专利名称：稳定的过饱和经皮肤治疗基质系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及基质类的经皮肤治疗系统，该治疗系统包括一基于疏水聚合物的含活性物质的基质。具体而言，本发明涉及所述类型的经皮肤治疗系统，其至少暂时活性物质过饱和，并且其中采取措施以防止室温下为固体的活性物质再结晶。
本发明还涉及所述类型的经皮肤治疗系统的制造方法。
经皮肤治疗系统是相对较新的医疗型式，但同时它已在许多应用领域有所发展。他们通常的优点在于防止所谓第一次通过(first-pass)的影响，并在高达7天的时间内保持对治疗有用的血浆浓度。然而，一种经皮肤治疗系统施用的可能性常常受到以下事实的限制，该事实是他们主要适用于非常小剂量就非常有效和已经有效的给药。原因在于皮肤角质层的屏障特性，其限制或阻止药物通过皮肤的吸收。
因此，已作出大量努力以至少部分绕过此障碍。例如，这可通过利用透过增强剂(也称为渗透增强剂)来实现，该渗透增强剂会减弱皮肤的屏障行为。此外，通过使用电流积极地传送该活性物质也可达到足够活性物质流动穿过皮肤。通过另外的措施，目的在于该经皮肤治疗系统中的该活性物质尽可能高的热力学活性，可促进活性物质穿过皮肤的吸收。
渗透增强剂是以减少其扩散阻力，从而增加活性物质经皮肤的给药量的方式影响角质层的物质。例如，大量适用于渗透增强剂的物质包括脂肪酸、脂肪醇、二甲基亚砜、偏甘油酯及丙二醇。
使活性物质能够活性转移的经皮肤系统被称为所谓的电泳或离子电渗疗法系统。此系统现在已首先被用于大多数局部活性药剂的经皮肤施用。然而，近来做的工作集中在减小实际施用的那些系统的尺寸，以便使它们也适用于全身活性药剂的施用。
除了上述的电泳或离子电渗疗法系统之外，经皮肤治疗系统的活性物质释放大体上基于该活性物质由该药片进入并穿过皮肤的角质层，并随后进行该活性物质的全身吸收的被动扩散原理。
上述第三个提高活性物质通过皮肤吸收的可能性在于使该经皮肤治疗系统中的该活性物质的热力学活性尽可能地高。该方法可增加活性物质的流动。如果溶解于经皮肤治疗系统的含活性物质成分的活性物质的活性物浓度等于相关活性物质的饱和浓度，则可达到非常高的热力学活性。此外，此经皮肤治疗系统具有良好的储存稳定性。
通过增加该活性物质的浓度超过其饱和浓度，可达到进一步增加该活性物质的热力学活性。然而，较高热力学活性的优点是与此经皮肤治疗系统物理不稳定性的缺点相联系的，即减少了此过饱和系统的储存稳定性。
对于储存稳定性的不利影响是基于以下事实室温下以固态存在的活性物质在此过饱和的经皮肤治疗系统中存在再结晶的倾向。由于晶体的生长或晶体的形成，溶解的活性物质的浓度降低，结果，该活性物质的热力学活性降低，以及该活性物质的释放速率降低。因此，不可能制备含部分不溶解的活性物质的过饱和的经皮肤治疗系统，因为在此情况下，由于晶体生长，在一段很短的时间之后，该溶解的活性物质的浓度将等于该饱和浓度。
然而，在特殊的经皮肤治疗系统配方中，该过饱和状态只在该经皮肤治疗系统被施用于皮肤之后才出现，因此，在施用之前，该储存稳定性不会受到不利的影响。此系统达到过饱和状态分别是由于以下事实包含在药片中的增溶剂同样由该系统释放至皮肤；吸收来自皮肤的湿气减少了经皮肤治疗系统中该活性物质的饱和度。此系统的优点是它们关于再结晶的储存稳定性。然而，在该经皮肤治疗系统的施用期间，在这些情况下也必须防止该活性物质快速结晶至相当程度。在预期的施用期间，这将使其不可能获得充分的活性物质释放。
