专利名称：含有糖肽抗生素和环糊精的药物组合物的制作方法
发明的优先权本申请要求2000年5月2日提交的美国临时申请60/201,178的优先权并要求所有2000年6月22日提交的美国临时申请60/213,415、60/213,410、60/213,417、60/213,146、60/213,428的优先权且要求2000年8月18日提交的美国临时申请60/226,727的优先权，将这些申请的全部内容引入本文作为参考。
背景技术：
发明领域本发明涉及包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素的新型药物组合物。本发明还涉及使用这类药物组合物治疗哺乳动物细菌性疾病的方法。
本领域的状况糖肽抗生素及其脂化的衍生物在本领域中是众所周知的(参见由R.Nagarajan、MarcelDekker编辑的《糖肽抗生素》(GlycopeptideAntibiotics)，Inc.NewYork(1994))。这些糖肽化合物是治疗哺乳动物中各种细菌性疾病的非常有效的抗生素。然而，当对哺乳动物给药时，某些糖肽抗生素表现出不需要的特性，诸如组织蓄积过度、肾中毒性、组胺释放(红人综合征(Red Man Syndrome))和血管刺激。因此，对减少这些不需要特性的糖肽抗生素的新型药物组合物存在需求。
发明概括本发明提供了包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素的新型药物组合物。令人意外的是，当对哺乳动物给药时，与不含环糊精的药物组合物相比，本发明的药物组合物表现出一种或多种下列特性(a)糖肽抗生素的组织蓄积减少；(b)肾中毒性降低；(c)组胺释放(红人综合征(Red Man Syndrome)减少；和(d)血管刺激减少。
通过减少糖肽的不需要的作用(例如肾中毒性)，给予糖肽与环糊精的组合可增加糖肽的治疗窗口并使给药量增大。
因此，本发明在其组合物的一个方面中涉及包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐的药物组合物。这种优选的组合物可以是冻干粉或无菌粉末的形式。
本发明在其组合物中另一个方面中涉及包括环糊精水溶液和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐的药物组合物。
在另一个优选的实施方案中，该所述的药物组合物包括(a)治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐；(b)1-40重量百分比的环糊精；和(c)60-99重量百分比的水，条件是该组合物中的成分的重量百分比总和为100％。
本发明药物组合物中所用的环糊精优选是羟丙基-β-环糊精或硫代(sulfo)丁基醚β-环糊精。更优选所述的环糊精是羟丙基-β-环糊精。优选所述的环糊精在该制剂中约占到达90重量百分比且一般约为1-40重量百分比、优选约5-35重量百分比、更优选约10-30重量百分比。
本发明药物组合物中所用的糖肽抗生素优选是脂化的糖肽抗生素。优选所述的糖肽抗生素以治疗有效量存在于所述的药物组合物中。
在一个优选的实施方案中，本发明中所用的糖肽抗生素是通式I的化合物或其药物上可接受的盐、其立体异构体或其前体药物 其中R1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)X组成的组；或R1是可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基；R2是氢或可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基；R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRcRe或-O-Re；或R3是氮连接的、氧连接的或硫连接的包含一个或多个膦酰基的取代基；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基组成的组；R5选自氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-CH(Rc)-Rx、-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx和包含一个或多个膦酰基的取代基组成的组；R6选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的糖基组成的组；或R5和R6可以与它们所连接的原子一起连接成可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的杂环；R7选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X和-C(O)Rd组成的组；R8选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；R9选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；R10选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；或R8和R10连接成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2独立为亚芳基或杂亚芳基；R11选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；或R10和R11与它们所连接的碳原子和氮原子一起连接成杂环；R12选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)X组成的组；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起连接成杂环；R13选自氢或-OR14组成的组；R14选自氢、-C(O)Ra和糖基组成的组；
Ra各自独立地选自亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组；Rb各自独立地选自共价键、亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组，条件是当Z是氢时，Rb不是共价键；Rc各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-C(O)Rd组成的组；Rd各自独立地选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；Re是糖基；Rf各自独立为烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环；Rx是N-连接的氨基糖或N-连接的杂环；X1、X2和X3独立地选自氢或氯；Y各自独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-，-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-组成的组；Z各自独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环；n是0、1或2；且x是1或2。
优选R1是可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)取代或不被它们取代的糖基。更优选R1是在糖氮上被下列基团取代的氨基糖基-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡-C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph；或-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph。更优选R1还可以是糖氮上被4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基取代的氨基糖基。
更优选R1是下列通式的糖基 其中R15是-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X；且R16是氢或甲基。
优选R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡-C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph；或-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph。优选R15还可以是4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基。
优选R2是氢。
优选R3是-ORc、-NRcRc。更优选R3是-OH；-NH-(CH2)3N(CH3)2；N-(D-葡糖胺)；-NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3；-NH(CH2)3(吗啉-4-基)；-NH(CH2)3-NH(CH2)2CH3；-NH(CH2-哌啶-1-基)；-NH(CH2)4NHC(N)NH2；-NH(CH2)2-N+(CH3)3；-NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2；-NH-[CH2CH2CH2-NH-]3-H；-N[(CH2)3N(CH3)2]2；-NH(CH2)3-咪唑-1-基；-NHCH2-4-吡啶基；-NH(CH2)3CH3；-NH(CH2)2OH；-NH(CH2)5OH；-NH(CH2)2OCH3；-NHCH2-四氢呋喃-2-基；-N[(CH2)2OH]2；-NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2；-NHCH2COOH；-NHCH(COOH)CH2OH；-NH(CH2)2COOH；N-(葡糖胺)；-NH(CH2)2COOH；-NH(CH2)3SO3H；-NHCH(COOH)(CH2)2NH2；-NHCH(COOH)(CH2)3NH2；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-吗啉-4-基；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-吗啉-4-基；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3；-NHCH(COOH)CH2CO2CH3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2；-NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2CH3；-NH(CH2)3N(CH3)2；-NHCH2CH2CO2CH3；NHC-H[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH2-C(O)-N(CH3)2；-NHCH2CO2CH3；-N-(甲基3-氨基-3-脱氧氨基吡喃糖苷)；-N-(甲基3-氨基-2，3，6-三脱氧己吡喃糖苷)；-N-(2-氨基-2-脱氧-6-(二氢磷酸酯)吡喃葡萄糖；-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)；-NH(CH2)4COOH；-N-(N-CH3-D-葡糖胺；-NH(CH2)6COOH；-O(D-葡萄糖)；-NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3；-NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-吡咯烷-1-基)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph(S，S异构体)；-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2。更优选R3是-OH。
