专利名称：含有藻酸盐的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗和/或预防哺乳动物粘膜损伤的药物组合物。特别地，本发明涉及含有水溶性藻酸盐的药物组合物。
哺乳动物的胃肠(GI)道由口腔、食管、胃、小肠和大肠组成。这个管道内层被称作粘膜的细胞层覆盖，口腔和食管的粘膜由非角质化的鳞状上皮细胞重叠而成，其余部位则由柱状上皮重叠而成。这些粘膜时常会遭受大量的侵袭，包括-机械性损伤和/或饮食的冷/热刺激；-接触来自胃和十二指肠的内容物(反流)；和-系统性的和/或局部性的粘膜损伤，例如由前列腺素抑制剂(阿司匹林)或消炎痛作用所引起的。
上述所有的侵袭(特别是反流)都会造成受侵袭部位的粘膜损伤，这种损伤本身可以引起食管炎(粘膜的炎症)，而且，在受到严重或长期的侵袭时，会导致Barrett食管(即食管下段由柱状上皮覆盖)。
上胃肠道有很多对抗上述侵袭的防御机能，其中包括-分泌粘液和碳酸氢盐，一般认为此功能兼有保护和中和作用；-分泌唾液可润滑食管并提高口腔和食管的pH值；-食管下段或贲门括约肌可将胃内容物禁闭在胃内；-通过吞咽动作产生蠕动或清除，咀嚼过的食物团随蠕动波经食管到达胃。
但是，这些防御通常是不够的，口腔、食管和/或胃的粘膜或细胞层的损伤时有发生。所有这些损伤的特点是粘膜的表层细胞受到损伤。
GB-A-2324725公开了一种适于覆盖胃肠道的粘膜粘着剂的药物组合物，该组合物含有甘露糖醛酸基和古洛糖醛酸基的比例(M/G)至少为1的藻酸盐或藻酸。公开的这种组合物含有低粘度低分子量的藻酸盐和高粘度高分子量的藻酸盐。
GB-A-2324724公开了一种药物组合物，该组合物含有高浓度(例如8-15％w/w)的且M/G比至少为0.6∶1的藻酸钠。
EP-A-0059221公开了一种用于保护胃肠道的组合物，该组合物含有水溶性的藻酸盐。这种水溶性盐的分子量为60,000-250,000。
WO 91/11205公开了一种治疗伤口的方法，该方法包括给伤口施用含有至少70％摩尔β-D-甘露糖醛酸盐(酯)的生物高聚物组合物。该说明书提出，藻酸盐生物高聚物可制成纤维并经纺纱、织造、混合或其他途径进入伤口敷料。对于象溃疡这样的内部损伤，生物高聚物可作为一种溶液涂在胃肠道内壁上。
因此，需要一种可用于哺乳动物粘膜损伤修复的药物组合物。
还需要可用于哺乳动物粘膜损伤修复的药物组合物的制造方法。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种用于细胞修复的药物组合物，该组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000以上到1000,000的藻酸或藻酸盐，条件是如果这种组合物还含有分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐，则其含量小于1％w/w。
所提到的分子量都指重均分子量(MW)。
中请人惊奇地发现，上文所述的藻酸或藻酸盐的用量明显少于现有技术所教导的有效量，但在哺乳动物的细胞，尤其是粘膜细胞的修复中仍然是有效的。
根据本发明，术语“粘膜”包含哺乳动物胃肠道内壁覆盖的组织层。所以，粘膜由含有大量粘液腺的上皮层和网状的下层以及淋巴组织构成。
本发明注意到这样一个事实，那就是粘膜细胞的修复由细胞所表现的下列一个或多个特征得到了证实
-胞吞作用和/或边缘波动；-细胞间的粘附性下降；-细胞的能动性增加，例如伤口的修复；和-表皮生长因子(EGF)的类似反应，例如，表皮生长因子受体(EGFr)的兴奋。