制造能在施用期间达到过饱和状态的经皮肤治疗系统的最简单的方法是使它们基于聚硅氧烷类。聚硅氧烷类对大多数活性物质只具有非常差的溶解度。为了使此经皮治疗系统的该聚硅氧烷基质能够负载足够量溶解的活性物质，必须添加溶剂至该聚硅氧烷类。此处最好使用与该聚硅氧烷类只具有有限可混合性的溶剂，该溶剂在该基质中以分散形式存在，如小滴。以该方法可以最大程度地防止对该活性物质基质的物理性质的不利影响。该分散的溶剂小滴同时含有绝大部分该医药活性剂，因此它们被认为是活性物质微储存器。
适合且符合生理安全性的溶剂例如是丙二醇、1，3-丁二醇、二丙撑二醇、四氢糠醇、二乙二醇一乙醚。这些溶剂同样穿过皮肤被吸收，因此含活性物质的经皮肤治疗系统基质中的溶剂含量减少了。同时，因为该聚硅氧烷类由于其极端的疏水性，只可以吸收非常有限量的水，所以通过皮肤释放的水浓缩在该溶剂小滴中。两种机理导致该经皮肤治疗系统活性物质的过饱和，同时导致增加的活性物质穿过皮肤流出。然而，必须注意到，该饱和状态必须在该施用时间的延长期间内保持稳定。
在施用时间内使该过饱和状态保持稳定是重要的，尤其是，因为令人吃惊地，发现在具有疏水基质配方的活性物质过饱和的经皮肤治疗系统中，活性物质的再结晶不仅发生在该基质本身中，而且还发生在薄湿气膜中，该膜可在施用期间，于该经皮肤治疗系统的释放活性物质侧与该皮肤表面下部之间形成。
因为该活性物质通过皮肤吸收不如其由该经皮肤治疗系统释放快，该湿气膜也是活性物质过饱和。因此，在施用期间，该活性物质至少部分在该湿气膜区域内再结晶，最后为过饱和状态，并且减少了该活性物质的热力学活性。这意味着直接位于该皮肤上的该湿气膜中的该活性物质的热力学活性比存在于该基质条件下时降低了。
因此，由该经皮肤治疗系统穿过皮肤吸收的该活性物质减少了，并且失去了活性物质过饱和基质的理论上的优点。在聚合物基质层自身中，由于降低的扩散系数及聚合物对晶核形成的通常的抑制行为，再结晶的倾向较弱。
本发明潜在的问题是使基质类经皮肤治疗系统中的过饱和状态稳定，该基质类的经皮肤治疗系统是基于疏水聚合物作为基质配方，并且其至少在一部分施用期间以过饱和状态存在，以此方法，在该施用时间的延长期间内也维持该过饱和状态。具体而言，该问题在于防止该活性物质在其由该经皮肤治疗系统释放之后，在其穿过皮肤被吸收之前遭受再结晶。
现在，令人吃惊地发现，在具有权利要求1的前序所述特征，活性物质过饱和并基于疏水聚合物的基质类经皮肤治疗系统中，通过混合一聚丙烯酸酯聚合物至该活性物质基质的疏水原料聚合物，或/和通过提供一基于聚丙烯酸酯类的自粘的皮肤接触层给含疏水聚合物的该基质层，达到在该施用期间过饱和状态的稳定。
利用权利要求1主张的方法，防止或抑制了上述该湿气膜的形成，并且减少或消除在该经皮肤治疗系统的释放活性物质侧与该皮肤之间区域内活性物质再结晶的危险。以此方法，在此经皮肤治疗系统中，该活性物质的热力学活性可在一段延长的期间内维持在高水平(因此那些经皮肤治疗系统被称作“稳定的”)。
因此该经皮肤治疗系统在一段延长的期间内能够释放该活性物质或治疗剂量的活性物质，从而必须达到足够释放速率的该经皮肤治疗系统的施用时间被延长了。利用本发明提出的该稳定的经皮肤治疗系统，在施用期间，特别可能维持活性物质非常恒定的释放。这可由利用实施例1-3进行渗透研究来证实；该结果示于
图1-3中。
这导致另外的优点，诸如作为延长施用时间结果的改进或便利的施用、通过释放行为的稳定性的较高治疗安全性、以及更有效地活性物质利用。通过提高活性物质的释放，本发明还提供扩大基于被动扩散的经皮肤系统施用范围的可能性。此外，由于利用本发明可获得高的活性物质释放速率，所以本发明能够生产具有较小表面积的经皮肤系统；这依次是生产和施用中的优点。
