专利名称：治疗绝经期或绝经后妇女更年期紊乱的方法
技术领域：
本发明涉及更年期紊乱，即绝经期或绝经后妇女阴道干燥或性功能障碍的治疗方法。
背景技术：
在此使用的出版物和其他资料用于阐明本发明的发明背景，特别是提供关于实践的额外细节的例子，在此引入作为参考。
绝经期和绝经期后的妇女由于雌激素不足通常会出现一些症状。这些症状包括潮热、发汗、失眠、抑郁、阴道干燥、尿失禁、恶心、疼痛、骨质疏松、冠心病、乳腺触痛、水肿、疲劳、性活动减少，以及并发的社会心理问题(Payer，1990；Rekers，1990)。此外，雌激素被认为有保护神经的作用。因而，老年女性逐渐降低的雌激素浓度可能对他们的智力活动有负面影响(Schneider & Finch，1997；Wickelgren，1997)。已知雌二醇在更年期症状治疗方面效果极佳，并且它在治疗以上症状方面的应用正迅速增加。然而，雌二醇导致子宫内膜癌和乳腺癌发生的风险增加。通过序贯服用孕激素而降低子宫内膜癌发生的风险是可行的，但是孕激素却无法降低乳腺癌发生的风险。尽管出于雌激素对骨骼、心血管系统、中枢神经系统的保护作用和缓解泌尿系统症状，继续长期地采用雌激素替代疗法是非常有用的，但致癌风险性限制了雌激素替代疗法的长期使用。
现常称为“选择性雌激素受体调节剂(SERM)”的抗雌激素药物具备雌激素样与抗雌激素的双重特性(Kauffman & Bryant，1995)。他莫昔芬和托米芬的该作用可能是组织特异性的，它们在骨中有雌激素样作用，在子宫和肝脏有部分雌激素样作用，在乳腺癌中有纯抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬与他莫昔芬和托米芬相似，但它们的抗雌激素特性是主要的。依据已公开发表的信息，所有的SERM更可能引起更年期症状，而不是预防这些症状的发生。但它们对老年妇女有其他重要好处它们通过降低总胆固醇与LDL胆固醇而降低绝经后妇女心血管疾病发生的风险，以及预防绝经后妇女骨质疏松和抑制乳腺癌生长。目前也正在研究几乎纯的抗雌激素药物。它们的主要针对乳腺癌的治疗(Wakeling & Bowler，1988)。
化合物(脱氨基羟基)托米芬，也已知其代码为FC-1271a，在经典的激素试验中具有相对弱的雌激素和抗雄激素作用(Kangas，1990)。它具有抗骨质疏松作用，并且它在实验模型和人类志愿者中降低总胆固醇和LDL胆固醇水平(国际专利公开WO 96/07402和WO97/32574)。它在动物乳腺癌模型中在乳腺癌发展的早期阶段具有抗肿瘤活性。抗雌激素药物对更年期症状的作用以前还没有研究过。FC-1271a是第一个已被证明对健康妇女的年龄相关症状具有有益作用的SERM。
发明概述本发明涉及绝经期或绝经后阴道干燥或性功能障碍的治疗方法，所述方法包括给予妇女有效量的化合物(脱氨基羟基)托米芬或其可药用盐或酯，或其代谢物。
附图简述
图1A-1D表示每日用30mg FC-1271a(1A)，60mg FC-1271a(1B)，90mg FC-1271a(1C)，和60mg雷洛昔芬(1D)治疗的个体的阴道上皮表面细胞的核固缩指数。
图2表示每日剂量为30mg，60mg和90mg的FC-1271a和雷洛昔芬(每日剂量为60mg)对病人主观估计的阴道干燥的作用。
发明详述本发明涉及雌激素受体调节剂FC-1271a，即(脱氨基羟基)托米芬在患有阴道干燥或性功能障碍的老年妇女中的用途。FC-1271a是托米芬的一种主要代谢物，已知它是一种雌激素激动剂和拮抗剂(Kangas，1990；国际专利申请WO 96/07402和WO 97/32574)。
FC-1271a(或(脱氨基羟基)托米芬)的结构式为 应该理解，该化合物也包括其几何异构体和立体异构体。
应该理解，“代谢物”包括任何已经发现或将发现的(脱氨基羟基)托米芬的代谢物。这些代谢物的例子包括Kangas(1990)在第9页提到的(TORE VI，TORE VII，TORE XVIII，TORE VIII，TORE XIII)，特别是TORE VI和TORE XVIII，以及该化合物的其它代谢物。
在一项临床研究中发现了该化合物的新的和令人惊讶的作用。在该研究中，将不同剂量的雷洛昔芬(60mg/日)或FC-1271a给予老年女性志愿者，持续3个月。在每日30，60和90mg的剂量水平，观察到阴道干燥的显著减少。也报道了性活动的改善。这些特性在已知的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)中是新的和独特的，并且表明剂量为每日25mg至略低于100mg，特别是每日30-90mg的FC-1271a可以成功用于缓解老年妇女的阴道干燥和性功能障碍。此外，与任何已知的抗雌激素药物或SERM相比，FC-1271a具有更强的雌激素和抗雌激素作用。