优选R4、R6和R7各自独立地选自氢或-C(O)Rd。更优选R4、R6和R7各自独立为氢。
优选R5是氢、-CH2-NHRc、-CH2-NRcRe、-CH2-NH-Ra-Y-Rb(Z)X或含有一个或两个膦酰基的取代基。当R5是含有膦酰基的取代基时，R5优选是通式-CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2的基团，其中Ra如本文所定义。在该通式中，Ra优选是亚烷基。特别优选R5取代基包括N-(膦酰基甲基)氨基甲基、N-(2-羟基-2-膦酰基乙基)氨基甲基、N-羧甲基-N-(2-膦酰基乙基)氨基甲基、N，N-双(膦酰基甲基)-氨基甲基、N-(3-膦酰基丙基)氨基甲基等。
优选当R5不是含有膦酰基的取代基时，R5是氢、-CH2-NHRc、-CH2-NRcRe或-CH2-NH-Ra-Y-Rb(Z)X。R5还可以优选是氢；-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)；-CH2-NH-CH2CH2-NH(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHC(O)-(CH2)3COOH；-CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-COOH；-CH2-NH-(CH2)5COOH；-CH2-(吗啉-4-基)；-CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH；-CH2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH；-CH2N[CH2CH2OH]2；-CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2；-CH2-N[(CH2)3-N(CH3)2]2；-CH2NH-(CH2)3-(咪唑-1-基)；-CH2-NH-(CH2)3-(吗啉-4-基)；-CH2-NH-(CH2)4-NHC(NH)NH2；-CH2-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3；-CH2-NH-CH(COOH)CH2COOH；-CH2-NHCH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)3CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2-NHCH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH；-CH2-NH-CH2CH2C(O)-N-(D-葡糖胺)；-CH2-NH-(6-氧-[1，3]噁嗪烷(oxazinan)-3-基)；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)11CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S(CH2)6Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)20Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-(4-(4-CF3-Ph)Ph)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3；或-CH2-NH-(CH2)5-COOH。更优选R5是氢。
优选R8是-CH2C(O)NH2、-CH2COOH、苄基、4-羟基苯基或3-氯-4-羟基苯基。
优选R9是氢或烷基。
优选R10是烷基或取代的烷基。更优选R10是诸如异丁基这样的天然出现的氨基酸的侧链。
优选R11是氢或烷基。
优选R12是氢、烷基、取代的烷基或-C(O)Rd。R12还可以优选是氢、-CH2COOH、-CH2-[CH(OH)]5CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2-(2-吡啶基)、-CH2-[CH(OH)]4COOH、-CH2-(3-羧苯基)、(R)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2、-C(O)Ph、-C(O)CH2NHC(O)CH3、E-CH2CH2-S-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3或C(O)CH3。
优选X1和X2各自为氯。
优选X3是氢。
优选Y各自独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-。更优选Y是氧、硫或-NRc-。
优选n是0或1且更优选n是1。
用于本发明的另一组优选的糖肽抗生素是通式II的那些化合物或其药物上可接受的盐、其立体异构体或其前体药物 其中R19是氢；R20是-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X；且Ra、Y、Rb、Z、x、Rf、R3和R5具有本文所述的任意数值或优选数值。
优选R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡-C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph；或-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph。优选R20还可以是4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基。
用于本发明的另一组优选的糖肽抗生素是糖肽抗生素A82846B(也称作chloroorienticin A或(oy)LY264826)的衍生物。例如，参见R.Nagarajan等《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1988，54，983-986；和N.Tsuji等，《抗生素杂志》(J.Antibiot.)，1988，41，819-822。这种糖肽的结构与万古霉素类似，但不包括含有另外的氨基糖(即在通式I中的R2位上连接的4-表-万古糖胺(vancosamine))和进一步含有4-表-万古糖胺以取代通式I中的R1位上连接的二糖部分上的万古糖胺的A82846B。例如，优选的一组化合物是A82846B的N-烷基化衍生物或其药物上可接受的盐。例如，优选的化合物是带有在所述二糖部分的4-表-万古糖胺的氨基上连接的4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基的A82846B衍生物。
本发明的药物组合物可非常有效地治疗细菌性疾病。因此，本发明在其方法的一个方面中还涉及一种哺乳动物细菌性疾病的治疗方法，该方法包括对所述哺乳动物给予包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐的药物组合物的步骤。该方法包括本文所述的药物组合物的各个优选的实施方案。
本发明在其方法的另一个方面中涉及一种在对哺乳动物给药时减少糖肽抗生素的组织蓄积的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素的步骤，所述的药物组合物包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及一种在对哺乳动物给药时降低由糖肽抗生素产生的肾中毒性的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素的步骤，所述的药物组合物包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及一种在对哺乳动物给药时减少由糖肽抗生素的产生的组胺释放的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素的步骤，所述的药物组合物包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及一种在对哺乳动物给药时减少由糖肽抗生素的产生的血管刺激的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素的步骤，所述的药物组合物包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐。
本发明上述方法的一个实施方案可以通过对哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素来进行，所述的药物组合物包括环糊精水溶液和治疗有效量的糖肽抗生素。
按照本发明的方法，环糊精与糖肽的重量比优选在约0.5∶1-20∶1的范围且更优选在约1∶1-约10∶1的范围。
发明详述本发明涉及新型药物组合物并涉及使用这类组合物治疗哺乳动物细菌性疾病的方法。当描述本发明的化合物、组合物和方法时，除非另有说明，下列术语具有下列含义。
定义术语″烷基″指的是优选带有1-40个碳原子、更优选1-10个碳原子且甚至更优选1-6个碳原子的单价支链或非支链饱和烃链。该术语所指的典型基团诸如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四基等。