本发明可应用到基质类经皮肤治疗系统(基质经皮肤治疗系统)，该基质类经皮肤治疗系统的含活性物质基质是以疏水聚合物为基础制得的。在所有活性物质过饱和的疏水基质中，通过附加使用聚丙烯酸酯获得该稳定效果基本上成熟。尤其是，本发明的优点是只有在通过湿气的吸收或通过溶剂的释放施用于皮肤之后，此经皮肤治疗系统才达到活性物质的过饱和状态。
本发明所述的经皮肤治疗系统的结构除了包括所述的含活性物质基质之外，还包括一不可渗透活性物质的背层和一在施用之前被除去的可释放的保护层。
在最简单的情况下，本发明所述该系统的该活性物质基质具有单层结构，并且其是自粘的。但是，本发明也涉及具有多层活性物质基质的更复杂构造的经皮肤治疗系统；在此情况下，不必该基质的所有层都是粘性的。此外，本发明所述的该系统在特殊情况下也可含有一专门的控制膜，该膜根据其厚度和/或成分对活性物质释放设定一上限。
在本发明所述的经皮肤治疗系统中，构成该活性物质基质的该原料聚合物的疏水聚合物最好使用聚硅氧烷类，优选自粘的聚硅氧烷类，或聚异丁烯、聚异戊二烯或苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物，或这样的疏水聚合物的混合物。在该聚硅氧烷类中，特别优选耐胺的聚硅氧烷类。
根据本发明，该稳定的经皮肤治疗系统含有混合至该疏水基质层的聚丙烯酸酯，和/或一另外叠加在该疏水基质层上的皮肤接触层，该皮肤接触层是以聚丙烯酸酯粘合剂为基础制得的。所用的聚丙烯酸酯为根据所用的单体具有或多或少亲水性的聚合物。混合至该疏水基质的聚丙烯酸酯聚合物的比例最好最大为相对于总基质的40％wt.。更高的聚丙烯酸酯比例将导致该活性物质基质的性质超过聚丙烯酸酯所确定的性质。为了达到本发明所述的效果—即，形成湿气膜倾向减少，并且再结晶的倾向也减少—以至少足够的浓度，相对于基质层，即聚丙烯酸酯的量应当为至少约10％wt.，更好为至少约15％wt.。该混合的聚丙烯酸酯也可以是自粘的聚丙烯酸酯；如果该聚丙烯酸酯被混合至自粘的基质层，则它本身不必是自粘的。
基本上足以把一亲水的聚丙烯酸酯聚合物混合到至少该靠近皮肤的基质层，即与皮肤接触的该基质层(皮肤接触层)。这特别应用于具有多层活性物质基质的经皮肤治疗系统。聚丙烯酸酯的比例应当达到相对于该皮肤接触层至少约10％wt.，更好为相对于该皮肤接触层至少约15％wt.，但是最多为相对于总基质的40％wt.。
除了聚丙烯酸酯之外，也可以使用聚丙烯酸酯与其它亲水聚合物的混合物，根据本发明，其被混合至该基质的疏水原料聚合物或被用于制备另外的皮肤接触层。例如可以使用另外的亲水聚合物、聚乙烯吡咯烷酮及乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物。
即使如上述使用聚丙烯酸酯与其它亲水聚合物的混合物，混合至该疏水基质的亲水聚合物的比例应当不超过相对于总基质的40％wt。
本发明所用的该聚丙烯酸酯本身可以是适用于该目的的任何丙烯和甲基丙烯衍生物和乙烯基化合物的共聚物。下面的单体作为例子被提及丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸-2-羟基乙基酯及乙酸乙烯酯。
如果该含有疏水聚合物的基质层被提供一基于聚丙烯酸酯的自粘的皮肤接触层，此层或膜的厚度应当显著地小于该疏水基质层的厚度。具体而言，该所说层的厚度应当不超过相应该疏水基质层的厚度的50％。否则，同样含有活性物质的另外的亲水皮肤接触层的性质将决定该系统的性质。
在本发明的一个具体实施例中，该自粘的亲水皮肤接触层是自粘的聚丙烯酸酯和亲水聚合物的混合物，该亲水聚合物最好是成膜聚合物。作为可以使用的亲水成膜聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
