治疗和诊断乳腺癌的组合物与方法

专利名称：治疗和诊断乳腺癌的组合物与方法
技术领域：
本发明总的来说涉及治疗和诊断乳腺癌等癌症。本发明更具体地涉及至少包含部分乳腺肿瘤蛋白的多肽和编码这些多肽的多核苷酸。这些多肽和多核苷酸可以应用于预防和治疗乳腺癌以及诊断和监测这些癌症的组合物。
背景技术：
在美国和世界各地对女性来说乳腺癌是重要的健康问题。尽管在检测和治疗这种疾病方面已经有了进步，乳腺癌仍然是女性中癌症相关的死亡的第二大主要原因，每年影响着美国多于180,000的女性。对北美的女性来说，一生中得乳腺癌的概率是八分之一。
目前没有疫苗或其他普遍成功的方法来预防和治疗乳腺癌。目前控制乳腺癌依赖于早期诊断(通过常规乳腺筛检程序)结合攻击性治疗，后者可能包括多种治疗如手术，放射疗法，化学疗法和激素疗法中的一种或多种。治疗具体某种乳腺癌的疗程常基于预后症状参数的变化来选择，包括分析特异性的肿瘤标志。例如见，Porter-Jordan和Lippman，Breast Cancer 873-100(1994)。然而，应用已建立的标志常常导致难以解释的结果，而乳腺癌患者的高死亡率显示在治疗，诊断和预防这种疾病方面需要改进。
据此，在本领域需要改进治疗和诊断乳腺癌的方法。本发明填补了这些需要，并进一步提供了其他相关的优势。
发明简述简要的说，本发明提供了诊断和治疗癌症如乳腺癌的组合物和方法。一方面，本发明提供至少包含部分乳腺肿瘤蛋白或其变异体一的多肽。特定的部分和其他的变异体具有免疫原性，如此以来变异体与抗原特异的抗血清反应的能力基本不减小。在特定的实施方案中，多肽包括多核苷酸序列编码的序列，而该多核苷酸序列选自下组(a)SEQ ID NO1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486，和489中引用的序列；(b)SEQ ID NO1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486，和489中所示序列的变异体；和(c)与(a)或(b)中序列互补的序列。在具体的实施方案中，本发明的多肽至少包含部分肿瘤蛋白，该肿瘤蛋白包括的氨基酸序列选自由SEQ ID NO176，179，181，469-473，475，485，487，和488中所示序列和其变异体所构成的组。
本发明进一步提供编码上述多肽或其部分(如编码乳腺肿瘤蛋白至少15个氨基酸残基的部分)的多核苷酸，包含这种多核苷酸的表达载体和以这种表达载体转化或转染的宿主细胞。
在其他方面，本发明提供药物组合物，其包含如上所述的多肽或多核苷酸和生理学可接受的载体。
在本发明相关的方面，提供用于预防或治疗的免疫原性的组合物或疫苗。这种组合物包含上述的多肽或多核苷酸和免疫刺激物。
本发明进一步提供药物组合物，其包括(a)特异性的结合乳腺肿瘤蛋白的抗体或其抗原结合片断；和(b)生理学可接受的载体。
在进一步的方面，本发明提供药物组合物，其包含(a)表达上述多肽的抗原呈递细胞和(b)药学可接受的载体或赋形剂。抗原呈递细胞包括树突细胞，巨噬细胞，单核细胞，成纤维细胞和B细胞。
在相关的方面，提供免疫原性的组合物或疫苗，其包括(a)表达上述多肽的抗原呈递细胞和(b)免疫刺激物。
在其他的方面，本发明进一步提供包含至少一种如上所述的多肽的融合蛋白，也提供编码这种融合蛋白的多核苷酸。根据本发明，示范融合蛋白包含第一氨基酸部分和第二氨基酸部分，其中第一氨基酸部分包括描述为SEQ ID NO493中氨基酸1-93的哺乳动物珠蛋白(mammalglobin)中9个或更多连续的氨基酸；其中第二氨基酸部分包括描述为SEQ ID NO475，SEQ ID NO469或SEQ ID NO176的B726P中9个或更多连续的氨基酸；其中第一氨基酸部分与第二氨基酸部分的氨基末端或羧基末端相连接。
本发明更进一步的实施方案提供融合蛋白，其中所述的第一氨基酸部分选自IDELKECFLNQTDETLSNVE(SEQ IN NO493的氨基酸59-78)；TTNAIDELKECFLNQ(SEQ IN NO493的氨基酸55-69)；SQHCYAGSGCPLLENVISKTI(SEQ IN NO493的氨基酸13-33)；EYKELLQEFIDDNATTNAID(SEQ IN NO493氨基酸41-60)；KLLMVLMLA(SEQ IN NO493的氨基酸2-10)；QEFIDDNATTNAI(SEQIN NO493的氨基酸47-59)；和LKECFLNQTDETL(SEQ IN NO493氨基酸62-74)。
另外的实施方案提供融合蛋白，其中第二个氨基酸部分包括9个或更多的连续氨基酸，由(1)SEQ ID NO475中所述B726P的联合的上游和下游可读框(ORF)；(2)SEQ ID NO469中所述的B726P上游可读框；和(3)SEQ ID NO176中所述的B726P下游可读框所编码。根据本发明的融合蛋白也可能包含第二个氨基酸部分，其包括描述为SEQ ID NO475中氨基酸1-129的氨基酸序列中9个或多个连续的氨基酸。仍有另外的示范性融合蛋白在这里描述为SEQ ID NO493，SEQ ID NO494和SEQ ID NO495。
提供融合蛋白，其中哺乳动物珠蛋白氨基酸部分与B726P氨基酸部分的氨基末端连接，同时提供其他融合蛋白，其中哺乳动物珠蛋白氨基酸部分与B726P氨基酸部分的羧基末端连接。哺乳动物珠蛋白氨基酸部分和B726P部分之间的连接可以是共价键。另外，与哺乳动物珠蛋白和/或B726P相关或无关的一段氨基酸可能结合到哺乳动物珠蛋白和/或B726P氨基酸部分之间或其氨基或羧基末端。
本发明也提供编码在这里具体公开的任何融合蛋白及那些由一般熟练的技术人员用常规实验得到的融合蛋白的分离的多核苷酸。
在相关的方面，提供药物组合物，其包含结合生理可接受的载体的融合蛋白或编码融合蛋白的多核苷酸。
在其他方面进一步提供组合物，其包含结合免疫刺激物的融合蛋白或编码融合蛋白的多核苷酸。
在进一步的方面，本发明提供抑制患者癌症发展的方法，其包括给患者施用如上所示的组合物。患者可能受到乳腺癌的困扰，这种情况下本方法提供对这种疾病的治疗，或对被认为有患此病危险的患者进行预防性治疗。
在其他方面本发明进一步提供从生物学样品中去除肿瘤细胞的方法，包括将生物学样品与和乳腺肿瘤蛋白特异性反应的T细胞接触，其中接触的步骤在足以允许去除样品中表达这种蛋白的细胞的条件和时间下进行。
在相关的方面，提供抑制患者癌症发展的方法，其包括给患者施用如上所述处理过的生物学样品。
在其他方面进一步提供方法来激活和/或扩增特异于乳腺肿瘤蛋白的T细胞，包括将以下一或多种物质与T细胞接触(i)如上所述的多肽；(ii)编码这种多肽的多核苷酸；和/或(iii)表达这种多肽的抗原呈递细胞；所用条件和时间足以允许T细胞的激活和/或扩增。也提供分离的T细胞群，其包括如上所述制备的T细胞。
在进一步的方面，本发明提供抑制患者癌症发展的方法，其包括给患者施用有效量的上述T细胞群。
本发明进一步提供抑制患者癌症发展的方法，其包括下列步骤(a)与下列的一或多种物质孵育分离自患者的CD4+和/或CD8+T细胞(i)至少包含乳腺肿瘤蛋白的免疫原性部分的多肽；(ii)编码这种多肽的多核苷酸；和(iii)表达这种多肽的抗原呈递细胞；和(b)给患者施用有效量的增殖的T细胞，从而抑制患者癌症的发展。增殖的细胞可以但是不必须在患者用药之前克隆。
在进一步的方面，本发明提供确定患者有无癌症的方法，其包括(a)将从患者获得的生物学样品与结合如上引用的多肽的结合试剂接触；(b)检测样品中与结合剂结合的多肽的量；和(c)比较多肽的量与预定的截断值，从而确定患者有无癌症。在优选的实施方案中，结合试剂是抗体，更优选是单克隆抗体。癌症可以是乳腺癌。
在其他的方面本发明也提供检测患者癌症进展的方法。这种方法包括下列步骤(a)将第一时间点从患者获得的生物学样品与结合如上引用的多肽的结合试剂接触；(b)检测样品中与结合试剂结合的多肽的量；(c)用在接下来的时间点上从患者获得的生物学样品重复步骤(a)和(b)；和(d)比较步骤(c)检测到的多肽的量与步骤(b)检测到的量，从而监测患者癌症的进展。
在其他的方面，本发明进一步提供确定患者有无癌症的方法，其包括下列步骤(a)将从患者获得的生物学样品与和编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸杂交的寡核苷酸接触；(b)检测样品中与寡核苷酸杂交的多核苷酸优选mRNA的水平；和(c)比较与寡核苷酸杂交的多核苷酸的水平与预定的截断值，从而确定患者有无癌症。在特定的实施方案中，通过聚合酶链式反应来检测mRNA的量，例如用至少一种与编码如上引用的多肽的多核苷酸杂交的寡核苷酸探针，或这种多核苷酸的互补序列。在其他的实施方案中，用杂交技术检测mRNA的量，应用与编码如上引用的多肽的多核苷酸杂交的寡核苷酸探针或这种多核苷酸的互补序列。
在相关的方面，提供监测患者癌症进展的方法，其包括下列步骤(a)将和编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸杂交的寡核苷酸与从患者获得的生物学样品接触；(b)检测样品中与寡核苷酸杂交的多核苷酸的量；(c)用在接下来的时间点上从患者获得的生物学样品重复步骤(a)和(b)；(d)比较步骤(c)检测到的多核苷酸的量与步骤(b)检测到的量，从而监测患者癌症的进展。
在进一步的方面，本发明提供结合如上所述的多肽的抗体，如单克隆抗体，也提供包含这种抗体的诊断试剂盒。也提供包含一或多种如上所述的寡核苷酸探针或引物的诊断试剂盒。
参考下面的详细和附图，本发明的这些和其他方面将会变得明显。这里公开的所有参考文献均整体引用以供参考。
附图简述和序列标识图.1表示克隆SYN18C6(SEQ ID NO40)的Northern印迹结果。
SEQ ID NO1为JBT2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO2为JBT6已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO3为JBT7已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO4为JBT10已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO5为JBT13已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO6为JBT14已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO7为JBT15已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO8为JBT16已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO9为JBT17已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO10为JBT22已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO11为JBT25已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO12为JBT28已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO13为JBT32已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO14为JBT33已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO15为JBT34已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO16为JBT36已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO17为JBT37已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO18为JBT51已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO19为JBTT1已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO20为JBTT7已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO21为JBTT11已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO22为JBTT14已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO23为JBTT18已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO24为JBTT19已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO25为JBTT20已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO26为JBTT21已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO27为JBTT22已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO28为JBTT28已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO29为JBTT29已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO30为JBTT33已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO31为JBTT37已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO32为JBTT38已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO33为JBTT47已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO34为JBTT48已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO35为JBTT50已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO36为JBTT51已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO37为JBTT52已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO38为JBTT54已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO39为SYN17F4已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO40为SYN18C6(也已知为B709P)已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO41为SYN19A2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO42为SYN19C8已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO43为SYN20A12已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO44为SYN20G6已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO45为SYN20G6-2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO46为SYN21B9已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO47为SYN21B9-2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO48为SYN21C10已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO49为SYN21G10已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO50为SYN21G10-2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO51为SYN21G11已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO52为SYNG11-2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO53为SYN21H8已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO54为SYN22A10已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO55为SYN22A10-2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO56为SYN22A12已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO57为SYN22A2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO58为SYN22B4已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO59为SYN22C2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO60为SYN22E10已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO61为SYN22F2已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO62为SYN18C6(也已知为B709P)已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO63为B723P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO64为B724P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO65为B770P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO66为B716P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO67为B725P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO68为B717P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO69为B771P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO70为B722P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO71为B726P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO72为B727P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO73为B728P已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO74-87为与已知序列表现同源性的分离的克隆已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO88为13053已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO89为13057已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO90为13059已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO91为13065已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO92为13067已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO93为13068已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO94为13071已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO95为13072已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO96为13073已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO97为13075已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO98为13078已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO99为13079已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO100为13081已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO101为13082已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO102为13092已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO103为13097已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO104为13101已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO105为13102已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO106为13119已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO107为13131已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO108为13133已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO109为13135已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO110为13139已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO111为13140已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO112为13146已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO113为13147已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO114为13148已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO115为13149已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO116为13151已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO117为13051已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO118为13052已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO119为13055已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO120为13058已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO121为13062已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO122为13064已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO123为13080已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO124为13093已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO125为13094已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO126为13095已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO127为13096已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO128为13099已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO129为13100已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO130为13103已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO131为13106已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO132为13107已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO133为13108已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO134为13121已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO135为13126已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO136为13129已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO137为13130已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO138为13134已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO139为13141已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO140为13142已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO141为14376已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO142为14377已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO143为14383已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO144为14384已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO145为14387已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO146为14392已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO147为14394已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO148为14398已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO149为14401已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO150为14402已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO151为14405已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO152为14409已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO153为14412已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO154为14414已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO155为14415已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO156为14416已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO157为14419已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO158为14426已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO159为14427已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO160为14375已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO161为14378已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO162为14379已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO163为14380已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO164为14381已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO165为14382已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO166为14388已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO167为14399已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO168为14406已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO169为14407已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO170为14408已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO171为14417已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO172为14418已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO173为14423已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO174为14424已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO175为B726P-20已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO176为B726P-20预测的氨基酸序列。
SEQ ID NO177为PCR引物。
SEQ ID NO178为B726P-74已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO179为B726P-74预测的氨基酸序列。
SEQ ID NO180为B726P-79已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO181为B726P-79预测的氨基酸序列。
SEQ ID NO182为19439.1已确定的cDNA序列，表现与哺乳动物珠蛋白(mammaglobin)有同源性。
SEQ ID NO183为19407.1已确定的cDNA序列，表现与人角蛋白基因有同源性。
SEQ ID NO184为19428.1已确定的cDNA序列，表现与人染色体17克隆有同源性。
SEQ ID NO185为B808P(19408)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著的同源性。
SEQ ID NO186为19460.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著的同源性。
SEQ ID NO187为19419.1已确定的cDNA序列，表现与Igκ轻链有同源性。
SEQ ID NO188为19411.1已确定的cDNA序列，表现与人α-1胶原蛋白有同源性。
SEQ ID NO189为19420.1已确定的cDNA序列，表现与鼠肌肉蛋白酶-3有同源性。
SEQ ID NO190为19432.1已确定的cDNA序列，表现与人高速泳动族框有同源性。
SEQ ID NO191为19412.1已确定的cDNA序列，表现与人血纤维蛋白溶酶原激活因子的基因有同源性。
SEQ ID NO192为19415.1已确定的cDNA序列，表现与分裂素激活的蛋白激酶有同源性。
SEQ ID NO193为19409.1已确定的cDNA序列，表现与硫酸软骨素蛋白聚糖蛋白有同源性。
SEQ ID NO194为19406.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著的同源性。
SEQ ID NO195为19421.1已确定的cDNA序列，表现与人纤连蛋白有同源性。
SEQ ID NO196为19426.1已确定的cDNA序列，表现与视黄酸受体反应者3有同源性。
SEQ ID NO197为19425.1已确定的cDNA序列，表现与MyD88mRNA有同源性。
SEQ ID NO198为19424.1已确定的cDNA序列，表现与肽转运蛋白(TAP-1)的mRNA有同源性。
SEQ ID NO199为19429.1已确定的cDNA序列，表现与任何基因无显著同源性。
SEQ ID NO200为19435.1已确定的cDNA序列，表现与多态上皮粘液素有同源性。
SEQ ID NO201为B813P(19434.1)已确定的cDNA序列，表现与人GATA-3转录因子有同源性。
SEQ ID NO202为19461.1已确定的cDNA序列，表现与人AP-2基因有同源性。
SEQ ID NO203为19450.1已确定的cDNA序列，表现与结合DNA的调节因子有同源性。
SEQ ID NO204为19451.1已确定的cDNA序列，表现与Na/H交换调节辅因子有同源性。
SEQ ID NO205为19462.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知的基因无显著同源性。