术语″取代的烷基″指的是如上所述的带有1-8个取代基、优选1-5个取代基且更优选1-3个取代基的烷基，它们选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧代氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO3H、胍基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语″亚烷基″指的是优选带有1-40个碳原子、优选1-10个碳原子且更优选1-6个碳原子的支链或非支链的饱和烃链的二价基团。该术语所指的典型基团诸如有亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语″取代的亚烷基″指的是如上所述的带有1-5个取代基且更优选1-3个取代基的亚烷基，它们选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧代氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。另外，这类取代的亚烷基包括亚烷基上的2个取代基稠合成一个或多个与该亚烷基稠合的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环或杂芳基的那些基团。优选这类稠合的基团含有1-3个稠合环结构。另外，术语取代的亚烷基包括1-5亚烷基的碳原子被氧、硫或-NR-取代的亚烷基，其中R是氢或烷基。取代的亚烷基的实例是氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(CH(NH2)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)等。
术语″烷芳基″指的是-亚烷基-芳基和-取代的亚烷基-芳基，其中亚烷基、取代的亚烷基和芳基如本文所定义。这类烷芳基以苄基、苯乙基等为典型。
术语″烷氧基″指的是烷基-O-、链烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和炔基-O-，其中烷基、链烯基、环烷基、环烯基和炔基如本文所定义。优选的烷氧基是烷基-O-且根据实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
术语″取代的烷氧基″指的是取代的烷基-O-、取代的链烯基-O-、取代的环烷基-O-、取代的环烯基-O-和取代的炔基-O-，其中取代的烷基、取代的链烯基、取代的环烷基、取代的环烯基和取代的炔基如本文所定义。
术语″烷基烷氧基″指的是-亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-取代的烷基、取代的亚烷基-O-烷基和取代的亚烷基-O-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如本文所定义。优选的烷基烷氧基是亚烷基-O-烷基且根据实例包括亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、正亚丙基-异丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亚甲基-叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
术语″烷基硫代烷氧基″指的是-亚烷基-S-烷基、亚烷基-S-取代的烷基、取代的亚烷基-S-烷基和取代的亚烷基-S-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如本文所定义。优选的烷基硫代烷氧基是亚烷基-S-烷基且根据实例包括亚甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、正亚丙基-异硫代丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亚甲基-硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
术语″链烯基″指的是优选带有2-40个碳原子、更优选2-10个碳原子且甚至更优选2-6个碳原子和至少带有1个且优选1-6个乙烯基不饱和位置的支链或非支链的不饱和烃链的单价基团。优选的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2-)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语″取代的链烯基″指的是如上所述带有1-5个取代基且优选1-3个取代基的链烯基，它们选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧代氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语″亚烯基″指的是优选带有2-40个碳原子、更优选2-10个碳原子且甚至更优选2-6个碳原子和至少带有1个且优选1-6个乙烯基不饱和位置的支链或非支链不饱和烃链的二价基团。该术语以诸如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等为典型。
术语″取代的亚烯基″指的是如上所述带有1-5个取代基且优选1-3个取代基的亚烯基。它们选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧代氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。另外，这类取代的亚烯基包括亚烯基上的2个取代基稠合成一个或多个与该亚烯基稠合的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环或杂芳基的那些基团。
术语″炔基″指的是优选带有2-40个碳原子、更优选2-20个碳原子且甚至更优选2-6个碳原子和至少带有1个且优选1-6个乙炔(三键)不饱和位置的不饱和烃链的单价基团。优选的炔基包括乙炔基(-CH≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH-)等。
术语″取代的炔基″指的是如上所述带有1-5个取代基且优选1-3个取代基的炔基，它们选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧代氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语″亚炔基″指的是优选带有2-40个碳原子、更优选2-10个碳原子且甚至更优选2-6个碳原子和至少带有1个且优选1-6个乙炔(三键)不饱和位置的不饱和烃的二价基团。优选的亚炔基包括亚乙炔基(-C≡C-)、丙炔基(-CH2C≡C-)等。
术语″取代的亚炔基″指的是如上所述带有1-5个取代基且优选1-3个取代基的亚炔基，它们选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语″酰基″指的是HC(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
术语″酰氨基″或″氨基羰基″指的是-C(O)NRR，其中R各自独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环或其中两个R连接成杂环(例如吗啉代)，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
术语″氨基酰基″指的是-NRC(O)R，其中R各自独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
术语″氨基酰氧基″或″烷氧基羰基氨基″指的是-NRC(O)OR，其中R各自独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
术语″酰氧基″指的是烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
术语″芳基″指的是带有单环(例如苯基)或多个缩合(稠合)环的6-20个碳原子的不饱和芳香碳环，其中至少一个环是芳香环(例如萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。
除非对芳基取代基的定义另有限定，这类芳基可以被1-5个取代基、优选1-3个取代基所取代或不被它们取代，它们选自酰氧基、羟基、硫羟基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、氨磺酰、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤代甲基组成的组。优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
术语″芳氧基″指的是芳基-O-，其中所述的芳基如上述所定义、包括还可以如上述被取代或不被取代的芳基。
术语″亚芳基″指的是来源于如上所述的芳基(包括取代的芳基)的二价基团且以1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等为典型。
术语″氨基″指的是-NH2。
术语″取代的氨基″指的是-NRR，其中R各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环组成的组，条件是R’均不为氢。
″氨基酸″指的是任意天然出现的D、L或DL型氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)。天然出现的氨基酸侧链在本领域中是众所周知的且例如包括氢(例如，象在甘氨酸中)、烷基(例如，象在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如，象在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、烷芳基(例如，象在苯丙氨酸和色氨酸)、取代的芳烷基(例如，作为在酪氨酸)和杂芳烷基(例如，作为在组氨酸中)。
术语″羧基″指的是-COOH。
作为涉及糖肽的术语″C-末端″在本领域中是众所周知的。例如，就通式I的糖肽而言，C-末端是被基团R3取代的位置。
术语″二羧基-取代的烷基″指的是被两个羧基取代的烷基。根据实例，该术语包括-CH2(COOH)CH2COOH和-CH2(COOH)CH2CH2COOH。
术语″羧基烷基″或″烷氧基羰基″指的是″-C(O)O-烷基″、″-C(O)O-取代的烷基″、″-C(O)O-环烷基″、″-C(O)O-取代的环烷基″、″-C(O)O-链烯基″、″-C(O)O-取代的链烯基″、″-C(O)O-炔基″和″-C(O)O-取代的炔基″，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基和取代的炔基炔基如本文所定义。
术语″环烷基″指的是带有单环或多个缩合环的3-20个碳原子的环烷基。根据实例，这类环烷基包括诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等这样的单环结构或诸如金刚烷基等这样的多环结构。