所以，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物可促进前述的以下一个方面或多个方面-胞吞作用和/或边缘波动；-细胞间的粘附性下降；-细胞的能动性增加；和-细胞，尤其是粘膜细胞内表皮生长因子受体(EGFr)的兴奋。
申请人惊奇地发现，在促进胞吞作用和/或细胞边缘波动活动性，和/或降低细胞间的粘附性，和/或增加细胞的能动性，和/或模仿被细胞上的EGFr激活的表皮生长因子的作用方面，高分子量的藻酸和藻酸盐，特别是水溶性盐，比低分子量的藻酸和藻酸盐更有效。
另外，申请人还惊奇地发现，尽管低分子量的水溶性藻酸盐对于细胞的修复作用基本上没有效果，但当这些低分子量的盐的浓度较高时的确有这种作用。
本发明中所用的藻酸或藻酸盐的分子量为250,000到1,000,000，更优选300,000到400,000。优选水溶性盐。适当分子量级别的水溶性藻酸盐的例子有FMC Biopolmer a.s.提供的Protanal SF/LF、SF60L和H120L钠盐。
另外一种特别优选的藻酸盐是聚β-D-甘露糖醛酸(Poly M)。
藻酸和藻酸盐是含有β-D-甘露糖醛酸单元(记作M单元)和α-L-甘露糖醛酸单元(记作G单元)的线性杂多糖。在差向异构酶的作用下，藻酸盐如H120L中的某些M单元可被差向异构化为G单元。例如H120L可被分别差向异构化为H120LA或H120LB，其中H120LA是具有交替的G单元的交替酶(alternase)，H120LB是具有G单元嵌段的嵌段酶(blockase)。
聚β-D-甘露糖醛酸可含有95-100％的M单元，估计的分子量值最高为1,000,000。聚β-D-甘露糖醛酸可有轻度的差向异构化，所以它所含的甘露糖醛酸少于100％。例如经加热，聚β-D-甘露糖醛酸可降解到分子量约为400,000。
本发明所用的藻酸或藻酸盐的M/G优选至少是1，也可以至少是10或更高。
本发明所要求的藻酸或藻酸盐数量相对较小，优选浓度为0.02-1.8％w/v，更优选0.05-1.5w/v。
然而，结合以上所述，可以用低分子量的藻酸或藻酸盐，但需相对较高的浓度。因此，可以用分子量为20,000到250,000、浓度为2.0-10％w/v，优选2.5-8.0％w/v的藻酸或藻酸盐。
适当较低分子量级别的水溶性藻酸盐的例子有FMC Biopolmer a.s.提供的Protanal SF/LF、SF60L和H120L的钠盐。
系统性的和/或局部性的粘膜损伤可以由例如服用前列腺素抑制剂或消炎痛以及与胃内容物接触而引起，也可由机械性刺激而引起。所述前列腺抑制剂为例如乙酰水杨酸(阿司匹林)。
胃内容物通过反流作用于食管粘膜也可引起损伤(“不当位置的微酸性”)。粘膜损伤可以发生在胃肠道上皮的任何部位，包括但不限于口腔、食管和胃。
此前，解决反流问题的一个方法是服用一种制剂，该制剂和胃酸结合产生一种充有二氧化碳的胶质状泡沫，这些泡沫象筏子一样漂浮在胃内容物上。发生反流时，这些筏子先于胃内容物进入食管，从而保护粘膜免受进一步的刺激。已知的这类制剂包括含水溶性藻酸盐、碳酸氢钠和抗酸物质的粉剂或片剂等固体制剂，或含藻酸钠、碳酸氢钠以及商品名为GAVISCON(RTM Reckitt Colman Product Ltd)的碳酸钙的液体制剂。
所以，在本发明的一个实施例中，上述的组合物可以是液体的，或在剧烈震荡时可变为液体。替代地，也可把这种组合物制成可嚼的片剂、颗粒剂、粉剂、软胶囊和可复水的液体。
发明者发现，通过应用上述的藻酸或藻酸盐，可以得到一种药物组合物，该组合物不但可防止粘膜遭受物理损伤(如GAVISCON(RTM))，而且可对已受损的粘膜起到修复作用。
然而，最广义而言，本发明包括一种药物组合物，该组合物包括曾被认为是亚临床剂量的藻酸或藻酸盐的可选择的形式，它们所表现的是在细胞水平上对粘膜的修复作用，而不是表现为反流的物理屏障和/或包覆作用(不同于常规的石膏敷料)。