SEQ ID NO206为19455.1已确定的cDNA序列，表现与人组蛋白HAS.Z的人mRNA有同源性。
SEQ ID NO207为19459.1已确定的cDNA序列，表现与PAC克隆179N16有同源性。
SEQ ID NO208为19464.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知的基因无显著同源性。
SEQ ID NO209为19414.1已确定的cDNA序列，表现与亲脂蛋白B有同源性。
SEQ ID NO210为19413.1已确定的cDNA序列，表现与染色体克隆17hRPK.209_J_20有同源性。
SEQ ID NO211为19416.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO212为19437.1已确定的cDNA序列，表现与人克隆24976的mRNA有同源性。
SEQ ID NO213为19449.1已确定的cDNA序列，表现与鼠PG-M核心蛋白质的DNA有同源性。
SEQ ID NO214为19446.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO215为19452.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO216为19483.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO217为19526.1已确定的cDNA序列，表现与人亲脂蛋白C有同源性。
SEQ ID NO218为19484.1已确定的cDNA序列，表现与分泌型胶粘腺蛋白XAG-2有同源性。
SEQ ID NO219为19470.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQID NO220为19469.1已确定的cDNA序列，表现与人HLA-DM基因有同源性。
SEQ ID NO221为19482.1已确定的cDNA序列，表现与人pS2蛋白质基因有同源性。
SEQ ID NO222为B805P(19468.1)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO223为19467.1已确定的cDNA序列，表现与人血小板反应蛋白mRNA有同源性。
SEQ ID NO224为19498.1已确定的cDNA序列，表现与涉及细胞周期调控的CDC2基因有同源性。
SEQ ID NO225为19506.1已确定的cDNA序列，表现与人TREB蛋白的cDNA有同源性。
SEQ ID NO226为B806P(19505.1)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO227为19486.1已确定的cDNA序列，表现与I类表皮角蛋白有同源性。
SEQ ID NO228为19510.1已确定的cDNA序列，表现与糖蛋白的葡萄糖转运蛋白有同源性。
SEQ ID NO229为19512.1已确定的cDNA序列，表现与人赖氨酰羟化酶有同源性。
SEQ ID NO230为19511.1已确定的cDNA序列，表现与人palimotoyl-蛋白硫酯酶有同源性。
SEQ ID NO231为19508.1已确定的cDNA序列，表现与人α-烯醇酶有同源性。
SEQ ID NO232为B807P(19509.1)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO233为B809P(19520.1)已确定的cDNA序列，表现与染色体11q13.31上的克隆102D24有同源性。
SEQ ID NO234为19507.1已确定的cDNA序列，表现与toprosomeβ-亚基有同源性。
SEQ ID NO235为19525.1已确定的cDNA序列，表现与人尿激酶原前体有同源性。
SEQ ID NO236为19513.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO237为19517.1已确定的cDNA序列，表现与人PAC128M19克隆有同源性。
SEQ ID NO238为19564.1已确定的cDNA序列，表现与人细胞色素P450-IIB有同源性。
SEQ ID NO239为19553.1已确定的cDNA序列，表现与人GABA-A受体π亚基有同源性。
SEQ ID NO240为B811P(19575.1)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO241为B810P(19560.1已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO242为19588.1已确定的cDNA序列，表现与大动脉羧肽酶样蛋白质有同源性。
SEQ ID NO243为19551.1已确定的cDNA序列，表现与人BCL-1基因有同源性。
SEQ ID NO244为19567.1已确定的cDNA序列，表现与人蛋白酶体相关的mRNA有同源性。
SEQ ID NO245为B803P(19583.1)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO246为B812P(19587.1)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO247为B802P(19392.2)已确定的cDNA序列，表现与人染色体17有同源性。
SEQ ID NO248为19393.2已确定的cDNA序列，表现与人niceinB2链有同源性。
SEQ ID NO249为19398.2已确定的cDNA序列，人MHC II类DQαmRNA。
SEQ ID NO250为B804P(19399.2)已确定的cDNA序列，表现与人Xp22 BAC GSHB-184P14有同源性。
SEQ ID NO251为19401.2已确定的cDNA序列，表现与人ikB激酶-b基因有同源性。
SEQ ID NO252为20266已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO253为B826P(20270)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO254为20274已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO255为20276已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO256为20277已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO257为B823P(20280)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO258为B821P(20281)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO259为B824P(20294)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO260为20303已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO261为B820P(20310)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO262为B825P(20336)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO263为B827P(20341)已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO264为20941已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO265为20954已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO266为20961已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO267为20965已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO268为20975已确定的cDNA序列，表现与任何已知基因无显著同源性。
SEQ ID NO269为20261已确定的cDNA序列，表现与人p120连环蛋白有同源性。
SEQ ID NO270为B822P(20262)已确定的cDNA序列，表现与人膜糖蛋白4F2有同源性。
SEQ ID NO271为20265已确定的cDNA序列，表现与人Na，K-ATP酶α1有同源性。
SEQ ID NO272为20267已确定的cDNA序列，表现与人心脏HS90，部分cds有同源性。
SEQ ID NO273为20268已确定的cDNA序列，表现与人mRNA GPI锚定的蛋白质p137有同源性。
SEQ ID NO274为20271已确定的cDNA序列，表现与人剪切刺激因子77kDa亚基有同源性。
SEQ ID NO275为20272已确定的cDNA序列，表现与人p190-B有同源性。
SEQ ID NO276为20273已确定的cDNA序列，表现与人核糖体受体蛋白有同源性。
SEQ ID NO277为20278已确定的cDNA序列，表现与人鸟氨酸氨基转移酶有同源性。
SEQ ID NO278为20279已确定的cDNA序列，表现与人S-腺苷甲硫氨酸合成酶有同源性。
SEQ ID NO279为20293已确定的cDNA序列，表现与人x失活转录物有同源性。
SEQ ID NO280为20300已确定的cDNA序列，表现与人细胞色素p450有同源性。
SEQ ID NO281为20305已确定的cDNA序列，表现与人延长因子-1α有同源性。
SEQ ID NO282为20306已确定的cDNA序列，表现与人表皮ets蛋白质有同源性。
SEQ ID NO283为20307已确定的cDNA序列，表现与人信号转导mRNA有同源性。
SEQ ID NO284为20313已确定的cDNA序列，表现与人GABA-A受体π亚基mRNA有同源性。
SEQ ID NO285为20317已确定的cDNA序列，表现与人酪氨酸磷酸酶有同源性。
SEQ ID NO286为20318已确定的cDNA序列，表现与人组织蛋白酶(cathepsine)B蛋白酶有同源性。
SEQ ID NO287为20320已确定的cDNA序列，表现与人2磷酸丙酮酸-水合酶-α-烯醇化酶有同源性。
SEQ ID NO288为20321已确定的cDNA序列，表现与人上皮细胞钙依粘连蛋白有同源性。
SEQ ID NO289为20322已确定的cDNA序列，表现与人hsp86有同源性。
SEQ ID NO290为B828P(20326)已确定的cDNA序列，表现与人x失活转录物有同源性。
SEQ ID NO291为20333已确定的cDNA序列，表现与人染色质调控因子，SMARCA5有同源性。
SEQ ID NO292为20335已确定的cDNA序列，表现与人鞘脂类激活蛋白1有同源性。
SEQ ID NO293为20337已确定的cDNA序列，表现与人肝细胞生长因子激活因子的抑制因子类型2有同源性。
SEQ ID NO294为20338已确定的cDNA序列，表现与人细胞粘着分子CD44有同源性。
SEQ ID NO295为20340已确定的cDNA序列，表现与人核因子(红细胞衍生的)样1有同源性。
SEQ ID NO296为20938已确定的cDNA序列，表现与人粘着斑蛋白mRNA有同源性。
SEQ ID NO297为20939已确定的cDNA序列，表现与人延长因子EF-1-α有同源性。
SEQ ID NO298为20940已确定的cDNA序列，表现与人nestin基因有同源性。
SEQ ID NO299为20942已确定的cDNA序列，表现与人胰腺核酸酶有同源性。
SEQ ID NO300为20943已确定的cDNA序列，表现与人钴胺转运蛋白I有同源性。
SEQ ID NO301为20944已确定的cDNA序列，表现与人β-微管蛋白有同源性。
SEQ ID NO302为20946已确定的cDNA序列，表现与人HS1蛋白质有同源性。
SEQ ID NO303为20947已确定的cDNA序列，表现与人组织蛋白酶B有同源性。
SEQ ID NO304为20948已确定的cDNA序列，表现与人睾丸增强的基因转录物有同源性。
SEQ ID NO305为20949已确定的cDNA序列，表现与人延长因子EF-1-α有同源性。
SEQ ID NO306为20950已确定的cDNA序列，表现与人ADP-核糖基化因子3有同源性。
SEQ ID NO307为20951已确定的cDNA序列，表现与人色氨酰转移-tRNA核糖核酸合成酶的IFP53或者WRS有同源性。
SEQ ID NO308为20952已确定的cDNA序列，表现与人依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶有同源性。
SEQ ID NO309为20957已确定的cDNA序列，表现与人α-微管蛋白同工型1有同源性。
SEQ ID NO310为20959已确定的cDNA序列，表现与人酪氨酸磷酸酶-61bp缺失有同源性。
SEQ ID NO311为20966已确定的cDNA序列，表现与人酪氨酸磷酸酶有同源性。
SEQ ID NO312为B830P(20976)已确定的cDNA序列，表现与人核因子NF45有同源性。
SEQ ID NO313为B829P(20977)已确定的cDNA序列，表现与人δ-6脂肪酸去饱和酶有同源性。
SEQ ID NO314为20978已确定的cDNA序列，表现与人核顺乌头酸酶有同源性。
SEQ ID NO315为克隆23176已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO316为克隆23140已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO317为克隆23166已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO318为克隆23167已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO319为克隆23177已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO320为克隆23217已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO321为克隆23169已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO322为克隆23160已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO323为克隆23182已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO324为克隆23232已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO325为克隆23203确定的cDNA序列。
SEQ ID NO326为克隆23198已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO327为克隆23224已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO328为克隆23142已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO329为克隆23138已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO330为克隆23147已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO331为克隆23148已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO332为克隆23149已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO333为克隆23172已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO334为克隆23158已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO335为克隆23156已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO336为克隆23221已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO337为克隆23223已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO338为克隆23155已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO339为克隆23225已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO340为克隆23226已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO341为克隆23228已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO342为克隆23229已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO343为克隆23231已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO344为克隆23154已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO345为克隆23157已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO346为克隆23153已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO347为克隆23159已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO348为克隆23152已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO349为克隆23161已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO350为克隆23162已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO351为克隆23163已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO352为克隆23164已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO353为克隆23165已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO354为克隆23151已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO355为克隆23150已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO356为克隆23168已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO357为克隆23146已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO358为克隆23170已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO359为克隆23171已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO360为克隆23145已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO361为克隆23174已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO362为克隆23175已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO363为克隆23144已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO364为克隆23178已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO365为克隆23179已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO366为克隆23180已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO367为克隆23181已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO368为克隆23143已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO369为克隆23183已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO370为克隆23184已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO371为克隆23185已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO372为克隆23186已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO373为克隆23187已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO374为克隆23190已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO375为克隆23189已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO376为克隆23202已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO378为克隆23191已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO379为克隆23188已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO380为克隆23194已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO381为克隆23196已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO382为克隆23195已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO383为克隆23193已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO384为克隆23199已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO385为克隆23200已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO386为克隆23192确定的cDNA序列。
SEQ ID NO387为克隆23201确定的cDNA序列。
SEQ ID NO388为克隆23141已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO389为克隆23139已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO390为克隆23204已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO391为克隆23205已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO392为克隆23206已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO393为克隆23207已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO394为克隆23208已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO395为克隆23209已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO396为克隆23210已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO397为克隆23211已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO398为克隆23212已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO399为克隆23214已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO400为克隆23215已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO401为克隆23216已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO402为克隆23137已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO403为克隆23218已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO404为克隆23220已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO405为克隆19462已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO406为克隆19430已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO407为克隆19407已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO408为克隆19448已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO409为克隆19447已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO410为克隆19426已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO411为克隆19441已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO412为克隆19454已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO413为克隆19463已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO414为克隆19419已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO415为克隆19434已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO416为B820P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO417为B821P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO418为B822P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO419为B823P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO420为B824P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO421为B825P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO422为B826P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO423为B827P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO424为B828P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO425为B829P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO426为B830P确定的延长的cDNA序列。
SEQ ID NO427为克隆266B4确定的cDNA序列。
SEQ ID NO428为克隆22892确定的cDNA序列。
SEQ ID NO429为克隆266G3确定的cDNA序列。
SEQ ID NO430为克隆22890确定的cDNA序列。
SEQ ID NO431为克隆264B4确定的cDNA序列。
SEQ ID NO432为克隆22883确定的cDNA序列。
SEQ ID NO433为克隆22882确定的cDNA序列。
SEQ ID NO434为克隆22880确定的cDNA序列。
SEQ ID NO435为克隆263G1确定的cDNA序列。
SEQ ID NO436为克隆263G6确定的cDNA序列。
SEQ ID NO437为克隆262B2确定的cDNA序列。
SEQ ID NO438为克隆262B6确定的cDNA序列。
SEQ ID NO439为克隆22869确定的cDNA序列。
SEQ ID NO440为克隆21374确定的cDNA序列。
SEQ ID NO441为克隆21362确定的cDNA序列。
SEQ ID NO442为克隆21349确定的cDNA序列。
SEQ ID NO443为克隆21309确定的cDNA序列。
SEQ ID NO444为克隆21097确定的cDNA序列。
SEQ ID NO445为克隆21096确定的cDNA序列。
SEQ ID NO446为克隆21094确定的cDNA序列。
SEQ ID NO447为克隆21093确定的cDNA序列。
SEQ ID NO448为克隆21091确定的cDNA序列。
SEQ ID NO449为克隆21089确定的cDNA序列。
SEQ ID NO450为克隆21087确定的cDNA序列。
SEQ ID NO451为克隆21085确定的cDNA序列。
SEQ ID NO452为克隆21084确定的cDNA序列。
SEQ ID NO453为克隆2BT1-40的第一部分cDNA序列。
SEQ ID NO454为克隆2BT1-40的第二部分cDNA序列。
SEQ ID NO455为克隆21063确定的cDNA序列。
SEQ ID NO456为克隆21062确定的cDNA序列。
SEQ ID NO457为克隆21060确定的cDNA序列。
SEQ ID NO458为克隆21053确定的cDNA序列。
SEQ ID NO459为克隆21050确定的cDNA序列。
SEQ ID NO460为克隆21036确定的cDNA序列。
SEQ ID NO461为克隆21037确定的cDNA序列。
SEQ ID NO462为克隆21048确定的cDNA序列。
SEQ ID NO463为B726P(指B726P-剪接的_seq_B726P)的共有DNA序列。
SEQ ID NO464为B726P第二个剪接形式(指27490.seq_B726P)确定的cDNA序列。
SEQ ID NO465为B726P第三个剪接形式(指27068.seq_B726P)确定的cDNA序列。
SEQ ID NO466为B726P第二个剪接形式(指23113.seq_B726P)确定的cDNA序列。
SEQ ID NO467为B726P第二个剪接形式(指23103.seq_B726P)确定的cDNA序列。
SEQ ID NO468为B726P第二个剪接形式(指19310.seq_B726P)确定的cDNA序列。
SEQ ID NO469为预测的由SEQ ID NO463上游可读框编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO470为预测的由SEQ ID NO464编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO471为预测的由SEQ ID NO465编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO472为预测的由SEQ ID NO466编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO473为预测的由SEQ ID NO467编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO474为B726P的另一种剪接形式已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO475为SEQ ID NO474编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO476为B720P分离的cDNA序列。
SEQ ID NO477为已知的角蛋白基因的cDNA序列。
SEQ ID NO478为SEQ ID NO477编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO479为克隆19465已确定的cDNA序列。
SEQ ID NO480和481为PCR引物。
SEQ ID NO482为B726P表达的下游可读框的cDNA序列。
SEQ ID NO483为B726P表达的重组下游可读框的氨基酸序列。
SEQ ID NO484为B720P确定的全长cDNA序列。
SEQ ID NO485为SEQ ID NO484编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO486为B720P截短形式确定的cDNA序列，指B720P-tr。
SEQ ID NO487为B720P-tr的氨基酸序列。
SEQ ID NO488为B726P天然加工的抗原决定部位的氨基酸序列，其中抗原决定部位由B726P-特异的CTL识别。
SEQ ID NO489为编码SEQ ID NO488所列的B726P抗原决定部位的DNA序列。
SEQ ID NO490编码融合蛋白的DNA序列，其中哺乳动物珠蛋白融合到B726P联合的上游和下游开放可读框(可读框)(B726P联合的可读框氨基酸的序列由SEQ ID NO475在这里公布，由SEQ IDNO474中的DNA序列编码)。
SEQ ID NO491编码融合蛋白的DNA序列，其中哺乳动物珠蛋白融合到B726P上游开放可读框(可读框)(B726P上游的可读框氨基酸的序列由SEQ ID NO469在这里公布，由SEQ ID NO463中的DNA序列编码)。
SEQ ID NO492编码融合蛋白的DNA序列，其中哺乳动物珠蛋白融合到B726P下游开放可读框(可读框)(B726P下游的可读框氨基酸的序列由SEQ ID NO176在这里公布，由SEQ ID NO175中的DNA序列编码)。
SEQ ID NO493为SEQ ID NO490编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO494为SEQ ID NO491编码的氨基酸序列。