术语″取代的环烷基″指的是带有1-5个取代基且优选1-3个取代基的环烷基，它们选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语″环烯基″指的是带有单环和至少一个内不饱和点的4-20个碳原子的环烯基。合适的环烯基的实例例如包括环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
术语″取代的环烯基″指的是带有1-5个取代基且优选1-3个取代基的环烯基，它们选自烷氧基、取代的烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语″卤代″或″卤素″指的是氟、氯、溴和碘。
″卤代烷基″指的是如本文定义的被1-4个如本文所定义的可以相同或不同的卤素取代的烷基。有代表性的卤代烷基根据实例包括三氟甲基、3-氟十二基、12，12，12-三氟十二基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。
术语″杂芳基″指的是在至少一个环内(如果存在一个以上的环)有1-15个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基。
除非对杂芳基取代基的定义另有限定，这类杂芳基可以被1-5个取代基、优选1-3个取代基所取代或不被它们取代，它们选自酰氧基、羟基、硫羟基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤代甲基组成的组。优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。这类杂芳基可以带有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
″杂芳烷基″指的是(杂芳基)烷基-，其中杂芳基和烷基如本文所定义。有代表性的实例包括2-吡啶基甲基等。
术语″杂芳氧基″指的是杂芳基-O-。
术语″杂亚芳基″指的是来源于如上所述的杂芳基(包括取代的杂芳基)的二价基团且以2，6-吡啶亚基、2，4-吡啶亚基、1，2-喹啉亚基、1，8-喹啉亚基、1，4-苯并呋喃亚基、2，5-吡啶亚基、2，5-假吲哚基(indolenyl)等为典型。
术语″杂环″或″杂环的″指的是带有单环或多个缩合环的、在该环内有1-40个碳原子和1-10个、优选1-4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子的单价饱和或不饱和基团。
除非对杂环取代基的定义另有限定，这类杂环基可以被1-5个取代基且优选1-3个取代基所取代或不被它们取代，它们选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、氧(＝O)和-SO2-杂芳基组成的组。这类杂环基可以带有单环或多个缩合环。优选的杂环基包括吗啉代、哌啶基等。
氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及含N-烷氧基-氮的杂环。
另一类杂环称作″冠状化合物″，它们指的是带有一个或多个通式[-(CH2-)aA-]重复单元的特定类化合物，其中a等于或大于2且在各自独立出现时A可以是O、N、S或P。冠状化合物的实例根据实例仅包括[-(CH2)3-NH-]3、[-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2]等。这类冠状化合物一般可以带有4-10个杂原子和8-40个碳原子。
术语″杂环环氧基″指的是杂环-O-。
术语″硫代杂环氧基″指的是杂环-S-。
术语″氧代酰氨基″或″氨基羰基氧基″指的是-OC(O)NRR，其中R各自独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
术语″膦酰基″指的是-PO3H2。
术语″前体药物″在本领域中是众所周知的且包括在哺乳动物系统内转化成药物活性化合物的化合物。例如，参见《Remington氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)1980，第16卷，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，61和424页。
术语″糖基″指的是通过糖部分中的任意原子、优选通过糖苷配基碳原子与糖肽或其它化合物共价连接的氧化、还原或取代的糖单价基团。该术语包括含氨基的糖基。有代表性的糖类根据说明包括己糖类，诸如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、万古糖胺、3-去甲基万古糖胺(3-desmethylvancosamine)、4-表-万古糖胺(4-epi-vancosamine)、acosamine、actinosamine、道诺糖胺(daunosamine)、3-表-道诺糖胺(3-epi-daunosamine)、ristosamine、D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、D-葡糖醛酸、N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-半乳糖胺、唾液酸(sialyic acid)、艾杜糖醛酸、L-岩藻糖等；戊糖类，诸如D-核糖或D-阿拉伯糖；酮糖类，诸如D-核酮糖或D-果糖；二糖类，诸如2-O-(α-L-万古糖胺基(vancosaminyl))-β-D-吡喃葡萄糖、2-O-(3-去甲基-α-L-万古糖胺基)-β-D-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖；诸如乙缩醛类、胺类、酰化、硫酸化和磷酸化糖类这样的衍生物；带有2-10个糖单位的寡糖类。就本定义的目的而言，这些糖类参照使用常规的三字母命名法且这些糖可以是开放式的或优选是其吡喃糖形式。
术语″含氨基的糖基″或″氨基糖″指的是带有氨基取代基的糖基。有代表性的含氨基的糖类包括L-万古糖胺、3-去甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺(3-epi-vancosamine)、4-表-万古糖胺(4-epi-vancosamine)、acosamine、actinosamine、道诺糖胺(daunosamine)、3-表道诺糖胺(3-epidaunosamine)、瑞斯托糖胺(ristosamine)、N-甲基-D-葡糖胺等。
术语″螺连接的环烷基″指的是通过一个两环共用的碳原子与另一个环连接的环烷基。
作为所涉及的给定化合物的术语″立体异构体″在本领域中是众所周知的且指的是具有相同分子式的另一种化合物，其中形成另一种化合物的原子在它们的空间取向的方式上不同，而其中另一化合物中的原子类似于原子与其它原子连接的给定化合物中的原子(例如对映体、非对映异构体或几何异构体)。例如，参见Morrison和Boyde《有机化学》(Organic Chemistry)，1983，第4版，Allyn和Bacon，Inc.，Boston，Mass.，123页。
术语″氨磺酰″指的是通式-SO2NRR的基团，其中R各自独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
术语″硫羟基″指的是-SH。
术语″硫代烷氧基″指的是-S-烷基。
术语″取代的硫代烷氧基″指的是-S-取代的烷基。
术语″硫代芳氧基″指的是芳基-S-，其中所述的芳基如上述所定义，也包括可以取代或不被取代的上述所定义的芳基。
术语″硫代杂芳氧基″指的是杂芳基-S-，其中所述的杂芳基如上述所定义，也包括如上述所定义的可以取代或不被取代的芳基。
术语″硫醚衍生物″在用于本发明的糖肽化合物时指包括硫醚类(-S-)、亚砜类(-SO-)和砜类(-SO2-)。
当然，就含有一个或多个取代基的任意上述基团而言，可以理解的是这类基团不含任何取代或在空间上不合理和/或不易合成的取代形式。此外，本发明的化合物包括由取代这些化合物产生的所有的立体化学异构体。
″环糊精″指的是含有通过作为直链淀粉中的键连接在1，4-位上的6个或6个以上α-D-吡喃葡萄糖单位的环状分子。β-环糊精或环庚直链淀粉含有7个α-D-吡喃葡萄糖单位。本文所用的术语″环糊精″还包括诸如羟丙基环糊精和硫代丁基醚环糊精等这样的环糊精衍生物。这类衍生物例如描述在美国专利US4,727,064和US5,376,645中。另外，羟丙基-β-环糊精和硫代丁基-β-环糊精可以商购。一种优选的环糊精是具有如FTIR测定的约4.1-5.1取代度的羟丙基-β-环糊精。这类环糊精商购自Cerestar(Hammond，Indiaha，USA)、商品名为CavitronTM82003。
术语″含水环糊精载体″指的是包括环糊精和水的环糊精水溶液。
″糖肽″指的是寡肽(例如七肽)抗生素，其特征在于多环肽芯可以被糖基取代或不被糖基取代，诸如万古霉素。在本定义中包括的糖肽类的实例可以在RaymondC.Rao和Loui se W.Crandall的“糖肽分类、出现和发现”(″Glycopeptides Classification，Occurrence，andDiscovery″)(《药物和药物科学》(″Drugs and the PharmaceuticalSciences″)63卷，Ramakrishnan Nagarajan编辑，Marcal Dekker，Inc.出版)中找到。糖肽类的其它实例公开在下列文献中美国专利US4,639,433；US4,643,987；US4,497,802；US4,698,327；US5,591,714；US5,840,684；和5,843,889；EP0802199；EP0801075；EP0667353；WO97/28812；W097/38702；WO98/52589；WO98/52592；和《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1996，118，13107-13108；《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1997，119，12041-12047；和《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)1994，116，4573-4590。有代表性的糖肽包括那些鉴定为下列物质的糖肽A477，A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65、阿克拉宁、类放线菌素(Actinoidin)、阿达星、阿伏帕星、远青霉素(Azureomycin)、Balhimycin、Chloroorientiein、氯多孢菌素、Decaplanin、N-去甲基万古霉素、Eremomycin、Galacardin、Helvecardin、伊肽菌素(Izupeptin)、凯勃孢囊菌素(kibdelin)、LL-AM374、甘露糖肽素、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、OA-7653、Orenticin、寡子菌素(Parvodicin)、利托菌素、利托霉素(Ristomycin)、Synmonicin、替考拉宁、UK-68597、UK-69542、UK72051、万古霉素等。本文所用的术语″糖肽″或″糖肽抗生素″还指上文公开的不含糖部分的一般类型的糖肽，即糖苷配基系列的糖肽。例如，通过温和水解除去附带在万古霉素苯酚上的二糖部分得到万古霉素糖苷配基。术语″糖肽抗生素″的范围内还包括上文公开的一般类型的糖肽的合成衍生物，包括烷基化和酰化的衍生物。另外，在该术语范围内的糖肽进一步带有形式上与万古糖胺相似的其它糖残基、尤其是氨基糖苷类。