水溶性藻酸盐可以是钠盐、钾盐和/或镁盐。但该水溶性盐优选藻酸钠。(本文中术语“藻酸盐”和“藻酸”可互换)。
优选地，采用高粘度的藻酸钠来制备上述组合物。在20℃下，用Brookfield RVT粘度计采用3号锭子在20r.p.m下测定1％w/v的该藻酸钠水溶液的粘度，所得粘度为200-1500mPa.s。适用的商品级藻酸钠的例子是由FMC Biopolymer a.s.提供的Protanal H120L。
上述的组合物还可以进一步包括防腐剂，以防止微生物的污染和随后的变质。适用的防腐剂的例子有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯以及它们的盐，其中优选将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，或对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丁酯结合使用。
防腐剂优选浓度为0.01-0.5％w/v。
上述的组合物还可包括下列一种或多种成分增稠剂、悬浮剂、成片剂、助流剂、稀释剂、色素、甜味剂、香料和pH调节剂。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种用于哺乳动物细胞修复的药物组合物，该组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000以上到1000,000的藻酸或藻酸盐。该组合物对细胞的修复作用已通过其对以下一个或多个方面的促进作用得到了证实-胞吞作用和/或边缘波动；-细胞间的粘附性下降；-细胞的能动性增加；和-细胞内表皮生长因子受体(EGFr)的兴奋，条件是如果这种组合物还有分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐，则该藻酸或藻酸盐的含量小于1％w/v。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了藻酸和藻酸盐在制造哺乳动物细胞修复的药物组合物中的应用。该组合物对细胞的修复作用已通过其对以下一个或多个方面的促进作用得到了证实-胞吞作用和/或边缘波动；-细胞间的粘附性下降；-细胞的能动性增加；和-细胞内表皮生长因子受体(EGFr)的兴奋，所述组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000到1000,000的藻酸或藻酸盐，并且选择性地含有重量体积百分比为2.0％w/v到10.0％w/v、分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐。
治疗方法包括给需要治疗的哺乳动物服用有效治疗剂量的该组合物。该组合物的有效治疗剂量可为哺乳动物每千克体重给0.1-50mg的藻酸盐，优选1-10mg/kg。每隔4到24小时重复给以相同剂量。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了该药物组合物的制备方法，所述组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000以上到1000,000的藻酸或藻酸盐和药物可接受的载体，所述方法包括把藻酸或藻酸盐加入载体并混合的步骤。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了哺乳动物细胞修复的方法，所述方法包括给需要治疗的哺乳动物服用药用有效剂量的药物组合物，所述组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000以上到1000,000的藻酸或藻酸盐，选择地含有重量体积百分比为2.0％w/v到10.0％w/v、分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐。