SEQ ID NO495为SEQ ID NO492编码的氨基酸序列。
发明详述如上所述，本发明一般涉及组合物和使用组合物的方法，例如在治疗和诊断如乳腺癌等的癌症中。这里描述的特定说明性的组合物包括乳腺肿瘤多肽，编码这些多肽的多核苷酸，结合剂如抗体，抗原呈递细胞和/或免疫系统细胞(如T细胞)。“乳腺肿瘤蛋白”术语用于这里，一般指表达水平在乳腺肿瘤细胞中比在正常组织中高出至少2倍优选至少5倍的蛋白，采用这里提供的代表性测验来确定。特定的乳腺肿瘤蛋白是与患有乳腺癌患者的抗血清可检测地(在免疫检测如ELISA或Western印迹法中)起反应的肿瘤蛋白。
因此，根据上述说明并按照如下进一步所述，本发明提供具有在SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489所列序列的说明性多核苷酸组合物，具有在SEQ IDNOs176，179，181，469-473，475，485，487和488所列氨基酸序列的说明性多肽组合物，能结合这些多肽的抗体组合物和例如在人乳腺癌的检测，诊断和/或治疗中使用这些组合物的很多附加的实施方案。
多核苷酸组合物如这里使用的，术语“DNA片段”和“多核苷酸”指已经分离的不含具体种类的总基因组DNA的DNA分子。因此，编码多肽的DNA片段指含一或多个编码序列的DNA片段，而该片段是从获得该DNA片段的物种的总基因组DNA中基本分离或纯化出来的。包括在术语“DNA片段”和“多核苷酸”之内的有DNA片段或这种片段的更小的片段，也有重组载体包括例如质粒，粘粒，噬菌粒，噬菌体，病毒等。
如本领域技术人员将会理解的，本发明DNA片段能包括基因组序列，基因组外的序列和质粒编码的序列以及更小的人工改造的表达或改造来表达蛋白质，多肽，肽等的基因片段。这种片段可以自然分离或通过人工合成修饰。
这里使用的“分离的”意味着多核苷酸基本不含其它编码序列，DNA片段不含有较大部分的不相关的编码DNA，如大的染色体片段或其它功能基因或多肽的编码区域。当然，这指原始分离的DNA片段，且不排除后来通过人工加入到片段上的基因或编码区域。
如本领域技术人员公认的，多核苷酸可以是单链(编码的或反义)或双链，可以是DNA(基因组，cDNA或合成的)或RNA分子。RNA分子包括含内含子且以一对一的方式与DNA分子对应的HnRNA分子和不含内含子的mRNA。另外编码或非编码序列可以但是不必须出现在本发明的多核苷酸之内，多核苷酸可以但是不必须与其它分子和/或支持材料连接。
多核苷酸可以包含天然序列(也就是编码乳腺肿瘤蛋白或其部分的内源序列)或可以包含变异体，或这种序列的生物学或抗原功能等价物。多核苷酸变异体可以含一或多个替换，添加，缺失和/或插入，如以下进一步描述的，优选使它编码的多肽相对于天然肿瘤蛋白其免疫原性没有减少。一般可以按照这里的描述估测对编码的多肽的免疫原性的影响。术语“变异体”也包括异种起源的同源基因。
当比较多核苷酸或多肽序列时，按照以下的描述，如果这两个序列中的核苷酸或氨基酸的序列在最大对应性的比对时是相同的，称两个序列是“同一的”。典型地，两个序列之间的比较，通过在比较窗口比较这两个序列鉴定和比较局部区域的序列相似性来进行。这里使用的“比较窗口”指至少大约20通常为30到大约75，40到大约50个连续位置的片段，其中可以在两个序列最佳比对之后将序列与有同样数目连续位置的参考序列进行比较。
比较的最佳比对可以采用Lasergene生物信息软件包(DNASTAR，Inc.，Madison，WI)中的Megalign程序使用默认参数来操作。这个程序实施包括在以下参考文献中描述的几个比对方案Dayhoff，M.O.(1978)A model of evolutionary change in proteins-Matrices for detecting distant relationships，在Dayhoff，M.O.(编)Atlas of Protein Sequence and Structure，NationalBiomedical Research Foundation，Washington DCVol.5，Suppl.3，pp.345-358；Hein J.(1990)Unified Approach toAlignment and Phylogenes pp.626-645 Methods in Enzymologyvol.183，Academic Press，Inc，San Diego，CA；Higgins，D.G.和Sharp，P.M.(1989)CABIOS 5151-153；Myers，E.W.和MullerW.(1988)CABIOS 411-17；Robinson，E.D.(1971)Comb.theor 11；105；Santou，N.Nes，M.(1987)Mol.Biol.Evol.4406-425；Sneath，P.H.A.和Sokal，R.R.(1973)Numerical Taxonomy-the Principlesand Practice of Numerical Taxonomy，Freeman Press，SanFrancisco，CA；Wilbur，W.J.和Lipman，D.J.(1983)Proc.Natl.Acad.，Sci.USA 80726-730。
或者，进行序列比较的最佳比对可以通过Smith和Waterman(1981)Add.APL.Math 2482的局部同一性算法，通过Needleman和Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48443的同一性比对运算法则，通过Pearson和Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.，Sci.USA 852444的搜索相似性的方法，通过这些运算法则的计算机化执行(遗传学软件包中的GAP，BESTFIT，BLAST，FASTA，和TFASTAWisonsin，Genetics Computer Group(GCG)，575 Science Dr.，Madison，WI)，或通过观察来完成。
一个适合确定序列同一性和相似性百分比的运算法则的优选实例是BLAST和BLAST 2.0运算法则，分别在Altschul等，(1977)Nucl.Acids Res.253389-3402和Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215403-410中描述。可以使用BLAST和BLAST2.0例如用这里描述的参数来确定本发明多核苷酸和多肽的序列同一性百分比。执行BLAST的软件在National Center forBiotechnology Information可以公共使用。在一个说明性的实例中，对于核苷酸序列可以采用参数M(一对配对碱基的得分；永远＞0)和N(错配碱基的扣分；永远＜0)计算累计分数。对于氨基酸序列，可以使用得分矩阵计算累计得分。在每个方向词匹配的延伸在下述情况将中止，当累计的比对分数从它获得的最大数值下降了数量X；由于一或多个得负分的碱基比对的累加累计分数到达0或以下；或到达了任一序列的末端。BLAST运算法则参数W，T和X决定比对的灵敏性和速度。BLAST程序(对核苷酸序列)使用默认字符长度(W)为11，期望值(E)为10，而BLOSUM62得分矩阵(见Henikoff和Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.，Sci.USA 8910915)比对，(B)为50，期望值(E)为10，M＝5，N＝-4并且双链比较。
优选，通过在至少20个位置的比较窗口比较两个最佳比对的序列确定“序列同一性的百分比”，其中对两个序列的最佳比对，与参考序列(不含添加或缺失)相比，多核苷酸或多肽序列在比较窗口的部分可以含20％或更少的添加或缺失(也就是缺口)，通常5到15％，或10到12％。通过确定在两个序列都发生的同一核酸碱基或氨基酸残基来产生配对的位置数目，将配对位置的数目除以参考序列中总位置的数目(也就是窗口大小)，结果乘以100，产生序列同一性的百分比来计算百分数。
因此，本发明包括与这里公布的序列有基本同一性的多核苷酸和多肽序列，例如采用这里描述的方法，那些与本发明多核苷酸或多肽序列相比(例如按照以下所述采用标准参数的BLAST分析)含至少50％序列同一性，优选至少55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％，或更高序列同一性的序列。本领域技术人员将认识到通过考虑密码简并性，氨基酸相似性，可读框位置等的情况，可以适当的调整这些数值来确定两种核苷酸序列编码的相应蛋白质的同一性。
在另外的实施方案中，本发明提供分离的多核苷酸和多肽，它们含有与这里公布的一或多个序列同一或互补的不同长度的连续序列。例如，本发明提供的多核苷酸，其含有这里公布的一或多个序列中至少大约15，20，30，40，50，75，100，150，200，300，400，500，或1000或更多的连续核苷酸，以及其间所有的中间长度。在上下文中将容易理解“中间长度”意味着所引数值之间的任意长度，如16，17，18，19等；21，22，23，等；30，31，32，等；50，51，52，53等；100，101，102，103等；150，151，152，153等；包括所有从200到500；从500到1,000的整数等。
不论其自身编码序列的长度，本发明的多核苷酸或其片段，可以联合其它DNA序列如启动子，多酰苷酸化信号，另外的限制酶切位点，多克隆位点，其它编码片段等，这样它们总长度可能变化相当大。因此可以考虑使用几乎任意长度的核苷酸片段，优选其总长度优先限制于容易制备和在目的重组DNA方案中应用。例如，考虑在本发明的许多实施方式中使用总长度大约10,000，大约5000，大约3000，大约2,000，大约1,000，大约500，大约200，大约100，大约50碱基对长度等(包括所有中间长度)的说明性DNA片段。
在其它的实施方案中，本发明涉及能在中等严紧条件下与这里提供的多核苷酸序列或其中的片段或其中的互补序列杂交的多核苷酸。杂交技术在分子生物学领域众所周知。为便于阐述，测试本发明的多核苷酸与其它多核苷酸杂交的适合的中等严紧条件包括在溶液5×SSC，0.5％SDS，1.0mM EDTA(pH8.0)中预洗涤；在50℃-65℃5×SSC中杂交过夜；接着用含0.1％SDS的2×，0.5×和0.2×SSC的每种溶液于65℃洗涤20分钟各2遍。
而且，在本领域中普通技术人员将意识到，如这里描述的，由于遗传密码子的简并性，许多的核苷酸序列编码一种多肽。这些多核苷酸其中的一些与任意天然基因有最小的同源性。然而，本发明特别考虑到由于密码子使用的差异而变化的多核苷酸。进一步，含这里提供的多核苷酸序列的基因的等位基因也在本发明的范围之内。等位基因是由于一或多个突变如核苷酸的缺失，添加和/或替换而改变的内源基因。所得的mRNA和蛋白质可以，但不必须具有改变的结构或功能。等位基因可以通过标准的技术(如杂交，扩增和/或数据库序列比较)来鉴定。
探针和引物在本发明其它的实施方案中，这里提供的多核苷酸序列能方便的用作核苷酸杂交的探针或引物。这样，可以认为含至少大约15个核苷酸长度连续序列的序列区域的核苷酸片段将有特别的用处，其中的连续序列与这里公开的15个核苷酸长度的连续序列具有同一序列或是与之互补。更长的连续同一或互补的序列例如那些大约20，30，40，50，100，200，500，1000(包括所有中间长度)甚至全长的序列也将用于特定的实施方案。
这种核苷酸探针与目的序列杂交的能力将使它们用于检测给定的样品中是否存在互补序列。然而，也预想到其它的用途，如用序列信息制备变异种类引物，或用于制备其它遗传构建体的引物。
多核苷酸分子，具有由与这里公布的核苷酸序列同一或互补的10-14，15-20，30，50，或甚至100-200核苷酸左右(也包括所有中间长度)连续的核苷酸段组成的序列区域，特别考虑作为杂交探针用于例如Southern和Northern印迹。这将允许在多种细胞类型和多种细菌细胞中分析基因产物或其中的片段。片段总的大小及互补段的大小将最终取决于具体核苷酸片段的目的用途或应用。较小的片段一般可在杂交实施方案中使用，其中连续互补区域的长度可以变化，如在大约15到大约100核苷酸之间，但是根据期望检测的互补序列的长度，可以使用较大的连续互补部分。
用长度大约在15-25核苷酸之间的探针杂交允许形成稳定又有选择性的双链分子。尽管为了增加杂交的稳定性和选择性从而提高所获特异性杂交分子的质量和强度，一般优选具有超过15碱基连续互补序列的分子。一般优选设计具有15-25连续核苷酸的基因互补部分的核酸分子，或者需要时甚至更长。
杂交探针可以选自这里公开的任一序列的任一部分。所有的要求是考察在SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489中列出的序列或这些序列中任何期望用作探针或引物的任一连续部分，这些部分从长度大约15-25核苷酸直到包括全长序列。探针和引物序列的选择可以由不同的因素控制。例如，可期望使用来自向着总序列末端的引物。
小的多核苷酸片段或部分可以通过例如化学方法直接合成片段来简易的制备，如采用自动的寡核苷酸合成仪的常规操作。同样的，获得片段可以通过应用核酸复制技术，如美国专利4,683,202(在此引作参考文献)的PCRTM技术，可以通过将选择的序列引入到用于重组生产的重组载体中，以及可以通过分子生物学领域技术人员所周知的其它重组DNA技术。
可以利用本发明的核苷酸序列与目的全基因或基因片段的互补部分有选择的形成双链分子的能力。根据预期的应用，将会典型地期望使用不同的杂交条件来获得探针对靶序列不同程度的选择性。对于需要高选择性的应用，将典型地使用相对严紧的条件来形成杂交分子，例如将选择相对低盐和/或高温度的条件，如所提供的温度从大约50℃到大约70℃，盐浓度从大约0.02M到大约0.15M。这种选择性条件几乎不允许在探针和模板或靶链之间的错配，将特别的适合分离相关的序列。
当然，对于某些应用，为了允许形成异源双链体将典型地需要较不严紧的(减弱的严紧度)杂交条件，例如当期望使用突变的引物链与潜在的模板杂交制备突变体时。在这些情况中，可以期望使用盐条件如从大约0.15M到大约0.9M的盐，温度范围从大约20℃到大约55℃。从而，能简易地以相对于对照杂交的阳性杂交信号来鉴定交叉杂交种类。在任何情况中，一般意识到通过加入增加量的甲酰胺使条件更加严紧，甲酰胺用来使杂交双链不稳定，其方式与温度增加的情况是相同的。这样以来，可以简易地操纵杂交条件，且因此作为根据所需结果进行选择的方法。
多核苷酸的鉴定和表征可以采用多种已成熟技术来鉴定，制备和/或操多核苷酸。例如，可以如以下更详细的描述，通过cDNA微阵筛选肿瘤相关的表达(也就是，在肿瘤中的表达高出在正常组织中至少两倍，由采用这里提供的有代表性的估测确定)鉴定多核苷酸。可以例如依照厂商说明书(主要由Schena等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9310614-10619，1996和Heller等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 942150-2155，1997描述)采用Synteni微阵列(Palo Alto，CA)进行这种筛选。或者，可以从表达这里描述的蛋白质的细胞，如乳腺肿瘤细胞所制备的cDNA中扩增多核苷酸。这种多核苷酸可以通过聚合酶链式反应(PCR)扩增。对于这个方法，可以基于这里提供的序列设计序列特异的引物，也可以购买或合成。
可以采用众所周知的技术用本发明多核苷酸的扩增部分从合适的文库中(如，乳腺肿瘤cDNA文库)分离全长基因。在这种技术中，采用一或多个多核苷酸探针或适合扩增的引物筛检文库(cDNA或基因组)。优选，对文库进行大小选择以包括较大的分子。也可以优选随机引物文库来鉴定基因的5’和上游区域。优选基因组文库来获得内含子和延伸的5’序列。
对于杂交技术，可以采用众所周知的技术(如，通过用32P切口平移或末端标记)标记部分序列。然后一般用含变性细菌克隆的杂交膜(或含噬菌斑的菌苔)通过标记的探针筛检细菌或噬菌体文库(见Sambrook等，Molecular CloningA Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratories，Cold Spring Harbor，NY，1989)。筛选和扩增杂交的克隆或噬菌斑并分离DNA进一步分析。可以分析cDNA克隆来确定附加序列的量，例如通过采用来自部分序列的引物和来自载体的引物进行PCR。可以产生限制性图谱和部分序列来鉴定一或多个重叠的克隆。接着采用标准的技术确定全部的序列，该技术可能包括产生一系列的缺失克隆。然后可以将所得的重叠序列装配成单个的连续序列。可以采用众所周知的技术通过连接合适的片段产生全长cDNA分子。
或者，有多种扩增技术用于从部分cDNA序列获得全长的编码序列。在这种技术中，一般通过PCR进行扩增。可以使用多种商品试剂盒来进行扩增步骤。可采用例如本领域众所周知的软件设计引物。优选引物22-30核苷酸长度，具有至少50％的GC含量，在大约68℃-72℃退火到靶序列上。可以按照如上所述测定扩增区域的序列，将重叠的序列装配成一个连续序列。
这种扩增技术之一是反向PCR(见Triglia等，Nucl.AcidsRes.168186，1988)，其在基因的已知区域用限制酶来生成片段。片段通过分子内连接环化之后作模板，以来自已知区域彼此反向的引物作PCR。在另一种方法中，部分序列的邻近序列可以通过扩增追溯，其中的一个引物关于连接体序列而一个引物特异于已知区域。典型的，扩增的序列经历第二次扩增，采用同一个连接子引物和第二个特异于已知区域的引物。在WO96/38591中描述这个步骤的变化，即从已知序列使用两个引物以相反的方向启动延伸。另外一种这样的技术已知为“cDNA末端的快速扩增”或“RACE”。这种技术包括使用内在的引物和外在的引物，外在引物与polyA区域或载体序列杂交，来鉴定已知序列的5’和3’序列。另外的技术包括俘获PCR(Langerstrom等，PCR Methods Applic.1111-19，1991)和步行PCR(Parker等，Nucl.Acids.Res.193055-60，1991)。使用扩增的其它方法也可以使用来获得全长cDNA序列。
在特定的实例中，通过分析如GenBank中可以使用的表达序列标签(EST)数据库所提供的序列可能获得全长cDNA序列。一般可以采用众所周知的程序(例如，NCBI BLAST搜索)搜索重叠ESTs，这种EST可以使用来产生连续的全长序列。全长DNA序列也可以通过分析基因组片段获得。
多核苷酸在宿主细胞中表达在本发明其它的实施方案中，编码本发明多肽、或者融合蛋白或其功能等价物的多核苷酸序列或其片段可以用于重组DNA分子中来指导多肽在适合的宿主细胞中的表达。由于遗传密码内在的简并性，可以产生编码基本相同或功能相等的氨基酸序列的其它DNA序列，且这些序列可以用来克隆和表达给定多肽。
如本领域技术人员所理解的那样，在某些实例中产生拥有非天然存在密码子的编码多肽的核苷酸序列是有利的。例如，能够选择具体特定原核或真核宿主优选的密码子来增加蛋白质表达的比率或产生具有所需性质的重组RNA转录物，如其半衰期长于从天然发生的序列产生的转录物。
而且，为了由于多种原因，包括但不局限于，修饰基因产物的克隆，加工，和/或表达的改变，而改变多肽编码序列，可以采用本领域众所周知的方法改造本发明的多核苷酸序列。例如，通过随机断裂和基因片段以及合成的寡核苷酸PCR重装配的DNA改组可以用来改造核苷酸序列。另外，可以使用定向位点突变插入新的限制位点，改变糖基化的模式，改变密码子的偏爱性，产生剪接变体，或引入突变等等。
在本发明的另一个实施方案中，可以将天然的、修饰过的，或重组的核酸序列与异源序列连接来编码融合蛋白。例如，筛检肽库寻找多肽活性抑制剂时，编码能被商品抗体识别的嵌合蛋白可能是有用的。也可以改造融合蛋白使其包含位于多肽编码序列和异源蛋白质序列之间的切割位点，这样可以从异源部分切下并纯化出多肽来。
可以采用本领域众所周知的化学方法合成全部或部分的编码目的多肽的序列(见Caaruthers，M.H.等(1980)Nucl.Acids Res.Symp.Ser.215-223，Horn，T.等(1980)，Nucl.Acids Res.Symp.Ser.225-232)。或者，可以采用化学方法合成多肽的氨基酸序列或其部分来产生蛋白质本身。例如，能采用多种固相技术进行肽的合成(Roberge，J.Y.等(1995)Science 269202-204)，也可以例如，采用ABI 431A肽可成仪(Perkin Elmer，Palo Alto，CA)实现自动合成。
新合成的肽可以通过制备型高效液相色谱(例如，Creighton，T.(1983)Proteins，Structures and Molecular Principles，WHFreeman和Co.，New York，N.Y.)或本领域其它类似的可用技术基本纯化。可以通过氨基酸分析或测序(例如，Edman降解程序)来确定合成肽的组成。另外，可以在直接合成中改变多肽的氨基酸序列或其部分，和/或用化学方法联合来自其它蛋白质或其部分的序列而产生不同的多肽。
为了表达目的多肽，可以将编码多肽的核苷酸序列或其功能等价物插入合适的载体，也就是含有所插编码序列转录和翻译所必需的元件的载体。可以使用本领域技术人员众所周知的方法构建含有编码目的多肽的序列和适合的转录与翻译调控元件的表达载体。这些方法包括体外重组DNA技术，合成技术，和体内遗传重组。这些技术记述于Sambrook等，(1989)Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Press，Plainview，N.Y.，和Ausubel，F.M.等.(1989)Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons，New York.N.Y.。
可以使用多种表达载体/宿主系统来包含和表达多核苷酸序列。这些包括，但并非局限于，微生物，如用重组噬菌体，质粒或粘粒DNA表达载体转化的细菌；用酵母表达载体转化的酵母；用病毒表达载体(例如，杆状病毒(baculovirus))转染的昆虫细胞系统；用病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒(cauliflower mosaicvirus)，CaMV；烟草花叶病毒(tobacco mosaic virus)，TMV)或用细菌表达载体(例如Ti或pBR322质粒)转化的植物细胞系统；或动物细胞系统。
存在于表达载体的“控制元件”或“调控序列”是载体的那些非翻译区域-增强子，启动子，5’和3’非翻译区—它们与宿主细胞的蛋白质互相作用来进行转录和翻译。这些元件在它们的强度和特异性方面可以变化。可以使用任意数目的适合的转录和翻译元件，包括组成型和诱导型的启动子，这取决于使用的载体系统和宿主。例如，当在细菌系统克隆时，可以使用诱导型启动子如PBLUESCRIPT噬菌粒(Stratagene，La Jolla，Calif.)或PSPORT1质粒(Gibco BRL，Gaitherburg，MD)的杂合lacZ启动子等。在哺乳动物细胞系统中，一般优选来自哺乳动物基因或哺乳动物病毒的启动子。如果必须产生含有多肽编码序列的多个拷贝的细胞系时，可以联合合适的选择性标记方便地使用基于SV40或EBV的载体。
在细菌系统中，取决于所表达的多肽的使用目的，可以选择许多表达载体。例如，当需要大量的多肽时，如为了诱导抗体，可以使用调控易于纯化的融合蛋白高水平表达的载体。这些载体包括，但并非局限于，多功能大肠杆菌克隆和表达载体如BLUESCRIPT(Stratagene)，其中可以将编码目的多肽的序列连接到载体β-半乳糖苷酶氨基-末端的Met及随后7个残基的序列的读框相符，这样一来产生杂合蛋白；pIN载体(Van Heeke，G.和S.M.Schuster(1989)J.Biol.Chem.2645503-5509)；和类似的载体。也可以使用pGEX载体(Promega，Madison，Wis.)表达作为与谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白的外源多肽。一般说来，这种融合蛋白是可以溶的，而且能够通过吸附于谷胱甘肽琼脂糖颗粒，然后在游离谷胱甘肽存在下洗脱而轻松的从裂解的细胞中纯化。可以在由这种系统制备的蛋白质中设计包括肝素，凝血酶或因子XA蛋白酶的切割位点，这样一来克隆的目的多肽能够随意地从GST部分释放。
在酵母酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，可以使用多种含有组成型或诱导型启动子如α因子，酒精氧化酶，和PGH的载体。有关综述，见Ausubel等(见上文)和Grant等(1987)MethodsEnzymol.153516-544。
使用植物表达载体，可以通过多种启动子驱动编码多肽的序列表达。例如可以单独使用病毒启动子如CaMV的35S和19S启动子，或联合来自TMV的Ω前导序列(Takamatsu，N.(1987)EMBO J.6307-311.)。或者，可以使用植物启动子如RUBISCO的小亚基或热休克启动子(Coruzzi，G.等(1984)EMBO J.31671-1680；Broglie，R.等(1984)Science 224838-843；和Winter，J.等(1991)ResultsProbl.Cell Differ.1785-105)。能够通过直接的DNA转化或病原体介导的转染将这些构建体引入到植物细胞中。这种技术在多种通常可见的综述中描述(见，例如，Hobbs，S.或Murry，L.E.inMcGraw Hill Yearbook of Science and Technology(1992)McGrawHill，New York，N.Y.；pp.191-196)。
也可以使用昆虫系统来表达目的多肽。例如，在这样的一种系统中，使用苜蓿银纹夜蛾(autographa california)核型多角体病毒(AcNPV)作为在草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞或在粉纹夜蛾(Trichoplusia)幼虫中表达外源基因的载体。可以将编码多肽的序列克隆到病毒不重要的区域如多角体蛋白基因中，置于多角体蛋白启动子的控制之下。多肽编码序列的成功插入将使多角体蛋白基因失活，产生缺乏外壳蛋白的重组病毒。然后可以使用重组病毒来感染例如草地夜蛾细胞或粉纹夜蛾幼虫，其中可以表达目的多肽(Engelhard，E.K.等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.913224-3227)。
在哺乳动物宿主细胞中，基于病毒的许多表达系统一般是可以利用的。例如，使用腺病毒作为表达载体时，可以将编码目的多肽的序列连接到含有后期启动子和三联前导序列的腺病毒的转录/翻译复合体上。使用在病毒基因组中不重要的E1或E3区域的插入来获得能在所感染的宿主细胞中表达多肽的可繁殖的病毒(Logan，J.和Shenk，T.(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.813655-3659)。另外，转录增强子，如劳斯肉瘤病毒(RSV)增强子，可以用于增加哺乳动物宿主细胞中的表达。
也可以使用特异的起始信号来得到编码目的多肽的序列更高效的翻译。这种信号包括ATG起始密码子及其邻近的序列。编码多肽的序列，它的起始密码子，和上游序列插入到适合的表达载体时，可以不需要另外的转录或翻译控制信号。然而，只有编码序列或其中部分插入时，应该提供外源的翻译控制信号，包括ATG起始密码子。而且，起始密码子应该位于正确的阅读框以保证整个插入片段的翻译。外源翻译元件和起始密码子可以是多种来源的，天然和人工的都可以。可以通过含有适合所使用的具体细胞系统的增强子来增强表达的效率，如在文献中描述的那些增强子(Scharf，D.等(1994)Results Probl.Cell Differ.20125-162)。
另外，宿主细胞系可以根据它在调控插入序列表达或以所需方式加工所表达的蛋白质的能力选择。多肽的这种修饰包括，但并非局限于，乙酰基化，羧基化，糖基化，磷酸化，脂化和酰化。使用切割蛋白质的“原(prepro)”形式的翻译后加工也可以帮助正确的插入，折叠和/或功能。不同的宿主细胞如CHO，HeLa，MDCK，HEK293，和WI38，对这种翻译后活性具有特异的细胞机器和特有的机制，可以选择来保证外源蛋白质正确的修饰和加工。
为了长期的，高产率的生产重组蛋白质，一般优选稳定的表达。例如，可以用表达载体转化稳定表达目的多核苷酸的细胞系，其中表达载体可以在同一或分离的载体上含有病毒复制起点和/或内源表达元件以及选择性标记基因。将载体引入以后，在将细胞转换到选择性培养基中之前可以允许它们在丰富培养基中生长1-2天。选择性标记的目的是提供筛选抗性，它的存在允许成功表达引入序列的细胞的生长和回收。可以通过适合于细胞类型的组织培养技术繁殖稳定转化的细胞的抗性克隆。
可以使用许多选择系统回收转化的细胞系。这些包括，但并非局限于，单纯胞疹病毒(herpes simplex virus)胸苷激酶(Wiglerm，M.等(1977)Cell 11223-32)和腺嘌呤转磷酸核糖基酶(Lowy.I.等(1990)Cell 22817-823)基因，分别可以用于tk.sup.-或aprt.sup.-细胞。同时，能够使用抗代谢物，抗生素或除草剂抗性作为筛选的基础；例如，dhfr提供抗甲氨喋呤的抗性(Wigler，M.等.(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.773567-70)；npt提供抗氨基糖苷类，新霉素和G-418的抗性(Colbere-Garapin，F.等.(1981)J.Mol.Biol.1501-14)；和als或pat分别提供抗chlorsulfuron和膦丝菌素乙酰转移酶的抗性(Murry，见上文)。另外的选择性基因已述，例如trpB，允许细胞用吲哚代替色氨酸，或hisD，允许细胞用组胺醇代替组氨酸(Hartman，S.C.和R.C.Mulligan(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.858047-51)。近来，使用可见的标记已经得到普及，广泛的使用这种标记如花青素，β-葡萄糖苷酸酶和它的底物GUS，和萤光素酶和它的底物萤光素，不但用于鉴定转化子而且确定具体载体系统引起的短暂或稳定的蛋白质表达的量(Rhodes，C.A.等.(1995)Methods Mol.Biol.55121-131)。
尽管有无标记基因表达提示目的基因的存在，但是可能需要确认目的基因的存在和表达。例如，如果编码多肽的序列插入到标记基因的序列中，则能通过缺乏标记基因功能来鉴定含有序列的重组细胞。或者，标记基因可以与单个启动子控制下的多肽编码序列串联。响应于诱导或筛选的标记基因的表达也通常显示串联的基因的表达。
或者，可以通过本领域技术人员已知的多种方法鉴定含有并表达目的多核苷酸序列的宿主细胞。这些方法包括，但是并非局限于，DNA-DNA或DNA-RNA杂交和蛋白质生物鉴定或免疫测定技术，其包括基于膜，溶液或芯片的检测和/或定量核酸或蛋白质的技术。
在本领域已知多种方案采用特异于产物的多克隆或单克隆抗体来检测和估量多核苷酸编码的产物表达。实例包括酶联免疫吸着测定(ELISA)，放射性免疫测定(RIA)，和荧光激活细胞分类术(FACS)。对于某些应用可以优选基于单克隆的双位免疫测定，它采用单克隆抗体与给定多肽的两个不相干扰的抗原决定部位反应，但是也可以使用竞争性结合测定。在其它地方，在Hampton，R.等.(1990；Serological Methods，a Laboratory Mannual，APSPress，St Paul.Minn.)和Maddox，D.E.等1983；J.Exp.Med.1581211-1216)描述这些和其它的测定。
本领域技术人员已知广泛种类的标记和缀合技术，它们可以用于不同的核酸和氨基酸的测定。用于产生检测相关多核苷酸序列的标记的杂交或PCR探针的方法包括寡核苷酸标记(oligolabeling)，切口平移，末端标记，或用标记的核苷酸PCR扩增。或者，可以将序列或其任一部分克隆到载体用来产生mRNA探针。在本领域已知这种载体，是商业可用的，可以使用这种载体通过加入适合的RNA聚合酶如T7，T3或SP6和标记的核苷酸来体外合成的RNA探针。可以采用多种商品试剂盒进行这些步骤。可以使用的合适的报告分子或标记包括放射性核，酶，荧光，化学发光或发色试剂及底物，辅因子，抑制剂，磁性粒子等。
在适合表达和从细胞培养物中回收蛋白质的条件下可以培养由目的多核苷酸序列转化的宿主细胞。重组细胞产生的蛋白质可以是分泌的或胞内含有的，这取决于序列和/或所用的载体。如本领域技术人员将理解的，含有本发明多核苷酸的表达载体可以设计为包含信号序列，其调节编码的多肽通过原核或真核细胞膜分泌。可以使用其它重组构建体将编码目的多肽的序列连接到编码有助于可溶性蛋白质纯化的多肽结构域的核苷酸序列。这种帮助纯化的结构域包括，但并非局限于，金属螯合肽如组氨酸-色氨酸组件，其允许在固定的金属上纯化，蛋白质A结构域，其允许在固定的免疫球蛋白上纯化，以及在FLAGS扩展/亲和纯化系统中所用的结构域(Immunex Corp.，Seattle，Wash.)。可以在纯化结构域和编码多肽之间包含可切割的连接体序列如特异于因子XA或肠激酶(Invitrogen.San Diego，Calif.)的连接体，用于帮助纯化。提供一个这样的表达载体用来表达融合蛋白，其中融合蛋白包括目的多肽和在硫氧还蛋白或肠激酶切割位点之前编码6个组氨酸残基的核酸。如Porath，J.等。(1992，Prot.Exp.Purif.3263-281)所述组氨酸残基帮助融合蛋白在IMIAC(固定化金属离子亲和层析)中纯化，同时肠激酶切割位点提供从融合蛋白中纯化目的多肽的方法。有关包含融合蛋白的载体的讨论在Kroll，D.J.等(1993；DNA Cell Biol.12441-453)中提供。
除了重组生产的方法，可以采用固相技术(MerrifieldJ.(1963)J.Am.Chem.Soc.852149-2154)通过直接的肽合成生产本发明的多肽或其中的片段。可以通过人工技术或自动操作完成蛋白质合成。可以实现自动化的合成，例如采用Applied Biosystems 431A肽合成仪(Perkin Elmer)。或者，可以分别化学合成不同的片段，再采用化学方法联合来生产全长分子。
位点特异性突变位点特异性突变是用于通过特异性突变编码多肽的多核苷酸制备单独的肽，或生物学功能等价的多肽的技术。该技术在本领域技术人员中众所周知，它进一步提供制备和检测序列变异体的简便能力，例如，结合一个或多个前述的考虑，将一个或多个核苷酸序列变化引入到DNA中。位点特异性突变允许以如下方式产生突变通过使用具体的编码目的突变的DNA序列的寡核苷酸序列及充分数目的邻近核苷酸来提供具有足够大小和序列复杂度而在被越过的缺失接头的两端形成稳定的双链的引物。在所选的多核苷酸序列中可以使用突变提高，改变，减少，修饰或另外改变多核苷酸本身的性质，和/或改变所编码的多肽的性质，活性，组成，稳定性，或初级序列。
在本发明特定的实施方案中，发明者考虑到突变所公布的多核苷酸序列来改变一或多个编码多肽的性质，如多肽疫苗的抗原性。位点特异性突变的技术在本领域众所周知，广泛用于创造多肽和多核苷酸的变异体。例如，经常用位点特异性突变来改变DNA分子的特定部分。在这样的实施方案中，使用典型的含大约14到大约25个核苷酸左右长度的引物，在序列接头的两端有大约5个到大约10个残基被改变。
在本领域技术人员将意识到，位点特异性的突变技术经常使用以单链和双链形式存在的噬菌体载体。典型的用于位点特异性突变的载体包括如M13噬菌体的载体。这些噬菌体有方便的商品可用，且它们的使用一般在本领域技术人员中众所周知。在省略从质粒到噬菌体转移目的基因步骤的直接的定向位点突变中也常规应用双链质粒。
一般来说，在此所述定向位点突变通过首先获得单链载体或熔解双链载体的双链来完成，载体在它的序列中含编码目的多肽的DNA序列。制备带有目的突变序列的寡核苷酸引物，一般是合成。然后引物与单链载体退火，为了完成带有突变的链合成，接受DNA聚合酶如大肠杆菌聚合酶I Klenow片段的作用。这样，形成异源双链，其中一条链编码原始的未突变的序列，而第二条链带有目的突变。然后使用这个异源双链载体转化合适的细胞，如大肠杆菌细胞，筛选包括重组载体的克隆，其中重组载体带有突变的序列顺序。
用定向位点突变制备所筛选的编码多肽的DNA片段的序列变异体提供了产生潜在有用种类的方法，而这并非意味着是限制性的，因为有其它的方法可以获得肽及编码它们的DNA序列的序列变异体。例如，可以用诱变试剂如羟胺处理编码目的多肽序列的重组载体来获得序列变异体。在Maloy等，1994；Segal，1976；Prokop和Bajpai，1991；Kuby，1994；和Maniatis等，1982，的教导中有关于这些方法和方案具体的细节，每篇文章在此引作参考文献。