本发明稳定的经皮肤治疗系统的制造可以通过以下步骤来完成首先在一适当的溶剂中制备含有该疏水原料聚合物、该混合的丙烯酸酯聚合物以及可能的助剂的溶液。把该活性物质加入此基质聚合物溶液中，并溶解。如果必要，可以使用特别适合于此活性物质的溶剂，使该活性物质以溶解形式加入。然后把获得的含有活性物质的基质聚合物物质涂覆在一适当的薄膜上，并进行干燥或热处理以除去该聚合物中的溶剂。用一另外合适的薄膜覆盖该干燥的基质层，随后由此薄片冲压出各个经皮肤治疗系统。上述方法的优点在于为了提供该具有稳定性质的经皮肤治疗系统，不必需要另外的涂覆过程。
在本发明所述的基于聚丙烯酸酯，以自粘的亲水皮肤接触层为特征的稳定的经皮肤治疗系统的制造中，分别在单独的涂覆过程中制备该含有疏水活性物质的基质层和该亲水皮肤接触层。随后该各个层相互碾压在一起，产生完整的系统。
此处，该皮肤接触层可在制造过程中已经负载活性物质，或可被制造成不含活性物质。在后一种情况下，在该薄片被制备之后，该活性物质通过扩散，由该疏水基质层进入该皮肤接触层。
以下将通过实施例说明本发明。
实施例1含有雌二醇的经皮肤治疗系统实施例1a无亲水皮肤接触层的经皮肤治疗系统(对比实施例1)把1.0g雌二醇半水合物溶解在22.75gl，3-丁二醇中，通过加入0.7g羟丙基纤维素使该溶液变浓。然后，把60g耐胺聚硅氧烷粘合剂(BIO-PSA4301；Dow-Corning；固体含量70％wt.)的溶液加入此溶液中，并且通过搅拌，使该活性物质溶液分散在该粘合剂的溶液中。接着，使用爱立信(Erichson)刮刀，以200μm的厚度把该物质涂覆在已具有粘性的薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在40℃下干燥20分钟。产生具有120克/平方米的涂覆重量的基质薄膜。用该经皮肤治疗系统的该背层(Scotchpak1220；3M)覆盖该干燥的基质层。
实施例1b具有亲水皮肤接触层的经皮肤治疗系统把1.0g雌二醇半水合物溶解在20.0gl，3-丁二醇中，随后边搅拌，边把20.0g固体物含量为25％wt.的Kollidon 90F溶液(Kollidon 90F是聚乙烯吡咯烷酮；BASF)加入上述溶液中。其后，加入145g聚丙烯酸酯粘合剂(Durotak 387-2287；National Starch & Chemical；固体物含量51％wt.)的溶液，并且通过搅拌使该混合物均质化。以50μm的厚度把该物质涂覆在已具有粘性的薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在40℃下干燥15分钟。
该干燥的薄膜具有16克/平方米的涂覆重量。
然后，把该具有粘性的薄膜从1a下制备的疏水基质层中除去，并且该基质层被碾压在皮肤接触层上。接着，由此总薄片冲压出完成的经皮肤治疗系统。
以图1表示无亲水接触层(1a)的样品与具有亲水接触层(1b)的样品之间对比渗透研究的结果。
实施例2含有雌二醇的经皮肤治疗系统实施例2a无亲水皮肤接触层的经皮肤治疗系统(对比实施例2)把5.0g雌二醇半水合物溶解在38.5g二丙(撑)二醇中。边搅拌，边把124g聚硅氧烷粘合剂(BIO-PSA 4301；Dow-Corning；固体含量70％wt.)的溶液加入此溶液中，使该活性物质溶液分散在该粘合剂溶液中。接着，使用爱立信(Erichson)刮刀把该物质涂覆在已具有粘性的适当薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在45℃下干燥20分钟以除去该粘合剂的溶剂。该干燥的薄膜具有80克/平方米的涂覆重量，并随后被用一适当的薄膜(如Scotchpak 1220；3M)覆盖。