术语″脂化的糖肽″特别指的是那些已经以合成方式修饰而含有脂取代基的糖肽抗生素。本文所用的术语″脂取代基″指的是含有5个或5个以上碳原子、优选10-40个碳原子的任意取代基。脂取代基可以含有1-6个选自卤素、氧、氮、硫和磷的杂原子。脂化的糖肽抗生素在本领域中是众所周知的。例如，参见美国专利US5,840,684、US5,843,889、US5,916,873、US5,919,756、US5,952,310、US5,977,062、US5,977,063、EP667,353、WO98/52589、WO99/56760、WO00/04044、WO00/39156，将这些文献的全部公开内容引入本文作为参考。
″万古霉素″指的是具有下列通式的糖肽抗生素 当描述万古霉素衍生物时，术语″NVan-″表示取代基与万古霉素的万古糖胺部分共价连接。类似地，术语″Nleu-″表示取代基与万古霉素的亮氨酸部分中的氨基共价连接。
″可以″指的是随后描述的情况或环境可以出现、也可以不出现且该描述包括所述情况或环境出现的情况和它不出现的情况。例如，″可以取代或不被取代的″指的是基团可以被所述的取代基取代或可以不被它取代。
本文所用的术语″惰性有机溶剂″或″惰性溶剂″或″惰性稀释剂″指的是在将它用作溶剂或稀释剂的反应条件下基本上是惰性的溶剂或稀释剂。根据解释，可以用作溶剂或稀释剂的有代表性的物质实例包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(″THF″)、二甲基甲酰胺(″DMF″)、氯仿(″CHCl3″)、亚甲基氯(或二氯甲烷或″CH2Cl2″)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非特别有相反的说明，本发明反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
术语″氮连接的″或″N-连接的″指的是通过与基团或取代基中的氮连接的键与化合物(例如通式I的化合物)的其余部分连接的基团或取代基。术语″氧连接的″指的是通过与基团或取代基中的氧连接的键与化合物(例如通式I的化合物)的其余部分连接的基团或取代基。术语″硫连接的″指的是通过与基团或取代基中的硫连接的键与化合物(例如通式I的化合物)的其余部分连接的基团或取代基。
″药物上可接受的盐″指的是保留母体化合物的生物有效性和特性且在所给予的剂量下是非生物有害的那些盐。本发明的化合物能够分别通过存在的氨基和羧基形成酸式盐和碱式盐。
可以由无机和有机碱制备药物上可接受的碱加成的盐。来源于无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。来源于有机碱的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐；取代的胺盐，所述取代的胺类包括天然出现的取代胺类和环胺类，包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺类、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。还应理解其它羧酸衍生物可以用于实施本发明，例如羧酸酰胺类，包括甲酰胺类、低级烷基甲酰胺类、二(低级烷基)甲酰胺类等。
可以由无机和有机酸制备药物上可接受的酸加成的盐。来源于无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。来源于有机酸的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
本发明的化合物一般含有一个或多个手性中心。因此，本发明包括外消旋混合物、非对映体、对映体和富含一种或多种立体异构体的混合物。所述和要求保护的本发明范围包括化合物的外消旋形式以及各对映体和及其非外消旋混合物。
本文所用的术语″治疗″包括对动物、特别是哺乳动物、更具体地说是人的疾患或疾病的治疗且包括(i)预防疾病或疾患在因可能易感染疾病但并非诊断为患有该病的受治疗者中发生；(ii)抑制所述疾病或疾患，即阻止其发展；缓解所述疾病或疾患，即使所述疾患退化；或缓解因所述疾病、即疾病症状导致的情况。
本文所用的术语″通过使用广谱抗菌药治疗而缓解的疾病情况″或″细菌性疾病″用以包括本领域中一般认可通常可用广谱抗菌药治疗的所有疾病情况和已经发现可用本发明特定的抗菌药治疗的那些疾病情况。这类疾病情况包括但不限于受致病菌、特别是葡萄球菌属(甲氧西林敏感性和抗性)、链球菌属(青霉素敏感性和抗性)、肠球菌属(万古霉素敏感性和抗性)和难辨梭菌侵害的哺乳动物疾病的治疗情况。
术语″治疗有效量″指的是当根据这类治疗需要对哺乳动物给药时足以达到本文所定义的治疗作用的用量。治疗有效量可以随所治疗的受治疗者和疾病情况、侵害的严重程度和给药方式的不同而改变且通常可以由本领域技术人员确定。
术语″保护基″或″保护基团″指的是当与一个或多个羟基、硫羟基、氨基、羧基或所述化合物的其它基团结合时防止在这些基团上发生不需要的反应且可以通过常规化学或酶步骤除去以便重新建立所述的羟基、硫基、氨基、羧基或其它基团的任意基团。所用的特定的可除去的保护基团并非关键且优选的可除去羟基保护基团包括常用的取代基，诸如烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、硫代苄基、亚苄基(benzylidine)、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基并可以按照化学方式引入羟基官能基上且随后可以在与所述产物性质相容的温和条件下通过化学或酶方法选择性除去的任意其它基团。保护基的更具体的内容公开在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)第3版，1999，JohnWiley and Sons，N.Y.中。
优选的可除去的氨基保护基团包括常用的取代基，诸如叔丁氧基羰基(t-BOC)、苄氧基羰基(CBZ)、芴基甲氧基羰基(FMOC)、烯丙氧基羰基(ALOC)等，可以通过与产物性质相容的条件除去它们。
优选的羧基保护基包括酯类，诸如可以通过与产物性质相容的温和条件除去的甲基、乙基、丙基、叔丁基等。
一般合成步骤本发明中所用的糖肽抗生素是商购的或可以使用下列一般方法和步骤由易于得到的原料制备。可以理解的是如果给定了一般或优选的反应条件(即反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)，那么除非另有说明，还可以使用其它反应条件。最佳反应条件可以根据所用特定反应剂或溶剂的不同而改变，但这类条件可以由本领域普通技术人员通过途径最优化步骤来确定。
另外，正如对本领域技术人员而言显而易见的，常用的保护基对防止某些官能基参与不需要的反应而言是必不可少的。对用于特定官能基的合适保护基和用于保护或脱保护的适宜条件的选择在本领域中是众所周知的。例如，大量保护基及其引入和除去方法描述在T.W.GreeneandG.M.Wuts的《有机合成中的保护基》(ProtectingGroups in Organic Synthesis)第3版，Wiley，New York，1999及其中引用的参考文献中。
在下列反应流程中，将所述的糖肽化合物如下以简化形式描绘为具有羧基末端标记的[C]、万古糖胺氨基末端标记的[V]、“非糖”的氨基末端(亮氨酸胺部分)标记的[N]且可以是间苯二酚部分标记的[R]的盒状″G″ 根据解释，可以通过下列反应中所示的还原烷基化来制备用于本发明的脂化糖肽化合物 其中A代表减少一个碳原子的Ra且Ra、Rb、Y、Z和x如本文所定义。该反应一般在有过量、优选约2.0当量的诸如二异丙基乙胺(DIPEA)等这样的叔胺存在的情况下通过首先使1当量的糖肽、即万古霉素与过量的、优选1.1-1.3当量的所需醛接触来进行。该反应一般在环境温度下在诸如DMF或乙腈/水这样的惰性稀释剂中进行约0.25-2小时，直到基本上完全形成相应的亚胺和/或半缩醛胺为止。一般不分离所得的亚胺和/或半缩醛胺，而是使其在原位与诸如氰基硼氢化钠等这样的金属氢化物还原剂反应而得到相应的胺。该反应优选通过使所述亚胺和/或半缩醛胺在环境温度下的甲醇或乙腈/水中与过量的、优选约3当量的三氟乙酸接触、随后与约1-1.2当量的还原剂接触来进行。所得的烷基化产物易于通过诸如沉淀和/或反相HPLC这样的常规步骤纯化。令人意外的是，通过在有三烷基胺存在的情况下形成亚胺和/或半缩醛胺且然后在与所述还原剂接触前用三氟乙酸酸化可以显著改进对还原烷基化的选择性，即在糖的氨基上(例如万古糖胺(vancosamine))的还原烷基化优于在N-末端(例如亮氨酰基)上的还原烷基化，至少为10∶1、更优选20∶1。
一般在有适宜溶剂或溶剂组合存在的情况下进行还原烷基化反应，所述的溶剂或溶剂组合诸如有例如卤代烃(例如二氯甲烷)、直链或支链醚(例如乙醚、四氢呋喃)、芳香烃(例如苯或甲苯)、醇(甲醇、乙醇或异丙醇)、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、四甲基脲、N，N-二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮、四亚甲基亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N，N-二甲基丙烯脲(DMPU)或二噁烷。优选在乙腈/水或DMF/甲醇中进行所述的烷基化。
优选在诸如例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)、水等这样的质子溶剂存在的情况下进行所述的还原反应(即用所述还原剂处理)。
本发明的还原烷基化反应可以在反应混合物的冰点-回流温度之间的任意适宜温度下进行。优选该反应在约0℃-约100℃范围的温度下进行。更优选在约0℃-约50℃的范围或在约20℃-约30℃的范围内的温度下进行。
本发明还原烷基化反应中可以使用任意合适的碱。合适的碱包括叔胺类(例如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙胺)等。
可以使用任意合适的酸来酸化该反应混合物。合适的酸包括羧酸类(例如乙酸、三氯乙酸、柠檬酸、富马酸或三氟乙酸)、无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)等。优选的酸是三氟乙酸。