给哺乳动物服用的这种药物组合物可促进以下任何一个方面或多个方面-胞吞作用和/或边缘波动；-细胞间的粘附性下降；-细胞的能动性增加；和-细胞，特别是粘膜细胞内表皮生长因子受体(EGFr)的兴奋。
参照附图可进一步说明本发明，其中
图1A说明特定的藻酸盐(2mg/ml)在促进鳞癌细胞(OE21)的胞吞作用方面的效果。
图1B说明特定的藻酸盐(2mg/ml)在促进腺癌细胞(OE33)的胞吞作用方面的效果。
图2说明了OE33细胞系在不同浓度的H120L和LFR5/60的迁移量反应。从这个图例可清楚的看出低分子量的藻酸盐如LFR5/60在低浓度时对细胞的迁移没有明显作用，而高分子量的藻酸盐如H120L在这样低的浓度的确有作用。
图3说明了OE21细胞系在不同浓度的H120L的胞吞作用量反应。从这个图例可看出H120L浓度为5mg/ml时作用最大。
现在参照下列实施例来描述本发明。实施例1-消炎痛引起的大鼠的粘膜损伤。
研究中所用的藻酸盐是Protanal H120L、LFR5/60和LF10L(由FMCBiopolymer a.s.提供)。
给大鼠经胃管灌喂不同样品的藻酸盐(含有2％w/v羟丙基甲基纤维素(HPMC)的浓度为4mg/ml的水溶液)(每只大鼠2ml)。
经胃管灌喂2％w/v的羟丙基甲基纤维素水溶液作为阴性对照。
经胃管灌喂含有2％w/v羟丙基甲基纤维素的浓度为50μg/ml的表皮生长因子(EGF)水溶液作为阳性对照。
30分钟后给所有大鼠皮下注射消炎痛20mg/kg(消炎痛溶于5％的碳酸氢钠，浓度为20mg/ml)。然后将大鼠圈养在Bollman饲育器中。
3小时后将大鼠处死，取出它们的胃，在福尔马林中保存过夜。把胃切开并展平钉住，以肉眼观察胃粘膜的损伤，然后在上面放一张带有1mm格子的透明纸，估算肉眼可见的损伤总面积。
结果如下表1肉眼可见的大鼠胃粘膜损伤的结果。
从这些结果可看出，藻酸盐H120L对治疗大鼠由消炎痛引起的系统性胃粘膜损伤有明显优势。实施例2-消炎痛引起的大鼠的粘膜损伤(第二个研究实验)。
采用与实施例1相同的方案，但是使用了下列藻酸盐/对照溶液给大鼠给药(均为重量体积百分比)
-2％HPMC-2％HPMC+50μg/kg EGF-50μg/kg EGF-4mg/ml H120L+2％HPMC-4mg/ml H120L-4mg/ml H120L(a)(已高压灭菌)结果如下表2肉眼可见的大鼠胃粘膜损伤的结果。
这些结果显示H120L和EGF对大鼠胃肠道粘膜的保护作用相似。HPMC溶液则没有胃肠道粘膜保护作用，H120L经高压加热后，其结构被破坏(H120L(a))，对胃肠道粘膜保护作用也明显下降。实施例3-细胞迁移在下面每种测试物中悬放带有8μm微孔过滤器的细胞培养嵌入式坩埚(insert crucible)H120L(1mg/ml)；表皮生长因子(EGF)(10-8M)；将OE33食管的表皮生长因子受体(EGFr)为阴性的细胞放入坩埚并留置3小时。此后采用结合染色技术(bound dye technique)(甲苯胺蓝)，通过色度计分析来测量经所述滤器迁移到测试物中的细胞数。结果如下表3细胞迁移分析