实施例2b具有亲水皮肤接触层的经皮肤治疗系统把1.0g雌二醇半水化合物溶解在10.0g二丙(撑)二醇中，随后边搅拌，边把20.0g固体物含量为25％wt.的Kollidon 90F溶液(Kollidon 90F是聚乙烯吡咯烷酮)加入上述溶液中。其后，加入164g聚丙烯酸酯粘合剂(Durotak387-2287；National Starch & Chemical；固体物含量51％wt.)的溶液，并且通过搅拌使该混合物均质化。使用爱立信(Erichson)刮刀，以50μm的厚度把该物质涂覆在已具有粘性的薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在40℃下干燥15分钟。该干燥的薄膜具有15克/平方米的涂覆重量。
然后，把该具有粘性的薄膜从2a下制备的疏水基质层中除去，并且该所说的基质层被碾压在皮肤接触层上。接着，由此总薄片冲压出完成的经皮肤治疗系统。
以图2表示无亲水接触层(2a)的样品与具有亲水接触层(2b)的样品之间对比渗透研究的结果。
实施例3具有亲水添加剂的基于硅氧烷粘合剂的单块经皮肤治疗系统把1.2g雌二醇半水合物溶解在9g二丙(撑)二醇中，通过加入0.26g羟丙基纤维素(Klucel NF)使该溶液变浓。然后，把88.0g聚硅氧烷粘合剂(BIO-PSA 4301；Dow-Corning；固体含量70％wt.)、10g聚丙烯酸酯粘合剂(Durotak 387-2287；National Starch；固体物含量51％wt.)及1.2g Kollidon90F溶于乙醇的溶液(固体物含量为25％wt.)加入此溶液中，并且通过搅拌，使该活性物质溶液分散在该粘合剂的溶液中，并且边混合边搅拌。接着，使用爱立信(Erichson)刮刀，以250μm的厚度把该物质涂覆在已具有粘性的薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在40℃下干燥15分钟。该干燥的薄膜具有115克/平方米的涂覆重量。并随后用一适当的薄膜(如Scotchpak 1220；3M)覆盖，由此总薄片冲压出完成的该药片。
实施例2a作为一比较实施例。以图3表示无亲水添加剂(2a)的样品与具有亲水添加剂(2b)的样品之间对比渗透研究的结果。
渗透研究包括根据实施例1至3制备的该系统。
以图1至3表示该比较测量的结果。这些测量是利用Franz浸出单元和人类表皮做出的。每一点是3次独立测量值的平均值。
图1至3中渗透的时间曲线清楚地表明在本发明所述的经皮肤治疗系统情况中，恒定的释放速率能达到至少72小时，并因此而稳定，然而，在对比实施例的情况下，在32小时之后，可看见显著变平的渗透分布图。
权利要求
1.基质类经皮肤治疗系统，其包括一不能渗透活性物质的背层、一可分离的保护层及一基于疏水聚合物的含活性物质的基质，该活性物质具有超过室温的熔点，并且其至少在该经皮肤治疗系统的部分施用时间过程中，以超过其饱和度的浓度存在，其特征在于，把聚丙烯酸酯聚合物混合至该活性物质基质的疏水原料聚合物，或/和含有疏水聚合物的该基质层被提供有一基于聚丙烯酸酯类的自粘的皮肤接触层。
2.如权利要求1所述的基质类经皮肤治疗系统，其特征在于，该活性物质基质的疏水原料聚合物包括聚硅氧烷类，优选自粘的聚硅氧烷类，或聚异丁烯、聚异戊二烯或苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物，或这样的疏水聚合物的混合物；特别优选耐胺的聚硅氧烷类。