用于进行本发明还原烷基化反应的适宜还原剂在本领域中是公知的。可以在本发明的方法中使用任意合适的还原剂，条件是它与所述糖肽中存在的官能团相容。例如，合适的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基氢硼化物、吡啶/硼烷、硼氢化钠和硼氢化锌。该还原反应还可以在有过渡金属催化剂(例如钯或铂)和氢源(例如氢气或环己二烯(cycloheadiene))存在的情况下进行。例如，参见《高级有机化学》(Advanced OrganicChemistry)第4版，John Wiley&Sons，NewYork(1992)，899-900。
在这些还原烷基化反应中可以使用带有氨基的任意糖肽。这类糖肽在本领域中是众所周知的且可以商购或可以使用常规步骤分离。作为实例，合适的糖肽公开在下列文献美国专利文献中US3,067,099；US3,338,786；US3,803,306；US3,928,571；US3,952,095；US4,029,769；US4,051,237；US4,064,233；US4,122,168；US4,239,751；US4,303,646；US4,322,343；US4,378,348；US4,497,802；US4,504,467；US4,542,018；US4,547,488；US4,548,925；US4,548,974；US4,552,701；US4,558,008；US4,639,433；US4,643,987；US4,661,470；US4,694,069；US4,698,327；US4,782,042；US4,914,187；US4,935,238；US4,946,941；US4,994,555；US4,996,148；US5,187,082；US5,192,742；US5,312,738；US5,451,570；US5,591,714；US5,721,208；US5,750,509；US5,840,684；和US5,843,889。优选在上述反应中所用的糖肽是万古霉素。
在上述反应性烷基化反应中所用的醛类和酮类在本领域中也是众所周知的且可以商购或可以使用商购原料和常用试剂通过常规步骤来制备(例如，参见March，《高级有机化学》(Advanced OrganicChemistry)第4版，John Wiley&Sons，New York(1992)，及其中引用的参考文献)。在这种烷基化反应中可以使用非上述那些的醛类和酮类，作为实例，它们包括通式HC(O)-Rf的醛类，其中Rf如本文所定义。
如果需要，可以通过Manni ch反应在诸如万古霉素这样的糖肽的间苯二酚部分上引入氨基烷基侧链。在该反应中，如下所示使通式NHRR’(其中R和R’中的一个或两者为烷基或取代的烷基或含有一个或多个膦酰基的基团)的胺和诸如福尔马林(甲醛的来源)这样的醛(CH2O)在碱性条件下与糖肽反应而得到糖肽衍生物(在该反应流程中，为清楚起见显示间苯二酚部分)。
膦酰基取代的化合物(例如膦酰基取代的胺类、醇类或硫醇类)在使用时是商购的或可以使用商购原料和试剂通过常规步骤来制备。例如，参见《高级有机化学》(Advanced Organic Chemistry)第4版，Jerry March，1992，John Wiley和Sons，NewYork，959页；和FrankR.Hartley(编辑)《有机磷化合物化学》(The Chemistry ofOrganophosphorous Compounds)，第1-4卷，John Wiley和Sons，NewYork(1996)。氨基甲基磷酸(文献同上)商购自AldrichChemical Company，Milwaukee，Wisconsin。
下列实施例中描述了对本发明化合物的其它详细内容和其它制备方法。
药物组合物本发明的药物组合物包括糖肽抗生素和环糊精化合物。优选将本发明的药物组合物配制成用于治疗或预防性治疗细菌性疾病的非肠道给药用制剂。
根据解释，可以将所述的糖肽抗生素、优选是药物上可接受的盐形式的糖肽抗生素与环糊精水溶液混合成本发明的组合物。这类药物组合物一般含有约1-约40重量百分比的环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素。
所述的药物组合物可以含有其它药物上可接受的成分或不含有这些成分，它们诸如有缓冲剂、表面活性剂、抗氧化剂、粘度改变剂、防腐剂等。这些成分中的每一种在本领域中是众所周知的。例如，参见美国专利US5,985,310。适用于本发明制剂的其它成分可以在《Remington氏药物科学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)中找到。在一个优选的实施方案中，所述的环糊精水溶液进一步包括葡萄糖、优选5％的葡萄糖。
本发明中所用的糖肽抗生素在宽剂量范围内有效且一般以治疗有效量给予它们。然而，可以理解的是实际给予的化合物的量由临床医师根据相关情况来确定，包括所治疗的疾病、选择的给药途径、所给予的实际的化合物及其相关活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
合适的剂量一般在0.01-100mg/kg/天、优选0.1-50mg/kg/天的范围。就平均70kg的人而言，该范围相当于0.7mg-7g/天或优选7mg-3.5g/天。对人而言更优选的剂量约为500mg-约2g/天。
下列制剂实施例解释了本发明有代表性的药物组合物。
制剂实施例A制备具有下列组成的注射剂组分糖肽抗生素 0.1-5.0g羟丙基-β-环糊精 1-25g5％葡萄糖水溶液(无菌)适量至100mL将上述组分混合并使用0.5N HCl或0.5N NaOH将pH调节至3.5±0.5。
制剂实施例B本实施例解释了含有本发明化合物的有代表性的药物组合物的制备方法。
制备具有下列组成的适于注射的冷冻溶液冷冻溶液活性化合物250mg-1000mg羟丙基-β-环糊精 250mg-10g赋形剂-例如葡萄糖 0-50g注射用水 10-100mL羟丙基-β-环糊精与活性化合物的重量比一般约为1∶1-约10∶1。
有代表性的步骤如果有的话，将羟丙基-β-环糊精和赋形剂溶于约80％的注射用水并加入活性化合物并溶解。用1M氢氧化钠将pH调节至4.7±0.3且然后用注射用水将体积调节至终体积的95％。如果必要，检查pH并调节并用注射用水将体积调节至终体积。然后使制剂通过0.22微米滤膜进行无菌过滤并置于无菌条件下的无菌小瓶中。给该小瓶加盖、标记并冷冻储存。
制剂实施例C本实施例解释了含有本发明化合物的有代表性的药物组合物的制备方法。
制备具有下列组成的用于制备可注射溶液的冻干粉冻干粉活性化合物 250mg-1000mg羟丙基-β-环糊精 250mg-10g赋形剂-例如甘露糖醇、蔗糖0-50g和/或乳糖缓冲剂-例如柠檬酸盐 0-500mg羟丙基-β-环糊精与活性化合物的重量比一般约为1∶1-约10∶1。
有代表性的步骤如果有的话，将羟丙基-β-环糊精和赋形剂和/或缓冲剂溶于约60％的注射用水。加入活性化合物且溶解并用1M氢氧化钠将pH调节至4.0-5.0并用注射用水将体积调节至终体积的95％。如果必要，检查pH并调节并用注射用水将体积调节至终体积。然后使制剂通过0.22微米滤膜进行无菌过滤并置于无菌条件下的无菌小瓶中。接着使用合适的冻干循环将该制剂冻干。给该小瓶加盖(可以在部分真空或干燥氮气中进行)、标记并储存在室温或冷冻条件下。
制剂实施例D本实施例解释了含有本发明化合物的有代表性的药物组合物的制备方法。
制备具有下列组成的用于制备可注射溶液的无菌粉末
无菌粉末活性化合物 250mg-1000mg羟丙基-β-环糊精250mg-10g1赋形剂 选择地羟丙基-β-环糊精与活性化合物的重量比一般约为1∶1-约10∶1。
有代表性的步聚将羟丙基-β-环糊精和活性化合物(以及任意赋形剂)分散入适宜的无菌容器并将该容器密封(可以在部分真空或干燥氮气中进行)、标记并储存在室温或冷冻条件下。
有代表性的制剂C和D对患者的给药可以由合适的医务人员将制剂实施例H和I中所述的药物组合物经静脉内对患者给药来治疗或预防革兰氏阳性菌感染。为了进行给药，可以如下将上述制剂重新配制和/或用诸如5％葡萄糖或无菌盐水这样的稀释剂稀释有代表性的步骤用20mL无菌水将制剂实施例C的冻干粉(例如含有1000mg活性化合物)重新配制并将所得溶液用100mL输液袋中的80mL无菌盐水进一步稀释。然后在30-120分钟内将稀释的溶液经静脉内给予患者。
应用本发明的药物组合物用于医学治疗且表现出包括抗菌活性在内的生物活性，这一结果可以在使用本文所述的试验中得到证明。这类试验对本领域技术人员而言是众所周知的且参照并描述在Lorian的《实验室药物中的抗生素》(″Antibiotics in Laboratory Medicine″)第4版，Williams和Wilkins(1991)中。
因此，本发明提供了动物细菌性或感染性疾病、特别是由革兰氏阳性菌导致的那些细菌性或感染性疾病的治疗方法。随糖肽抗生素的不同，本发明组合物特别用于治疗由甲氧西林抗性葡萄球菌导致的感染。
用本发明药物组合物治疗的动物可能对微生物或微生物感染敏感。所述的治疗方法一般包括对所述动物给予含有治疗有效量的所述糖肽抗生素化合物的药物组合物的步骤。
在实施本方法的过程中，每天给予每日单剂量或多剂量的药物组合物。治疗方案可能需要在例如几天或1-6周这样的延长时间期限内给药。每次给药剂量的量或给予的总量取决于诸如感染的性质和严重程度、患者的年龄和一般健康情况、感染中患者对所述抗生素和微生物或多种微生物的耐受性这样的因素。
当对哺乳动物给药时，除上述特性外，发现本发明的药物组合物与不含环糊精的药物组合物相比表还现出一种或多种下列特性(a)糖肽抗生素在组织中的蓄积减少；(b)肾中毒性降低；(c)组胺释放减少(红人综合征(Red Man Syndrome))；和(d)血管刺激减少。另外，已经发现环糊精增加了诸如脂化糖肽抗生素这样的某些糖肽抗生素的水溶性。
提供下列合成和生物实施例用于解释本发明而不以任何方式来限定本发明的范围。
实施例在下列实施例中，下列缩写具有下列含义。未定义的任何缩写具有其一般可接受的含义。除非另有说明，所有的温度均按摄氏度计。ACN＝乙腈BOC，Boc＝叔丁氧基羰基DIBAL-H＝二异丁基氢化铝DIPEA＝二异丙基乙胺DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜eq.＝当量EtOAc＝乙酸乙酯Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物Me＝甲基PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷并)六氟磷酸鏻TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-哌啶基氧基，游离基TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TLC，tlc＝薄层层析在下列实施例中，盐酸万古霉素半水合物商购自Alpharma，Inc.Fort Lee，NJ07024(Alpharma AS，Oslo Norway)。其它试剂和反应剂商购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI53201。