如这里使用的，术语“寡核苷酸指导的突变法”指依赖模板的方法和载体介导的扩增，这导致特异核酸分子的浓度相对于它的初始浓度增加或可检测信号的浓度增加，如扩增。如这里使用的，术语“寡核苷酸指导的突变法”意指包括依赖模板的引物分子延伸的方法。术语“依赖模板的方法”指RNA或DNA分子的核酸合成，其中新合成的核酸链由众所周知的互补碱基配对原则指导(见，例如，Watson，1987)。典型的，载体介导的方法包括将核酸片段引入到DNA或RNA载体，克隆扩增载体，和回收扩增的核酸片段。这种方法的实例在美国专利第4,237,224中提供，全部以参考文献包括在这里。
多核苷酸扩增技术可以使用许多依赖模板的方法扩增样品中存在的目的靶序列。一个最著名的扩增方法是聚合酶链式反应(PCRTM)，在美国专利第4,683,202号和第4,800,159号中详细描述，其中每一篇全部在此作为参考文献。简要的说，在PCRTM中，制备两个引物序列，其与靶序列相反的互补链上的区域互补。将DNA聚合酶(例如，Taq聚合酶)连同过量的脱氧核苷三磷酸一起加入反应混合物中。如果靶序列在样品中存在，引物将与靶分子结合，聚合酶将通过增加核苷酸引发引物沿着靶序列延伸。通过升高和降低反应混合物的温度，延伸的引物将从靶分子上分离而形成反应产物，过量的引物将结合到靶分子及反应产物，并重复这个过程。为了定量扩增的mRNA量，可以优选反转录和PCRTM扩增方法来完成。聚合酶链式反应方法在本领域众所周知。
另一个扩增方法是连接酶链式反应(称LCR)，在欧洲专利申请320,308(全部以参考文献包含在此)中公布。在LCR中，制备两个互补的探针对，存在靶序列时，每对探针将结合到靶分子相反的互补链，而使它们接连起来。存在连接酶时，两个探针对将连接形成一个单元。通过温度循环，如在PCRTM中，结合的连接单元从靶分子上分离，并且然后作为“靶序列”连接过量的探针对。美国专利第4,883,750，全部含在参考文献中，描述了另一种扩增方法，与LCR相似，将探针对与靶序列结合。
在PCT国际专利申请公布PCT/US87/00880中描述的Qbeta复制酶，该文献全部含在这里作为参考文献，也可用作本发明的另一个扩增方法。在这个方法中，存在RNA聚合酶时将RNA复制序列加入到样品中，其中RNA复制序列具有与靶分子互补的区域。聚合酶将拷贝然后能够被检测的复制序列。
等温扩增方法也可以用于本发明中核酸的扩增，其中使用限制性内切酶和连接酶获得靶分子的扩增，其中靶分子在限制位点的一条链上含有核苷酸5’-〔α-硫〕三磷酸(Walker等，1992，完整地引作参考文献)。
链置换扩增(SDA)是进行核酸等温扩增的另一种方法，其包括多个循环的链置换和合成，也就是切口平移。相似的方法，称为修复链式反应(RCR)是另一种可以用于本发明的扩增方法，包括退火几个贯穿要扩增的靶区域的探针，接下来是修复反应，其中只存在四种碱基中的两种。可以将其它的两种碱基作为生物素酰化衍生物加入，用于方便检测。在SDA中使用相似的方法。
也可以采用循环探针反应(CPR)检测序列。在CPR中，具有非靶分子DNA的3’和5’序列以及靶蛋白特异的RNA的内部或“中部”序列的探针与样品中存在的DNA杂交。杂交之后，用RNaseH处理反应，通过产生消化后释放的信号鉴定探针的产物为有区别的产物。原来的模板退火到另一个循环的探针上，且重复反应。这样，CPR涉及扩增由探针与靶基因特异表达的核酸杂交产生的信号。
根据本发明仍有其它在英国专利申请第2 202 328号，和在PCT国际专利申请公开文本第PCT/US89/01025中描述的扩增方法在本发明中可以使用，其全部以参考文献包含在此。在前一个申请中，“修饰过的”的引物用于PCR样依赖模板和酶的合成中。可以通过用俘获部分(如生物素)和/或检测部分(如酶)标记来修饰引物。在后一个申请中，将过量的标记探针加入到样品中。存在靶序列时，探针结合并被催化性地切割。切割之后，靶序列完整释放，与过量的探针结合。切割标记的探针发出指示靶序列存在的信号。
其它核酸扩增的方法包括基于转录的扩增系统(TAS)(Kwoh等，1989；PCT国际专利申请公开文本WO88/10315，全部作为参考文献)，包括基于核酸序列的扩增(NASBA)和3SR。在NASBA中，通过标准酚/氯仿抽提，样品热变性，用裂解缓冲液处理，minispin柱分离DNA和RNA或胍基氯提取RNA能制备用于扩增的核酸。这些扩增技术包括退火具有特异于靶序列的序列的引物。聚合之后，DNA/RNA杂合链用RNaseH消化，同时双链DNA分子再次热变性。在每种情况中，聚合之后，通过加入第二个靶特异的引物将单链DNA制备成完全的双链。然后双链DNA分子通过聚合酶如T7或SP3多次转录。在等温循环反应中，RNAs反转录为DNA，再一次用如T7或SP3的聚合酶转录。所得的产物，无论截短的或完全的，显示靶特异性序列。
欧洲专利申请公开文本第329,822号，全部作为参考文献，公开了核酸扩增的方法，包括循环合成单链RNA(“ssRNA”)，ssDNA，和双链DNA(dsDNA)，可以根据本发明使用。ssRNA是第一寡核苷酸引物的第一模板，通过反转录酶(RNA-依赖的DNA聚合酶)延长。然后，通过核糖核酸酶H(RNaseH，特异于有RNA或DNA的双链体中的RNA的RNase)从所得的DNA:RNA双链体去除RNA。所得的ssDNA是第二引物的第二模板，该引物在其同模板的同源区的5′包含有RNA聚合酶启动子(T7 RNA聚合酶为例)5’。然后，这个引物通过DNA聚合酶(大肠杆菌DNA聚合酶大的“Klenow”片段为例)延伸，结果得到双链DNA(dsDNA)分子，其在引物之间具有与原来的RNA一致的序列，而在一个末端另外具有启动子序列。能够使用这个启动子序列通过适合的RNA聚合酶制备DNA的许多RNA拷贝。然后这些拷贝能再进入循环导致迅速的扩增。适当选择酶，能够等温地完成这个扩增而不须在每个循环加酶。因为这个方法的循环特点，开始的序列能够选择为DNA或者RNA的形式。
PCT国际专利申请公开文本WO89/06700，全部在此引作参考，公开了核酸序列扩增的方案，它基于启动子/引物序列与靶分子单链DNA(ssDNA)的杂交，然后转录该序列得到许多RNA拷贝。这个方案不是循环的；也就是从所得的RNA转录物不产生新模板。其它扩增方法包括“RACE”(Frohman，1990)，和本领域技术人员中众所周知的“单侧(one-sided)PCR”(Ohara，1989)。
基于在具有所得的“双寡核苷酸”的序列的核酸存在时连接两个(或更多)寡核苷酸从而扩增双寡核苷酸的方法(Wu和Dean，1996，全部作为参考文献)，也可用于本发明DNA序列的扩增。
生物学功能等价物可以在本发明多核苷酸和多肽的结构中制造修饰和变化，而仍然获得编码有目的特征的多肽的功能分子。如以上提及，经常需要将一或多个突变引入到具体的多核苷酸序列。在特定的情况下，这种突变改变了所得的编码的多肽序列，或在其它情况下，编码的多核苷酸中一或多个突变不改变多肽的序列。
当希望改变多肽的氨基酸序列来创造等价物或创造改进的、第二代分子时，可根据表1通过改变一或多个编码的DNA序列的密码子来获得氨基酸的改变。
例如，在蛋白质结构中可以将特定氨基酸用其它氨基酸替换，而同如抗体的抗原结合区域或底物分子上的结合位点等结构的相互结合的能力没有显著的丢失。因为是蛋白质的相互作用能力和性质定义蛋白质的生物学功能活性，所以能够在蛋白质序列及其根本的DNA编码序列中制造特定氨基酸序列的替换，而仍然获得有相似性质的蛋白质。这样发明人考虑到可以在所公开的组合物的肽序列或相应的编码所述肽的DNA序列中产生多种变化，而同时生物学应用或活性没有显著的丢失。
表1氨基酸密码子丙氨酸Ala A GCA GCC GCG GCU半胱氨酸 Cys C UGC UGU天门冬氨酸Asp D GAC GAU谷氨酸Glu E GAA GAG苯丙氨酸 Phe F UUC UUU甘氨酸Gly G GGA GGC GGG GGU组氨酸His H CAC CAU异亮氨酸 Ile I AUA AUC AUU赖氨酸Lys K AAA AAG亮氨酸Leu L UUA UUG CUA CUC CUG CUU蛋氨酸Met M AUG天门冬酰氨Asn N AAC AAU脯氨酸Pro P CCA CCC CCG CCU谷氨酰氨 Gln Q CAA CAG精氨酸Arg R AGA AGG CGA CGC CGG CGU丝氨酸Ser S AGC AGU UCA UCC UCG UCU苏氨酸Thr T ACA ACC ACG ACU缬氨酸Val V GUA GUC GUG GUU色氨酸Trp W UGG酪氨酸Tyr Y UAC UAU在制造这种变化时，可以考虑氨基酸的亲水指数。本领域内众所周知氨基酸的亲水性指数在对蛋白质提供相互作用的生物学功能中的重要性(Kyte和Doolittle，1982，在此作为参考文献)。认识到，氨基酸的相对亲水性质对所得蛋白质的二级结构有贡献，而这又限定了蛋白质与其它分子例如，酶、底物、受体、DNA、抗体、抗原等的相互作用。基于氨基酸的亲水性和荷电荷特征赋予每个氨基酸一个亲水指数(Kyte和Doolittle，1982)。这些数值是异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；蛋氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天门冬氨酸(-3.5)天门冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。
本领域内已知可以将特定的氨基酸用具有相似亲水指数或得分的其它氨基酸替换，而仍然导致有相似生物学活性的蛋白质，也就是仍然获得生物学功能等价的蛋白质。在制造这种变化时，优选亲水指数在±2以内的氨基酸替换，尤其优选在±1以内的，更优选在±0.5以内的。本领域内也理解，能够基于亲水性而有效地制造相似氨基酸的替换。美国专利4,554,101(特别地全部作为参考文献)声称蛋白质最大的局部平均亲水性，由它邻近的氨基酸的亲水性所控制，与蛋白质的生物学性质相关。
如美国专利4,554,101所详述，已经将以下的亲水值指定给氨基酸残基精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天门冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+0.3±1)；丝氨酸(+0.3)；天门冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；蛋氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)；色氨酸(-3.4)。可理解能够将氨基酸用另一个具有相似亲水值的氨基酸替换，而仍然获得生物学等价的，且尤其是免疫学等价的蛋白质。在这种变化中，优选亲水指数在±2以内的氨基酸替换，尤其优选在±1以内的，更优选在±0.5以内的那些。
如以上略述，氨基酸替换从而一般基于氨基酸侧链取代基的相对的相似性，例如，它们的疏水性、亲水性、电荷、大小等。本领域内技术人员熟知考虑前述多种性质的示例替换，包括精氨酸和赖氨酸；谷氨酸和天门冬氨酸；丝氨酸和苏氨酸；谷氨酰胺和天门冬酰胺；缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸。
另外，可进一步修饰任一多核苷酸来增加体内稳定性。可能的修饰包括，但并非局限于，在5’和/或3’末端添加侧翼序列；在骨架中使用硫代磷酸酯或2’O-甲基而非磷酸二脂酶连接；和/或含非常规的碱基如次黄嘌呤核苷，queosine，和wybutosine，以及腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤，胸腺嘧啶和尿嘧啶的乙酰-，甲基-，硫代-以及其它的修饰形式。
体内多核苷酸传送技术在另外的实施方案中，将含有本发明一或多个多核苷酸的遗传构建体引入体内细胞。这可采用多种或众所周知的方法获得，为了阐述的目的以下略述其中几种。
1.腺病毒优选的一个用于体内传送一或多个核酸序列的方法包括使用腺病毒表达载体。“腺病毒表达载体”意味着包括的构建体含有足够的腺病毒序列而(a)支持构建体的包装和(b)表达其中以正义或反义方向克隆的多核苷酸。当然，在反义构建体的情况下，表达不需要合成基因产物。
表达载体包括腺病毒遗传改造的形式。腺病毒遗传组织的知识，36kb、线性、双链DNA病毒，允许腺病毒DNA大片段被长达7kb的外源序列替换(Grunhaus和Horwitz，1992)。与逆转录病毒相反，腺病毒感染宿主细胞不导致染色体整合，因为腺病毒DNA能以附加型方式复制而无潜在的基因毒性。同时，腺病毒结构稳定，经过广泛的扩增之后检测不到基因组重排。腺病毒实际上能感染所有的上皮细胞而不管他们处于细胞周期的什么阶段。至今，腺病毒感染看起来只与轻微的疾病如在人类急性呼吸疾病有关连。
腺病毒尤其适合用作基因转移的载体，因为它大小适中的基因组、操作简易、高滴度、广泛的靶细胞范围和高感染性。病毒基因组的两端都含100-200碱基对的反向重复序列(ITRs)，是病毒DNA复制和包装所必需的顺式元件。在基因组的早期(E)和晚期(L)区域含不同的转录单元，它们通过病毒DNA复制的起始而分开。E1区域(E1A和E1B)编码蛋白质，负责调控病毒基因组和几个细胞基因的转录。E2区域(E2A和E2B)的表达导致合成有关病毒DNA复制的蛋白质。这些蛋白质涉及DNA复制，晚期基因表达和宿主细胞关闭(Renan，1990)。晚期基因的产物，包括病毒衣壳蛋白的大部分，只有在由主要晚期启动子(MLP)发起的单个原始转录物重要的加工之后才表达。MLP，(位于16.8m.u.)在感染的晚期阶段尤其有效，所有由这个启动子引发的mRNA具有5’-三联前导(TPL)序列，后者使它们成为优选翻译的mRNAs。
在当前的系统中，由穿梭载体和前病毒载体之间的同源重组产生重组腺病毒。因为在两种前病毒载体之间可能的重组，可以从这个方法产生野生型的腺病毒。因此，关键是从单独的蚀斑中分离病毒单克隆，并检测它的基因组结构。
产生和繁殖现有的复制缺陷的腺病毒载体，依赖独特的辅助细胞系，后者称为293，它由Ad5 DNA片段转化人胚胎肾细胞而得到，并组成型地表达E1蛋白质(Graham等，1977)。因为E3区域是腺病毒基因组中不必要的(Jones和Shenk，1978)，现有腺病毒载体，在293细胞的帮助下，在E1，D3，或两个区域携带外源基因(Graham和Prevec，1991)。本质上，腺病毒能包装近似野生型基因组的105％(Ghosh-Choudhury等，1987)，提供大约2kB额外的DNA的容量。结合可在E1和E3区域替换的近似5.5kB DNA，现有腺病毒载体最大的容量在7.5kB以下，或大约载体总长度的15％。多于80％的腺病毒基因组留在载体骨架中，是载体产生的细胞性毒的来源。同时，E1缺失的病毒的复制缺陷是不完全的。例如，在高的感染复数(MOI)下已经观察到现有可用载体有病毒基因表达的渗漏(Mulligan，1993)。
辅助细胞系可衍生自人细胞如人胚胎肾细胞、肌肉细胞、造血细胞或其它人胚胎间叶细胞或上皮细胞。或者，辅助细胞可衍生自其它接受人腺病毒的哺乳动物种类的细胞。这种细胞包括，例如，非洲绿猴肾细胞株系或其它猴胚胎间叶细胞或上皮细胞。如以上所述，现在优选的辅助细胞系是293。
近来，Racher等(1995)公开了培养293细胞和繁殖腺病毒的改进方法。在一种形式中，通过将单独的细胞接种到1L硅化的含100-200mL的培养基的旋转烧瓶(Techene，Cambridge，UK)中而培养得到天然细胞团块。以40rpm旋转培养之后，用锥虫蓝测定细胞成活力。在另一个形式中，如下使用Fibra-Cel微载体(BibbySterlin，Stone，UK)(5g/l)。细胞接种体，重悬浮于5mL培养基，加入到250mL锥形瓶中的载体(50mL)中并固定放置，偶尔振摇，1到4个小时。然后用50mL新鲜的培养基代替原来的培养基，开始振荡。用于病毒生产，允许细胞生长至大约80％汇合度，在这个时间之后，换掉培养基替(到最终体积的25％)，并以MOI 0.05加入腺病毒。培养基固定放置过夜，接下来增加体积至100％，开始振荡接另一个72小时。
除了需要腺病毒载体是复制缺陷，或至少条件性缺陷，认为腺病毒载体的本质对本发明的成功实践并非关键。腺病毒可以是42种不同的已知血清型或亚组A-F中的任一种。为了获得用于本发明的条件性复制缺陷的腺病毒载体，亚组C中的5型腺病毒是优选的起始材料，因为5型腺病毒是人腺病毒，已知大量关于它的生物化学和遗传学信息，它已经历史性的用于使用腺病毒作为载体的大多数构建体。
如以上所述，根据本发明的典型的载体是复制缺陷的，将不具有腺病毒E1区域。这样，很方便将编码目的基因的多核苷酸引入到E1-编码序列去除的位置。然而，在腺病毒序列内，构建体插入的位置对本发明是不关键的。编码目的基因的多核苷酸如Karlsson etal(1986)所述，也可插入到E3替换载体中缺失E3区域的地方，或在E4区域，辅助细胞系或辅助病毒补足E4缺陷的地方。
腺病毒易于生长和操作，在体外和体内表现出广泛的宿主范围。这组病毒能在高滴度下获得，例如每毫升109-1011蚀斑形成单位，它们是高感染性的。腺病毒的生活周期不需要整合到宿主细胞基因组。腺病毒载体传送的外源基因是附加的，因此对宿主细胞具有小的基因毒性。在用野生型腺病毒接种的研究中没有报导副作用(Couch等，1963；Top等，1971)，显示它们的安全性和作为体内基因转移载体的治疗潜力。
腺病毒载体已经用于真核基因表达(Levero等，1991；Gomez-Foix等，1992)和疫苗开发(Grunhaus和Horwitz，1992；Graham和Prevec，1992)。近来，动物研究表明重组腺病毒能用于基因治疗(Stratford-Perricaudet和Perricaudet，1991；Stratford-Perricaudet等，1990；Rich等，1993)。在将重组腺病毒给不同组织用药的研究中，包括气管灌输(Rosenfeld等，1991；Rosenfeld等，1992)，肌肉注射(Ragot等，1993)，上皮静脉注射(Herz和Gerard，1993)和立体定位接种到大脑中(Le Gal La Salle等，1993)。
反转录病毒反转录病毒是一组单链的RNA病毒，其特征为在感染的细胞中通过反转录过程将它们的RNA转化为双链DNA的能力(Coffin，1990)。然后所得的DNA作为前病毒稳定的整合到细胞染色体上，并调节病毒蛋白质的合成。整合导致在受体细胞和它们后代中保持病毒基因序列。反转录基因组含3个基因，gag、pol，和env，分别编码衣壳蛋白、聚合酶，和包膜成分。发现的来自gag基因上游的序列含有将基因组包装进病毒粒子的信号。两个长末端重复序列(LTR)存在于病毒基因组的5’和3’末端。这些包含强启动子和增强子序列，也在整合进宿主细胞基因组时所必需(Coffin，1990)。
为了构建反转录病毒载体，编码一或多个目的寡核苷酸或多核苷酸序列的核酸插入到病毒基因组，替换特定的病毒序列产生复制缺陷的病毒。为了产生病毒粒子，构建包括gag，pol，和env基因但没有LTR和包装成分的包装细胞系(Mann等，1983)。当将含有cDNA以及反转录病毒LTR和包装序列的重组质粒引入到这个细胞系(例如通过磷酸钙沉淀)，包装序列允许重组质粒的RNA转录物包装进病毒粒子，接着病毒粒子被分泌到培养基中(Nicolas和Rubenstein，1988；Temin，1986；Mann等，1983)。然后收集含有重组反转录病毒的培养基，可选地浓缩，并用于基因转移。反转录病毒能感染广泛种类的细胞类型。然而，整合和稳定表达需要宿主细胞的分裂(Paskind等，1975)。
基于通过将乳糖残基化学连接到病毒包膜来化学修饰反转录病毒，近来开发出来设计允许反转录病毒载体特异性感染靶细胞的新方法。这种修饰能允许通过唾液酸糖蛋白受体特异性的感染肝细胞。
设计靶向重组反转录病毒的不同方法，其中用到抗反转录病毒包膜蛋白和抗特异性细胞受体的生物素酰化的抗体。经由生物素成分通过采用链酶抗生物素偶联抗体(Roux等，1989)。采用抗主要组织相容性复合体1类和2类抗原的抗体，他们示范用体外生态型病毒感染多种带有这些表面抗原的人细胞(Roux等，1989)。
腺相关病毒AAV(Ridgeway，1988；Hernonat和Muzycska，1984)是parovirus，作为腺病毒储藏物的污染物发现的。它是广泛存在的病毒(抗体存在于85％的美国人口中)，与任何疾病无关。它也被鉴定为依赖性病毒，因为它的复制取决于辅助病毒的存在，如腺病毒。已经分离了五种血清型，其中最详细鉴定了AAV-2。AAV具有单链线性DNA，包被于衣壳蛋白VP1，VP2和VP3，形成直径为20-24nm的二十面体病毒粒子(Muzyczka和McLaughlin，1988)。
AAV DNA近似4.7kb长。包括两个可读框，侧翼有两个LTRs。在AAV基因组中有两个主要的基因rep和cap。Rep基因编码负责病毒复制的蛋白质，而cap编码衣壳蛋白VP1-3。每个ITR形成T-形的发夹结构。这些末端重复是AAV染色体整合的唯一必须的顺式成分。因此，AAV能用作载体，可去除并由要转移的基因盒替换所有病毒编码序列。已经鉴定了三个病毒启动子，根据它们的图谱位置命名为p5，p19和p40。从p5和p19转录导致rep蛋白质的产生，从p40转录产生衣壳蛋白(Hermonat和Muzyczka，1984)。
有几个因素促使研究者研究采用rAAV作为表达载体的可能性。一种是，传送基因整合进宿主染色体的要求相当的少。必须具有145-bp的ITRs，它只是AAV基因组的6％。这为在载体中装配4.5kb的DNA插入留下空间。虽然这种携带能力可阻碍AAV传送大的基因，它足够适合传送本发明的反义构建体。
由于它的安全性，AAV也是传送工具的良好选择。有一个相对复杂的援救机制不仅需要野生型腺病毒而且需要AAV基因来动员rAAV。相似的，AAV不是致病的，和任何疾病无关。去除病毒编码序列将使对病毒基因表达的免疫反应最小化，因此，rAAV不激发炎症反应。
其它作为表达构建体的病毒载体可使用其它病毒载体作为表达构建体在本发明中传送寡核苷酸或多核苷酸序列到宿主细胞。可使用从病毒衍生的载体如痘苗病毒(Ridgeway，1988；Coupar等，1988)、慢病毒属、脊髓灰质炎病毒、疱疹病毒。它们对不同的哺乳动物细胞提供了有吸引力的特点(Friedmann，1989；Ridgeway，1988；Coupar等，1988；Horwich等，1990)。
随着近来对缺陷乙肝病毒的认识，对不同病毒序列结构和功能的关系获得了新的见解。体外研究表明尽管缺失其基因组达80％，病毒仍保持依赖辅助者的包装和反转录的能力(Horwich等，1990)。这提示外源遗传材料能替换基因组大的部分。向肝性和持久性(整合)是对肝定向的基因转移来说尤其有吸引力的特点。Chang等(1991)将氯霉素乙酰转移酶(CAT)基因引入到鸭乙肝病毒基因组中替换聚合酶，表面(surface)和前表面(pre-surface)编码序列。将它与野生型病毒一起转染进鸟肝瘤细胞系。含高滴度重组病毒的培养基用于感染原代小鸭肝细胞。转染之后至少24天检测到稳定的CAT基因表达(Chang等)。
非病毒载体为了本发明寡核苷酸或多核苷酸序列的有效表达，表达构建体必须传送到细胞。这种传送可在体外完成，如实验室中转化细胞系的方法，或体内或离体，如在治疗特定疾病状态时。如上所述，一种优选的传送机制是经由病毒感染，其中表达构建体包被于有感染力的病毒颗粒。
一旦表达构建体传送进细胞，编码目的寡核苷酸或多核苷酸序列的核酸可在不同的位点定位和表达。在特定的实施方案中，编码构建体的核酸可稳定的整合进细胞基因组。这种整合经由同源重组(基因替换)可以是位置和方向特异的或者可以是随机的，非特异性的位置(基因增大)整合。在进一步的实施方案中，核酸可作为分离的，附加的DNA片段而稳定地保持在细胞中。这种核酸片段或“附加体”编码的序列充分允许独立于或者同步于宿主细胞周期的保持和复制。怎样将表达构建体传送到细胞，及核酸保持在细胞的何处都取决于使用的表达构建体的类型。
在本发明特定的实施方案中，含一或多个寡核苷酸或多核苷酸序列的表达构建体，可简单的包括裸重组DNA或质粒。转移构建体可通过以上提及的任一种方法完成，物理地或化学地渗透过细胞膜。这对于体外转移尤其适用，但是也可在体内应用。Dubensky等(1984)以磷酸钙沉淀的形式成功的将多瘤病毒DNA注射到成年和新生小鼠的肝和脾，证明了活性病毒的复制和敏感的感染。Benvenisty和Reshef(1986)也证明直接的腹膜内注射磷酸钙沉淀的质粒导致转染基因的表达。可预想编码目的基因的DNA也可在体内以相似的方式转移和表达基因产物。
另一个本发明的将裸DNA表达构建体转移进细胞的实施方案可以包括粒子轰击。这个方法依赖于将包被DNA的微粒加速到允许穿透细胞膜进入细胞而不杀死细胞的高速度的能力(Klein等，1987)。已经开发了几种加速微粒子的装置。一种这样的装置依赖高压放电产生电流，来提供动力(Yang等，1990)。使用的微粒包括生物学惰性物质如钨或金颗粒。
选择包括大鼠和小鼠的肝、皮肤，和肌肉组织等的器官进行体内轰击(Yang等，1990；Zelenin等，1991)。这可能需要组织或细胞的手术暴露，消除任何在枪和靶组织之间的干扰组织，也就是离体治疗。再次，编码具体基因的DNA可经由这个方法传送，且仍然包括在本发明中。
反义寡核苷酸遗传信息流程的最终结果是蛋白质的合成。DNA通过聚合酶转录成信使RNA，并在核糖体上翻译出折叠好的，功能性蛋白质。这样，沿此路线有几个步骤能抑制蛋白质的合成。编码这里所述的多肽的天然DNA片段，如所有这些哺乳动物DNA链，具有两条链由氢键连在一起的正义链和反义链。编码多肽的信使RNA具有与正义DNA链相同的核苷酸序列，除了尿嘧啶替换了DNA的胸腺嘧啶。这样，合成的反义核苷酸序列将与mRNA结合，抑制由mRNA编码的蛋白质的表达。
这样，反义寡核苷酸靶向mRNA是一种终止蛋白质合成的机制，且因此代表强有力的和靶向的治疗方法。例如，通过分别指向其mRNA序列的反义寡核苷酸抑制多聚半乳糖醛酸酶和蕈毒碱2类乙酰胆碱受体的合成(美国专利5,739,119和美国专利5,759,829，尤其全部作为参考文献)。进一步，已经用核蛋白细胞周期蛋白，多重抗药性基因(MDG1)，ICAM-1，E-选择蛋白，STK-1，纹状体的GABAA受体和人EGF(Jaskulski等，1988；Vasanthakumar和Ahmed，1989；Peris等，1998；美国专利5,801,154；美国专利5,789,573；美国专利5,718,709；美国专利5,610,288尤其全部作为参考文献)证明了反义抑制的实例。也已述反义构建体抑制并能用来治疗多种不正常的细胞增殖，例如癌症(美国专利5,747,470；美国专利5,591,317和美国专利5,783,683，特别全部作为参考文献)。
因此，在示范性的实施方案中，本发明提供寡核苷酸序列，后者包括能特异结合这里所述的多核苷酸序列的任一序列的全部或部分，或其互补序列。在一个实施方案中，反义寡核苷酸包括DNA或其衍生物。在另一个实施方案中，寡核苷酸包括RNA或其衍生物。在第三个实施方案中，寡核苷酸是修饰过的DNA，包括硫代磷酸化修饰的骨架。在第四个实施方案中，寡核苷酸序列包括肽核酸或其衍生物。在每个例子中，优选的组合物包括互补的序列区域，更优选基本互补，最优选与这里提出的多核苷酸一或多个部分完全互补。
选择特异于给定基因序列的反义组合物，基于对选定的靶序列(也就是，在这些说明性的实例中老鼠和人的序列)和二级结构的确定、Tm、结合能量、相对稳定性的分析，且反义组合物的选择基于它们相对不形成二聚体、发夹或其它二级结构的能力，否则将降低或抑制与宿主细胞中靶mRNA的特异性结合。
非常优选的mRNA靶区域，是那些位于或者邻近AUG翻译起始密码子的和那些基本与mRNA 5’区域互补的序列。这些二级结构分析和靶位点选择需要考虑的事项采用OLIGO引物分析软件v.4(Rychlik，1997)和BLASTN 2.0.5运算法则软件(Altschul等，1997)完成。
也考虑到采用使用名为MPG(27个残基)的短肽载体的反义传送方法。MPG肽含有衍生自HIV gp41融合区域的疏水结构域和来自SV40T-抗原核定位序列的亲水结构域(Morris等，1997)。已经证明几个由MPG肽分子包被的反义寡核苷酸，能在少于1小时内以相对高的效率(90％)传送到培养的哺乳动物细胞中。进一步，与MPG的相互作用强烈增加了寡核苷酸对核酸酶的稳定性和穿过原生质膜的能力(Morris等，1997)。
核酶尽管常规上已经使用蛋白质催化核酸，已经出现了另一种大分子在这方面的工作中有用。
核酶是RNA-蛋白质复合体，以位点特异性的方式切割核酸。核酶具有有内切酶的活性的特异性的催化结构域(Kim和Cech，1987；Gerlach等，1987；Forster和Symons，1987)。例如，大量的核酶以高特异性加快磷酸酯转移反应，在寡核苷酸底物中经常只切割几个磷酸酯中的一个(Cech等，1981；Michel和Westhof，1990；Reinhold-Hurk和Shub，1992)。这种特异性归功于在化学反应之前，底物与核酶内部引导序列(IGS)经由特异碱基配对相互作用而结合的需要。
已经观察到核酶催化主要作为涉及核酸的序列特异性切割/连接反应的一部分(Joyce，1989；Cech等，1981)。例如，美国专利No.5,354,855(特别在此作为参考文献)报告特定的核酶能作为内切酶起作用，序列特异性高于已知的核糖核苷酸酶，且接近DNA限制酶。这样，序列特异性的核酶介导的基因表达的抑制可能特别适于治疗应用。(Scanlon等，1991；Sarver等，1990)。近来，报导核酶在它们所应用的细胞系中引起遗传改变；改变的基因包括癌基因H-ras，c-fos和HIV的基因。大部分这些工作包括基于由特异的核酶切割特异的突变密码子而改造靶mRNA。
目前已知六个基本种类的有天然酶活性的RNA。在生理条件下都能催化RNA磷酸二酯键的水解(且能这样切割其它RNA分子)。一般而言，有酶活性的核酸以首先结合到靶RNA来起作用。这种结合通过酶活性核酸的靶结合部分发生，这部分与切割靶RNA分子的酶活性部分相距很近。这样，酶活性核酸首先识别然后通过互补碱基配对结合靶RNA，一旦结合到正确的位点，就催化切割靶RNA。这样的战略切除靶RNA将破坏它指导所编码的蛋白合成的能力。在酶活性核酸已经结合和切割它的RNA靶分子之后，就从该RNA上释放寻找另一个靶分子，并能重复的结合和切割新的靶分子。
核酶的酶本质比许多技术如反义技术(其中核酸分子简单的结合到核酸靶分子阻断它的翻译)有利，因为实施治疗处理所需要的核酶的浓度低于反义寡核苷酸。这种优势反应了核酶的酶功能。这样，单个核酶分子能切割许多靶RNA分子。另外，核酶是高特异性抑制剂，抑制的特异性不但取决于结合靶RNA的碱基配对机制，而且取决于切割靶RNA的机制。在切割位点单个的错配，或碱基替换能完全消除核酶的催化活性。在反义分子中相似的错配将不阻碍它们的作用(Woolf等，1992)。这样，核酶作用的特异性高于结合相同RNA位点的反义寡核苷酸。
酶活性核酸分子可形成锤头、发夹、肝炎δ病毒、I组内含子或RNaseP RNA(结合RNA引导序列)或脉孢菌(Neurosporaa)VS RNA基元。锤头基元的实例由Rossi等(1992)所述。发夹基元的实例由Hampel等(欧洲专利申请公开文本EP 0360257)，Hampel和Tritz(1989)，Hampel等(1990)和美国专利5,631,359(特别在此作为参考文献)所述；肝炎δ病毒基元的实例由Perrotta和Been(1992)所述；RNaseP基元的实例由Guerrier-Takada等(1983)所述；脉孢菌VS RNA核酶基元由Collins(Saville和Collins，1990；Saville和Collins，1991；Collins和Olive，1993)所述；I组内含子由(美国专利4,987,071，特别在此作为参考文献)所述。在本发明酶活性核酸分子中重要的是它有特异性底物结合位点，与一或多个靶基因RNA区域互补，并且它在底物结合位点内或附近具有赋予分子RNA切割活性的核苷酸序列。这样核酶构建体不局限于这里所提及的具体基元。
在特定的实施方案中，产生对目的靶分子如在此公开的序列之一的RNA表现高特异性的酶切割剂可能是重要的。酶活性核酸分子优选靶向靶RNA高度保守的序列区域。能够将这种酶活性核酸分子外源传送到所需的特定的细胞中。或者，能由传送到特定细胞的DNA或RNA载体表达核酶。
小的酶活性核酸基元(例如，锤头或发夹结构)也可用于外源传送。这些分子的简单结构增加了酶活性核酸侵入mRNA结构靶区域的能力。或者，催化性RNA分子能在细胞内由真核启动子表达(例如，Scanlon等，1991；Kashani-Sabet等，1992；Dropulic等，1992；Weerasinghe等，1991；Ojwang等，1992；Chen等，1992；Sarver等，1990)。本领域内技术人员明了任何核酶都能在真核细胞中由适合的DNA载体表达。这种核酶的活性能通过由第二个核酶将其从原始转录物释放而增大(国际专利申请公开文本WO93/23569，和国际专利申请公开文本WO94/02595，均在此作为参考文献；Ohkawa等，1992；Taira等，1991；和Ventura等，1993)。
核酶可直接加入，或能与阳离子脂，脂复合体复合，包装在脂质体内或以其它方式传送到靶细胞。RNA或RNA复合体，不论是否整合于生物多聚物，能通过注射、气溶胶吸入，灌输泵或支架局部用药到体内或离体的相关组织。
可按照国际专利申请公开文本WO93/23569和国际专利申请公开文本WO94/02595(特别在此作为参考文献)中所述设计核酶，并按照所述合成核酶而进行体外和体内检测。也可将这种核酶最优化而用于传送。虽然提供具体的实施例，本领域内的人员将认识到在必要时可以使用其它种类等价的RNA靶分子。
可通过计算机折叠(Jaeger等，1989)单独分析锤头或发夹核酶，估测核酶序列是否折叠成适合的二级结构。不考虑那些在结合臂和催化核心之间有不利的分子内相互作用的核酶。选择变化的结合臂长度来最优化活性。通常，每个臂上至少5个左右的碱基能结合或以另外的方式与与靶向RNA相互作用。
可以设计并能化学合成锤头或发夹基元的核酶来与mRNA信使中不同的位点退火。使用的合成方法按照Usman等(1987)和Scaringe等(1990)所述，遵循正常RNA合成的步骤，使用普通的核酸保护和偶联基团，如在5’端的二甲氧三苯甲基，和3’端的亚磷酰胺。典型的平均逐步的偶联产率为＞98％。可以分两个部分合成发夹核酶，并退火来重新构建有活性的核酶(Chowira和Burke，1992)。可广泛的修饰核酶来增强稳定性，通过修饰核酸酶抗性基团例如，2’-氨基，2’-O-甲基，2’-C-烯丙基，2’-氟，2’-H(综述见，例如，Usman和Cedergren，1992)。可通过凝胶电泳采用一般的方法或通过高压液相层析纯化核酶并在水中重悬核酶。
能通过改变核酶结合臂的长度或化学合成带有防止它们被血清核糖核苷酸酶降解的修饰的核酶来最优化核酶的活性(见例如，国际专利申请公开文本WO91/03162；Perrault等1990；Pieken等，1991；Usman和Cedergren，1992；国际专利申请公开文本WO93/15187；国际专利申请公开文本WO91/03162；欧洲专利申请公开文本92110298.4；美国专利5,334,711；国际专利申请公开文本WO94/13688，它们描述了多种能在酶活性RNA分子的糖部分制造的化学修饰)，所带修饰增强它们在细胞中的效率，以及除去茎II碱基来缩短RNA合成的时间并降低化学要求。
Sullivan等(国际专利申请公开文本WO94/02595)描述了传送酶活性RNA分子的一般方法。可通过本领域技术人员已知的多种方法将核酶导入细胞，包括但并非局限于，脂质体包被、通过离子电渗法，或通过结合入其它载体如水凝胶、环化糊精、生物可降解的微囊(nanocapsules)，和生物吸附(bioadhesive)微球体。一些情况显示，可以用或不用前面提及的载体将核酶直接离体传送到细胞或组织。或者，可以通过直接的吸入，直接的注射或使用导管，灌输泵或支架局部地传送RNA/载体的联合。其它的传送途径包括，但并非局限于，血管内的、肌肉内的、皮下的或关节的注射、气溶胶吸入、口服(片或丸的形状)、局部的、全身的、眼睛的、腹膜内的和/或胸内的传送。在国际专利申请公开文本WO94/02595和国际专利申请公开文本WO93/23569中提供更多详细的核酶传送和给药的描述，特别在此作为参考文献。
另一个在细胞中积累高浓度核酶的方法即将核酶编码序列包括进DNA表达载体。核酶序列的转录由真核RNA聚合酶I(polI)，RNA聚合酶(polII)，或RNA聚合酶III(polIII)的启动子的驱动。来自polII或polIII启动子的转录物将在所有细胞中以高水平表达；给定的polII启动子在给定的细胞类型中的水平取决于附近存在的基因调控序列(增强子，沉默子等等)的本质。如果原核RNA聚合酶在适合的细胞中表达，也可使用原核RNA聚合酶启动子(Elroy-Stein和Moss，1990；Gao和Huang，1993；Liever等，1993；Zhou等，1990)。由这些启动子表达的核酶能在哺乳动物细胞中起作用(例如，Kashani-Saber等，1992；Ojwang等，1992；Chen等，1992；Yu等，1993；L’Huillier等，1992；Lisziewicz等，1993)。能将这种转录单位结合到多种载体中而引入哺乳动物细胞，载体包括但并非局限于，质粒DNA载体、病毒DNA载体(如腺病毒或腺相关的载体)或病毒RNA载体(如反转录病毒，泽姆利基森林病毒，辛德比斯病毒载体)。