已经发现化合物FC-1271a减轻性功能障碍并且增加性活性。女性性功能障碍的类型和原因为1)需要障碍，2)冲动障碍，3)高潮障碍和4)性交痛。这些大多数是由于激素原因，特别是因为雌激素和睾丸酮浓度降低。阴道干燥是女性性功能障碍的主要原因，一般在绝经后雌激素浓度降低时发生。这一般导致性交疼痛，它将间接影响任何形式的性功能障碍，包括心理原因。在老年妇女中，阴道干燥通常是性活动减少的主要原因(Spector I P，Carey M P Incidence andprevalence of sexual dysfunctionsa critical review of theempirical literature.Archives of Sexual Behaviour 19389-408，1990)。
雌激素和睾丸酮可用于阴道干燥的药物治疗，纯抗雌激素药物如雷洛昔芬导致阴道干燥，这并不令人惊讶。因此，病人不满意导致性交痛的治疗，并将停止治疗。
该化合物可以通过各种途径给药，其中口服和经皮给药途径是最优选的。
适当的制剂形式包括例如，片剂、胶囊、颗粒、粉末、悬浮液、浆液和经皮药膏或凝胶。
实验在55-69岁的绝经后健康女性志愿者中进行了I-II期临床研究，以研究FC-1271a对子宫内膜厚度、子宫内膜病理(通过Vuopala etal，1982描述的刮宫术进行活检)以及宫颈涂片的作用。也评估了耐受性和药代动力学。用雷洛昔芬(每日60mg)作为对照。以每日30，60和90mg的剂量口服FC-1271a。每个剂量水平有29名志愿者，雷洛昔芬组也是如此。以含有30，60或90mg FC-1271a的明胶胶囊的形式给予FC-1271a。采用Hitachi EUB-405仪器，通过超声评价子宫内膜的厚度。阴道上皮通过本领域技术人员已知的评估方法之一的核固缩指数进行评估。在此方法中，宫颈涂片的阴道比例估计为来自不同层的细胞数目的百分比基底旁(parabasal)细胞层、中间细胞层、以及表面细胞层。可以通过向表面细胞比例的偏移观察到雌激素性。在绝经后妇女中，该比例通过接近于0，雌二醇治疗使该比例增加至近100。在治疗前和治疗后(3个月时)取样。
也通过肉眼类似标准评估阴道干燥症状，其中志愿者自己记录她们主观的估计。该标准是基于纸上的一条100mm的线。左端代表无症状，右端是最差的可能症状。评估从治疗前至3个月时的改变的估计值，认为这可以指示疗效。
在任何治疗前测量中，各治疗组的统计数据之间没有差异。
FC-1271a对阴道的雌激素作用的评估以下表1表示在各种剂量的FC-1271a或雷洛昔芬的给药3个月后基底旁细胞(MI 1)的成熟指数和表面细胞(MI 3)的成熟指数的改变表1.在各种剂量的FC-1271a或雷洛昔芬的给药3个月后基底旁细胞(MI 1)的成熟指数和表面细胞(MI 3)的成熟指数的改变(MI 1指数100，无雌激素性；指数0，完全的雌激素，MI 3指数100，完全的雌激素；指数0，无雌激素性)
在图1A-1D中，用30mg FC-1271a(1A)，60mg FC-1271a(1B)，90mg FC-1271a(1C)，和60mg雷洛昔芬(1D)进行每日治疗的个体的阴道上皮表面细胞的核固缩指数表现出改变(从开始至12周的治疗)。
宫颈涂片检查表明雷洛昔芬组中没有人表现出在表面细胞核固缩指数方面从基线至治疗后的显著改变(图1D)。FC-1271a组中的大多数个体的该指数具有轻微的增加，但在其它个体中雌激素作用即使能测量到，也是非常微弱的。在所有病例中，与雌二醇相比，增加非常少(＜40，除90mg组中有一例为45)，已知雌二醇几乎使该指数增加100倍。因此在子宫颈涂片检查中记录了微弱但统计学显著的雌激素作用。在任何样品中没有病理学改变。
图2表示雷洛昔芬仅仅导致阴道干燥的微弱改变，这是由个体的主观估计而评价的，而所有FC-1271a剂量水平表现出明确的减少作用。每日60mg的FC-1271a产生最佳结果。