一般步骤A万古霉素的还原烷基化向万古霉素(1eq.)和所需醛(1.3eq.)溶于DMF所得到的混合物中加入DIPEA(2eq.)。将该反应体系在环境温度下搅拌1-2小时并通过反相HPLC监测。向该溶液中加入甲醇和NaCNBH3(1eq.)，随后加入TFA(3eq.)。将搅拌过程在环境温度下再持续进行1小时。在反应完成后，在真空中除去甲醇。使残余物在乙腈中沉淀。过滤得到粗产物，然后将其通过反相HPLC纯化。如果需要，可以在该步骤中使用其它糖肽类抗生素。
实施例1化合物A(通式II，其中R3是-OH；R5是N-(膦酰基甲基)-氨基甲基；R19是氢且R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3)的制备将(氨基甲基)磷酸(3.88g，35mmol)和二异丙基乙胺(6.1ml，35mmol)在水(40ml)中混合并搅拌至均匀为止。然后将乙腈(50ml)和甲醛(37％水溶液；0.42ml，0.56mmol(原文为05.6mmol))加入到该反应混合物中。在约15分钟后，向该反应混合物中加入NVAN-癸基氨基乙基万古霉素三氟乙酸盐(10.0g，5.1mmol)和二异丙基乙胺(6.1ml，35mmol)。将该反应体系在室温下搅拌约18小时，此时在真空中除去乙腈并将残余物冻干。将所得固体与水(100mL)-起研磨、通过过滤收集、在真空中干燥并通过反相制备型HPLC纯化而得到标题化合物。MS计算值(MH+)1756.6；测定值(MH+)1756.6。
实施例2药物组合物的制备可以如下制备可注射的药物组合物
将上述组分混合并使用0.5N HCl或0.5N NaOH将pH调节至3.5±0.5。
实施例3可以混入本发明组合物的糖肽(通式II，其中R3是-OH；R5是H；R19是氢且R20是4-(4-氯苯基)苄基)的制备给3升3-颈烧瓶安装冷凝器、氮气入口和塔顶机械搅拌装置。在氮气环境中给该烧瓶装入粉状A82846B乙酸盐(20.0g，1.21×10-5mol)和甲醇(1000mL)，向该搅拌的混合物中加入4’-氯二苯基甲醛(2.88g，1.33×10-2mol，1.1eq.)，随后加入甲醇(500mL)。最后加入羟基硼氢化钠(0.84g，1.33×10-2mol，1.1eq.)，随后加入甲醇(500mL)。将所得混合物加热至回流(约65℃)。
在回流1小时后，该反应混合物达到均匀。在回流25小时后，除去热源并用pH计测定该澄清的反应混合物(58.0℃下为6.97)。逐滴加入1NNaOH(22.8mL)以便将pH调节至9.0(在54.7℃下)。给该烧瓶安装蒸馏头并在部分真空条件下浓缩该混合物而得到重量为322.3克的产物，同时将其维持在40-45℃的罐温下。
将蒸馏头用装有500mL异丙醇(IPA)的附加漏斗替代。在1小时内向室温下的该溶液中逐滴加入IPA。在加入约1/3的IPA后，形成颗粒状沉淀。在开始沉淀后以快速加入剩余的IPA。将烧瓶称重并发现保持有714.4克的IPA/甲醇淤浆。
给该烧瓶再安装蒸馏头并在部分真空中蒸馏而除去剩余的甲醇。将所得淤浆(377.8g)在冷冻机中冷却过夜。使粗产物通过聚丙烯垫过滤并用25mL冷IPA冲洗两次。在漏斗上拉动干燥(pulling dry)5分钟后，将物质置于真空箱中干燥至(ta)40℃。回收淡粉红色固体(22.87g(理论值＝22.43g))。与标准品进行的HPLC分析表明标题化合物(4-[4-氯苯基]苄基-A82846B]在粗固体中的重量百分比为68.0％，将其转化成校正的粗产率为69.3％。
通过应用带有紫外光(UV；230nm)检测的ZorbaxSB-CIS柱的反相HPLC来分析反应产物。使用由时间为0分钟的95％含水缓冲液/5％CH3CN至时间为30分钟的40％含水缓冲液/60％CH3CN组成的20分钟梯度溶剂系统，其中含水缓冲液是TEAP(5ml CH3CN，3ml磷酸的1000ml水溶液)。
可以如美国专利号5,840,684中所述制备中间体A82846B乙酸盐。
实施例4抗菌活性的测定A.体外抗菌活性的测定1.最低抑制浓度(MICs)的测定可以将该步骤用于评价糖肽抗生素的抗菌活性。细菌菌株获自美国模式组织培养物保藏所(ATCC)，Stanford UniversityHospital(SU)、Kaiser Permanente Regional Laboratory inBerkeley(KPB)、Massachusetts General Hospital(MGH)、theCenters for Disease Control(CDC)，the San Francisco Veterans’Administration Hospital(SFVA)或the University of CaliforniaSan Francisco Hospital(UCSF)。万古霉素抗性肠球菌基于其对替考拉宁的敏感性表型化为Van A或Van B。基因型为Van A、Van B、VanC1或Van C2的某些万古霉素抗性肠球菌获自Mayo Clinic。
在NCCLS指南的指导下按照微量稀释肉汤步骤测定最低抑制浓度(MICs)。通常将所述化合物顺序稀释入96孔微量滴定平板上的Mueller-Hinton肉汤中。基于600nm处的吸收度稀释细菌菌株的过夜培养物，使得各孔中的终浓度为5×105cfu/mL。将平板放回到35℃的培养箱中。第2天(或就肠球菌菌株而言24小时)通过对平板进行肉眼检查来确定MICs。在初期筛选中通常测试的菌株包括甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感性表皮葡萄球菌(MSSE)、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(MRSE)、万古霉素敏感性屎肠球菌(VSE Fm)、万古霉素敏感性粪肠球菌(VSE Fs)、万古霉素抗性也耐替考拉宁的屎肠球菌(VRE Fm Van A)、万古霉素抗性替考拉宁敏感的屎肠球菌(VRE Fm Van B)、万古霉素抗性也耐替考拉宁的粪肠球菌(VRE Fs Van A)、万古霉素抗性替考拉宁敏感性粪肠球菌(VRE Fs Van B)、VanA基因型的鹑鸡肠球菌(VRE Gm Van A)、VanC-1基因型的鹑鸡肠球菌(VRE Gm Van C-1)、VanC-2基因型的铅黄肠球菌(VRE Cs Van C-2)、Van C-2基因型的黄色肠球菌(VRE Fv Van C-2)和青霉素敏感性肺炎链球菌(PSSP)和青霉素抗性肺炎链球菌(PSRP)。由于PSSP和PSRP不能在Mueller-Hinton肉汤中充分生长，所以使用补充了去纤维蛋白血的TSA肉汤或血液琼脂平板测定对这些菌株的MICs。然后测试对上述菌株具有显著活性的化合物在大量组的临床分离物中的MIC值，所述的临床分离物包括上述所列的种类和对甲氧西林敏感和耐甲氧西林的非物种形成的胶原酶阴性的葡萄球菌属(MS-CNS和MR-CNS)。此外，测试它们对诸如大肠埃希氏杆菌和铜绿假单胞菌这样的革兰氏阴性菌的MICs。
2.杀伤时间的测定如Lorian在《实验室药物中的抗生素》(″Antibiotics inLaboratory Medicine″)第4版，Williams和Wilkins(1991)中所述进行测定杀伤细菌所需时间的实验。通常使用葡萄球菌属和肠球菌属菌株进行这些实验。
简单地说，几种菌落选自琼脂平板并使它们在35℃的恒定搅拌下生长至达到约1.5的浊度和108CFU/mL为止。然后将样品稀释至约6×106CFU/mL并在35℃的恒定搅拌下继续保温。在不同时间取出等分部分并连续稀释5份10倍稀释液。将倾倒平板法用于测定菌落形成单位的数量(CFU)。
一般来说，上述体外试验中有活性的糖肽抗生素适用于本发明的药物组合物。
B.抗菌活性的体内测定1.小鼠体内的急性耐受性研究在这些研究中，经静脉内或经皮下给予本发明的药物组合物并观察5-15分钟。如果没有不良反应，那么在第2组小鼠中增加剂量。这种剂量增加持续至发生死亡为止或使剂量达到最大。一般来说，给药从20mg/kg开始且每次增加20mg/kg，直到达到最大耐受剂量(MTD)为止。
2.小鼠体内的生物利用度研究经静脉内或经皮下对小鼠给予治疗剂量的本发明化合物(一般约为50mg/kg)。将多组动物置于代谢笼中，使得可以采集尿和粪便用于分析。在不同时间(10分钟、1小时和4小时)处死各组动物(n＝3)。通过心脏穿刺采集血液并采集下列器官肺、肝、心脏、脑、肾和脾。给组织称重并准备用于HPLC分析。将对组织匀化物和液体的HPLC分析用于确定存在的测试化合物或IiI的浓度。还按照这种组合测定代谢产物。
3.小鼠败血病模型在这种模型中，经腹膜内对小鼠给予合适的细菌强毒株(最常用的是金黄色葡萄球菌或粪肠球菌或屎肠球菌)(N＝5-10只小鼠/组)。将细菌与猪胃粘蛋白混合以强化毒力。细菌的剂量(通常为105-107)足以在3天期限内诱发全部小鼠死亡。在给予细菌1小时后，经静脉内或经皮下给予单剂量的本发明药物组合物。对5-10只小鼠的组给予各个剂量，该剂量一般在最高约为20mg/kg至最低小于1mg/kg的范围。对各实验组给予阳性对照(一般使用万古霉素与万古霉素敏感性菌株)。根据结果计算约50％动物存活下的剂量。
4.大腿嗜中性白细胞减少症模型在这种模型中，评价本发明药物组合物对合适的细菌强毒株(最常用的是万古霉素敏感性或抗性金黄色葡萄球菌或粪肠球菌或屎肠球菌)的抗菌活性。最初通过在第0天和第2天给予200mg/kg环磷酰胺使小鼠产生嗜中性白细胞减少症。在第4天通过IM注射单剂量的细菌使它们的左前大腿感染。然后在给予细菌后1小时对小鼠给予测试化合物并在随后的不同时间(通常为1、2.5、4和24小时)处死小鼠(3只小鼠/时间点)并切下大腿、匀化并通过平板接种测定CFU(菌落形成单位)的数量。还平板培养了血液以便测定血液的CFU。
5.药动学研究在大鼠或小鼠中测定从血液中除去的本发明化合物的比例。在大鼠中，给测试动物的颈静脉内插套管。通过尾静脉注射给予测试化合物并在不同时间点(通常为5、15、30、60分钟和2、4、6和24小时)从套管中取血。在小鼠中，也通过尾静脉注射和在不同时间点给予测试化合物。通常通过心脏穿刺取血。通过HPLC测定剩余的测试化合物的浓度。
一般来说，本发明的药物组合物在上述体内试验中具有活性且证明了广谱活性。
实施例5组织蓄积的测定A.使用放射性标记的化合物的组织分布该步骤用于检测在静脉内输注10mg/kg后放射性标记的测试化合物在雄性和雌性大鼠体内的组织分布、分泌和代谢。通过静脉内输注(～2分钟)分别对雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(n＝2/性别/化合物)给予10mg/kg(400uCi/kg)和12.5mg/kg(100uCi/kg)3H-标记的测试化合物。将测试化合物配制成5％羟丙基-β-环糊精的2.5mg/mL溶液。在24小时期限内在笼中采集尿和粪便。在给药后24小时处死动物并取出组织。通过氧化、随后通过液体闪烁计数对血清、尿和组织分析总放射性。提取尿和选择的组织样品并通过带有放射性流式检测器的反相HPLC分析存在的可能代谢物。