可以使用核酶作为诊断工具来检测疾病细胞内的遗传漂变和突变。也能够使用它们估测靶RNA分子的水平。在核酶活性和靶RNA结构之间的紧密关系允许检测分子任何区域内改变碱基配对和靶RNA的三维结构的突变。通过采用多种核酶，可以在体外以及在细胞和组织内绘制对RNA结构和功能重要的核苷酸变化。可以使用核酶切割靶RNA来抑制基因表达和定义具体基因产物在疾病进程中的角色(主要的)。以这种方式，可定义其它遗传靶分子为重要的疾病介质。这些研究将通过提供联合治疗的可能性而导致对疾病过程更好的治疗(例如，多种核酶靶向不同的基因，核酶与已知的小分子抑制剂偶联，或用核酶和/或其它化学或生物学分子的组合间歇治疗)。核酶的其它体外用途为本领域内所周知，且包括检测与IL-5相关状况相联的mRNA的存在。采用标准方法用核酶处理后，通过确定切割产物的存在来检测这种RNA。
肽核酸在特定的实施方案中，发明人在本发明方法的实践中考虑使用肽核酸(PNA)。PNA是DNA的模拟物，其中核酸碱基(nucleobase)结合到假肽(pseudopeptide)骨架(Good和Niesen，1997)。能将PNA用于常规使用RNA或DNA的许多方法。在技术中PNA序列经常比相应的RNA或DNA序列表现得更好，并具有RNA或DNA内在不具有的用处。由Corey(1997)提供PNA的包括制备方法，其特征和使用方法的综述，在此作为参考文献。这样，在特定的实施方案中，技术人员可制备与ACE mRNA的一或多个部分互补的PNA序列，并且这种PNA组成可用来调控、改变、降低或减少ACE特异性的mRNA的翻译，并从而在已经导入PNA组合物的宿主细胞中改变ACE的活性水平。
PNA具有代替正常的DNA磷酸二酯骨架的2-氨基乙基-甘氨酸连接(Nielsen等，1991；Hanvey等，1992；Hyrup和Nielsen，1996；Neilsen，1996)。这种化学组成有三个重要的结果首先，与DNA或硫代磷酸寡核苷酸相反，PNAs是中性的分子；第二，PNAs是非手性的，避免了开发立体选择性合成的需要；而第三，PNA合成采用固相肽合成的标准Boc(Dueholm等，1994)或Fmoc(Thomson等，1995)方案，尽管已经使用的其它方法包括改造的Merrifield方法(Christensen等，1995)。
PNA单体或现成的低聚体可购自PerSeptiveBiosystems(Framingham，MA)。通过Boc或Fmoc方案的PNA合成是直接的采用人工或自动的方案(Norton等，1995)。人工的方案合适于产生化学修饰的PAN或同时合成紧密相关的PNA家族。
如同肽合成，具体PNA的合成的成功将取决于所选序列的性质。例如，虽然理论上PNA能含有任意组合的核苷酸碱基，但是邻近嘌呤的存在能导致产物中一或多个残基的缺失。预料到这种难度，建议用邻近的嘌呤产生PNA时，技术人员应该重复偶联可能低效率加入的残基。如果产物的产率和纯度与在肽合成的过程中观察到的相似，接着应该通过反向高压液相层析纯化PNA(Norton等，1995)。
可以通过在固相合成的过程中偶联氨基酸或通过将含羧酸基团的化合物连接到暴露的N-末端氨基来为给定应用完成PNA修饰。或者，在合成后能够通过偶联到引入的赖氨酸或半胱氨酸来修饰PNA。修饰PNA的简易性有助于为了更好的可溶性或特异性功能的需要而实现最优化。一旦合成，能通过质谱鉴定PNA及其衍生物。几种研究制作并使用PNAs的修饰(Norton等，1995；Haaima等，1996；Stetsenko等，1996；Petersen等，1995；Ulmann等，1996；Koch等，1995；Orum等，1995；Footer等，1996；Griffith等，1995；Kremsky等，1996；Pardridge等，1995；Boffa等，1995；Land sdorp等，1996；Gambacorti-Passerini等，1996；Armitage等，1997；Seeger等，1997；Ruskowski等，1997)美国专利5,700,922讨论PNA-DNA-PNA嵌合分子和它们在诊断，在有机体中调节蛋白质和处理对治疗敏感的情况中的用途。
与含负电荷键的DNA和RNA相反，PNA骨架是中性的。尽管有这种极大的改变，PNA仍通过Watson-Crick配对识别互补的DNA和RNA(Egholm等，1993)，证实Nielsen等(1991)的最初模型。PNAs缺少3’到5’的极性，能以平行的或反平行的方式结合，优选反平行的方式(Egholm等，1993)。
DNA寡核苷酸与DNA和RNA的杂交由于互补链带负电荷的磷酸骨架之间的静电排斥而不稳定。相反，在PNA-DNA或PNA-RNA双链体中电荷排斥的不存在增加了熔解温度(Tm)，并降低了Tm对单价或二价阳离子的依赖(Nielsen等，1991)。增强的杂交效率和亲和性是有意义的因为它们导致PNAs在松散的DNA双链内完成互补序列的链入侵的惊人能力。另外，在反向重复处的有效杂交说明PNAs能够有效的识别双链DNA内的二级结构。PNAs固定在表面时也发生增强的识别力，Wang等已经表明能够使用结合支持物的PNAs检测杂交事件(Wang等，1996)。
可以预期，PNAs紧密结合互补序列也将增加与相似(但不同一的)序列的结合，降低PNA识别的序列特异性。然而，如同DNA杂交，能通过平衡低聚体的长度和孵育温度而获得选择性识别。而且，PNA-DNA杂交鼓励PNAs的选择性杂交，前者对碱基错配的容忍低于DNA-DNA杂交。例如，在16bp PNA-DNA双链体内单个错配能降低Tm达15℃(Egholm等，1993)。这种高水平的区别已经允许开发出几种基于PNA的点突变分析方法(Wang等，1996；Carlsson等，1996；Thiede等，1996；Webb和Hurskainen，1996；Perry-O’Keefe等，1996)。
高亲和力的结合为分子识别和开发PNA新应用提供明显优势。例如，11-13个核苷酸的PNA抑制端粒酶的活性，后者是采用关键的RNA模板延伸端粒末端的核糖核-蛋白质，而相似的DNA低聚体则不能(Norton等，1996)。
中性的PNAs比相似的DNA低聚体更疏水，而这能够导致不易在中性pH溶解它们，尤其是如果PNA有高的嘌呤含量或者如果它们具有形成二级结构的潜力时。能够通过在PNA的末端加上一或多个正电荷来加强它们的可溶性(Nielsen等，1991)。
Allfrey和同事的发现表明链入侵将自发地发生在染色体DNA序列(Boffa等，1995；Boffa等，1996)。这些研究将PNA靶向核苷酸CAG的三联体重复，并使用这种识别纯化有转录活性的DNA(Boffa等，1995)，并抑制转录(Boffa等，1996)。这个结果表明如果PNA能在细胞内传送，那么它们将有潜力成为通用的序列特异性的基因表达调节者。关于PNA作为反义和抗基因试剂用途的研究和综述包括Nielsen等，(1993b)，Hanvey等(1992)，和Good和Nielsen(1997)。Koppelhus等(1997)已经使用PNA抑制HIV-1反转录，表明PNA可能用于抗病毒治疗。
在Rose(1993)和Jensen等(1997)中讨论表征PNA反义结合性质的方法。Rose使用毛细管凝胶电泳来确定PNA与其互补寡核苷酸的结合，估测相对的结合动力学和化学计量。Jensen等采用BLAcoreTM技术进行相似类型的测量。
PNA的其它应用包括用于DNA链侵入(Nielsen等，1991)，反义抑制(Hanvey等，1992)，突变分析(Orum等，1993)，转录的增强子(Mollegaard等，1994)，核酸纯化(Orum等，1995)，分离转录活性的基因(Boffa等，1995)，阻碍转录因子的结合(Vickers等，1995)，基因组切割(Veselkov等，1996)，生物传感器(Wang等，1996)，原位杂交(Thisted等，1996)，及代替Southern印迹(Perry-O’Keefe，1996)。
多肽组合物本发明在其它方面，提供多肽组合物。一般来说，本发明的多肽将是衍生自哺乳动物种类的分离的多肽(或其抗原决定部位、变异体，或活性片段)。优选，由这里公布的多核苷酸序列或在中等严紧条件下与这里公布的多核苷酸序列杂交的序列编码该多肽。或者，可以定义该多肽为含有来自这里公布的氨基酸序列的连续氨基酸序列的多肽或包括这里公布的整个氨基酸序列的多肽。
在本发明，也将多肽组合物理解为包含与抗本发明多肽的抗体进行免疫反应的一或多个多肽，具体的本发明的多肽具有SEQ IDNOs176，179，181，469-473，475，485，487和488中公开的氨基酸序列或其活性片段，或变异体或生物功能等价物。
相似的，本发明的多肽组合物理解为包含一或多个能激发抗体的多肽，该抗体与一个或多个多肽进行免疫反应，后者由一个或多个包括在SEQ ID NO1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489中的连续核酸序列，或活性片段，或其变异体，或在从中等到高严紧性条件下与一或多个这些序列杂交的一或多个核酸序列编码。具体的说明性多肽包括SEQ ID NO176，179，181，469-473，475，485，487和488中公布的氨基酸序列。
如这里所用，多肽的活性片段包括由常规技术例如突变，或通过添加、缺失或替换修饰的多肽的整个或部分，但是该活性片段表现与所述多肽基本相同的结构功能、抗原性等。
在特定的说明性实施方案中，如这里所述，本发明的多肽将包含至少乳腺肿瘤蛋白的免疫原性部分或其变异体。如以上所述，“乳腺肿瘤蛋白”是乳腺肿瘤细胞表达的蛋白质。为乳腺肿瘤蛋白的蛋白质也在免疫测定(如ELISA)中与来自患乳腺癌患者的抗血清可检测地反应。如这里描述的多肽可以是任何长度。可能存在衍生自天然蛋白质和/或异源序列的另外的序列，而这种序列可能(但不必须)具有进一步的免疫原性或抗原性质。
这里使用的“免疫原性部分”是被B-细胞和/或T细胞表面抗原受体识别的蛋白质部分。这种免疫原性部分一般包括至少5个，较优选至少10个，更优选至少20个乳腺肿瘤蛋白或其变异体的氨基酸残基。特定的优选免疫原性部分包括缺失N-末端前导序列和/或跨膜结构域的肽。其它优选的免疫原性部分相对于成熟蛋白可能含小的N-和/或C-末端缺失(例如1-30个氨基酸，优选5-15个氨基酸)。
一般可采用众所周知的技术鉴定免疫原性部分，如总结在Paul，《基本免疫学》(Fundamental Immunology)，第三版，243-247(Raven Press，1993)和其中所引参考文献中的那些技术。这些技术包括筛选多肽与抗原特异性的抗体、抗血清和/或T-细胞系或克隆反应的能力。如这里所用，如果它们特异地结合抗原(也就是它们与蛋白质在ELISA或其它免疫测定中反应，而与不相关的蛋白质不发生可检测的反应)，抗血清和抗体就是“抗原特异的”。可按照这里所述采用众所周知的技术制备这种抗血清和抗体。天然乳腺肿瘤蛋白的免疫原性部分是与这种抗血清和/或T-细胞以基本不低于全长多肽的反应活性的水平反应的部分(例如，在ELISA和/或T-细胞反应性测定中)。在这种测定中这种免疫原性部分可能以与全长多肽的反应活性相似或更高的水平反应。一般可采用本领域普通技术人员众所周知的方法完成这种筛检，如在Harlow和Lane，《抗体实验手册》(AntibodiesA Labaoratory Manual)，Cold Spring HarborLaboratory，1988中所述的那些方法。例如，可将多肽固定在固体支持物上，与患者血清接触允许血清内的抗体与固定的多肽结合。然后可去除未结合的血清，并采用例如125I-标记的蛋白质A检测所结合的抗体。
如上所述，组合物可能含天然乳腺肿瘤蛋白的变异体。多肽“变异体”，如在此所用，指有一或多个置换，缺失，添加和/或插入的不同于天然乳腺肿瘤蛋白的多肽，而这样的多肽的免疫原性基本不减少。换句话说，变异体与抗原特异性的抗血清反应的能力相对于天然蛋白可能加强或不变，或相对于天然蛋白可能减少了少于50％，并优选少于20％。一般可通过修饰上述多肽序列之一来鉴定这些变异体，并用这里所述的抗原特异性的抗体或抗血清来估测修饰后的多肽的反应性。优选的变异体包括那些除去一或多个如N-末端前导区或跨膜结构域部分的变异体。其它优选的变异体包括从成熟蛋白的N-和/或C-末端去除小部分(如1-30个氨基酸，优选5-15个氨基酸)的变异体。
本发明包含的多肽变异体包括那些表现与这里公布的多肽有至少70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％或更高的同一性的变异体(按照如上所述确定)。
优选，变异体包含保守替换。“保守替换”指其中一个氨基酸替换另外一个有相似性质的氨基酸，而肽化学领域内技术人员会预料到多肽的二级结构和亲水性基本不变。一般基于残基在极性，电荷，可溶性，疏水性，亲水性和/或两亲性等的相似性制造氨基酸替换。例如，带负电荷的氨基酸包括天门冬氨酸和谷氨酸；带正电荷的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸；具有相似亲水性值的不带电的极性头部基团的氨基酸包括亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸；甘氨酸和丙氨酸；天门冬酰胺和谷氨酰胺；和丝氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸和酪氨酸。可能表现出保守变化的其它组氨基酸包括(1)ala，pro，gly，glu，asp，gln，asn，ser，thr；(2)cys，ser，tyr，thr；(3)val，ile，leu，met，ala，phe；(4)lys，arg，his；和(5)phe，tyr，trp，his。变异体也可能或者含有非保守变化。在优选的实施方案中，变异体多肽以五个或更少氨基酸的替换，缺失或添加而不同于天然序列。也可能(或者)通过例如缺失或添加对多肽的免疫原性、二级结构和亲水性性质有最小影响的氨基酸来修饰变异体。
如上所述，多肽可能在蛋白N-末端含信号(或前导)序列，其在翻译时或翻译后调节蛋白的转移。多肽也可偶联连接体或其它便于多肽的合成，纯化或鉴定的序列(例如，多聚-His)，或增强多肽与固体载体的结合。例如，多肽可偶联免疫球蛋白Fc部分。
可采用众所周知的多种技术制备多肽。如上所述可采用本领域普通技术人员所知的多种表达载体从DNA序列容易地制备DNA序列编码的重组多肽。在任何由含编码重组多肽的DNA分子的表达载体转化或转染的合适的宿主细胞中可获得表达。合适的宿主细胞包括原核细胞、酵母，和高等真核细胞如哺乳动物细胞和植物细胞。优选使用的宿主细胞是大肠杆菌，酵母或哺乳动物细胞系如COS或CHO。可采用商品过滤器首先浓缩来自分泌重组蛋白或多肽到培养基的合适的宿主/载体系统上清夜。浓缩之后，浓缩物可上样到合适的纯化基质如亲和基质或离子树脂。最后，可用一或多个反相HPLC步骤来进一步纯化重组的多肽。
也可采用本领域普通技术人员众所周知的技术通过合成的方法来产生具有少于大约100个氨基酸，且一般少于大约50个氨基酸的部分和其它变异体。例如，可采用任何商品固相技术例如Merrifield固相合成方法来合成这种多肽，其中氨基酸顺序地加到生长的氨基酸链上。见Merrifield，J.Am.Chem.Soc.852149-2146，1963.自动合成多肽的设备是来自厂商如Perkin Elmer/Applied BioSystemsDivision(Foster City，CA)的商品，并可根据厂商说明书来操作。
在特定具体的实施方案中，多肽可能是融和蛋白，含这里所述的多个多肽，或含至少一个这里所述的多肽和不相关的序列，如已知的肿瘤蛋白。融和伙伴，例如可以帮助提供T辅助细胞抗原决定部位(免疫融合伙伴)，优选被人识别的T辅助细胞，或可帮助以高于天然重组蛋白的产量表达蛋白(表达增强子)。特定的优选融合伙伴是免疫学的并且增强表达的融合伙伴。可选择其它的融合伙伴来增加蛋白的可溶性或使蛋白靶向所需的细胞内区室。进一步的融合伙伴包含有助于蛋白纯化的亲和标签。
一般通过采用标准的技术包括化学偶联来制备融合蛋白。优选，融合蛋白作为重组蛋白表达，在表达系统中相比于非融合蛋白允许增加水平的生产。简要的说，可分别装配编码多肽成分的DNA序列，并连接到适合的表达载体中。在有或无肽连接体时，连接编码一个多肽成分的DNA序列的3’末端与编码第二个多肽成分的DNA序列的5’末端，而使序列的可读框是协调的。这允许翻译为保持两个多肽成分的生物学活性的单个融合蛋白。
可以使用肽连接体序列分开第一和第二多肽成分足够的距离以保证每个多肽折叠为它的二级和三级结构。采用本领域内众所周知的标准技术将这种肽连接体结合进融合蛋白。可基于下述因素选择合适的肽连接体(1)它们采取灵活的伸展的构象的能力；(2)它们不能采取会与第一和第二多肽上的功能性抗原决定部位互相作用的二级结构；和(3)缺少可能与多肽功能性抗原决定部位反应的疏水或带电荷的残基。优选的肽连接体序列包括Gly，Asn和Ser残基。其它接近中性的氨基酸如Thr和Ala也可以用于连接体序列。可以用作为连接体的氨基酸序列包括在Maratea等，Gene 4039-46，1985；Murphy等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 838258-8262，1986；美国专利4,935,233和美国专利4,751,190中公布的那些。连接体一般可以是从1到大约50氨基酸长度。当第一和第二多肽具有非关键的、能用来分离功能性结构域和防止空间干扰的N-末端氨基酸区域时，就不需要连接体序列。
将连接的DNA序列操作性连接于合适的转录或翻译调节元件。负责DNA表达的调节元件只位于编码第一多肽的DNA序列的5’。相似的，需要用来终止翻译的终止密码子，和转录终止信号只出现在编码第二多肽的DNA序列的3’。
也提供融合蛋白。这种蛋白质包括这里所述的多肽和不相关的免疫原性蛋白质。优选免疫原性蛋白质能引起记忆反应。这种蛋白质的实例包括破伤风、肺结核和肝炎的蛋白质(见，例如，Stoute等，New Engl.J.Med.，33686-91，1997)。
在优选的实施方案中，免疫融合伙伴衍生自蛋白质D，它是革兰氏阴性流感噬血杆菌(Haemophilus influenza)B的表面蛋白质(WO91/18926)。优选的，蛋白质D衍生物大约包括这种蛋白质的前三分之一(例如，第一个N-末端100-110氨基酸)，并且蛋白质D的衍生物可脂化(lipidated)。在特定的优选实施方案中，在N-末端包括脂蛋白D融合伙伴的前109个残基，来提供多肽附加的外源T-细胞抗原决定部位，并增加在大肠杆菌中的表达水平(这样作为表达增强子起作用)。脂尾巴保证抗原对抗原呈递细胞的最佳呈递。其它融合伙伴包括来自流感病毒的非结构蛋白质，NS1(血凝素)。典型的，使用N-末端81个氨基酸，尽管可以使用包含T-辅助细胞抗原决定部位的不同片段。
在另一个实施方案中，免疫融合伙伴是已知为LYTA的蛋白质，或其部分(优选C-末端部分)。LYTA衍生自肺炎链球菌(Sreptococcus pneumoniae)，后者合成已知为酰胺酶LYTA的N-乙酰-L-丙氨酸酰胺酶(由LytA基因编码；Gene 43265-292，1986)。LYTA是特异性降解肽聚糖骨中架特定键的自溶素。LYTA蛋白质的C-末端结构域负责对胆碱或一些胆碱类似物如DEAE的亲和性。已经开发这种性质用于开发表达融合蛋白的大肠杆菌C-LYTA表达质粒。在氨基末端含有C-LYTA片段的杂合蛋白质的纯化已有叙述(见Biotechnology 10795-798，1992)。在优选的实施方案中，可将LYTA的重复部分整合于融合蛋白。在从残基178开始的C-末端区域发现了重复部分。具体的优选重复部分包括残基188-305。
一般而言，如这里所述的多肽(包括融合蛋白)和多核苷酸是分离的。“分离的”多肽或多核苷酸是从它的原始环境中取出的。例如，天然发生的蛋白质，如果从某些或所有天然系统中共存的材料中分开，它就是分离的。优选的，这种多肽至少大约90％的纯度，更优选至少大约95％的纯度，最优选至少大约99％的纯度。如果，例如多核苷酸克隆到并非天然环境一部分的载体中时认为它是分离的。
为了提高根据本发明的乳腺肿瘤蛋白的抗原性和/或免疫原性，可制备含两或多个乳腺肿瘤蛋白的抗原性和/或免疫原性部分的融合蛋白。可用常规重组DNA技术制备示范性的乳腺肿瘤融合蛋白，通过将编码哺乳动物珠蛋白(mammaglobin)的DNA序列联合编码或者(1)联合的B726P上游和下游ORF(SEQ ID NO490)，(2)上游B726P ORFs(SEQ ID NO491)，和/或(3)下游B726P ORF(SEQ IDNO492)的DNA序列。见，例如，Ausubel，F.M.等，“ShortProtocols in Molecular Biology”(第4版1999)；全部包作为参考文献)。示范性融合蛋白由SEQ ID NO493(哺乳动物珠蛋白-联合的B726P ORF)，SEQ ID NO494(哺乳动物珠蛋白-B726P上游ORF)，和SEQ ID NO495(哺乳动物珠蛋白-B726P下游ORF)在这里公布。编码哺乳动物珠蛋白的DNA序列由SEQ ID NOs490-492的核苷酸1-279在这里公布，而相应的哺乳动物珠蛋白氨基酸序列在这里公布为SEQID NOs493-495的氨基酸1-93。也见，美国专利5,668,267；美国专利5,922,836；美国专利5,855,889；美国专利5,968,754；和美国专利6,004,756，这些美国专利全部作为参考文献。
除了通过全长哺乳动物珠蛋白编码区域与不同的B726P编码区域融合制备的示范性的融合蛋白以外，本发明进一步提供融合蛋白，后者包括来自哺乳动物珠蛋白和B726P中任一或两者的9或更多连续氨基酸的免疫原性部分。更优选的，免疫原性部分可以是来自哺乳动物珠蛋白和/或B726P中任一或两者的10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，或更多个的连续氨基酸。或者，免疫原性部分可以是来自哺乳动物珠蛋白和/或B726P中任一或两者的至少25，30，35，40，45，50，75，100，250，500，或1095个连续氨基酸，并且也可包括来自哺乳珠蛋白和/或B726P中任一个或两者的在20个和1095个之间任一整数氨基酸的连续氨基酸。
在同时待审的美国专利申请60/136,528中公布哺乳动物珠蛋白代表性的免疫原性部分。示范性免疫原性部分包括下述的哺乳动物珠蛋白肽序列IDELKECFLNQTDETLSNVE(SEQ IN NO493的氨基酸59-78)；TTNAIDELKECFLNQ(SEQ IN NO493的氨基酸55-69)；SQHCYAGSGCPLLENVISKTI(SEQ IN NO493的氨基酸13-33)；EYKELLQEFIDDNATTNAID(SEQ IN NO493的氨基酸41-60)；和/或KLLMVLMLA(SEQ IN NO493的氨基酸2-10)。其它优选的抗原决定部位包括哺乳动物珠蛋白的糖基化位点。这些抗原决定部位特别用于产生特异性结合糖基化的哺乳动物珠蛋白的抗体。两个这种位点是N-连接的糖基化位点天门冬氨酸(Asp)-53(QEFIDDNATTNAI；SEQ INNO493的氨基酸47-59)和Asp-68(LKECFLNQTDETL；SEQ INNO493的氨基酸62-74)。
本发明也考虑广泛种类的来自B726P联合的、B726P上游，和/或B726P下游氨基酸序列的免疫原性部分可应用在哺乳珠蛋白-B726P融合蛋白中。例如，可以制备具体适合的哺乳珠蛋白-B726P融合蛋白，通过将哺乳珠蛋白融合到由B726P特异的CTL克隆识别的下游B726P抗原决定部位，描述于这里的实施例4，其中抗原决定部位包括于B726P下游区域的N-末端(也就是，SEQ IN NO176的氨基酸1-129)。
融合蛋白的哺乳动物珠蛋白和/或B726P部分的准确的氨基酸序列和原始序列排列可能在不偏离本发明的范围内变化，这对本领域技术人员将是明显的。例如，可在哺乳动物珠蛋白和/或B726P中任一或两者内产生保守氨基酸替换，例如，来获得具有改进的性质如增加的蛋白质稳定性和/或免疫原性的融合蛋白。另外，本发明考虑哺乳动物珠蛋白部分可以融合到B726P部分的N-末端或C-末端来获得具有目的抗原性和/或免疫原性性质的融合蛋白。
根据本发明的融合蛋白，例如由这个实施例在此所公布的哺乳动物珠蛋白-B726P融合蛋白，将用作癌症疫苗，抗体治疗的试剂和/或用于多种诊断测定。单独的与哺乳动物珠蛋白和/或B726P蛋白质相比，预期这些融合蛋白会具有提高的抗原性和/或免疫原性性质。
结合剂本发明进一步提供试剂如特异性结合乳腺肿瘤蛋白的抗体和其抗原结合片段。如这里使用的，称抗体或其抗原结合片段“特异性结合”乳腺肿瘤蛋白，如果它与乳腺肿瘤蛋白以可检测的水平(例如在ELISA)反应，而在相似的条件下与不相关的蛋白质不可检测地反应。如这里使用的，“结合”指在两个单独的分子之间的非共价联合，而形成复合体。可以通过例如，确定复合体形成的结合常数来估测结合的能力。结合常数是复合体的浓度除以成分浓度的乘积时获得的数值。一般而言，在本发明中当复合体形成的结合常数超过大约103L/mol时，两种化合物称为“结合”。可以采用本领域内众所周知的方法确定结合常数。
采用这里提供的代表性测试，结合剂可以能够进一步区别患者有无癌症如乳腺癌。换句话说，与乳腺肿瘤蛋白结合的抗体或其它结合剂将会在至少大约20％的患有疾病的患者中产生信号显示存在癌症，并将会在至少大约90％未有癌症的个体中产生负信号显示没有疾病。为了确定结合剂是否满足这种要求，可以按照这里所述，测定来自有无癌症的患者(采用标准的临床检测确定)的生物学样品(例如，血液、血清、唾液、尿和/或肿瘤活组织检查)中与结合剂结合的多肽的存在。显然应该测定统计学显著的数目的有无疾病的样品。每种结合剂应该满足以上的标准；然而，本领域内普通技术人员将会认识到，可以使用结合剂组合来提高灵敏度。
满足上述要求的任何试剂都可以是结合剂。例如，结合药剂可以是有或无肽成分的核糖体、RNA分子或多肽。在优选的实施方案中，结合剂是抗体或其抗原结合片段。可以通过本领域内普通技术人员众所周知的多种技术制备抗体。见，例如，Harlow和Lane，AntibodiesA Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory，1988。一般而言，能够通过细胞培养技术生产抗体，包括按照这里所述产生单克隆抗体，或为了允许生产重组抗体，将抗体基因转染到适合的细菌或哺乳动物细胞宿主中。在一种技术中，最初将含多肽的免疫原注射到多种哺乳动物中(例如，小鼠、大鼠、兔子、绵羊或山羊)。在这个步骤中，本发明的多肽可以作为不需修饰的免疫原。或者，尤其对相对短的多肽，如果多肽加入到载体蛋白如牛血清白蛋白或匙孔血蓝蛋白可以引发较高的免疫反应。将免疫原注射进动物宿主，优选根据先定方案联合一或多个加强免疫，动物定期取血。然后可以通过如采用连接到适合的固体支持物的多肽进行亲和层析从这种抗血清中纯化特异于多肽的多克隆抗体。
例如，采用Kohler和Milstein，Eur.J.Immunol.6511-519，1976中的技术，及其改进可以制备特异于目的抗原多肽的单克隆抗体。简要的说，这些方法包括制备能够产生具有目的特异性的抗体(也就是，与目的多肽反应)的永生化细胞系。例如从如上所述免疫的动物中获得的脾细胞可以制造这种细胞系。然后通过例如与骨髓瘤细胞融合伙伴融合，优选与免疫的动物同源的细胞融合，将脾细胞永生化。可以使用多种融合技术。例如，可以将脾细胞和骨髓瘤细胞与非离子型去污剂结合几分钟，然后以低的密度铺板到选择性培养基，该培养基支持杂合细胞而非骨髓瘤细胞的生长。优选的筛选技术使用HAT(次黄嘌呤，氨喋呤，胸腺嘧啶核苷)筛选。经过充分的时间，通常大约1到2周，观察到杂合细胞的克隆。筛选单个克隆，且测定它们培养基上清液对多肽的结合活性。优选具有高反应活性和特异性的杂交瘤。
可以从生长的杂交瘤克隆的上清液中分离单克隆抗体。另外，可以使用不同的技术如注射杂交瘤细胞系到适合的脊椎动物宿主如小鼠的腹膜腔来增强产率。然后可以从腹水或血液中收获单克隆抗体。可以通过常规技术如层析、凝胶过滤、沉淀和抽提从抗体中除去污染物。本发明的多肽可以用于纯化过程例如亲和层析步骤，。
在特定的实施方案中，可以优选使用抗体的抗原结合片段。这种片段包括Fab片段，可以采用标准技术制备。简要的说，可以通过蛋白A颗粒柱上的亲和层析从兔血清中纯化免疫球蛋白(Harlow和Lane，AntibodiesA Labaoratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory，1988)，用木瓜蛋白酶消化来产生Fab和Fc片段。可以通过在蛋白A颗粒柱上的亲和层析分离Fab和Fc片段。
可以将本发明的单克隆抗体结合上一或多个治疗剂。在这点上，适合的试剂包括放射性核素、分化诱导物、药物、毒素和其衍生物。优选的放射性素核包括90Y，123I，125I，131I，186Re，188Re，211At，和212Bi。优选的药物包括氨甲蝶呤，和嘧啶和嘌呤的类似物。优选的分化诱导物包括佛波酯和丁酸。优选的毒素包括篦麻毒素、相思豆毒蛋白、白喉毒素、霍乱毒素、白树毒素、假单孢菌外毒素、志贺菌属毒素、美洲商路抗病毒蛋白。
可以将治疗剂直接或间接地(例如，经由连接体基团)结合(例如，共价键合)到适合的单克隆抗体。当都具有能与对方反应的取代基时试剂和抗体之间可能直接反应。例如，其一上的亲核基团如氨基或巯基基团可能能与另一上的含羰基的基团如酐或酸性卤化物，或与含易失基团(比如，卤化物)的烷基基团反应。
或者，可以将治疗剂和抗体经由连接体基团连接。连接体基团作为间隔区，隔试剂和抗体，而避免干扰结合能力。连接体基团也能用来增加药剂或抗体取代基的化学反应性，并因此增加连接效率。化学反应性的增加也可以有助于试剂或试剂上功能基团的作用，否则这将是不可能的。
可以使用多种同种和异种功能的双功能或多功能试剂(如在那些在Pierce Chemical Co.，Rochkford，IL的目录中所描述的)用作连接体基团，这对本领域内技术人员是明显的。例如通过氨基基团、羧基基团、巯基基团或氧化的碳水化合物残基可以实现连接。有大量的参考文献描述这些方法，例如Rodwell等的美国专利4,671,958。
如果不含本发明免疫偶联体的抗体部分时，治疗剂更有效，则可以使用在进入细胞的过程中或进入细胞时可切掉的连接体基团。已经描述过多种不同的可切掉的连接体基团。用于连接体基团细胞内释放试剂的机制包括以还原二硫键切割(例如，美国专利4,489,710，Spitler)，通过照射光不稳定键(例如，美国专利4,625,014，Senter等)，通过水解衍生的氨基侧链(例如，美国专利4,638,045，Kohn等)，通过血清补体介导的水解(例如，美国专利4,671,958，Rodwell等)，和酸催化的水解(例如，U.S.PatentNo.4,569,789，Blattler等)。
可以连接多于一个的试剂到抗体上。在一个实施方案中，将试剂的多个分子连接到一个抗体分子。在另一个实施方案中，多于一种类型的试剂可以连接到一个抗体。不论具体的实施方案，可以用多种方法制备带有多于一个试剂的免疫偶联物。例如，可以将多于一个的试剂直接连接到抗体分子，或能够使用提供多个吸附位点的连接体。或者，能使用载体。
载体可以以多种方式，包括共价键或直接或经由连接体基团，携带试剂。适合的载体包括蛋白质如清蛋白(例如，美国专利4,507,234，Kato等)，肽和多糖如氨基葡聚糖(例如，美国专利4,699,784，Shih等)。载体也可以通过非共价键或通过包装，如在脂质体囊内(例如，美国专利4,429,008和4,873,088)携带药剂。特异于放射性核试剂的载体包括放射性卤化的(radiohalogenated)小分子和螯合的化合物。例如，美国专利4,735,792公开了代表性的放射性卤化的小分子和它们的合成。可以从螯合化合物形成放射性核素螯合物，其中螯合化合物包括含有作为结合金属或金属氧化物，放射性核素的供体原子的氮和硫原子的那些。例如，美国专利4,673,562.Davision等公布了代表性的螯合化合物和它们的合成。
可以使用多种用于抗体和免疫偶联物的给药途径。典型的，给药是静脉内的、肌肉内的、腹膜内的或在切除肿瘤的病灶上。显然抗体/免疫偶联物的准确剂量依据使用的抗体、肿瘤上抗原的密度以及抗体清除的速率而变化，。
T细胞免疫治疗组合物也可以，或者包括特异于乳腺肿瘤蛋白的T细胞。一般可以采用标准的方法在体外或离体制备这种细胞。例如，采用商品细胞分离系统，如IsolexTM系统来自NexellTherapeutics，Inc.(Irvine，CA；也见美国专利5,240,856；美国专利5,215,926；WO89/06280；WO91/16116；和WO92/07243)可以从骨髓，外周血液或患者骨髓或外周血液的一部分分离T细胞。或者，T细胞可以衍生自相关或不相关的人、非人类哺乳动物、细胞系或培养物。
可以用乳腺肿瘤多肽、编码乳腺肿瘤多肽的多核苷酸和/或表达这种多肽的抗原呈递细胞(APC)激活T细胞。这种激活在足以产生特异于多肽的T细胞的条件和时间下完成。优选，乳腺肿瘤多肽或多核苷酸存在于如微球体等传送工具内，来便于产生特异的T细胞。
如果T细胞特异地增殖，分泌细胞因子或杀死包被有多肽或表达编码多肽的基因的靶细胞，认为T细胞特异于乳腺肿瘤多肽。可以采用多种标准技术估测T细胞的特异性。例如，在铬释放测定或增殖测定中，与负对照相比，在裂解和/或增殖中高过两倍的激活指数增加显示T细胞的特异性。例如，如Chen等在Cancer Res.541065-1070，1994中所述可以完成这种测定。或者，可以通过多种已知的技术来完成T细胞增殖的检测。例如，可以通过测定DNA合成增加的效率来检测T细胞增殖(例如，用氚化胞腺嘧啶核苷脉冲标记T细胞培养物，并测定包含进DNA的氚化胸腺嘧啶核苷量)。接触乳腺肿瘤多肽(100ng/ml-100ug/ml，优选200ng/ml-25ug/ml)3-7天应该引起T细胞增殖至少两倍的增加。如上所述接触2-3小时应该引起T细胞的活化，如采用标准的细胞因子测定所测量的，其中细胞因子释放水平的二倍增加(例如，TNF或IFN-γ)显示T细胞的激活(见Coligan等，Current Protocols in Immunology，第一卷WileyInterscience(Greene 1998))。已经响应于乳腺肿瘤多肽、多核苷酸或表达多肽的APC激活的的T细胞可以是CD4+和/或CD8+。可以采用标准技术扩增乳腺肿瘤蛋白特异的T细胞。在优选的实施方案中，T细胞衍生自患者、相关供体或不相关供体，而在激活和扩增之后施用给患者。
为了治疗目的，能够在体外或体内大量扩增响应于乳腺肿瘤多肽、多核苷酸或APC而增殖的CD4+和/或CD8+T细胞。可以多种方法完成这种T细胞的体外增殖。例如，在有无添加如白介素-2等的T细胞生长因子和/或合成乳腺肿瘤多肽的刺激物细胞时能将T细胞再次暴露于乳腺肿瘤多肽或对应于这种多肽免疫原性部分的短肽。或者，在乳腺肿瘤蛋白存在下增殖的一或多个T细胞能够通过克隆在数目上扩大。用于克隆细胞的方法在本领域内是众所周知的，包括有限稀释法。
药物组合物在另外的实施方案中，本发明涉及这里公布的一或多种多核苷酸、多肽、T细胞和/或抗体组合物在适于对细胞或动物给药的药学可接受的溶液中的制剂，或单独或联合一或多个其它治疗形式。
可以理解，如果需要，可以将表达这里公布的多肽的核酸片段、RNA、DNA或PNA组合物联合其它试剂，例如，其它蛋白质或多肽或多种药学活性的试剂给药。实际上，对于也可以包括的其它成分，事实上没有限制，只要添加的药剂不会在接触靶细胞或宿主组织时引起显著的副作用。
如在具体实例中所要求的可以这样与多种其它试剂一起传送组合物。可以从宿主细胞或其它生物学来源纯化或者说如这里所述化学合成这种组合物。类似的，这种组合物可以进一步包括替换的或衍生的RNA或DNA组合物。
药物学可接受的赋形剂和载体技术方案为本领域内技术人员配制所周知，如开发适合的剂量和治疗方案来使用这里的多种治疗方案中描述的具体组合物，包括例如，口服、肠胃外、静脉内、鼻内和肌肉内的给药和制剂。
1.经口传送在特定的应用中，可以经口给药将这里提供的药物组合物传送给动物。如此，这些组合物可以用惰性的稀释剂或用可同化的可食用的载体配制，或可以将它们装入硬或软壳明胶胶囊中，或将它们压成药片，或将它们直接加入食品中。
甚至可以将活性化合物与赋形剂结合，并以可消化的药片、口服药片、片剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、纸囊剂等形式应用(Mathiowitz等，1997；Hwang等，1998；美国专利5,641,515；美国专利5,580,579和美国专利5,792,451，全部作为参考文献)。药片、片剂、药丸、胶囊等也可以包括下述内容粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙(dicalciumphosphate)；分解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和可以填加甜化剂如蔗糖，乳糖或糖精，或香味剂如薄荷、鹿蹄草油，或樱桃调味品。当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的材料，它可以包含液体载体。多种其它的材料可以作为剂量单位的包层出现或另外修饰剂量单位的物理形式。例如，将药片、药丸或胶囊用虫漆、糖或二者包被。酏剂的糖浆可以包含活性化合物蔗糖作为甜化剂，木精和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂，染料和调味品如樱桃或橙子的调味品。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料应该是药用纯的并且所使用的量基本无毒。另外，可以将活性化合物整合于持续释放的制剂和剂型。