对FC-1271a的子宫内膜雌激素作用的评估FC-1271a对子宫内膜组织学具有弱雌激素作用。该作用明显弱于在雌激素替代疗法中观察到的作用。在子宫内膜没有恶变的表现。在30、60和90mg组，通过超声评估的子宫内膜厚度仅仅分别表现出微小的、统计学上不显著的厚度增加(平均0.2mm、0.5mm和0.5mm)。测量值总是小于8mm，8mm被认为是表示他莫昔芬等抗雌激素药物的生理学显著的雌激素性的厚度(Hann et al，1997；Lahti et al，1993)。
对性活动的作用在临床研究中，研究了FC-1271a对生活质量和心血管参数的作用，询问了患者的性活动。问卷包括对性活动的“恶化”或“无作用”。没有询问对性活动的改善。对70名患者进行了6周随访，其中的27名向研究者主动报道了性活动增加。从研究的不同中心也独立获得了相似的报道。这强烈表示FC-1271a对性活动和生活质量具有正作用。
这些结果表明，在对阴道干燥的雌激素样作用和不显著的子宫内膜作用方面，FC-1271a具有独特的药理学特征。在此临床研究中，FC-1271a对阴道和子宫具有微弱的雌激素样活性。在这些组织中，雌激素性显著低于已知的抗雌激素药物他莫昔芬和托米芬，但高于雷洛昔芬。与其它抗雌激素药物相反，它没有导致绝经症状。实际上剂量为每日25mg或更多，尤其是每日30-90mg的FC-1271a缓解这些症状。FC-1271a具有尤其有益的作用，它减少阴道干燥和性功能障碍。根据目前的数据，预计最优的临床剂量为高于每日25mg，低于每日100mg。特别优选的每日剂量为30-90mg。在更高的剂量(每日100和200mg)，FC-1271a表现出更多的雌激素样特征，其作用几乎类似于他莫昔芬和托米芬。由于FC-1271a的耐受性极佳，它是一种特别有价值的药物。此外，FC-1271a降低总胆固醇和LDL胆固醇，增加HDL胆固醇，并预防骨质疏松和早期乳腺癌。本发明表明，FC-1271a也可以在绝经期中代替雌激素用作雌激素替代疗法，已知雌激素增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。
应该理解本发明的方法是以各种实施方案的形式引入的，在此只公开了很少一部分。对于本领域的技术人员能够明白，存在其它实施方案并且不离开本发明的精神。因此，所描述的实施方案是说明性的，不应该解释为限制性的。
参考文献Delmas PD，Bjarnason NH，Mitlak BH，Ravoux AC，Shah AS，Huster WJ，Draper M，Christiansen CEffects ofraloxifene on bone mineral density，serum cholesterol concentrations，and uterine endometrium inpostmenopausal women.N Engl J Med 3371641-1647，1997Ettinger B，Genant HK，Cann CELong-term estrogen replacement therapyprevents bone loss and fractures.Ann Intern Med 102319-324，1985Hann LE，Giess CS，Bach AM，Tao Y，Baum HJ，Barakat RREndometrialthickness in tamoxifen-treated patientscorrelation with clinical andpathologic findings. Am J Roentgenol 168657-661，1997Gustafsson J-Estrogen receptor β-getting in on the action？NatureMedicine 3493-494，1997Kangas LBiochemical and pharmacological effects of toremifenemetabolites.Cancer Chemother Pharmacol 278-12，1990Kauffman RF，Bryant HUSelective estrogen receptor modulators.DrugNews Perspeet 8531-539，1995Lahti E，Blanco G，Kauppila A，Apaja-Sarkkinen M，Taskinen PJ，Laatikainen TEndometrial changes in postmenopausal breast cancer patientsreceiving tamoxifen.Obstet Gynecol 