专利名称：吡咯并[2,1－b][1,3]苯并硫杂氮杂类及其用于制备具有抗精神病活性药物的用途的制作方法
本文记载的发明涉及用于制备治疗精神病和神经病的药物的化合物，涉及该化合物的制备方法以及涉及含有该化合物作为活性成分的药物组合物。尤其是，本文记载的发明涉及具有吡咯并苯并硫杂氮杂结构的化合物，该化合物具有典型的和非典型的抗精神病活性，可配制用于治疗急性和慢性精神病的药物组合物。
本发明的技术背景目前已有大量文献证实多巴胺和多巴胺能神经元与多种精神病和神经病有关(E.R.Kandel，J.H.Schwartz，“神经科学的原理“神经病学”(Principles of Neural Science“Neurology”，Elsevier科学出版公司(Elsevier Science Publishing Co.)，纽约，1985)。
在所涉及的多种病症中，精神分裂症的特征在于由中枢神经系统的主要多巴胺能通路的异常神经传递引起的复杂症状学。被描述为阳性症状的幻觉和谵妄状态的病因是中边缘(mesolimbic)多巴胺能通路的活性增强，而指示为阴性症状的认知缺陷和社会隔绝症的病因是额叶皮质中的多巴胺能神经传递减弱。
多巴胺神经传递过强的状况通过采用典型的抗精神病药物，或者被称作精神抑制剂进行治疗来消除，其中最具代表性的是氯丙嗪(吩噻嗪类)和氟哌啶醇(丁酰苯类)，所述多巴胺神经传递过强的状况能够导致精神分裂症的急性或慢性精神病状态、病因不明的急性精神病和构成其它疾病的部分症状的多种形式的精神病以及激越。
氯丙嗪是第一种证明对精神病具有明显疗效的产品。最初被用作镇静剂的该化合物被证明能够改善精神病患者的状况，其中该化合物能够诱导使用了该化合物的对象对环境刺激淡漠而不改变所述对象的警觉状态。由于氯丙嗪在商业上的巨大成功，50年代开始了对新精神抑制剂的探寻，结果迅速鉴定出属于多种化学种类的其它抗精神病产物。
精神抑制剂的治疗效果与它们通过阻断多巴胺受体来调节中枢神经系统的多巴胺能神经传递的能力有关。
它们的抗精神病效力与其结合并阻断涉及异常功能性多巴胺神经传递的大脑区域中的D2亚型多巴胺受体的能力成正比。而且，精神药理学研究结果表明影响中边缘通路的多巴胺能机能亢进还涉及D1和D3亚型受体。因此，精神抑制剂的抗精神病效力可能还依赖于其与密布在所述通路中的神经元末梢上的这些受体相互作用的能力(J.Schwartz，Giro B.，M.P.Martres & P.Sokoloff“神经科学”(″Neuroscience″)4，99-108；1992)。
从临床的角度考虑，市场上销售的大量精神抑制剂的抗精神病功效在性质上都是等同的。其区别仅在于它们的效力不同，也就是，对于一些精神抑制剂来说，仅需要几毫克的剂量就有效，而对于其它抑制剂来说，需要施用高得多的剂量才有效。
各种精神抑制剂之间的真正差别取决于它们产生不希望有的副作用如动脉低血压、镇静作用尤其是严重运动异常的能力，其中一些副作用经常伴随着临床治疗效果而出现。前者是由于所述产物分别能与α-1肾上腺素能受体和H1组胺能受体发生相互作用，而对于所有精神抑制剂来说是共有的后者则是由于阻断了黑质纹状体多巴胺能系统的D2受体。
药理学研究和临床研究的结果表明与单独采用精神抑制剂进行治疗相比，同时施用精神抑制剂和对5-羟色胺能5-HT2a受体具有选择性拮抗活性的产物能够增强前者的抗精神病效力并降低锥体束外症状的发生(G.F.Busatto和R.W.Kerwin，“精神药理学杂志”(″Journalof Psychopharmacology″)，11(1)，3-12；1997)。
对这方面的进一步研究导致具有混合拮抗成分的药物的产生，即所述药物能够作用于不同的受体。
氯氮平(8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂)是一种能够同时作用于D2受体拮抗多巴胺和作用于5-HT2受体拮抗5-羟色胺的抗精神病药物。这种被称作“非典型的”新型作用形式降低了精神分裂症治疗过程中锥体束外症状的发生(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，39，1996，1172-1188页)。
不幸的是，粒细胞缺乏症的发病限制了该药物的治疗用途(柳叶刀(Lancet).1975，2，657)。
八氯塞平(Octoclothepine)(8-氯-10-(4-甲基哌嗪并)-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂)是一种在一定程度上具有“非典型”活性的化合物。已经针对该化合物的光学异构体进行了其药理学活性的研究(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1991，34，2023-2030)(S)型对精神分裂症的疗效稍高一些，但不幸的是伴随着较高的锥体束外效应的发生率，因而将其从临床试验中撤出。(R)型异构体呈现更为“非典型的”特性，而且副作用较少，但总体效力较低。而且，该两种异构体被证明具有与5-HT2和D1拮抗剂相同的活性。