典型的，这些制剂可以包括至少大约0.1％或更多的活性化合物，尽管活性成分的百分含量当然可以变化，且可以便利的处于总制剂重量或体积的从大约1或2％到大约60％或70％或更高之间。自然的，每种治疗有用的组合物中活性化合物的量可以这样的方式制备，即在任何给定的化合物的单位剂量中都获得合适的剂量。制备药物制剂领域的技术人员会考虑到因素如可溶性、生物药效率、生物半衰期、给药途径、产品货架寿命以及其它的药理学考虑事项，这样一来，可期望多种剂量和治疗方案。
对于口服，本发明的组合物也可以随一种或多种赋形剂加入到嗽口水、牙膏、口服药片、口腔喷剂的形式或舌下的口服制剂中。例如，以需要的量用适合的溶剂如硼酸钠溶液(Dobell’s’Solution)中加入活性成分可以制备漱口水。或者说，可以将活性成分加入到如含有硼酸钠、甘油和重碳酸钾的口腔用溶液，或分散在牙膏中，或以治疗有效的量加入到可以包括水、粘合剂、研磨剂、调味剂、泡沫剂以及保湿剂的组合物中。或者，可以将组合物塑造成可以置于舌下或以其它方式溶解于口腔的药片和溶液的形式。
2.注射传送在特定的情况下，可以如美国专利5,543,158；美国专利5,641,515；和美国专利5,399,363(全部作为参考文献)所述通过肠胃外、静脉内、肌肉内或甚至腹膜内的方式传送这里公布的药物组合物。可以适当混和表面活性剂如羟脯氨酰纤维素的在水中制备作为游离碱或药理学可接受的盐的活性化合物的溶液。也可以在甘油、液态聚乙烯乙二醇及其混合物中和在油中制备悬漂液。在的储存和使用的一般条件下，这些制剂包含防腐剂来预防微生物的生长。
适合注射用途的药物学形式包括无菌水溶液或悬漂液以及用于临时制备无菌注射溶液或悬漂液的无菌粉末(美国专利5,466,468，全部特别在此作为参考文献)。在所有的情况下，药剂必须是无菌的，且必须是可以容易注射程度的液体。在制造和储存的条件下它必须是稳定的，必须能抗微生物如细菌和真菌的污染活动。载体可以是溶剂或分散媒介包括，例如，水、乙醇、多羟基化合物(如甘油、丙稀、乙二醇以及液态聚乙烯乙二醇等)、其中适合的混合物，和/或植物油。可以维持适当的流动性，例如通过使用包层如卵磷脂，在悬漂液的情况下通过维持需要的粒子大小以及通过使用表面活性剂。能够通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠帮助防止微生物活动。在多种情况下，优选包括等渗剂例如糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂如单硬脂酸铝(aluminum monostearate)和明胶，能够产生注射型组合物的延长吸收。
对于水溶液的肠胃外给药，例如，如果需要溶液应该适当地缓冲，且首先用充分的盐或葡萄糖使液体稀释液等渗。这些特别的水溶液尤其适用于静脉内，肌肉内，皮下以及腹膜内的给药。在这种联系中，根据现有的公开材料，本领域技术人员已知能够使用灭菌的水媒介。例如，可以将一个剂量溶解在1ml等渗压氯化钠溶液中，并或加入1000ml的皮下输液液体或在所要灌输的位点注射，(见例如，”Remington’s Pharmaceutical Sciences”第15版页码1035-1038和1570-1580)。根据治疗对象的情况，某些剂量变化是必须的。负责给药的人在任何情况下会决定给单独的对象适合的剂量。而且，对于给人用药，制剂应该符合FDA Office of Biologicsstandards所要求的无菌、热源性以及通常的安全性和纯度标准。
通过将活性化合物以需要的量在适合的溶剂中结合以上列举的多种其它成分，接着按要求过滤除菌来制备无菌注射溶液。一般而言，通过将多种无菌活性成分加入到无菌的媒介物制备悬漂液，该媒介物包括基本的分散媒介和以上列举的所需的其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，从其前述无菌过滤溶液产生加有任何附加目的成分的活性成分的粉末。
这里公布的组合物可以配制成中性或盐的形式。药学接受的盐包括酸加成盐(acid addition salts)(用蛋白质自由的氨基基团形成)且与无机酸，例如盐酸或磷酸，或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。用自由羧基基团形成的盐也能衍生自例如钠、钾、氨、钙或铁的氢氧化物等的无机碱，及如异丙基胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。配成以后，溶液将以与剂量制剂兼容的方式并以治疗有效的量给药。制剂容易以多种如注射型溶液、药物释放胶囊等的剂量形式给药。
如这里所用，“载体”包括任何和所有的溶剂，分散介质、赋形剂、包衣、稀释剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、缓冲液、载体溶液、悬浮液、胶体等。对药学活性物质使用这些介质和试剂为本领域内众所周知。除非任何常规介质或试剂与活性成分不兼容，都可以考虑它在治疗组合物中的用途。也能够将补充性活性成分加入组合物。
短语“药学可接受的”指当给药于人时不产生过敏或类似的不利反应的分子实体和组合物。制备含蛋白质作为活性成分的水溶液组合物在本领域内是众所周知的。典型的，将这种组合物制备为可注射的，或为液态溶液或悬浮液；也能够制备适合注射之前溶解于或悬浮于液体的固体形式。也可以乳化制剂。
3.经鼻传送在特定的实施方案中，可以通过鼻内喷雾、吸入和/或其它的气溶胶传送方式传送药物组合物。由经鼻气溶胶喷雾直接传送基因、核酸和肽组合物到肺的方法已述于，如美国专利5,756,353和美国专利5,804,212(全部在此作为参考文献)。相似的，采用鼻内微粒树脂(Takenaga等，1998)和溶血磷脂酰甘油化合物(美国专利5,725,871，全部在此作为参考文献)传送药物在药物学领域也是众所众所周知的。相似的，在美国专利5,780,045中(以全部特别作为参考文献)描述聚四氟乙烯支持基质形式的跨粘膜药物传送。
4.脂质体-、微胶囊(Nanocapsule)-、和微粒-介导的传送在特定的实施方案中，发明者考虑使用脂质体、微胶囊、微粒、微球，脂粒、囊泡等将本发明的组合物引入到适合的宿主细胞。具体的，可以将本发明的组合物配制成适于以或包被于脂粒、脂质体、囊泡、微球中、或微粒中等来传送。
可以优选这种制剂来引入这里公布的核酸或构建体的药学可接受的制剂。脂质体的形成和使用为本领域内技术人员所周知(见例如，Couvreur等，1977；Couvereur等，1998；Lasic，1998；它们描述了在对细胞内细菌感染和疾病的靶向抗菌治疗中使用脂质体和微球)。近来，开发的脂质体具有提高的血清稳定性和循环半衰期(Gabizon和Papahadjopoulos，1998；Allen和Choun，1987；美国专利5,741,516，以它的全部特别的包括在这里的参考文献中)。进一步，已经综述作为潜在的药物载体的脂质体和脂质体类似物制剂的多种方法(Takakura，1998；Chandran等，1997；Margalit，1995；美国专利5,567,434；美国专利5,552,157；美国专利5,565,213；美国专利5,738,868和美国专利5,795,587，全部在此作为参考文献)。
脂质体已经成功地用于多种细胞类型，这些细胞类型通常对通过其它方法的感染有抗性，包括T细胞悬浮液，原代肝细胞培养物和PC12细胞(Renneisen等，1990；Muller等，1990)。另外，脂质体无DNA长度的限制，而该限制是基于病毒的传送系统的特征。脂质体已有效的用于引入基因、药物(Heath和Martin，1986；Balazsovits等，1989；Fresta和Puglisi，1996)，放疗剂(Pikul等，1987)，酶(Imaizumi等，1990a；Imaizumi等，1990b)，病毒(Faller和Baltimore，1984)，转录因子和变构效应子(Nicolau和Gersonde，1979)到多种培养的细胞系和动物中。另外，已经完成了几例成功的检测脂质体介导的药物传送效率的临床跟踪(Lopez-Berestein等，1985a；1985b；Coune，1988；Sculier等，1988)。而且，几种研究说明脂质体在系统传送之后不伴随自体免疫反应，毒性或生殖巢定位(Mori和Fukatsu，1992)。
从分散在水介质中且自发形成多层同心的双分子层囊泡的(也称为多层囊泡(MLVs)磷脂形成脂质体。一般MLVs具有从25nm到4um的直径。超声波降解MLVs导致形成直径在200-500_范围的小单层囊泡(SUVs)，后者在核内包含有水溶液。
脂质体与细胞膜有类同之处，并考虑它在本发明中用为肽组物的载体。由于能够包容水溶和脂溶物质，也就是分别在水空间和脂双层本身之内，它们适用广泛。甚至可以通过选择性修饰脂质体制剂而用带有药物的脂质体进行活性物质的位点特异传送。
除了Corvreur等(1977；1988)的学说，以下信息可以用于产生脂质体制剂。当分散在水中时，取决于脂对水的摩尔比例，磷脂能够形成除脂质体外的多种结构。低比例时脂质体是优选结构。脂质体的物理特性取决于pH，离子强度和二价阳离子的存在。脂质体对离子和极性物质表现低的渗透性，但是随温度升高经历相转换，这将显著改变它们的渗透性。相转换包括从称为凝胶状态的，紧密包装的、有序结构变化到称为流质状态的，松散包装的、无序结构。这发生在特有的相转换温度，并导致对离子、糖和药物的渗透性的增加。
除了温度，暴露于蛋白质地能改变脂质体的渗透性。特定的可溶蛋白质，如细胞色素c，结合、变形并穿透脂双层而引起渗透性的改变。胆固醇显然通过更紧密的包装磷脂而抑制蛋白质穿透。用于抗菌素和抑制剂传送的最有用的脂质体制剂将考虑包括胆固醇。
在不同类型的脂质体之间，俘获溶质的能力是不同的。例如，MLVs在俘获溶质时是中等效率，而SUVs非常低效。SUVs在大小分布上提供均一性和重复性优势，而大的单层囊泡(LUVs)提供在大小和俘获效率之间的折中。LUVs通过醚蒸发制备，并在溶质俘获方面效率高出MLVs三到四倍。
除了脂质体的特性，在俘获混合物方面重要的决定因素是化合物本身的物理化学性质。在水空间俘获极性化合物，非极性化合物结合到囊泡的脂双层。通过渗透或当脂双层破裂时释放极性化合物，而非极性化合物仍然与脂双层联系着除非通过温度或暴露于脂蛋白而遭到破坏。这两种类型在相转变温度时都表现最大的外向流量。
脂质体经由四种不同的机制与细胞相互作用通过网状内皮系统的吞噬细胞如巨噬细胞和嗜中性粒细胞的内吞作用；吸附到细胞表面，或通过非特异的弱疏水力或静电力，或通过与细胞表面成分特异性的相互作用；通过脂质体的脂双层插入到细胞膜而与细胞膜融合，并同时将脂质体内容物释放到细胞质；以及通过将脂质体的脂转移到细胞或亚细胞膜或相反，而与脂质体内容物不相关。经常很难确定何种机制效力，且同时可以有不止一个机制作用。
静脉注射的脂质体的命运和位置取决于它们的物理性质，如大小、流动性和表面电荷。根据它们的组成它们可以数小时或数天存留在组织中，而在血液中的半衰期范围为从分钟到几小时。由网状内皮组织系统的噬菌细胞迅速的吸收大的脂质体如MLVs和LUVs，然而循环系统的生理学在大多数位点限制这种较大种类的存在。它们只能存在于毛细血管内皮上有大开口或孔隙的地方，如肝或脾的窦状小管。这样，这些器官是吸收的主要位点。另一方面，SUVs表现出更宽泛的组织分布但仍高度隔离在肝和脾中。一般而言，这些体内行为限制脂质体可能仅靶向那些可接受它们的大体积的器官和组织。这些包括血液、肝、脾、骨髓和淋巴器官。
对于本发明靶向一般不是局限。然而，需要特异性的靶向时，有方法可以完成。可以使用抗体结合到脂质体表面，引导抗体和它的药物内容物到达位于特异细胞类型表面的特异性抗原受体。可以使用碳水化合物决定簇(在细胞-细胞识别、相互作用和吸附中起作用的糖蛋白或糖脂细胞表面成分)作为识别位点由于它们有能力引导脂质体到达特异的细胞类型。主要的，考虑使用静脉注射脂质体制剂，而其它给药途径也是可能的。
或，本发明为本发明组合物提供药学可接受的微胶囊制剂。微胶囊一般能够以稳定和可重复的方式俘获化合物。(Henry-Michell和等，1987；Quintanar-Guerero等，1998；Douglas等，1987)。为了避免由于细胞内聚合物的过载引起的副作用，应该采用体内能够降解的聚合物设计那些超微粒子(大小大约0.1um)。考虑将符合这些需要的生物可降解的聚烷基-氰基丙烯酸酯微粒用于本发明。可以容易的制备这种粒子，如(Couveur等，1980；1988；zur Muhlen等，1998；Zambaux等，1998；Pinto-Alph and ry等，1995和美国专利5,145,684，特别全部在此作为参考文献)所述。
免疫原性组合物在本发明特定的优选实施方案中，提供免疫原性组合物或疫苗。免疫原性组合物一般包括一或多种如以上讨论的那些药物组合物，联合免疫刺激物。免疫刺激物可以是增强或加强对外源抗原的免疫反应(抗体和/或细胞介导的)的任何物质。免疫刺激物的实例包括佐剂，生物可降解的小球(例如，polylactic galactide)和脂质体(其中包含有化合物；见例如，Fullerton，美国专利4,235,877)。例如在M.F.Powell和M.J.Newman，eds.，“Vaccine Design(subunit and adjuvant approach)”Plenum Press(NY，1995)中大概描述疫苗制剂。本发明范围内的药物组合物和免疫原性组合物也可以包括其它化合物，后者可以是生物学活性或无活性的。例如，一或多个其他肿瘤抗原的免疫原性部分可以存在于组合物中，或整合于融合蛋白或作为分离的化合物。
说明性免疫原性组合物可以包括编码一或多个如上所述的多肽的DNA，这样可以在原位产生多肽。如上所述，DNA可以出现在本领域内普通技术人员已知的多种传送系统中，包括核酸表达系统，细菌和病毒表达系统。本领域内多种基因传送技术众所周知，如Roll and，Crit.Rev.Therap.Drug Carrier System 15143-198，1998以及其中引用的参考文献所描述的那些技术。适合的核酸表达系统包括在患者中表达所必需DNA的序列(如适合的启动子和终止信号)。细菌传送系统包括细菌(如杆菌卡介苗)给药，其中细菌在它的细胞表面表达多肽的免疫原性部分或分泌这种抗原决定部位。在优选的实施方案中，可以采用病毒表达系统(如牛痘或其它的天花病毒，逆转录病毒或腺病毒)引入DNA，其中可以涉及使用非致病的(缺陷型)能复制的病毒。适合的系统公布于，例如Fisher-Hoch等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86317-321，1989；Flexner等，Ann.N.Y.Acad.Sci.56986-103，1989；Flexner等，Vaccine 817-21，1990；美国专利4,603,112，4,769,330，和5,017,487；WO89/01973；美国专利4,777,127；GB 2,200,651；EP 0,345,242；WO91/02805；Berkner，Biotechniques 6616-627，1988；Rosenfeld等，Science 252431-434，1991；Koll等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91215-219，1994；Kass -Eisler等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9011498-11502，1993；Guzman等，Circulation 882838-2848，1993；和Guzman等Cir.Res.73；1202-1207，1993。将DNA整合入这种表达系统的技术为本领域内普通技术人员所周知。DNA也可以是“裸露的”，如在Ulmer等，Science 2591745-1749，1993所述以及Cohen所综述的，Science 2591691-1692，1993。可以通过将DNA包被于生物可分解的小球而增加裸露DNA的吸收，其中小球将有效的传送到细胞。显然，免疫原性组合物可以包括多核苷酸和多肽成分。这种免疫原性组合物可以提供增强的免疫反应。
显然免疫原性组合物可以包括这里公开的多核苷酸和多肽的药学可接受的盐。可以从药学可接受的非毒性碱包括有机碱(如，伯、仲、叔胺和碱性氨基酸的盐)和无机碱(如纳、钾、锂、铵、钙和镁盐)制备这种盐。
虽然本领域内普通技术人员已知的任何适合的载体可以用于本发明的组合物，但是载体的类型将随给药形式而变化。可以为任何适合的给药方式配制本发明的组合物，包括例如表面局部的、经口、经鼻、静脉内、皮下、腹膜内、或肌肉内的给药。对肠胃外给药，如腹膜内注射，载体优选包括水、盐、酒精、脂肪、蜡或缓冲液。对于经口给药，可以使用任何上述的载体或固体载体如甘露醇、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠(sodium saccharine)、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。生物可分解的小球(如polylactic galactide)可作为载体用于本发明的药物组合物。例如，在美国专利4,897,268；5,075,109；5,928,674；5,811,128；5,820,883；5,853,763；5,814,344和5,942,252中公布的适合的生物可分解的小球。也可以使用包含美国专利No.5,928,674中描述的微粒蛋白复合体的载体，它能够诱导宿主内的I类限制的细胞毒T淋巴细胞反应。
这种组合物也可以包括缓冲剂(例如，中性缓冲的盐或磷酸缓冲的盐)，碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或右旋糖酐)、甘露醇、蛋白质、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽、佐剂(例如氢氧化铝)、使制剂与接受者的血液等渗，低渗或轻微高渗的溶质、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂。或，本发明的组合物可以配成冻干品(lyophilizate)。也可以采用众所周知的技术将化合物包进脂质体。
可以在本发明的免疫原性组合物中使用多种免疫刺激物。例如，可以包括佐剂。大多数的佐剂包括设计来保护抗原免于迅速代谢的物质，如氢氧化铝或矿物油以及免疫反应的刺激物如脂质A(lipidA)，百日咳(Bortadella pertussis)或分支杆菌肺结核(Mycobacterium tuberculosis)衍生的蛋白质。适合的佐剂有商品如，例如，弗氏不完全佐剂和完全佐剂(Difco Laboratories，Detroit，MI)；默克佐剂65(Merck和Company，Inc.，Rahway，NJ)；AS-2(SmithKline Beecham，Philadelphia，PA)；铝盐如氢氧化铝凝胶(明矾)或磷酸铝(aluminum phosphate)；钙、铁、锌盐；酰基化酪氨酸的不溶悬浮物；酰基化的糖；阳离子或阴离子衍生的多糖；聚磷腈；生物可分解的小球；单磷酰基脂A和quil A。细胞因子如GM-CSF或白细胞介素-2，-7，或-12也可以用作佐剂。
在这里公布的免疫原性组合物之内，优选设计佐剂组合物诱导主要的Th1型的免疫反应。高水平的Th1型细胞因子(例如，IFN-γ，TNFα，IL-2和IL-12)趋向于对导入的抗原促进诱导细胞介导的免疫反应。相反，高水平的Th2型细胞因子(例如，IL-4，IL-5，IL-6和IL-10)趋向于促进诱导体液免疫反应。应用这里公布的免疫原性组合物之后，患者会支持包括Th1-和Th2-型反应的免疫反应。在优选的实施方案中，其中反应主要是Th1型，Th1型细胞因子水平的增加程度高于Th2型细胞因子水平。可以采用标准的测定简易的测定这些细胞因子的水平。关于细胞因子家族的综述，见Mosmann和Coffinan，Ann.Rev.Immunol.7145-173，1989。
用于引发主要是Th1-型反应的优选佐剂包括，例如，联合单磷酰基脂A，优选3-脱-O-酰基化单磷酰基脂A(3D-MPL)，与铝盐。MPL佐剂从Corixa Corporation(Seattle，WA；见美国专利4,436,727；4,877,611；4,866,034和4,912,094)可得到。含CpG的寡核苷酸(其中CpG二核苷酸是未甲基化的)也诱导主要是Th1的反应。这种寡核苷酸众所周知并在例如WO96/02555，WO99/33488和美国专利6,008,200和5,856,462中描述。例如由Sato等，Science 273352，1996也描述了免疫刺激性DNA序列。另一个优选的佐剂是皂角苷，优选QS21(Aquila Biopharmaceuticals Inc.，Framingham，MA)，它可以单独或联合其它佐剂使用。例如增强的系统包括单磷酰基脂A和皂角苷衍生物的组合，例如如在WO94/00153描述的QS21和3D-MPL组合，或如WO96/33739中描述的较弱反应原性组合物，其中QS21由胆固醇抑制。其它的优选制剂包括油加水的乳液和维生素E。在WO95/17210中描述了在包油水乳液中包括QS21，3D-MPL和维生素E的特别有效的佐剂制剂。
其它优选的佐剂包括Montanide ISA 720(Seppic，France)，SAF(Chiron，California，美国)，ISOCMS(CSL)，MF-59(Chiron)，SBAS系列佐剂(例如，SBAS-2或SBAS-4，从SmithKline Beecham，Rixensart，比利时，可以得到)，Detox(Corixa，Hamilton，MT)，RC-529(Corixa，Hamilton，MT)和其它氨烷基葡萄糖胺4-磷酸(AGPs)，如在待审批的美国专利申请序列第08/853,826和09/074,720中描述的，其中公布的内容全部在此作为参考文献。
可以采用得到抗原，免疫反应增强剂和适合的载体或赋形剂的组合的众所周知的方法来制备这里提供的任何免疫原性组合物。可以将这里描述的组合物作为部分持续释放的制剂(也就是，给药之后实现缓慢释放化合物的制剂如胶囊、海绵或凝胶(例如由多糖组成))给药。一般可以采用众所周知的技术制备这种制剂(见，例如，Coombes等，Vaccine 141429-1438，1996)，并通过例如经口、经直肠或皮下植入，或通过在目的靶位点植入给药。持续释放的制剂可以包括分散于载体基质中和/或包含于由速度控制膜所包围的储存器内的多肽、多核苷酸或抗体。
在这种制剂内使用的载体是生物适合的，也可以是生物可分解的；优选制剂提供相对恒定的活性成分释放水平。这种载体包括(丙交酯-乙交酯)共聚物(poly(lactide-co-glycolide))、聚丙烯酸酯、乳化液、淀粉、纤维素、右旋糖酐等小颗粒。其它延迟释放的载体包括超分子生物载体，包含非液态亲水核心(例如，交联的多聚糖或低聚糖)以及可选择的，包含两性化合物如磷脂的外层(见，例如，美国专利5,151,254和PCT申请WO94/20078，WO/94/23701和WO96/06638)。包含在持续释放制剂内的活性化合物的量取决于灌输位点、释放的速度和预期时间以及将要治疗或预防的情况的性质。
可以在药物组合物和免疫原性组合物内使用多种传送载体来帮助产生靶向肿瘤细胞的抗原特异性免疫反应。传送载体包括抗原呈递细胞(APCs)，如树突细胞、巨噬细胞、B细胞、单核细胞和其它可以改造成为有效的APCs的细胞。可以，但是不必须遗传修饰这些细胞来增加其呈递抗原的能力，来改善T细胞反应的激活和/或维持，来自身具有抗肿瘤效应和/或来与受体免疫兼容(也就是，HLA单元型匹配)。一般可以从多种生物体液和器官(包括肿瘤和肿瘤外围组织)中分离APC，它可以是自体同源的、同种异型的、同源的或异种的细胞。
本发明特定的优选实施方案使用树突细胞或其起源细胞来作为抗原呈递细胞。树突细胞是非常有效的APC(Banchereau和Steinman，Nature 392245-251，1998)，并已表明可有效的作为生理佐剂来引发预防或治疗型的抗肿瘤免疫(见Timmerman和Levy，Ann.Rev.Med.50507-529，1999)。一般而言，可以基于它们典型的形状(原位放射形的，带有体外可见的显著的细胞质突起(树突))，它们高效率吸收、加工和呈递抗原的能力，以及它们激活天然T细胞反应的能力来鉴定树突细胞。当然，可以改造树突细胞来表达在体内或离体的树突细胞上不常见的特异性的细胞表面受体或配基，而且本发明考虑这种改造过的树突细胞。作为树突细胞的替换形式，可以在免疫原性组合物内使用分泌囊泡、的负载抗原的树突细胞(称为外来体)(见，Zitvogel等，Nature Med.4594-600，1998)。
可以从外周血、骨髓、肿瘤浸润细胞、肿瘤外围组织浸润细胞、淋巴结、脾、皮肤、脐带血或任何其他适合的组织或体液中获得树突细胞和其起源细胞。例如，可以通过向收获自外周血的单核细胞培养物中加入细胞因子组合如GM-CSF、IL-4、IL-13和/或TNFα而离体分化树突细胞。或，可以通过将联合的GM-CSF、IL-3、TNFα、CD40配基、LPS、flt3配基和/或其它诱导树突细胞分化、成熟和增殖的化合物加入到培养基中而将收获自外周血、脐带血或骨髓的CD34+细胞分化成树突细胞。
方便的将树突细胞分类为“未成熟”和“成熟”细胞，来简单地在两个充分表征的表型之间进行区分。然而，不应该将这种命名法理解为排除所有可能的分化中间阶段。未成熟的树突细胞表征为对抗原吸收和加工具有高能力的APC，这与Fcγ受体和甘露糖受体的高表达相关。成熟表型典型的通过低表达这些标记而高表达负责T细胞激活的细胞表面分子如I类和II类MHC，吸附分子(例如，CD54和CD11)以及共刺激分子(例如，CD40，CD80，CD86和4-1BB)来表征。
一般可以用编码乳腺肿瘤蛋白(或其部分或其它变异体)的多核苷酸转染APCs，这样一来乳腺肿瘤多肽或其免疫原性部分在细胞表面表达。这种转染可以离体发生，然后如这里所述可以将包含这种转染细胞的组合物用于治疗目的。或，可以将靶向树突或其它抗原呈递细胞的基因传送载体给患者施用，导致发生在体内的转染。例如，一般可以采用本领域内已知的任何方法如在WO97/24447中描述的或由Mahvi等，Immunology和cell Biology 75456-460，1997描述的基因枪方法完成体内或离体树突细胞的转染。可以通过将树突细胞或起源细胞与乳腺肿瘤多肽，DNA(裸露的或在质粒载体内的)或RNA；或与表达抗原的重组细菌或病毒(例如，牛痘、禽痘、腺病毒或慢病毒属载体)孵育来获得负载抗原的树突细胞。负载之前，可以将多肽共价的偶联于提供T细胞辅助的免疫伙伴(例如，载体分子)。或，可以用非偶联的免疫性伙伴单独的或存在多肽时脉冲树突细胞。
免疫原性组合物和药物组合物可以存在于单剂量或多个剂量的容器中如密封的安瓿或小瓶。这种容器优选是严密密封的，保持制剂在使用前无菌。一般而言，可以在油或水载体中作为悬浮液、溶液或乳状液储存制剂。或，可以在冷冻干燥条件下储存免疫原性组合物或药物组合物，只需在使用之前立即加入无菌液体载体。
癌症治疗在本发明进一步的方面，这里所述的组合物可用于癌症如乳腺癌的免疫疗法。在这种方法内，典型的将药物组合物和免疫原性组合物给患者施用。如这里所用，“患者”指任何温血动物，优选人类。患者可以患有或不患有癌症。因此，可以使用上述的药物组合物和免疫原性组合物来预防癌症的发展或治疗患有癌症的患者。可以采用本领域内一般接受的标准诊断癌症(包括恶性瘤)的存在。在手术切除初生肿瘤和/或如施用放疗药或常规化学治疗药物处理之前或之后可以施用药物组合物和免疫原性组合物。可以通过任何合适的方法给药，包括通过静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鼻内、真皮下、经肛门、经阴道、表面局部和经口路径。
在特定的实施方案中，免疫疗法可以是主动的免疫疗法，其中治疗依赖于施用修饰免疫反应的物质(如这里提供的多肽和多核苷酸)体内刺激宿主内源免疫系统来抗肿瘤反应。
在其它的实施方案中，免疫疗法可以是被动的免疫疗法，其中治疗包括传送具有能够直接或间接介导抗肿瘤效应的已建立肿瘤免疫反应的药剂(如效应子细胞或抗体)，而并非必须依赖完整宿主免疫系统。效应细胞的实例包括以上讨论的T细胞，T淋巴细胞(如CD8+细胞毒T淋巴细胞和CD4+T辅助细胞肿瘤浸润淋巴细胞)，杀伤细胞(如天然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞)，B细胞和表达这里提供的多肽的抗原呈递细胞(如树突细胞和巨噬细胞)。可以克隆、表达特异于这里所示的多肽的T细胞受体和抗体受体，并可以将它们转移到其它载体或效应细胞用于过继免疫治疗。也可以使用这里提供的多肽产生用于消极免疫疗法的抗体或抗独特型抗体(如以上和在美国专利4,918,164所述)。
如这里所述，一般可以通过体外生长获得充分数量的效应细胞用于过继免疫治疗。用于扩增单个抗原特异性效应细胞到几十亿数量同时保持体内抗原识别的培养条件为本领域内众所周知。这种体外的培养条件典型的使用抗原间歇刺激，并经常伴随细胞因子(如IL-2)和不分裂的饲养细胞的存在。如上所述，为了产生用于免疫疗法的充分数目的细胞可以使用这里提供的免疫反应性多肽来迅速扩展抗原特异性的T细胞培养物。具体的，可以用免疫反应性多肽脉冲或采用本领域内众所周知的标准技术用一或多个多核苷酸转染抗原呈递细胞如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和/或B细胞。例如，能够用具有适合于在重组病毒或其它表达系统中增强表达的启动子的多核苷酸转染抗原呈递细胞。用于治疗的培养的效应细胞必须能够广泛的生长和分布，并在体内长时间存活。研究已经表明，能够通过用以IL-2补充的抗原重复刺激可诱导培养的效应细胞在体内生长并以充足的数目长时间存活(见，例如，Cheever等，ImmunologicalReviews 157177，1997)。
或者，可以将表达这里所示多肽的载体引入到取自患者的抗原呈递细胞，并离体克隆增殖而移植回同一个患者。可以采用本领域内已知的任何方法将转染的细胞再引入患者，优选以无菌的形式通过静脉内、体腔内、腹膜内或肿瘤内给药。
这里所述的治疗组合物的给药途径和频率以及剂量将随个人变化，并可采用标准技术简易的确定。一般而言，可以通过注射(例如，皮内、肌肉内、静脉内或皮下的)、鼻内(例如，通过呼吸)或经口施用药物组合物和免疫原性组合物。优选在52周的周期内可以施用1到10个剂量。优选每隔一个月用药6个剂量，然后周期性给予加强接种。替换的方案可能对个别的患者适合。适合的剂量是，当如上所述给药时能够激发抗肿瘤免疫反应，且至少高出基础水平(也就是未经治疗的)10-50％的化合物的数量。能够通过检测患者中的抗肿瘤抗体或通过疫苗依赖的能够体外杀死患者肿瘤细胞的溶细胞效应细胞的产生来检测这种反应。这种免疫原性组合物应该也能够引发导致治疗的患者相比于未治疗的患者具有改进的临床结果(例如，更频繁的缓和，完全或部分或长期的无疾病存活)的免疫反应。一般而言，对于包括一或多个多肽的药物组合物和免疫原性组合物，剂量中存在的每种多肽的数量范围在25ug-5mg每公斤宿主。适合的剂量大小将随患者的体积变化，但是典型的范围在从0.1ml到大约5ml。
一般而言，适合的剂量和治疗方案提供足以提供治疗和/或预防好处的数量的活性成分。可以通过确立治疗的患者中与未治疗的患者相比改进的临床结果(例如，更频繁的缓和，完全或部分或长期的无疾病存活)来监测这种反应。先前存在的对乳腺肿瘤蛋白的免疫反应的增加一般与改进的临床结果相关。一般可以采用标准的增殖，细胞毒性或细胞因子测定来估测这种免疫反应，其中测定可以采用从患者治疗前后获得的样品完成。
癌症检测和诊断一般而言，可以基于得自于患者的生物学样品(如，血液、血清、唾液、尿和/或者肿瘤活组织检察)中是否存在一或者多个乳腺肿瘤蛋白和/或者编码这种蛋白的多核苷酸来检测患者的癌症。换句话说，可以使用这种蛋白作为标志来指示癌症如乳腺癌的有无。另外，这种蛋白可用于检测其它癌症。这里提供的结合剂一般允许检测在生物学样品中与该结合剂结合的抗原水平。可以使用多核苷酸引物和探针来检测编码肿瘤蛋白的mRNA的水平，这也显示有无癌症。一般而言，乳腺肿瘤序列在肿瘤组织中应该以较在正常组织中高出至少3倍的水平存在。
有本领域内普通技术人员已知的多种测定来用结合剂检测样品中的多肽标记。见，例如，Harlow和Lane，AntibodiesALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，1988.一般而言，可以通过(a)用结合剂接触来自患者的生物学样品；(b)检测样品中与结合剂结合的多肽的水平；和(c)与预定的截断值比较多肽的水平来确定患者中有无癌症。
在优选的实施方案中，测定包括使用固定于固体支持物的结合剂结合，并从样品的残留物中除去多肽。然后可以采用包括报告基团并特异结合于结合剂/多肽复合体的检测剂来检测结合的多肽。这种检测剂可以包括，例如，特异结合多肽或者抗体或者其它特异结合结合剂的试剂，如抗免疫球蛋白，蛋白质G，蛋白质A或者外源凝集素。或者，可以使用竞争性测定，其中用报告基团标记多肽，在结合药剂和样品温育之后允许多肽结合于固定的结合剂。样品的成分抑制标记的多肽与结合剂结合的程度指示样品与固定的结合剂的反应性。如上所述，用于这种测定的适合的多肽包括全长的乳腺肿瘤蛋白或者其与结合剂结合的部分。
固体支持物可以是本领域内普通技术人员已知的能附着肿瘤蛋白的任何材料。例如，固体支持物可以是微量滴定板内的检测小孔或者硝化纤维素或者其它适合的膜。或者，支持物可以是珠子或者圆盘如玻璃、玻璃纤维、乳液或者塑料材料如聚苯乙烯或者聚氯乙烯。如这里所公布的，例如在U.S.Patent No.5,359,681中支持物也可以是磁性粒子或者光纤光传感器。可以采用本领域内技术人员已知的多种技术将结合剂固定在固体支持物上，专利和科学文献中详细描述了这些技术。在本发明中，术语“固定”既指非共价结合如吸附，又指共价附着(可以是在试剂和支持物的功能基团之间的直接连接或者可以是通过交联剂的连接)。优选通过吸附固定在微量滴定板的小孔或者膜上。在这种情况中，可以通过在适合的缓冲液中用固体支持物与结合剂接触适当的时间来获得吸附。接触的时间伴随温度变化，但典型的是在大约1小时和1天之间。一般而言，用来接触塑料微量滴定板(如聚苯乙烯或者聚氯乙烯)的小孔的结合剂的量在大约10ng到大约10ug范围之内，优选大约100ng到大约1ug，这足以固定足够量的结合剂。
一般可以通过首先用双功能试剂与支持物反应来将结合剂共价固定于固体支持物，其中双功能试剂会与支持物和结合剂上的功能性基团如羟基或者氨基均反应。例如，采用苯醌或者通过用结合伙伴上的胺和活性氢原子同支持物上的醛基缩合而将结合剂共价附着到具有适合的聚合体包层的支持物上(见，例如，Pierce ImmunotechnologyCatalog and Handbook，1991，在A12-A13)。
在特定的实施方案中，测定是双抗体三明治测定。通过首先用样品接触固定于固体支持物，通常为微量滴定板的小孔中的抗体，而允许样品内的多肽结合固定的抗体，如此完成这种测定。接着从固定的多肽-抗体复合体中去除未结合的样品，并加入包含报告基团的检测剂(优选能结合多肽上不同位点的第二抗体)。然后采用适合用于特异性报告基因的方法确定保持结合在固体支持物上的检测剂的量。
更加具体的，一旦如上所述将抗体固定到支持物上，支持物上残留的蛋白质结合位点将被典型的封闭。本领域内普通技术人员已知的任何适合的封闭剂，如牛血清白蛋白或者吐温20TM(Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO)。接着将固定的抗体与样品温育允许多肽结合抗体。可以用适合的稀释剂如磷酸缓冲盐溶液(PBS)在温育之前稀释样品。一般而言，适合的接触时间(也就是温育时间)是足以检测来自患乳腺癌个体的样品内多肽存在的时期。优选，接触时间是充分获得在结合和未结合的多肽之间平衡时至少95％的结合水平。本领域内普通技术人员会认识到可以通过测定一段时间内发生的结合水平方便地获得平衡所必须的时间。在室温，大约30分钟的温育时间一般是充分的。
然后可以通过用适合的缓冲液如含0.1％吐温20TM的PBS洗涤固体支持物除去未结合的样品。接着可以将包含报告基团的第二抗体加入到固体支持物。优选的报告基团包括以上所指的那些基团。