81660-664，1993Palkowitz AD，Glasebrook AL，Thraser KJ，Hauser KL，Short LL，PhillipsDL，Muchi BS，Sato M，Shetler PK，Cullinan GJ，Pell TR，BryantHUDiscovery and synthesis of [6-hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiopheneanovel，highly potent，selective estrogen receptor modulator.Med Chem 401407-1416，1997Payer LThe menopause in various cultures.InA portrait of the menopause.Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s.Ed.BurgerH & Boulet M，Parthenon Publishing，Park Ridge，NJ，USA，1991.pp 3-22Rekers HMatering the menopause.InA portrait of the menopause.Expertreports on medical and therapeutic strategies for the 1990s.Ed.Burger H &Boulet M，Parthenon Publishing，Park Ridge，NJ，USA，1991.pp 23-43Schneider LS，Finch CECan estrogens prevent neurodegeneration. Drugs &Aging 1187-95，1997Spector IP，Carey MPIncidence and prevalence of sexual dysfunctionsacritical review of the empirical literature.Archives of Sexual Behaviour 19389-408，1990.Vuopala S，Kauppila A，Mikkonen M，Stenbck FScreening ofasymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies，withspecial reference to endometrial sampling methods.Arch Gyncol 231119-127，1982Wakeling AE，Bowler JBiology and mode of action of pure antiestrogens.JSteroid Biochem 301-6，1988Wickelgren IEstrogen stakes claim to cognition.Science 276675-678，199权利要求
1.一种治疗绝经期或绝经后妇女阴道干燥或性功能障碍的方法，所述方法包括给予妇女有效量的化合物(脱氨基羟基)托米芬或其可药用盐或酯或其代谢物。
2.根据权利要求1的方法，其中该化合物或其盐或酯以每日25-100mg的剂量给药。
3.根据权利要求2的方法，其中该化合物或其盐或酯以每日30-90mg的剂量给药。
4.根据权利要求1-3的任意一项的方法，其中该化合物或其盐或酯是以口服或经皮给药。
5.化合物(脱氨基羟基)托米芬或其可药用盐或酯或其代谢物在制造用于治疗绝经期或绝经后妇女阴道干燥或性功能障碍的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中该化合物或其盐或酯以每日25-100mg的剂量给药。
7.根据权利要求6的用途，其中该化合物或其盐或酯以每日30-90mg的剂量给药。
8.根据权利要求5-7的任意一项的用途，其中该化合物或其盐或酯是以口服或经皮给药。
全文摘要
本发明涉及绝经期或绝经后妇女阴道干燥或性功能障碍的治疗方法，所述方法包括给予妇女有效量的本发明的化合物(脱氨基羟基)托米芬或其可药用盐或酯，或其代谢物。
文档编号A61P15/02GK1446085SQ01813019
公开日2003年10月1日 申请日期2001年5月2日 优先权日2000年7月21日
发明者K·哈洛宁, L·坎加斯, M·W·德格雷戈里奥 申请人:霍尔莫斯医疗有限公司