这些结果表明，H120L对细胞迁移的增加作用超过了表皮生长因子在这方面已知的作用。因此认为H120L对细胞间的粘附性有相应的负面作用，而对伤口的修复有积极作用。实施例4采用实施例3中所述技术，测试了下列测试物(均为1mg/ml)-表皮生长因子(EGF)-H120L-LFR5/60-聚β-D-甘露糖醛酸-聚β-D-甘露糖醛酸(降解的)-H120L-A-H120L-B对下列细胞系的迁移作用-AGS(胃的)-MKN(胃的)-OE-33(食管的)-KYSE-30(食管的)表4所列出的测试结果用相对于对照组的特定迁移百分数来表示。
表4细胞迁移量分析
实施例5——胞吞作用实验前一天晚上，将HCT116细胞系种植到孔板中。所述细胞在浓度为0.2mg/ml和2mg/ml的藻酸样品中孵育一小时。用聚苯乙烯微球式的分子探针(荧光体(RTM))做荧光标记，并用流式细胞计量术分析细胞荧光。
此外，猪的食管活检组织在Ussing管中孵育并用上述方法分析。
结果如下(校正至标准值1.0)表5胞吞作用分析
这些结果清楚地表明，藻酸盐对促进哺乳动物胃肠细胞的摄粒作用有积极作用。实施例6实验前两天，将OE21鳞癌和OE33腺癌的细胞系种植到孔板中。在浓度为2mg/ml的各种藻酸盐样品和浓度为10mg/ml的表皮生长因子中将所述细胞孵育一小时。用聚苯乙烯微球式分子探针(荧光体(RTM))做荧光标记，并用流式细胞计量术分析细胞荧光。
这个实验所测试的藻酸盐是-H120L-聚β-D-甘露糖醛酸图1A和图1B显示了测定结果。这些结果表明藻酸盐的存在显著地提高了细胞的胞吞作用。实施例7—与表皮生长因子受体相结合将食管鳞癌细胞(OE33细胞系)在不同分子量级别的藻酸样品SF60L、H120L、SF/LF和LFR5/60中孵育一小时。然后去除藻酸盐，加入表皮生长因子。向细胞培养皿中同时加入荧光表皮生长因子和CT-b FITC(异硫氰酸荧光素)或运铁蛋白(transferring)，在37℃，5％二氧化碳的条件下孵育一小时。
用共聚焦显微术和流式细胞计量术分析结果。观察资料显示，在藻酸盐中孵育的细胞没有表皮生长因子和表皮生长因子受体结合的迹象。藻酸盐似乎可以与细胞膜上的表皮生长因子受体相结合，于是，这表明藻酸盐似乎可以模仿细胞表皮生长因子的作用。实施例8-水溶液组合物I.一种组合物含有下列物质藻酸钠H120L 0.4％w/v乙基对羟基苯甲酸钠 2.0％w/v丁基对羟基苯甲酸钠 0.2％w/v甜味剂 适量香料适量去离子水到100％该组合物的制备过程如下
1.溶解防腐剂、香料和甜味剂。
2.加入藻酸盐并搅拌使之溶解。
3.定容。
II.与上述过程相同，但要在第一步加入2％w/v的羟丙基甲基纤维素(25℃时粘度为100mPas-1的2％的溶液)III.缓冲液藻酸钠H120L 0.6％w/v羟丙基甲基纤维素 2.0％w/v磷酸二氢钾 0.02％w/v磷酸氢二钾 0.04％w/v乙基对羟基苯甲酸钠 2.0％w/v丁基对羟基苯甲酸钠 0.2％w/v甜味剂 适量香料 适量去离子水 到100％IV.加入抗酸成分和上述III相同，再加入碳酸氢钠和碳酸钙，浓度均为2.0％w/v。实施例9——生物粘合剂I mg/10ml磷酸二氢钾20.00磷酸氢二钾40.00碳酸氢钠 168.00对羟基苯甲酸乙酯 20.00丁基对羟基苯甲酸钠2.22糖精钠10.00
黄原胶49.00碳酸钙80.00刺槐豆胶 21.00藻酸钠H120L 4.00香料 7.00去离子水 到10mlIImg/10ml磷酸二氢钾20.00磷酸氢二钾40.00碳酸氢钠 168.00乙基对羟基苯甲酸 20.00丁基对羟基苯甲酸钠2.22糖精钠10.00黄原胶49.00碳酸钙80.00刺槐豆胶 21.00藻酸钠H120L 4.00藻酸钠LFR5/60 550.00香料 7.00去离子水 到10ml实施例10——粉剂服用前溶解于水的装在小袋内的干粉末混合物藻酸钠H120L 0.2g蔗糖 4.8g香料 0.1g.