B.单剂量后的组织蓄积该步骤用于评价通过输注给予单剂量后测试化合物在大鼠体内的组织分布。对雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝3/剂量组)给予50mg/kg的测试化合物。使用两种制剂30％PEG400和10％硫代丁基醚-β-环糊精。在24小时内采集笼中的尿样。采集血样用于血清化学和浓度测定。取出肝脏和肾脏用于组织学评价。将一个肾脏和部分肝脏进行匀化用于使用带有UV检测的反相HPLC进行的浓度分析。通过LC-MS分析测定尿样和血清样品中的药物浓度。
C.多剂量后的组织分布该步骤用于评价通过静脉内输注给予多剂量后测试化合物在大鼠体内可能的组织分布。对雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(n＝4/性别/剂量组)给予12.5、25和50mg/kg/天的测试化合物、持续7天。在最后给予的剂量后第1天处死动物(n＝3/性别/剂量组)。保留1只动物/性别/剂量组作为回收动物并在给予最后剂量后第7天处死。将测试化合物配制成5％羟丙基-β-环糊精或1％蔗糖/4.5％葡萄糖溶液。在给药后第1天和第7天采集笼中的尿样。采集血样用于血清化学和浓度测定。取出肝脏和肾脏用于组织学评价。将一个肾脏和部分肝脏进行匀化用于使用带有UV检测的反相HPLC进行的浓度分析。通过LC-MS分析测定尿样和血清样品中的药物浓度。
可以使用本领域技术人员众所周知的步骤来测定肾中毒性、组胺释放和血管刺激。
实施例5组织蓄积和肾中毒性的测定对雌性Sprague-Dawley大鼠(3只/组)给予配制成羟丙基-β-环糊精或5％葡萄糖/水或载体溶液的化合物A(50mg/kg)。通过2分钟静脉内输注给予10mL/kg体积的所述剂量。在24小时时，处死动物并采集血清和组织样品。结果如表1和2中所示。
表1对雌性大鼠静脉内输注50mg/kg剂量后不同制剂中化合物A的组织分布和尿中的回收率(数值为平均值(SD))
CD＝羟丙基-β-环糊精D5W＝5％葡萄糖水溶液正如表1中所示，在含有环糊精的制剂中的化合物A的尿中的回收率明显较高；而在肝脏和肾脏中的蓄积在这类制剂中明显较低。
表2化合物A制剂对血清肾化学的作用
CD＝羟丙基-β-环糊精D5W＝5％葡萄糖水溶液表2中的结果证实含有环糊精的制剂具有显著低于不含环糊精的制剂的肾中毒性。
尽管已经参照本发明的特定实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应理解可以进行各种改变并可以用等同的技术方案替代而不会脱离本发明的实质和范围。此外，可以进行许多修改以便使特定的情况、物质、物质组成、工艺、工艺步骤或多个步骤适合本发明的目的、实质和范围。所有这类修改均属于本申请待批权利要求的范围。另外，将上文引用的所有的公开出版物、专利和专利文献完整地引入本文作为参考，就如同将它们分别引入作为参考一样。
权利要求
1.包括环糊精和糖肽抗生素或其药物上可接受的盐的组合物。
2.权利要求1所述的组合物，它进一步包括水。
3.权利要求1所述的组合物，它是一种粉剂。
4.权利要求1所述的组合物，它是一种冻干粉。
5.包括含水环糊精载体和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐的药物组合物。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中该药物组合物包括(a)治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐；(b)1-40重量百分比的环糊精；和(c)60-99重量百分比的水，条件是该组合物中成分的重量百分比总和为100％。
7.权利要求5所述的药物组合物，其中所述的环糊精是羟丙基-β-环糊精或硫代丁基醚β-环糊精。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述的环糊精是羟丙基-β-环糊精。
9.权利要求6所述的药物组合物，其中所述的环糊精占该组合物重量百分比的约5-35％。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述的环糊精占该组合物重量百分比的约10-30％。
11.权利要求6所述的药物组合物，其中所述的糖肽抗生素是脂化的糖肽抗生素。
12.权利要求1所述的药物组合物，其中所述的糖肽抗生素是通式I的化合物或其药物上可接受的盐、其立体异构体或其前体药物 其中R1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)X组成的组；或R1是可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基；R2是氢或可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基；R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRcRe或-O-Re；或R3是氮连接的、氧连接的或硫连接的包含一个或多个膦酰基的取代基；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基组成的组；R5选自氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-CH(Rc)-Rx、-CH(R)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx和包含一个或多个膦酰基的取代基组成的组；R6选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的糖基组成的组；或R5和R6可以与它们所连接的原子一起连接成可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的杂环；R7选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X和-C(O)Rd组成的组；R8选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；R9选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；R10选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；或R8和R10连接成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2独立为亚芳基或杂亚芳基；R11选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；或R10和R11与它们所连接的碳原子和氮原子一起连接成杂环；R12选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)X组成的组；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起连接成杂环；R13选自氢或-OR14组成的组；R14选自氢、-C(O)Rd和糖基组成的组；Ra各自独立地选自亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组；Rb各自独立地选自共价键、亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组，条件是当Z是氢时，Rb不是共价键；Rc各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-C(O)Rd组成的组；Rd各自独立地选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；Re是糖基；Rf各自独立为烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环；Rx是N-连接的氨基糖或N-连接的杂环；X1、X2和X3独立地选自氢或氯；Y各自独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-，-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-组成的组；Z各自独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环；n是0、1或2；且x是1或2。
13.权利要求1所述的药物组合物或其药物上可接受的盐、其立体异构体或其前体药物，其中所述的糖肽抗生素具有通式II 其中R19是氢；R20是-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X；且Ra、Y、Rb、Z、X、Rf、R3和R5如权利要求7中所定义。
14.患有细菌性疾病的哺乳动物的治疗方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予权利要求1-13中任意一项的药物组合物的步骤。
15.哺乳动物细菌性疾病的治疗方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的与环糊精组合的糖肽抗生素的步骤。
16.在对哺乳动物给药时减少糖肽抗生素的组织蓄积的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素的步骤，该药物组合物包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐。
17.在对哺乳动物给药时降低由糖肽抗生素产生的肾毒性的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素的步骤，该药物组合物包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐。
18.在对哺乳动物给药时减少由糖肽抗生素产生的组胺释放的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素的步骤，该药物组合物包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐。
19.在对哺乳动物给药时减少由糖肽抗生素产生的血管刺激的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予药物组合物形式的糖肽抗生素的步骤，该药物组合物包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了含有环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其盐的药物组合物。本发明还公开了通过给予这类药物组合物而治疗哺乳动物细菌性疾病的方法。
文档编号A61K9/48GK1441680SQ01810474
公开日2003年9月10日 申请日期2001年5月1日 优先权日2000年5月2日
发明者J·K·朱迪斯, 邵正平, 穆永琪, M·W·康纳, J·L·帕斯 申请人:施万制药