然后将检测试剂与固定的抗体-多肽复合体温育，时间足以来检测结合的多肽。一般可以通过测定一段时间内发生的结合水平来确定适合的时间量。然后除去未结合的检测剂，并采用报告基团检测结合的检测剂。检测报告基团的方法取决于报告基团的性质。对于放射性基团，闪烁计数或者放射性自显影法一般是适合的。可以使用光谱学方法检测染料、发光基团和荧光基团。可以采用抗生物素蛋白偶联不同的报告基团(通常为放射性或者荧光基团或者酶)检测生物素。一般通过加入底物(一般持续特异周期的时间)接着进行反应产物的光谱学或者其它分析来检测酶报告基团。
为了确定有无癌症，如乳腺癌，一般将从仍结合在固体支持物上的报告基团检测到的信号与相应的预定截断值的信号进行比较。在一个优选的实施方案中，用于检测癌症的截断值是当固定的载体与来自未患癌症的患者样品温育时获得的平均信号。一般而言，认为产生高出预定截断值3个标准偏差的信号的样品是癌症阳性的。在另外的优选实施方案中，采用Receiver Operator Curve根据Sackett等，Clinical EpidemiologyA Basic Science for ClinicalMedicine，Little Brown and Co.，1985，p.106-7的方法确定截断值。简要的说，在这个实施方案中，可以从相应于诊断的检测结果的每个可能截断值的真阳性比率(也就是敏感性)和假阳性比率(100％-特异性)对的曲线确定截断值。在曲线上最靠近上面左手角的截断值(也就是包括最大面积的数值)是最精确的截断值，而可以认为产生的信号高于由这个方法确定的截断值的样品是阳性的。或者说，可以将截断值顺着曲线左移来使假阳性比率最小化或者右移使假阴性比率最小化。一般而言，认为产生的信号高于由这个方法确定的截断值的样品是癌症阳性的。
在相关的实施方案中，以流过(flow-through)或者条带(strip)测试的形式完成测定，其中将结合药剂固定于如硝化纤维等的膜。在流过检测中，当样品经过膜时样品内的多肽结合固定的结合剂。接着当包含第二结合剂的溶液流经膜时第二标记试剂结合于结合剂-多肽复合体。然后可以如上所述检测结合的第二结合剂。在条带形式中，将结合剂结合的膜的一端浸没在包含样品的溶液中。样品顺着膜移动经过包含第二结合剂的区域到达固定的结合剂的区域。在固定的抗体区域的第二结合剂的浓度显示癌症的存在。典型的，在那个位点的第二结合剂的浓度产生视觉可读的图案如线条。缺少这种图案为阴性的结果。一般而言，在以上讨论的形式中，当生物学样品包含足够在双抗体三明治测定中产生阳性信号的多肽水平时选择固定于膜上的结合剂的量来产生视觉可辨别的图案。用于这种测定的优选的结合剂为抗体和其抗原结合片段。优选，固定于膜上的抗体的量在大约25ng到大约1ug的范围，更优选择从大约50ng到大约500ng的范围。典型的能够用很小量的生物学样品完成这种检测。
当然，存在许多其它测定方案适合使用的本发明的肿瘤蛋白或者结合剂。以上的描述只是用来示范的。例如，对本领域内普通技术人员显而易见的是可以容易的改造以上的方案使用乳腺肿瘤多肽检测与样品中的这种多肽结合的抗体。这种乳腺肿瘤蛋白特异性的抗体的检测可以与癌症的存在相关。
也可以基于与生物学样品中的乳腺肿瘤蛋白特异反应的T细胞的存在检测癌症。在特定的方法内，将分离自患者的包含CD4+和/或者CD8+T细胞的生物学样品与乳腺肿瘤多肽、编码这种多肽的多核苷酸和/或者表达至少这种多肽的免疫原性部分的APC温育，并检测有无T细胞的特异性激活。适合的生物学样品包括，但并非局限于，分离的T细胞。例如，可以通过常规技术(如通过外周血淋巴细胞的FicoII/Hypaque密度梯度离心)从患者分离T细胞。可以将T细胞体外37℃与多肽(例如，5-25ug/ml)温育2-9天。在无乳腺肿瘤多肽时温育另一份T细胞样品作为对照。对于CD4+细胞，优选通过估测T细胞的增殖检测激活。对于CD8+T细胞，优选通过估测细胞溶解活性检测激活。相比未患病患者至少高出两倍水平的增殖和/或者至少高出20％的细胞溶解活性显示患者中癌症的存在。
如上所述，或者也可以基于生物学样品中编码乳腺肿瘤蛋白的mRNA的水平检测癌症。例如，在基于聚合酶链式反应(PCR)的测定中可以使用至少两个寡核苷酸引物扩增衍生自生物学样品的部分乳腺肿瘤的cDNA，其中至少一个寡核苷酸引物特异于(也就是与之杂交)编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸。然后分离并采用本领域内众所周知的技术如凝胶电泳检测扩增的cDNA。相似的，在杂交测定中可以使用特异性的与编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸杂交的寡核苷酸探针来检测在生物学样品中是否存在编码肿瘤蛋白的多核苷酸。
为了允许在测定条件下杂交，寡核苷酸引物和探针应该包括与长度至少10个核苷酸优选至少20个核苷酸的编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸部分有至少60％，优选至少75％，更优选90％同一性的寡核苷酸序列。如以上限定的，优选寡核苷酸引物和/或者探针与编码这里描述的多肽的多核苷酸在中等严紧条件下杂交。可以在这里描述的诊断方法中使用的寡核苷酸引物和/或者探针优选长度至少10-40个核苷酸。在优选的实施方案中，寡核苷酸引物包括DNA分子的至少10个连续核苷酸，更优选至少15个连续核苷酸，其中DNA分子具有在SEQ ID NO1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489中所示的序列。基于PCR的测定和杂交测定的技术为本领域内众所周知(见，例如，Mullis等，Cold Spring HaborSymp.Quant.Biol.，51263，1987；Erlich ed.，PCR Technology，Stockton Press，NY，1989)。
一个优选的测定使用RT-PCR，其中应用PCR与反转录偶联。典型的，从生物学样品如活体解剖组织中提取RNA，并反转录来产生cDNA分子。采用至少一个特异性引物的PCR扩增产生可以分离并用例如凝胶电泳显现的cDNA分子。可以对取自所检测的患者和未受癌症侵扰的个体的生物学样品进行扩增。可以对跨越两个数量级的几个DNA的稀释度进行扩增反应。典型的认为在所检测的患者样品的几个稀释液中与无癌症样品的相同稀释度相比表达至少增加两倍或者更多是阳性的。
在另一个实施方案中，可以使用这里描述的组合物作为癌症进展的标志。在这个实施方案中，可以随时间进行如上所述用于癌症诊断的测定，并估测反应的多肽或者多核苷酸水平的变化。例如，可以每24-72小时的进行测定，持续6个月到1年，其后如果需要则继续。一般而言，随时间加长检测到的多肽或者多核苷酸水平增加的患者的癌症在发展。相反，当反应性多肽或者多核苷酸水平随着时间或者保持恒定或者降低时癌症没有发展。
特定的体内诊断测定可以直接在肿瘤上完成。一个这样的测定包括用结合剂接触肿瘤细胞。然后可以经由报告基团直接或者间接地检测结合的结合剂。也可以在组织学应用中使用这种结合剂。或者，可以在这样的应用中使用多核苷酸探针。
如上所述，为了提高敏感性，可以在给定的样品中测定多种乳腺肿瘤蛋白。显然，在单个的测定内可以联合特异于这里提供的不同蛋白质的结合剂。进一步，可以同时使用多种引物或者探针。可以基于常规实验筛选肿瘤蛋白标志来确定导致最佳敏感性的组合。另外，或者，这里提供的关于肿瘤蛋白的测定可以与用于其它已知肿瘤抗原的测定联合。
诊断试剂盒本发明进一步提供用于任何以上诊断方法的试剂盒。这种试剂盒典型地包括两或更多个完成诊断测定必需的成分。成分可以是化合物、试剂、容器和/或者设备。例如，试剂盒内的一个容器内可以包括特异性结合乳腺肿瘤蛋白的单克隆抗体或者其片段。如上所述，提供的这种抗体或片段可以附着于支持材料。一或者更多附加的容器可以包括在测定中所使用的要素如试剂或者缓冲液。这种试剂盒也可以或者包括如上所述的检测剂，其中包括适合用于直接或者间接检测抗体结合的报告基团。
或者，可以设计试剂盒检测生物学样品中编码乳腺肿瘤蛋白的mRNA的水平。如上所述，这种试剂盒一般包括至少一种与编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸杂交的寡核苷酸探针或者引物。这种寡核苷酸可用于，例如PCR或杂交测试。在这种试剂盒内可以存在另外的成分包括有助于检测编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸的第二寡核苷酸和/或者诊断试剂或者容器。
为了阐述并非为了限定提供下述的实施例。
实施例1分离和表征乳腺肿瘤多肽本实施例描述从乳腺肿瘤cDNA文库中分离乳腺肿瘤多肽。
cDNA减法文库包含乳腺肿瘤与正常乳腺cDNA相减的cDNA，按照下述构建。按照厂商描述采用Trizol试剂(Gibco BRL LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)从原代组织中提取总RNA。根据标准方案采用寡聚脱氧胸苷纤维素柱纯化多腺苷酸+RNA。采用Clontech PCR-筛选cDNA减法试剂盒(Clotech，Palo Alto，CA)提供的引物合成cDNA第一条链。驱动者DNA(driver DNA)包含从两种正常乳腺组织来的cDNA而测试者cDNA(tester cDNA)来自三种原发乳腺肿瘤。合成测试者和驱动者cDNA的双链，并用识别六碱基对DNA的内切酶联合(MLuI，MscI，PvuII，SalI和StuI)消化。与根据Clontech(Palo Alto，CA)的方案产生的cDNAs相比，这种修饰大大增加了cDNA的平均大小。消化的测试者cDNAs连接到两个不同的连接物，根据Clontech的方案完成减法。减出的cDNAs遵照厂商的方案进行两个循环的PCR扩增。将结果的PCR产物亚克隆到TA克隆载体pCRII(Invitrogen，San Diego，CA)中，用电穿孔转化到ElectroMax大肠杆菌DH10B细胞(Gibco BRL LifeTechnologies)。从独立的克隆中分离DNA，采用PerkinElmer/Applied Biosystems Division(Foster City，CA)自动测序仪Model373A测序。
在减出的乳腺肿瘤特异的cDNA文库中发现63个明显的cDNA克隆。这些克隆已确定的cDNA单链序列(5’或者3’)分别在SEQ IDNO1-61，72和73提供。采用EMBL和GenBank数据库(版本97)将这些cDNA序列与gene bank中已知序列的比较显示与SEQ IDNO14，21，22，27，29，30，32，38，44，45，53，72，和73中提供的序列没有显著的同源性。发现SEQ ID NO1，3，16，17，34，48，57，60，和61中的序列代表已知的人类基因。发现SEQ ID NO2，4，23，39和50表现与以前鉴定的非人类基因有某些相似性。发现剩余的克隆(SEQ IDNO5-13，15，18-20，24-26，28，31，33，35-37，40-43，46，47，49，51，52，54-56，58和59)表现与以前鉴定的表达序列标签(ESTs)至少有某种程度的同源性。
为了确定分离的cDNA克隆中mRNA的表达水平，随机挑选如上所述来自乳腺减法的cDNA克隆，并进行菌落PCR扩增。采用微阵列技术(Synteni，Palo Alto，CA)来确定乳腺肿瘤、正常乳腺和其他多种正常组织的mRNA的表达水平。简要的说，PCR扩增产物以阵列形式比对在载玻片上，每种产物占有阵列中唯一的位置。从待测的组织样品中提取mRNA，反转录，产生荧光标记的cDNA探针。用标记的cDNA探针探测微阵，扫描载玻片并测定荧光强度。采用Synteni提供的GEMTOOLS软件分析数据。在检测的17个克隆中，发现SEQ IDNO40，46，59，和73中的这些克隆在乳腺肿瘤中过量表达而在所有测定的正常组织中低水平表达(乳腺，PBMC，结肠，胎儿组织，唾液腺，骨髓，肺，胰腺，大肠，脊髓，肾上腺，肾，胰腺，肝脏，胃，骨骼肌，心脏，小肠，皮肤，脑，和人乳腺上皮细胞)。发现克隆SEQ ID NO41和48在乳腺肿瘤中过量表达而在除了骨髓以外所有其他测定的组织中低水平表达。发现克隆SEQ ID NO42在乳腺肿瘤中过量表达而在除了骨髓和脊髓以外所有其他测定的组织中低水平表达。发现克隆SEQ ID NO43在乳腺肿瘤中过量表达而在除了脊髓，心脏和小肠以外所有其他测定的组织中低水平表达。发现克隆SEQID NO51在乳腺肿瘤中过量表达而在除了大肠以外所有其他测定的组织中低水平表达。发现克隆SEQ ID NO54在乳腺肿瘤中过量表达而在除了PBMC，胃和小肠以外所有其他测定的组织中低水平表达。发现克隆SEQ ID NO56在乳腺肿瘤中过量表达而在除了大肠，小肠，人乳腺上皮细胞和SCID小鼠传代的乳腺肿瘤以外所有其他测定的组织中低水平表达。发现克隆SEQ ID NO60在乳腺肿瘤中过量表达而在除了脊髓和心脏以外所有其他测定的组织中低水平表达。发现克隆SEQ ID NO61在乳腺肿瘤中过量表达而在除了小肠以外所有其他测定的组织中低水平表达。发现克隆SEQ ID NO72在乳腺肿瘤中过量表达而在除了结肠和唾液腺以外所有其他测定的组织中低水平表达。
Northern印迹分析克隆SYN18C6(SEQ ID NO40)的结果在

图1中表示，SYN18C6编码的预测蛋白序列在SEQ ID NO62中提供。
在乳腺肿瘤组织中过量表达的另外的cDNA克隆按照下述从乳腺cDNA减法文库中分离。如上所述通过基于PCR的减法使用来自乳腺肿瘤cDNA库(pools)作为测试者而正常乳腺cDNA或者来自其他正常组织的cDNA库作为驱动者制备乳腺减法文库。随机挑选来自乳腺减法的cDNA克隆并菌落PCR扩增，采用上述的微阵列技术来确定乳腺肿瘤、正常乳腺和其他多种正常组织mRNA的表达水平。发现了24个明显的cDNA克隆在乳腺肿瘤中过量表达而在所有测定的正常组织中低水平表达(乳腺，脑，肝脏，胰腺，肺，唾液腺，胃，结肠，肾，骨髓，骨骼肌，PBMC，心脏，小肠，肾上腺，脊髓，大肠，皮肤)。在SEQ ID NO63-87中提供这些克隆的已确定的cDNA序列。将SEQID NO74-87中的序列如上所述与gene bank中的比较，显示出与以前鉴定的人类基因有同源性。发现与SEQ ID NO63-73中的序列没有显著的同源性。
克隆B726P的三种DNA同工型(SEQ ID NO71中提供部分序列)按照下述分离。通过用BamHI/XbaI限制性消化从pT7Blue载体切出B726P DNA并将结果的DNA作模板在〔α-32P〕dCTP存在下做单链PCR从而由B726P合成放射性的探针。在SEQ ID NO177中提供用于PCR的引物序列。用得到的放射性探针探测用由乳腺肿瘤分离的RNA制备的定向的(directional)cDNA文库和随机-引物制得cDNA文库。鉴定，切出，纯化和测序85个克隆。在这85个克隆中，发现有三个均包含显著的阅读框。B726P-20同工型的已确定的cDNA序列在SEQ ID NO175中提供，在SEQ ID NO176中提供相应的预测的氨基酸序列。B726P-74同工型的已确定的cDNA序列在SEQ IDNO178中提供，在SEQ ID NO179中提供相应的预测的氨基酸序列。B726P-79同工型的已确定的cDNA序列在SEQ ID NO180中提供，在SEQ ID NO181中提供相应的预测的氨基酸序列。
采用标准技术获得B726P全长克隆的努力导致分离了另外5个表现B726P另外的5’序列的克隆，这些克隆看来是同一基因的另外的拼接形式。在SEQ ID NO464-468中提供这些克隆已确定的cDNA序列，SEQ ID NO464-467编码的预测氨基酸序列分别在SEQ IDNO470-473中提供。采用标准的计算机技术，创建包含两个大可读框的3,681bp的共有DNA序列。下游可读框编码SEQ ID NO181的氨基酸序列。上游可读框编码的预测氨基酸序列在SEQ ID NO469中提供。接下来的研究导致分离出与其他形式相比有184bp插入的B726P另外的拼接形式。这184bp插入引起了移码，使上游和下游的可读框连成一个有1002aa长度的可读框。这种旁路拼接形式的已确定的cDNA序列在SEQ ID NO474中公布，相应的氨基酸序列在SEQ IDNO475中提供。
进一步分离在乳腺肿瘤组织中过量表达的单个克隆采用上述cDNA减法文库技术进行。具体的，将由乳腺肿瘤的cDNA与其他5种正常人组织(脑，肝脏，PBMC，胰腺和正常乳腺)cDNA相减的cDNA减法文库用于这种筛选。从原始的减法中筛选177个克隆进一步通过DNA测序和微阵列分析进行表征。微阵列分析说明SEQ ID NO182-251和479中的序列在人乳腺肿瘤组织中过量表达，超过在正常人组织中的2或更高倍数。除了一些以前鉴定的表达序列标签(ESTs)以外，对包括SEQ ID NO185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，和479的这些克隆中的19个没有发现显著的同源性。剩余的克隆与以前鉴定的基因有一些同源性，具体是SEQ ID NO181-184，187-193，195-198，200-204，206，207，209，210，212，213，217，218，220，221，223-225，227-231，233-235，237-239，242-244和247-251。
按照如上所述通过PCR减法分离的cDNA克隆之一(SEQ ID NO476，即指B720P)，微阵列显示它在乳腺肿瘤组织中过量表达，发现它与已知的角蛋白基因同一。已知的角蛋白基因的全长cDNA序列在SEQ ID NO477中提供，相应的氨基酸序列在SEQ ID NO478中提供。基于SEQ ID NO477的序列产生引物，并从mRNA克隆全长的cDNA，其中mRNA得自在实时PCR分析中表现B720P高表达的总RNA。然后克隆并测序产物。B720P已确定的全长cDNA序列在SEQ IDNO484中提供，相应的氨基酸序列在SEQ ID NO485中提供。
在进一步的研究中，在乳腺癌中鉴定了B720P截短的形式(即指B720P-tr)。这种抗原从由乳腺肿瘤总RNA衍生来的mRNA中克隆，该总RNA在实时PCR分析中表现B720P-tr高表达。mRNA用来产生cDNA库，后者用作模板通过PCR扩增相应于B720P-tr的cDNA。B720P-tr已确定的cDNA序列在SEQ ID NO486中提供。B720P-tr有708碱基对的可读框，其编码236个氨基酸的蛋白(SEQ ID NO487)。转录片段的大小通过northern分析确证。
在乳腺肿瘤组织中表现过量表达的70个克隆中，有15个在乳腺肿瘤中显示特别好于正常人组织的表达水平。以下的11个克隆没有显示与任何已知基因的任何显著的同源性。克隆19463.1(SEQ IDNO185)在多数的乳腺肿瘤且在检测的SCID乳腺肿瘤(参见实施例2)中过量表达；另外，发现在多数正常乳腺组织中过量表达。克隆19483.1(SEQ ID NO216)在少数乳腺肿瘤中过量表达，而在任一检测的正常组织中没有过量表达。发现克隆19470.1(SEQ ID NO219)在一些乳腺肿瘤中稍微过量表达。发现克隆19468.1(SEQ ID NO222)在多数检测的乳腺肿瘤中稍微过量表达。发现克隆19505.1(SEQ IDNO226)在50％的乳腺肿瘤中以及在SCID肿瘤组织中稍微过量表达，且在正常的乳腺中有某种程度的过量表达。发现克隆1509.1(SEQ IDNO232)在非常少数的乳腺肿瘤中过量表达，而在乳腺转移性肿瘤组织中有一定程度的过量表达，也发现在正常组织中没有显著的过量表达。克隆19513.1(SEQ ID NO236)在少数乳腺肿瘤中表现稍微过量表达，发现在正常组织中没有显著的过量表达水平。克隆19575.1(SEQ ID NO240)在一些乳腺肿瘤中及正常组织中表现低水平的过量表达。克隆19560.1(SEQ ID NO241)在50％的被检测乳腺肿瘤及一些正常乳腺组织中过量表达。克隆19583.1(SEQ ID NO245)在一些乳腺肿瘤中稍微过量表达，而在正常组织中非常低水平的过量表达。克隆19587.1(SEQ ID NO246)在某些乳腺肿瘤中表现低水平的过量表达，在正常组织中没有显著的过量表达。
克隆19520.1(SEQ ID NO233)，表现与染色体11q13.31上的克隆102D24具有同源性，被发现在乳腺肿瘤和SCID肿瘤中过量表达。克隆19517.1(SEQ ID NO237)，表现与人PAC128M9克隆具有同源性，被发现在多数被测的乳腺肿瘤中稍微过量表达。克隆19392.2(SEQ ID NO247)，表现与17号人染色体具有同源性，表现在被测的50％的乳腺肿瘤中过量表达。克隆19399.2(SEQ IDNO250)，表现与人Xp22 BAC GSHB-184P14具有同源性，表现在有限数目的被测乳腺肿瘤中稍微过量表达。
在接下来的研究中，从减法cDNA文库分离出64个单个克隆，其中减法cDNA文库包含来自乳腺肿瘤的库与来自5种正常组织(脑，肝脏，PBMC，胰腺和正常乳腺)的cDNA相减后的cDNA。如上所述并加以下述改动来制备减法cDNA文库。联合应用5个六碱基切割工具(MLuI，MscI，PvuII，SalI和StuI)代替RsaI来消化cDNA。结果从300bp到600bp增加了平均插入片段大小。64个分离的克隆菌落进行PCR扩增，如上所述通过微阵技术来测定它们在乳腺肿瘤组织、正常乳腺和多种其他正常组织中mRNA的表达水平。发现在乳腺肿瘤组织中过量表达的11个克隆已确定的cDNA序列在SEQ ID NO405-415中提供。如上所述将这些序列与公共数据库中的比较显示SEQ IDNO408，411，413和414中的序列与以前分离的EST之间有同源性。发现SEQ ID NO405-407，409，410，412和415的序列表现与以前鉴定的序列有一些同源性。
在进一步的研究中，如上所述采用Clontech的PCR-减法方案，从乳腺转移性肿瘤的cDNA与来自5种正常组织(乳腺，脑，肺，胰腺和PBMC)的cDNA库相减后的cDNA制备减法cDNA文库。在SEQ IDNO316-404中提供从这个文库中分离的90个克隆的已确定的cDNA序列。如上所述将这些序列与公共数据库中的比较显示与SEQ IDNO366中的序列没有显著的同源性。发现SEQ ID NO321-325，343，354，368，369，377，382，385，389，395，397和400中的序列表现与以前分离的EST有一些同源性。发现剩余的序列表现与以前鉴定的基因序列有同源性。
在更进一步研究中，如上所述采用Clontech的PCR-减法方案，从乳腺肿瘤的cDNA与来自6种正常组织(肝脏，脑，胃，小肠，肾和心脏)的cDNA库相减后的cDNA来制备减法cDNA文库。从这个减法中分离的cDNA克隆如上所述地进行DNA微阵列分析，对结果的数据进行四个改造的Gemtools分析。第一个分析将28种乳腺肿瘤与28种非乳腺正常组织比较。至少2.1倍的平均过量表达用作选择的截断值。第二个分析将6种乳腺转移性肿瘤与29种非乳腺正常组织比较。至少2.5倍的平均过量表达用作选择的截断值。第三个和第四个分析将2种小鼠传代的早期SCID与2种小鼠传代的晚期SCID肿瘤比较。在早期或者晚期的传代肿瘤中平均2.0倍或者更高的过量表达用作选择的截断值。另外，对2BT克隆的微阵数据进行目视(visual)分析。在SEQ ID NO427-439中提供了在可见分析中鉴定的13个克隆的已确定的cDNA序列。在SEQ ID NO440-462中提供采用改造的Gemtools分析鉴定的22个克隆的已确定的cDNA序列，其中SEQ ID NO453和454代表同一克隆的两个非重叠的部分序列。
如上所述，将SEQ ID NO436和437(指263G6和262B2)中的克隆序列与公共数据库中的比较显示它们与以前鉴定的序列没有显著的同源性。SEQ ID NO427，429，431，435，438，441，443，444，445，446，450，453和454(分别指266B4，266G3，264B4，263G1，262B6，2BT2-34，2BT1-77，2BT1-62，2BT1-60，61，2BT1-59，2BT1-52和2BT1-40)中的序列显示出与以前分离的表达序列标签(ESTs)有一些同源性。SEQ ID NO428，430，432，433，434，439，440，442，447，448，449，451，452，和455-462(分别指克隆22892，22890，22883，22882，22880，22869，21374，21349，21093，21091，21089，21085，21084，21063，21062，21060，21053，21050，21036，21037和21048)中的序列，显示与以前鉴定的人类基因序列有一些同源性。
实施例2分离和表征采用SCID-传代肿瘤RNA通过基于PCR的减法获得的乳腺肿瘤多肽按照下述，采用SCID小鼠传代的乳腺肿瘤RNA通过基于PCR的减法获得人类乳腺肿瘤抗原。按申请于11/12/95的专利申请序号No.08/556,659，U.S.专利No.5,986,170所述，将人乳腺肿瘤植入SCID小鼠，收获第五或者第六代。在早期和晚期的SCID传代肿瘤之间发现的差异表达基因可能是阶段特异性的，并因此在治疗和诊断应用中有用。从速冻的SCID传代的人乳腺肿瘤的第一和第六代制备总RNA.
基于PCR的减法基本上如上所述进行。在第一个减法(称T9)中，来自第一代肿瘤的RNA与来自第六代肿瘤的RNA相减来鉴定更具攻击性的、晚代特异的抗原。在从这次减法中分离并测序的64个克隆中，发现除某些以前鉴定的表达序列标签(EST)以外，无其他序列与以下这30个克隆13053，13057，13059，13065，13067，13068，13071-13073，13075，13078，13079，13081，13082，13092，13097，13101，13102，13131，13133，13119，13135，13139，13140，13146-13149和13151有显著的同源性。分别在SEQID NO88-116中提供这些克隆已确定的cDNA序列。分离的SEQ IDNO117-140的cDNA序列显示与已知基因有同源性。
在第二个基于PCR的减法中，来自第六代肿瘤的RNA与来自第一代肿瘤的RNA相减来鉴定经多次传代被下调的抗原。在分离和测序的36个克隆中，发现除某些以前鉴定的表达序列标签(EST)以外，无其他序列与以下这19个克隆14376，14377，14383，14384，14387，14392，14394，14398，14401，14402，14405，14409，14412，14414-14416，14419，14426，和14427有显著的同源性。分别在SEQ ID NO141-159中提供这些克隆已确定的cDNA序列。发现分离的SEQ ID NO160-174的cDNA序列显示与以前已知的基因有同源性。
通过基于PCR的减法，采用第一和第六代SCID肿瘤RNA进一步分析人乳腺肿瘤抗原。如上所述通过微阵列分析，发现63个克隆以二或者更多倍数之差差异表达，也即在早期传代肿瘤比晚期传代肿瘤中有更高的表达或者正好相反。这些克隆中的17个，以下称为20266，20270，20274，20276，20277，20280，20281，20294，20303，20310，20336，20341，20941，20954，20961，20965，和20975(分别为SEQ ID NO252-268)，显示与任何已知基因没有显著的同源性，尽管发现与以前鉴定的表达序列标签(ESTs)有某种程度的同源性。发现剩余的克隆与已知的基因有某种程度的同源性，其鉴定于上述附图简述和序列标识部分，以下指代为20261，20262，20265，20267，20268，20271，20272，20273，20278，20279，20293，20300，20305，20306，20307，20313，20317，20318，20320，20322，20326，20333，20335，20337，20338，20340，20938，20939，20940，20942，20943，20944，20946，20947，20948，20949，20950，20951，20952，20957，20959，20966，20976，20977，和20978。分别在SEQ ID NO269-314中提供这些克隆已确定的cDNA序列。
筛选克隆20310，20218，20262，20280，20303，20336，20270，20341，20326和20977(也分别指代为B820P，B821P，B822P，B823P，B824P，B825P，B826P，B827P，B828P和B829P)作基于微阵列分析所得结果的进一步分析。具体的，微阵列数据分析显示这些克隆在乳腺肿瘤中比在检测的正常组织中过量表达至少2或者3倍。接下来的研究导致确定克隆B820P，B821P，B822P，B823P，B824P，B825P，B826P，B827P，B828P和B829P中全部的插入序列。分别在SEQ ID NO416-426中提供这些扩展的cDNA序列。
实施例3合成多肽采用FMOC化学以HPTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)激活可以在Perkin Elemer/Applied BiosystemsDivision 430A肽合成仪上合成多肽。Gly-Cys-Gly序列可连到肽的氨基末端来提供偶联的方法，连接到固定的表面或者标记多肽。可采用下述的切割混和物从固体支持物上切下肽∶三氟乙酸∶乙二硫醇∶苯硫基甲烷∶水∶苯酚(40∶1∶2∶2∶3)。切割两个小时后，可在冷的甲基-叔丁基醚中沉淀肽。然后可将肽沉淀在含有0.1％三氟乙酸(TFA)的水中溶解，并冻干，之后用C18反相HPLC纯化。可用在水(含有0.1％TFA)中0％-60％梯度的乙氰(含有0.1％TFA)来洗脱肽。冷冻纯化的部分之后，可采用电喷射或者其他类型的质谱和通过氨基酸分析来表征这些肽。
实施例4在人血液中诱导乳腺抗原特异性的CTL反应这个实施例阐述乳腺特异性抗原B726P诱导正常人的外周血淋巴细胞中细胞毒性T淋巴细胞反应的能力。
通过在含有10％人血清，30ng/mL GM-CSF和30ng/mL IL-4的RPMI培养基中生长5天，自体树突细胞(DC)从单核细胞培养物中分化出来，其中单核细胞衍生自正常供体的PBMC。五天的培养之后，用表达重组B726P(下游可读框；SEQ ID NO181)的腺病毒在2.5的M.O.I.感染DC过夜，并通过加入2μg/mL CD40配基来成熟8小时。通过减少CD4和CD14阳性细胞而富集CD8+细胞。用细胞因子IL-6和IL-12在几个96孔平板的单孔中开始引发培养物。用经γ-干扰素处理经并B726P和CD80自体成纤维细胞经转导在IL-2存在下再激活这些培养物。三个激活循环之后，B726P特异性的CTL活性的存在在γ-干扰素Elispot实验(Lalvani et al.，J.Exp.Med.186859-865，1997)中估测，采用γ-干扰素处理的自体成纤维细胞作为抗原呈递细胞(APC)，其中自体成纤维细胞经转导表达B726P或者不相关的对照抗原。在大约96个细胞系中，鉴定出一个系(称作6-2B)，它表现特异性识别B726P转导的APC而非对照抗原转导的APC。采用标准方案克隆这个微量培养物。B726P特异性的CTL通过Elispot分析鉴定，为了进一步分析而扩增。采用铬-51释放实验证明这些CTL克隆识别表达B726P的成纤维细胞而非对照抗原MART-1。而且，在抗体封闭(blocking)实验中采用一组B726P转导的同种异型成纤维细胞，这些B726P特异性的CTL的HLA限制元件被鉴定为HLA-B*1501。
为了更准确的定义由B726P特异性的CTL克隆识别的抗原决定部位的位置，将只包含B726PN-末端一半(B726Pdelta3′)的缺失构建体构建(a.a.1-129)到pBIB逆转录病毒表达质粒中。这个质粒和其他包含B726P的质粒或者单独或者联合表达HLA-B*1501的质粒转染进COS-7细胞。转染之后大约48小时，以每个孔大约10e4细胞加入B726P特异性的CTL克隆(1-9B)。第二天收获小孔并通过ELISA测量γ-干扰素的释放量。CTL对已经转染B726P及HLA-B*1501的COS7细胞有高于背景(EGFP)的反应。CTL对已经单独转染B726P或HLA-B*1501的COS7细胞没有高于背景的反应。重要的是，对已经转染HLA-B*1501和B726Pdelta3′的COS7细胞观察到较高的反应。结果显示抗原决定部位可能位于B726P的N-末端区域(a.a.1-129)。检测这个区域，鉴定并合成对应于HLA-B*1501肽结合基元(J.Immunol.1999，1627277-84)的氨基酸序列。将这些肽以10ug/mL过夜脉冲到自体B-LCL。第二天洗涤细胞，在γ-干扰素Elispot实验中测验细胞激活B726P特异性CTL克隆1-9B的活性。在检测的11个肽中，只有一个具有氨基酸序列SLTKRASQY(a.a.74-84；SEQ ID NO488)的肽能够被CTL识别。这个结果鉴定这个肽为被B726P特异性CTL克隆识别的天然形成的抗原决定部位。
实施例5制备和表征抗乳腺肿瘤多肽的抗体按照下述制备抗乳腺肿瘤抗原B726P的多克隆抗体。
在大肠杆菌(E.coli)重组表达系统中表达的B726P(SEQ IDNO181)的下游可读框，37℃在振荡培养箱中以合适的抗生素在LB肉汤中生长过夜。第二天早晨，将10mL过夜培养物加入到2L密封的锥形瓶中的加有合适的抗生素的500mL 2x YT中。当培养物的光密度(在560nm)达到0.4-0.6时，用IPTG(1mM)诱导细胞。IPTG诱导4个小时后，通过离心收获细胞。然后用磷酸缓冲盐溶液洗涤细胞并再次离心。去掉上清，细胞或者为将来的用途冷冻或者立即进行处理。将20mL裂解缓冲液加入到细胞沉淀中并将之旋起。为了裂解E.coli细胞，然后在16,000psi压力下将此混合物穿过FrenchPress。然后再次离心细胞，通过SDS-PAGE检查上清和沉淀中重组蛋白的分布。对位于细胞沉淀的蛋白，在10mM Tris pH8.0 1％CHAPS中重浮沉淀，洗涤包含体沉淀并再次离心。再重复两次以上这个步骤。用包含10mM Tris pH8.0和10mM咪唑的8M尿素或者6M盐酸胍溶解包含体沉淀。将溶解的蛋白加入到5mL镍螯合树脂(Qiagen)中，连续振摇地在室温温育45分钟到1个小时。温育之后，树脂和蛋白混合物灌注到一次性柱子中并收集流出液。然后用10-20个柱体积的溶解缓冲液洗脱柱子。然后用8M尿素，10mM Tris pH8.0和300mM咪唑从柱子上洗脱抗原，并以3mL分份收集。走SDS-PAGE胶确定合并哪一份进一步纯化。
作为最终的纯化步骤，用合适的缓冲液平衡强的阴离子交换树脂如HiPrepQ(Biorad)，并将上述收集的部分上样于柱子。用增加的盐梯度从柱子上洗脱掉抗原。走柱时收集部分，并走另外的SDS-PAGE胶确定从柱子上合并哪些部分。将合并的部分对10mM Tris pH8.0透析。然后蛋白在通过0.22微米的过滤器过滤后装入小瓶，并冷冻抗原直到用于免疫。
400μg B726P抗原联合100μg胞壁酰二肽(MDP)。混合等体积的不完全弗式佐剂(IFA)每四周给兔子注射100mg。每次注射后七天，给动物取血。4℃温育血液12-24个小时后离心来产生血清。
通过用50μL(典型的1μg)重组蛋白在4℃温育20个小时给96孔平板包被上B726P抗原。将250μL BSA封闭缓冲液加入到小孔，并在室温温育2小时。用PBS/0.01％吐温洗涤平板六次。兔血清在PBS中稀释。将50μL稀释的血清加入到每个孔中并在室温温育30分钟。如上所述洗涤平板，然后加入50μL以1∶10000稀释的羊抗兔马辣根过氧化酶(HRP)并在室温温育30分钟。再次如上所述洗涤平板，并将100μL TMB微孔过氧化酶底物加入每个孔。在室温中黑暗温育15分钟之后，用100μL 1N H2SO4终止比色反应，并立即在450nm读数。多克隆抗体显示对B726P的免疫反应性。
实施例6乳腺肿瘤抗原的蛋白表达B726P下游可读框(SEQ ID NO181)，联同C-末端6X组氨酸标签，按照下述用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达。
采用引物SEQ ID NO480和481PCR扩增B726P下游可读框全长cDNA。从琼脂糖凝胶回收具有预期大小的PCR产物，用EcoRI和HindII限制性消化并连接到以同样的限制性酶消化的转移质粒pFastBac1中。通过DNA测序确证插入的序列。采用Bac-To-Bac杆状病毒表达系统(BRL Life Technologies，Gaithersburg，MD)应用重组转移质粒pFBB726P来制备重组杆粒DNA和病毒。用重组病毒BVB726P感染High five细胞来生产蛋白质。分别在SEQ ID NO482和483中提供所表达的B726P重组蛋白的cDNA和氨基酸序列。
从前述看来，应该理解尽管为了阐述的目的在这里描述了本发明的具体实施方案，但是可以不偏离本发明的精神和范围而进行多种修改。
序列表<110>Corixa CorporationJiang，YuqiuDillon，Davin C.
Mitcham，Jennifer L.
Xu，JiangchunHarlocker，Susan L.
Hepler，William T.