3.如权利要求1或2所述的基质类经皮肤治疗系统，其特征在于，至少与皮肤进行接触的基质层包括一部分聚丙烯酸酯聚合物，该部分相对于该皮肤接触层最好为至少10％wt.，更佳为15％wt.，但是相对于该总的基质最大为40％wt.。
4.如前述权利要求任一项所述的基质类经皮肤治疗系统，其特征在于，把聚丙烯酸酯混合至该活性物质基质的疏水原料聚合物，混合至该疏水原料聚合物的该聚丙烯酸酯的总的比例最好为10％wt.，更佳为15％wt.，但是最大为40％wt.，各相对于该总的基质。
5.如前述权利要求任一项所述的基质类经皮肤治疗系统，其特征在于，此外，把聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物混合至该活性物质基质的疏水原料聚合物，或至少混合至靠近皮肤的基质层，混合至该疏水原料聚合物的该聚合物的总的比例最好为至少10％wt.，更佳为15％wt.，但是最大为40％wt.，各相对于该总的基质。
6.如权利要求1或2所述的基质类经皮肤治疗系统，其特征在于，该皮肤接触层是一自粘的聚丙烯酸酯与一亲水聚合物的混合物，该亲水聚合物最好为一成膜亲水聚合物。
7.如权利要求6所述的基质类经皮肤治疗系统，其特征在于，该成膜亲水聚合物为聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物。
8.如前述权利要求之一项或多项所述的基质类经皮肤治疗系统，其特征在于，只有在该系统被施用于皮肤之后，通过吸收湿气或通过释放溶剂，该系统才达到关于该活性物质的过饱和状态。
9.制造如权利要求1至5及8之一项或多项所述的基质类经皮肤治疗系统的方法，其特征在于，其包括下列步骤a)制备含有该疏水原料聚合物和该混合的丙烯酸酯聚合物的溶液；b)添加并溶解活性物质于该基质聚合物溶液中，或添加一种活性物质溶液并同样将其与该基质聚合物溶液混合；c)把此物质涂在一薄膜上；d)通过加热或干燥除去不需要的溶剂；e)用一薄膜覆盖该干燥的基质层；f)冲压出各个经皮肤治疗系统。
10.制造如权利要求1、2、6至8之一项所述的包括一亲水皮肤接触层的基质类经皮肤治疗系统的方法，其特征在于，其包括下列步骤a)制备含有该疏水原料聚合物和一活性物质的溶液或悬浮液；b)把此含聚合物和活性物质的混合物以薄层形式涂在一已被给予粘附性的薄膜上，并随后进行干燥；c)根据步骤a)和b)制造的第二层—皮肤接触层，所用的该涂覆物质含有丙烯酸酯聚合物和可能附加有亲水成膜聚合物，或者与丙烯酸酯聚合物和可能附加有亲水成膜聚合物的疏水聚合物的混合物；d)从步骤b)中获得的该基质层分离该粘附膜；e)把步骤b)中获得的该基质层碾压在步骤c)中获得的皮肤接触层上；f)冲压出各个经皮肤治疗系统。
全文摘要
本发明涉及一种基质类经皮肤治疗系统，其包括一不能渗透活性物质的背层、一可分离的保护层及一基于疏水聚合物的含活性物质的基质，该活性物质具有超过室温的熔点，并且其至少在该经皮肤治疗系统的部分施用时间过程中，以超过其饱和度的浓度存在，其特征在于，把聚丙烯酸酯聚合物混合至该活性物质基质的该疏水原料聚合物，或/和含有疏水聚合物的该基质层被提供有一基于聚丙烯酸酯类的自粘的皮肤接触层。
文档编号A61J1/00GK1418092SQ01806584
公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月5日 优先权日2000年3月16日
发明者瓦特·木勒 申请人:Lts罗曼治疗方法有限公司