甜味剂 0.1g/袋干混并装入小袋。将小袋内容物倒入100ml水中，搅拌溶解而再复水。实施例11——可嚼的片剂1.藻酸盐H120L5mg2.木糖醇 1000mg3.甘露醇 1350mg4.聚烯吡酮K3050mg5.香料 25mg6.硬脂酸镁 25mg将1、2和3干混。用溶有4的异丙醇溶液制成颗粒状，50℃下干燥。经过1000微米的网孔。把5和6加入颗粒中，混合3分钟并压制成片剂。
咀嚼时，和大约10ml的唾液相结合形成0.05％w/v的活性藻酸盐溶液。实施例12——口服胶囊藻酸盐H120L 0.4％w/v羟丙基甲基纤维素 10.0％w/v乙基对羟基苯甲酸钠 0.2％w/v丁基对羟基苯甲酸钠 0.2％w/v甜味剂 适量香料 适量去离子水 到100％
权利要求
1.一种用于细胞修复的药物组合物，所述组合物含有重量体积百分比0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000以上到1000,000的藻酸或藻酸盐，条件是如果这种组合物还含有分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐，则其含量小于1％w/w。
2.权利要求1的组合物，其中含有0.02％w/v到1.8％w/v、分子量为从300,000到400,000的藻酸或藻酸盐。
3.权利要求1或2的组合物，其中藻酸或藻酸盐的甘露糖醛酸基和古洛糖醛酸基的比例(M/G)至少为1。
4.权利要求3的组合物，其中M/G至少为10。
5.上述任一权利要求的组合物，其中将组合物制成液体、可嚼的片剂、颗粒剂、粉剂和软胶囊。
6.上述任一权利要求的组合物，其中的藻酸盐是水溶性盐，选自钠盐、钾盐和镁盐。
7.上述任一权利要求的组合物，其中还含有一种或多种增稠剂、悬浮剂、成片剂、助流剂、稀释剂、色素、甜味剂、食用香料、pH值调节剂和选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯以及它们的盐的防腐剂。
8.一种用于哺乳动物细胞修复的药物组合物，该组合物对细胞的修复作用通过其对以下一个或多个方面的促进作用得到了证实-胞吞作用和/或边缘波动；-细胞间的粘附性下降；-细胞的能动性增加；和-细胞内表皮生长因子受体(EGFr)的兴奋，该组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000以上到1000,000的藻酸或藻酸盐，条件是如果所述组合物还含有分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐，则其量小于1％w/w。
9.权利要求8的应用，其中的细胞是粘膜细胞。
10.藻酸和藻酸盐在制造哺乳动物细胞修复的药物组合物中的应用，所述组合物对细胞的修复作用通过其对以下一个或多个方面的促进作用得到了证实-胞吞作用和/或边缘波动；-细胞间的粘附性下降；-细胞的能动性增加；和-细胞内表皮生长因子受体(EGFr)的兴奋，所述组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000到1000,000的藻酸或藻酸盐，并选择性地含有重量体积百分比为2.0％w/v到10.0％w/v、分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐。
11.权利要求10的应用，其中的细胞是粘膜细胞。
12.一种药物组合物的制备方法，所述组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000以上到1000,000的藻酸或藻酸盐和药用载体，所述方法包括把藻酸或藻酸盐加入载体并混合的步骤。
13.一种哺乳动物细胞的修复方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物服用药用有效剂量的一种药物组合物，该组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000到1000,000的藻酸或藻酸盐，并选择性地含有重量体积百分比为2.0％w/v到10.0％w/v、分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐。
14.权利要求13的方法，其中被施用这种药物组合物的细胞是粘膜细胞。
15.权利要求14的方法，其中哺乳动物服用的药物组合物可促进以下一个或多个方面-胞吞作用和/或边缘波动；-细胞间的粘附性下降；-细胞的能动性增加；和-细胞内表皮生长因子受体(EGFr)的刺激，优选粘膜细胞。
16.权利要求1的一种药物组合物，所述组合物基本上是说明书描述或举例的组合物。
17.权利要求8或10的应用，所述应用基本上是说明书描述或举例的应用。
18.权利要求12的方法，所述方法基本上是说明书描述或举例的方法。
全文摘要
一种用于细胞修复的药物组合物，所述组合物含有重量体积百分比为0.0001％w/v到2.0％w/v、分子量为从250,000以上到1,000,000的藻酸或藻酸盐，条件是如果所述组合物还含有分子量为20,000到250,000的藻酸或藻酸盐，则其含量小于1％w/w。还提供了将该组合物用于哺乳动物细胞的修复，尤其是粘膜细胞修复的应用。
文档编号A61K31/734GK1420780SQ01807488
公开日2003年5月28日 申请日期2001年3月9日 优先权日2000年3月10日
发明者彼得·威廉姆·德埃忒玛, 伊恩·G·乔利夫, 弗兰克·C·汉普森, 彼得·爱德华·罗斯, 爱德尔·欧塞也恩, 保罗·墨里·麦克弗森, 马西莫·皮尼亚泰利, 拉法埃莱·德尔博诺 申请人:雷克特本克斯尔保健(英国)有限公司