<120>治疗和诊断乳腺癌的组合物和方法<130>210121.47002PC<140>PCT<141>2001-04-12<160>495<170>FastSEQ for Windows Version 3.0<210>1<211>281<212>DNA<213>人类<400>1caatgacagt caatctctat cgacagcctg cttcatattt agctattgtt cgtattgcct 60tctgtcctag gaacagtcat atctcaagtt caaatgccac aacctgagaa gcggtgggct120aagataggtc ctactgcaaa ccacccctcc atatttccgt acgcaattac aattcagttt180ctgtgacatc tctttacacc actggaggaa aaatgagata ttctctgatt tattctacta240taacactcta catagagcta tggtgagtgc taaccacatc g281<210>2<211>300<212>DNA<213>人类<400>2gaggtcctgg gctaacctaa tggtttatta ttggtggaga gaaagatctg gaaatacttg 60aggttattac atactagatt agcttctaat gtgaaccatt tttcttttaa cagtgataaa120ttattatttc cgaagttaac tgttcccttg gtcgtgatac acactcgatt aacaaacata180ctgttgtatt ttttccagtt ttgtttggct atgccaccac agtcatcccc agggtctata240catactatgt ctcaactgta ttatttgcca tttttggcat tagaatgctt cgggaaggct300<210>3<211>302<212>DNA<213>人类<400>3ggccgaggta attggttaag tctaaagaga ttattattcc ttgatgtttg ctttgtattg 60gctacaaatg tgcagaggta atacatatgt gatgtcgatg tctctgtctt tttttttgtc120tttaaaaaat aattggcagc aactgtattt gaataaaatg atttcttagt atgattgtac180agtaatgaat gaaagtggaa catgtttctt tttgaaaggg agagaattga ccatttattg240ttgtgatgtt taagttataa cttatcgagc acttttagta gtgataactg tttttaaact300tg 302<210>4
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gatggttttc tgaaggctcc ctgcagaatg aaagtttcta ttccaactaa agccttagaa 1680ttgatggaca tgcaaacttt caaagcagag cctcccgaga agccatctgc cttcgagcct 1740gccattgaaa tgcaaaagtc tgttccaaat aaagccttgg aattgaagaa tgaacaaaca 1800ttgagagcag atcagatgtt cccttcagaa tcaaaacaaa agaasgttga agaaaattct 1860tgggattctg agagtctccg tgagactgtt tcacagaagg atgtgtgtgt acccaaggct 1920acacatcaaa aagaaatgga taaaataagt ggaaaattag aagattcaac tagcctatca 1980aaaatcttgg atacagttca ttcttgtgaa agagcaaggg aacttcaaaa agatcactgt 2040gaacaacgta caggaaaaat ggaacaaatg aaaaagaagt tttgtgtact gaaaaagaaa 2100ctgtcagaag caaaagaaat aaaatcacag ttagagaacc aaaaagttaa atgggaacaa 2160gagctctgca gtgtgaggtt tctcacactc atgaaaatga aaattatctc ttacatgaaa 2220attgcatgtt ga 2232<210>492<211>1233<212>DNA<213>人类<400>492atgaagttgc tgatggtcct catgctggcg gccctctccc agcactgcta cgcaggctct 60ggctgcccct tattggagaa tgtgatttcc aagacaatca atccacaagt gtctaagact 120gaatacaaag aacttcttca agagttcata gacgacaatg ccactacaaa tgccatagat 180gaattgaagg aatgttttct taaccaaacg gatgaaactc tgagcaatgt tgaggtgttt 240atgcaattaa tatatgacag cagtctttgt gatttattta tgggaacaag agctctgcag 300tgtgaggttt ctcacactca tgaaaatgaa aattatctct tacatgaaaa ttgcatgttg 360aaaaaggaaa ttgccatgct aaaactggaa atagccacac tgaaacacca ataccaggaa 420aaggaaaata aatactttga ggacattaag attttaaaag aaaagaatgc tgaacttcag 480atgaccctaa aactgaaaga ggaatcatta actaaaaggg catctcaata tagtgggcag 540cttaaagttc tgatagctga gaacacaatg ctcacttcta aattgaagga aaaacaagac 600aaagaaatac tagaggcaga aattgaatca caccatccta gactggcttc tgctgtacaa 660gaccatgatc aaattgtgac atcaagaaaa agtcaagaac ctgctttcca cattgcagga 720gatgcttgtt tgcaaagaaa aatgaatgtt gatgtgagta gtacgatata taacaatgag 780gtgctccatc aaccactttc tgaagctcaa aggaaatcca aaagcctaaa aattaatctc 840aattatgccg gagatgctct aagagaaaat acattggttt cagaacatgc acaaagagac 900caacgtgaaa cacagtgtca aatgaaggaa gctgaacaca tgtatcaaaa cgaacaagat 960aatgtgaaca aacacactga acagcaggag tctctagatc agaaattatt tcaactacaa 1020agcaaaaata tgtggcttca acagcaatta gttcatgcac ataagaaagc tgacaacaaa 1080agcaagataa caattgatat tcattttctt gagaggaaaa tgcaacatca tctcctaaaa 1140gagaaaaatg aggagatatt taattacaat aaccatttaa aaaaccgtat atatcaatat 1200gaaaaagaga aagcagaaac agaagttata taa 1233<210>493<211>1095<212>PRT<213>人类<220>
<221>变异体<222>(1)...(1095)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>493Met Lys Leu Leu Met Val Leu Met Leu Ala Ala Leu Ser Gln His Cys5 10 15Tyr Ala Gly Ser Gly Cys Pro Leu Leu Glu Asn Val Ile Ser Lys Thr20 25 30Ile Asn Pro Gln Val Ser Lys Thr Glu Tyr Lys Glu Leu Leu Gln Glu35 40 45Phe Ile Asp Asp Asn Ala Thr Thr Asn Ala Ile Asp Glu Leu Lys Glu50 55 60Cys Phe Leu Asn Gln Thr Asp Glu Thr Leu Ser Asn Val Glu Val Phe65 70 75 80Met Gln Leu Ile Tyr Asp Ser Ser Leu Cys Asp Leu Phe Met Ser Pro
85 90 95Ala Lys Glu Thr Ser Glu Lys Phe Thr Trp Ala Ala Lys Gly Arg Pro100 105 110Arg Lys Ile Ala Trp Glu Lys Lys Glu Thr Pro Val Lys Thr Gly Cys115 120 125Val Ala Arg Val Thr Ser Asn Lys Thr Lys Val Leu Glu Lys Gly Arg130 135 140Ser Lys Met Ile Ala Cys Pro Thr Lys Glu Ser Ser Thr Lys Ala Ser145 150 155 160Ala Asn Asp Gln Arg Phe Pro Ser Glu Ser Lys Gln Glu Glu Asp Glu165 170 175Glu Tyr Ser Cys Asp Ser Arg Ser Leu Phe Glu Ser Ser Ala Lys Ile180 185 190Gln Val Cys Ile Pro Glu Ser Ile Tyr Gln Lys Val Met Glu Ile Asn195 200 205Arg Glu Val Glu Glu Pro Pro Lys Lys Pro Ser Ala Phe Lys Pro Ala210 215 220Ile Glu Met Gln Asn Ser Val Pro Asn Lys Ala Phe Glu Leu Lys Asn225 230 235 240Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Pro Met Phe Pro Pro Glu Ser Lys Gln245 250 255Lys Asp Tyr Glu Glu Asn Ser Trp Asp Ser Glu Ser Leu Cys Glu Thr260 265 270Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Thr His Gln Lys Glu275 280 285Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu Ser Pro Asn Lys Asp Gly290 295 300Leu Leu Lys Ala Thr Cys Gly Met Lys Val Ser Ile Pro Thr Lys Ala305 310 315 320Leu Glu Leu Lys Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu Pro Pro Gly Lys325 330 335Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Thr Glu Met Gln Lys Ser Val Pro Asn340 345 350Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Glu Ile355 360 365Leu Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys Asp Tyr Glu Glu Ser Ser Trp Asp370 375 380Ser Glu Ser Leu Cys Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro385 390 395 400Lys Ala Xaa His Gln Lys Glu Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu405 410 415Gly Ser Pro Val Lys Asp Gly Leu Leu Lys Ala Asn Cys Gly Met Lys420 425 430Val Ser Ile Pro Thr Lys Ala Leu Glu Leu Met Asp Met Gln Thr Phe435 440 445Lys Ala Glu Pro Pro Glu Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Ile Glu450 455 460Met Gln Lys Ser Val Pro Asn Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln465 470 475 480Thr Leu Arg Ala Asp Glu Ile Leu Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys Asp485 490 495Tyr Glu Glu Ser Ser Trp Asp Ser Glu Ser Leu Cys Glu Thr Val Ser500 505 510Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Xaa His Gln Lys Glu Ile Asp515 520 525Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu Ser Pro Asp Asn Asp Gly Phe Leu530 535 540Lys Ala Pro Cys Arg Met Lys Val Ser Ile Pro Thr Lys Ala Leu Glu545 550 555 560Leu Met Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu Pro Pro Glu Lys Pro Ser565 570 575Ala Phe Glu Pro Ala Ile Glu Met Gln Lys Ser Val Pro Asn Lys Ala
580 585 590Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Gln Met Phe Pro595 600 605Ser Glu Ser Lys Gln Lys Xaa Val Glu Glu Asn Ser Trp Asp Ser Glu610 615 620Ser Leu Arg Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Val Pro Lys Ala625 630 635 640Thr His Gln Lys Glu Met Asp Lys Ile Ser Gly Lys Leu Glu Asp Ser645 650 655Thr Ser Leu Ser Lys Ile Leu Asp Thr Val His Ser Cys Glu Arg Ala660 665 670Arg Glu Leu Gln Lys Asp His Cys Glu Gln Arg Thr Gly Lys Met Glu675 680 685Gln Met Lys Lys Lys Phe Cys Val Leu Lys Lys Lys Leu Ser Glu Ala690 695 700Lys Glu Ile Lys Ser Gln Leu Glu Asn Gln Lys Val Lys Trp Glu Gln705 710 715 720Glu Leu Cys Ser Val Arg Leu Thr Leu Asn Gln Glu Glu Glu Lys Arg725 730 735Arg Asn Ala Asp Ile Leu Asn Glu Lys Ile Arg Glu Glu Leu Gly Arg740 745 750Ile Glu Glu Gln His Arg Lys Glu Leu Glu Val Lys Gln Gln Leu Glu755 760 765Gln Ala Leu Arg Ile Gln Asp Ile Glu Leu Lys Ser Val Glu Ser Asn770 775 780Leu Asn Gln Val Ser His Thr His Glu Asn Glu Asn Tyr Leu Leu His785 790 795 800Glu Asn Cys Met Leu Lys Lys Glu Ile Ala Met Leu Lys Leu Glu Ile805 810 815Ala Thr Leu Lys His Gln Tyr Gln Glu Lys Glu Asn Lys Tyr Phe Glu820 825 830Asp Ile Lys Ile Leu Lys Glu Lys Asn Ala Glu Leu Gln Met Thr Leu835 840 845Lys Leu Lys Glu Glu Ser Leu Thr Lys Arg Ala Ser Gln Tyr Ser Gly850 855 860Gln Leu Lys Val Leu Ile Ala Glu Asn Thr Met Leu Thr Ser Lys Leu865 870 875 880Lys Glu Lys Gln Asp Lys Glu Ile Leu Glu Ala Glu Ile Glu Ser His885 890 895His Pro Arg Leu Ala Ser Ala Val Gln Asp His Asp Gln Ile Val Thr900 905 910Ser Arg Lys Ser Gln Glu Pro Ala Phe His Ile Ala Gly Asp Ala Cys915 920 925Leu Gln Arg Lys Met Asn Val Asp Val Ser Ser Thr Ile Tyr Asn Asn930 935 940Glu Val Leu His Gln Pro Leu Ser Glu Ala Gln Arg Lys Ser Lys Ser945 950 955 960Leu Lys Ile Asn Leu Asn Tyr Ala Gly Asp Ala Leu Arg Glu Asn Thr965 970 975Leu Val Ser Glu His Ala Gln Arg Asp Gln Arg Glu Thr Gln Cys Gln980 985 990Met Lys Glu Ala Glu His Met Tyr Gln Asn Glu Gln Asp Asn Val Asn995 10001005Lys His Thr Glu Gln Gln Glu Ser Leu Asp Gln Lys Leu Phe Gln Leu101010151020Gln Ser Lys Asn Met Trp Leu Gln Gln Gln Leu Val His Ala His Lys1025103010351040Lys Ala Asp Asn Lys Ser Lys Ile Thr Ile Asp Ile His Phe Leu Glu104510501055Arg Lys Met Gln His His Leu Leu Lys Glu Lys Asn Glu Glu Ile Phe106010651070Asn Tyr Asn Asn His Leu Lys Asn Arg Ile Tyr Gln Tyr Glu Lys Glu
107510801085Lys Ala Glu Thr Glu Asn Ser10901095<210>494<211>743<212>PRT<213>人类<220>
<221>变异体<222>(1)...(743)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>494Met Lys Leu Leu Met Val Leu Met Leu Ala Ala Leu Ser Gln His Cys5 10 15Tyr Ala Gly Ser Gly Cys Pro Leu Leu Glu Asn Val Ile Ser Lys Thr20 25 30Ile Asn Pro Gln Val Ser Lys Thr Glu Tyr Lys Glu Leu Leu Gln Glu35 40 45Phe Ile Asp Asp Asn Ala Thr Thr Asn Ala Ile Asp Glu Leu Lys Glu50 55 60Cys Phe Leu Asn Gln Thr Asp Glu Thr Leu Ser Asn Val Glu Val Phe65 70 75 80Met Gln Leu Ile Tyr Asp Ser Ser Leu Cys Asp Leu Phe Met Ser Pro85 90 95Ala Lys Glu Thr Ser Glu Lys Phe Thr Trp Ala Ala Lys Gly Arg Pro100 105 110Arg Lys Ile Ala Trp Glu Lys Lys Glu Thr Pro Val Lys Thr Gly Cys115 120 125Val Ala Arg Val Thr Ser Asn Lys Thr Lys Val Leu Glu Lys Gly Arg130 135 140Ser Lys Met Ile Ala Cys Pro Thr Lys Glu Ser Ser Thr Lys Ala Ser145 150 155 160Ala Asn Asp Gln Arg Phe Pro Ser Glu Ser Lys Gln Glu Glu Asp Glu165 170 175Glu Tyr Ser Cys Asp Ser Arg Ser Leu Phe Glu Ser Ser Ala Lys Ile180 185 190Gln Val Cys Ile Pro Glu Ser Ile Tyr Gln Lys Val Met Glu Ile Asn195 200 205Arg Glu Val Glu Glu Pro Pro Lys Lys Pro Ser Ala Phe Lys Pro Ala210 215 220Ile Glu Met Gln Asn Ser Val Pro Asn Lys Ala Phe Glu Leu Lys Asn225 230 235 240Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Pro Met Phe Pro Pro Glu Ser Lys Gln245 250 255Lys Asp Tyr Glu Glu Asn Ser Trp Asp Ser Glu Ser Leu Cys Glu Thr260 265 270Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Thr His Gln Lys Glu275 280 285Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu Ser Pro Asn Lys Asp Gly290 295 300Leu Leu Lys Ala Thr Cys Gly Met Lys Val Ser Ile Pro Thr Lys Ala305 310 315 320Leu Glu Leu Lys Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu Pro Pro Gly Lys325 330 335Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Thr Glu Met Gln Lys Ser Val Pro Asn340 345 350Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Glu Ile355 360 365
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Phe Ile Asp Asp Asn Ala Thr Thr Asn Ala Ile Asp Glu Leu Lys Glu50 55 60Cys Phe Leu Asn Gln Thr Asp Glu Thr Leu Ser Asn Val Glu Val Phe65 70 75 80Met Gln Leu Ile Tyr Asp Ser Ser Leu Cys Asp Leu Phe Met Gly Thr85 90 95Arg Ala Leu Gln Cys Glu Val Ser His Thr His Glu Asn Glu Asn Tyr100 105 110Leu Leu His Glu Asn Cys Met Leu Lys Lys Glu Ile Ala Met Leu Lys115 120 125Leu Glu Ile Ala Thr Leu Lys His Gln Tyr Gln Glu Lys Glu Asn Lys130 135 140Tyr Phe Glu Asp Ile Lys Ile Leu Lys Glu Lys Asn Ala Glu Leu Gln145 150 155 160Met Thr Leu Lys Leu Lys Glu Glu Ser Leu Thr Lys Arg Ala Ser Gln165 170 175Tyr Ser Gly Gln Leu Lys Val Leu Ile Ala Glu Asn Thr Met Leu Thr180 185 190Ser Lys Leu Lys Glu Lys Gln Asp Lys Glu Ile Leu Glu Ala Glu Ile195 200 205Glu Ser His His Pro Arg Leu Ala Ser Ala Val Gln Asp His Asp Gln210 215 220Ile Val Thr Ser Arg Lys Ser Gln Glu Pro Ala Phe His Ile Ala Gly225 230 235 240Asp Ala Cys Leu Gln Arg Lys Met Asn Val Asp Val Ser Ser Thr Ile245 250 255Tyr Asn Asn Glu Val Leu His Gln Pro Leu Ser Glu Ala Gln Arg Lys260 265 270Ser Lys Ser Leu Lys Ile Asn Leu Asn Tyr Ala Gly Asp Ala Leu Arg275 280 285Glu Asn Thr Leu Val Ser Glu His Ala Gln Arg Asp Gln Arg Glu Thr290 295 300Gln Cys Gln Met Lys Glu Ala Glu His Met Tyr Gln Asn Glu Gln Asp305 310 315 320Asn Val Asn Lys His Thr Glu Gln Gln Glu Ser Leu Asp Gln Lys Leu325 330 335Phe Gln Leu Gln Ser Lys Asn Met Trp Leu Gln Gln Gln Leu Val His340 345 350Ala His Lys Lys Ala Asp Asn Lys Ser Lys Ile Thr Ile Asp Ile His355 360 365Phe Leu Glu Arg Lys Met Gln His His Leu Leu Lys Glu Lys Asn Glu370 375 380Glu Ile Phe Asn Tyr Asn Asn His Leu Lys Asn Arg Ile Tyr Gln Tyr385 390 395 400Glu Lys Glu Lys Ala Glu Thr Glu Val Ile405 410
权利要求
1.分离的多肽，至少包含乳腺肿瘤蛋白的免疫原性部分，其中肿瘤蛋白包含由选自下组的多核苷酸序列编码的氨基酸序列(a)SEQ ID NOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489所示的序列；(b)在中等严紧条件下与SEQ ID NOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489中任一个所示的序列杂交的序列；和(c)(a)或者(b)中序列的互补序列。
2.根据权利要求1的分离的多肽，其中多肽包含由SEQ IDNOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489中任一个所示的多核苷酸或者任一前述多核苷酸序列的互补序列编码的氨基酸序列。
3.分离的多肽，包含SEQ ID NOs176，179，181，469-473，475，485，487和488任一个所示的序列。
4.分离的多核苷酸，其编码乳腺肿瘤蛋白或其变异体的至少15个氨基酸残基，该变异体的不同在于一或多个替换，缺失，添加和/或插入，而该变异体与抗原特异的抗血清反应的能力基本不减弱，其中肿瘤蛋白包含多核苷酸编码的氨基酸序列，该多核苷酸包含SEQ ID NOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486中任一个所示的序列或者任一前述序列的互补序列。
5.分离的编码乳腺肿瘤蛋白或其变异体的多核苷酸，其中肿瘤蛋白包含多核苷酸编码的氨基酸序列，该多核苷酸含SEQ IDNOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489中任一个所示的序列或者任一前述序列的互补序列。
6.分离的多核苷酸，包含SEQ ID NOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489中任一个所示的序列。
7.分离的多核苷酸，包含在中等严紧条件下与SEQ IDNOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489中的任一序列杂交的序列。
8.分离的多核苷酸，它与根据权利要求4-7任一项的多核苷酸互补。
9.表达载体，包含根据权利要求4-8任一项的多核苷酸。
10.用根据权利要求9的表达载体转化或者转染的宿主细胞。
11.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合包含多核苷酸序列编码的氨基酸序列的乳腺肿瘤蛋白，该多核苷酸序列为SEQID NOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489中所示的任一序列或者任一前述序列的互补序列。
12.融合蛋白，包含至少一种根据权利要求1的多肽。
13.根据权利要求12的融合蛋白，其中融合蛋白包含表达增强子，该增强子在以编码融合蛋白的多核苷酸转染的宿主细胞中增加融合蛋白的表达。
14.根据权利要求12的融合蛋白，其中融合蛋白包含在权利要求1的多肽中不存在的T辅助细胞抗原决定部位。
15.根据权利要求12的融合蛋白，其中融合蛋白包含亲和标签。
16.融合蛋白，包含第一氨基酸部分和第二氨基酸部分，其中该第一氨基酸部分包括由SEQ ID NO493中氨基酸1-93描述的乳珠蛋白(mammaglobin)中的9或更多个连续氨基酸；其中该第二氨基酸部分包括由SEQ ID NO475，SEQ ID NO469或SEQ ID NO176描述的B726P中的9或更多个连续氨基酸；且其中该第一氨基酸部分与该第二氨基酸部分的氨基末端或者羧基末端相连接。
17.权利要求16的融合蛋白，其中所述第一氨基酸部分选自IDELKECFLNQTDETLSNVE(SEQ ID NO493中的氨基酸59-78)；TTNAIDELKECFLNQ(SEQ ID NO493中的氨基酸55-69)；SQHCYAGSGCPLLENVISKTI(SEQ ID NO493中的氨基酸13-33)；EYKELLQEFIDDNATTNAID(SEQ ID NO493中的氨基酸41-60)；KLLMVLMLA(SEQ ID NO493中的氨基酸2-10)；QEFIDDNATTNAI(SEQID NO493中的氨基酸47-59)；和LKECFLNQTDETL(SEQ ID NO493中的氨基酸62-74)。
18.权利要求16的融合蛋白，其中所述第二氨基酸部分包含由SEQ ID NO475描述的B726P的联合的上游和下游可读框(ORF)编码的9或更多个连续氨基酸。
19.权利要求16的融合蛋白，其中所述第二氨基酸部分包含由SEQ ID NO469描述的B726P的上游可读框编码的9或更多个连续氨基酸。
20.权利要求16的融合蛋白，其中所述第二氨基酸部分包含由SEQ ID NO176描述的B726P的下游可读框编码的9或更多个连续基酸。
21.权利要求16的融合蛋白，其中所述第二氨基酸部分包含由SEQ ID NO475中氨基酸1-129描述的氨基酸序列中的9或更多个连续氨基酸。
22.权利要求16中的融合蛋白，如SEQ ID NO493所述。
23.权利要求16中的融合蛋白，如SEQ ID NO494所述。
24.权利要求16中的融合蛋白，如SEQ ID NO495所述。
25.分离的多核苷酸，其编码根据权利要求12或者16的融合蛋白。
26.权利要求16的融合蛋白，其中所述第一氨基酸部分和所述第二氨基酸部分的N-末端相连。
27.权利要求16的融合蛋白，其中所述第一氨基酸部分和所述第二氨基酸部分的C-末端相连。
28.分离的多核苷酸，其编码根据权利要求12或者16的融合蛋白。
29.药物组合物，包括生理学可接受的载体和至少一种选自下组的成分(a)根据权利要求1的多肽；(b)根据权利要求4的多核苷酸；(c)根据权利要求11的抗体；(d)根据权利要求12或者16的融合蛋白；和(e)根据权利要求28的多核苷酸。
30.免疫原性组合物，包括免疫刺激物和至少一种选自下组的成分(a)根据权利要求1的多肽；(b)根据权利要求4的多核苷酸；(c)根据权利要求11的抗体；(d)根据权利要求12或者16的融合蛋白；和(e)根据权利要求28的多核苷酸。
31.根据权利要求30的免疫原性组合物，其中免疫刺激物是佐剂。
32.根据权利要求30的免疫原性组合物，其中免疫刺激物诱导主要是I类的反应。
33.抑制患者癌症发展的方法，包括给患者施用有效量的根据权利要求29的药物组合物。
34.抑制患者癌症发展的方法，包括给患者施用有效量的根据权利要求30的免疫原性组合物。
35.药物组合物，包含表达根据权利要求1的多肽的抗原呈递细胞，联合药学可接受的载体或赋形剂。
36.根据权利要求29的药物组合物，其中抗原呈递细胞是树突细胞或者巨噬细胞。
37.免疫原性组合物，包括含达至少含乳腺肿瘤蛋白或其变异体的免疫原性部分的多肽的抗原呈递细胞，其中肿瘤蛋白包含多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列选自(a)SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492所示的序列；(b)在中等严紧条件下与SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492任一个所示的序列杂交的序列；和(c)与(i)或者(ii)的序列互补的序列；联合免疫刺激物。
38.根据权利要求37的免疫原性组合物，其中免疫刺激物是佐剂。
39.根据权利要求37的免疫原性组合物，其中免疫刺激物诱导主要是I类的反应。
40.根据权利要求37的免疫原性组合物，其中抗原呈递细胞是树突细胞。
41.抑制患者癌症发展的方法，包括给患者施用有效量的表达多肽的抗原呈递细胞，该多肽至少含乳腺肿瘤蛋白或其变异体的免疫原性部分，其中肿瘤蛋白包含多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列选自(a)SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492所示的序列；(b)在中等严紧条件下与SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492任一个所示的序列杂交的序列；和(c)由SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492任一个所示的多核苷酸编码的(i)或者(ii)中的序列的互补序列；并从而抑制患者癌症的发展。
42.根据权利要求41的方法，其中抗原呈递细胞是树突细胞。
43.根据权利要求33，34，和41任一项的方法，其中癌症是乳腺癌。
44.从生物学样品中去除肿瘤细胞的方法，包括将生物学样品与同乳腺肿瘤蛋白特异性反应的T细胞接触，其中肿瘤蛋白包括多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列选自(i)SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中任一个所示的多核苷酸；和(ii)前述多核苷酸的互补序列；其中接触步骤在足以允许去除样品中表达抗原的细胞的条件和时间下进行。
45.根据权利要求44的方法，其中生物学样品是血液或其组分。
46.抑制患者癌症发展的方法，包括给患者施用根据权利要求44处理的生物学样品。
47.刺激和/或扩增特异于乳腺肿瘤蛋白的T细胞的方法，包括在足以允许刺激和/或扩增T细胞的条件和时间下将T细胞与至少一种选自下组的成分接触(a)多肽至少包含乳腺肿瘤蛋白或其变异体的免疫原性部分的多肽，其中肿瘤蛋白包括多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列选自下组(i)SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示的序列；(ii)在中等严紧条件下与SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示的任一序列杂交的序列；和(iii)与(i)或者(ii)中的序列互补的序列；(b)编码(a)中多肽的多核苷酸；和(c)表达(a)中多肽的抗原呈递细胞。
48.分离的T细胞群，包含根据权利要求47的方法制备的T细胞。
49.抑制患者癌症发展的方法，包括给患者施用有效量的根据权利要求49的T细胞群。
50.抑制患者癌症发展的方法，包括以下步骤(a)用至少一种选自下组的成分孵育分离自患者的CD4+和/或CD8+T细胞(i)多肽，至少包含乳腺肿瘤蛋白或其变异体的免疫原性部分，其中肿瘤蛋白包括多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列选自(1)引自SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示的序列；(2)在中等严紧条件下与SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示任一序列杂交的序列；和(3)与(1)或者(2)的序列互补的序列；(ii)编码(i)中多肽的多核苷酸；和(iii)表达(i)中多肽的抗原呈递细胞；这样T细胞增殖；和(b)给患者施用有效量的增殖的T细胞，并从而抑制患者癌症的发展。
51.抑制患者癌症发展的方法，包括以下步骤(a)用至少一种选自下组的成分孵育分离自患者的CD4+和/或CD8+T细胞(i)多肽，至少包含乳腺肿瘤蛋白或其变异体的免疫原性部分，其中肿瘤蛋白包括多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列选自(1)SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示的序列；(2)在中等严紧条件下与SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示任一序列杂交的序列；和(3)与(1)或者(2)中序列互补的序列；(ii)编码(i)中多肽的多核苷酸；和(iii)表达(i)中多肽的抗原呈递细胞；这样T细胞增殖；和(b)克隆至少一种增殖的T细胞来提供克隆的T细胞；和(c)给患者施用有效量的克隆的T细胞，从而抑制患者癌症的发展。
52.确定患者癌症有无的方法，包括下列步骤(a)将自患者获得的生物学样品与结合乳腺肿瘤蛋白的结合剂接触，其中肿瘤蛋白包括多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列为SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示的任一序列或者是任一前述多核苷酸序列的互补序列。(b)检测样品中与结合剂结合的多肽的量；并(c)与预定的截断值比较多肽的量，从而确定患者有无癌症。
53.根据权利要求52的方法，其中结合剂是抗体。
54.根据权利要求53的方法，其中抗体是单克隆抗体。
55.根据权利要求52的方法，其中癌症是乳腺癌。
56.监测患者癌症进展的方法，包括以下步骤(a)将第一时间点自患者获得的生物学样品与结合乳腺肿瘤蛋白的结合剂接触；其中肿瘤蛋白包括多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列为SEQ ID NOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示的任一序列或者是任一前述多核苷酸序列的互补序列；(b)检测样品中与结合剂结合的多肽的量；(c)用在接下来的时间点上自患者获得的生物学样品重复步骤(a)和(b)；和(d)比较步骤(c)检测到的多肽的量与步骤(b)检测到的量，并从而监测患者癌症的进展。
57.根据权利要求56的方法，其中结合剂是抗体。
58.根据权利要求57的方法，其中抗体是单克隆抗体。
59.根据权利要求56的方法，其中癌症是乳腺癌。
60.确定患者有无癌症的方法，包括以下步骤(a)将自患者获得的生物学样品接触与编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸杂交的寡聚核苷酸，其中肿瘤蛋白包括多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列为SEQ IDNOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示任一序列或者是任一前述多核苷酸序列的互补序列；(b)检测样品中与寡聚核苷酸杂交的多核苷酸的量；和(c)比较和寡聚核苷酸杂交的多核苷酸的量与预定的截断值，从而确定患者有无癌症。
61.根据权利要求60的方法，其中与寡聚核苷酸杂交的多核苷酸的量采用聚合酶链式反应来确定。
62.根据权利要求60的方法，其中与寡聚核苷酸杂交的多核苷酸的量采用杂交实验来确定。
63.监测患者癌症进展的方法，包括以下步骤(a)将自患者获得的生物学样品接触与编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸杂交的寡聚核苷酸，其中肿瘤蛋白包括多核苷酸序列编码的氨基酸序列，该多核苷酸序列为SEQ IDNOs1-175，178，180，182-468，474，476，477，479，484，486和489-492中所示任一序列或者是任一前述多核苷酸序列的互补序列；(b)检测样品中与寡聚核苷酸杂交的多核苷酸的量；(c)用在接下来的时间点上自患者获得的生物学样品重复步骤(a)和(b)；和(d)比较步骤(c)检测到的多肽的量与步骤(b)检测到的量，并从而监测患者癌症的进展。
64.根据权利要求63的方法，其中与寡聚核苷酸杂交的多核苷酸的量采用聚合酶链式反应来确定。
65.根据权利要求63的方法，其中与寡聚核苷酸杂交的多核苷酸的量采用杂交实验来确定。
66.诊断试剂盒，包括(a)根据权利要求11的一或多种抗体；和(b)包含报告基团的检测试剂。
67.根据权利要求66的试剂盒，其中抗体固定在固体载体上。
68.根据权利要求66的试剂盒，其中检测试剂包含抗免疫球蛋白抗体，蛋白质G，蛋白质A或者凝集素。
69.根据权利要求66的试剂盒，其中报告基团选自放射性同位素，荧光基团，发光基团，酶，生物素和染料粒子。
70.寡聚核苷酸，包含在中等严紧条件下与编码乳腺肿瘤蛋白的多核苷酸杂交的10到40个连续核苷酸，该肿瘤蛋白包含多核苷酸序列编码的氨基酸序列，其中多核苷酸序列为SEQ ID NOs2，4-15，18-33，35-47，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489-492中所示的任一序列或者前述任一序列的互补序列。
71.根据权利要求70的寡聚核苷酸，其中寡聚核苷酸包含SEQID NOs2，4-15，18-33，35-37，49-56，58，59，63-73，88-116，141-159，175，178，180，185，186，194，199，205，208，211，214-216，219，222，226，232，236，240，241，245，246，252-268，321-325，343，354，367-369，377，382，385，389，395，397，400，408，411，413，414，416，417，419-423，426，427，429，431，435-438，441，443-446，450，453，454，463-468，474，479，484，486和489-492中任一序列所示的10-40个连续核苷酸。
72.诊断试剂盒，包括(a)根据权利要求71的寡聚核苷酸；和(b)用于聚合酶链式反应或者杂交实验的诊断试剂。
全文摘要
本发明公开了治疗和诊断癌症，例如乳腺癌的组合物与方法。组合物可能包括一个或多个乳腺肿瘤蛋白，其免疫原性部分，或编码这种部分的多核苷酸。或者，治疗组合物可以包括表达乳腺肿瘤蛋白的抗原呈递细胞或对表达这种蛋白的细胞所特异的T细胞。这种组合物可以用于，例如预防和治疗如乳腺癌等疾病。也提供基于检测样品中乳腺肿瘤蛋白或编码这种蛋白的mRNA的诊断方法。
文档编号A61K35/12GK1646563SQ01809356
公开日2005年7月27日 申请日期2001年4月12日 优先权日2000年4月17日
发明者蒋宇秋, D·C·迪隆, J·L·米查姆, 徐江春, S·L·哈洛克, W·T·海普勒 申请人:科里克萨有限公司