从上述研究结果来看，仍然没有满足对治疗活性高而没有副作用的抗精神病药物的需求。尤其是，要继续寻找精神抑制活性较高、锥体束外效应发生率较低以及副作用(粒细胞缺乏症；中性白细胞减少症；镇静作用；体重增加；便秘；尿潴留；干燥；低血压)最小的抗精神病药物。
因此本文记载的发明的一个目的是提供上述式(I)化合物及其药用盐。
本文记载的发明的另一个目的是提供制备式(I)化合物的方法。
本文记载的发明的另一个目的是所述化合物作为抗精神病药物的用途，用于治疗精神病和神经病，尤其是治疗与中边缘多巴胺能通路活性增强和/或中间皮质多巴胺能机能减退有关的疾病如处于阳性和阴性症状的精神分裂症。
本发明还有一个目的就是所述化合物作为药物，尤其是作为抗精神病药物的用途，用于治疗精神病如精神分裂症、类偏执狂状态、躁狂一抑郁状态、情感障碍、社会退隐、人格退化、幻觉或认知机能障碍。
本文记载的发明还有一个目的就是提供含有式(I)化合物与至少一种药用载体和/或赋形剂相混合的药物组合物。本发明的详述在式(I)化合物中，术语C1-C4是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
在式(I)化合物当中，首先优选的组包括那些其中R1是4-烷基-1-哌嗪基的化合物。其次优选的组包括那些其中R是H，Cl，Br，F，I的化合物。
具体地说，当R＝Cl，R1＝4-甲基-哌嗪基，R3＝H，R2＝H时，所述化合物是典型的抗精神病药物，而当R＝H，F；R2＝H，CHO，CH3；R3＝H；R1＝4-甲基-1-哌嗪基时，所述化合物是非典型的抗精神病药物。
在典型的抗精神病药物中，一种特别优选的化合物是7-氯-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(在下文中还被称作ST1508)，尤其是其马来酸盐(在下文中还被称作ST1699)。
根据本发明具有非典型抗精神病活性的优选式(I)化合物是9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(ST1899)；7-氟-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(ST1928)；1-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(ST2092)。
本文记载的发明所涉及的化合物由式(Ia)化合物开始制备 其中R和R2如上述在式(I)化合物中所定义，式(Ia)化合物与如对R1基团所定义的所需胺R1H发生反应从而生成式(I)化合物。
式(Ia)化合物的制备方法记载在以本申请人名义申请的专利申请WO 00/06579中。
利用已知技术进行化合物(Ia)向化合物(I)的转化，但是已经看到通过在有路易斯酸存在的条件下用胺R1H处理化合物(Ia)可以便利地完成所述反应，所述路易斯酸是例如三氟甲基磺酸盐，如三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸盐，或质子酸，如磺酸，例如对甲苯磺酸。
所述反应在一种对所述试剂和反应产物来说是惰性的溶剂中进行，或者优选地，可以使用相对化合物Ia过量的胺R1H从而构成反应介质。所述反应的参数并不关键而且能够由本技术领域的普通技术人员根据他或她自己针对该技术主题掌握的一般知识来确定。例如，化合物(Ia)与R1H的摩尔比的变化范围可以从1∶1至如上所述意义上的过量的胺。还可以根据所用试剂、其摩尔比和任选存在溶剂来选择反应温度，在有溶剂存在的情况下温度甚至可以高达溶剂的沸腾温度，但前提是所述温度不造成试剂本身的分解。所述反应时间在上述参数的基础上进行选择使得所述反应得以完成。对所述反应进行优化并不会带来额外的实验负担而且属于化学合成领域中所采用的常规技术。
式(I)化合物的分离和纯化采用已知常规方法来完成。
在本发明的第一个优选技术方案中，式(Ia)化合物与胺R1H发生反应，当胺R1H的物理化学特性允许时将其用作反应介质。优选的三氟甲基磺酸盐是三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸盐。反应温度约为120℃以及反应时间约为3小时。
在本发明的第二个优选技术方案中，式(Ia)化合物与胺R1H发生反应，当胺R1H的物理化学特性允许时将其用作反应介质。优选的磺酸是对甲苯磺酸。反应温度约为180℃以及反应时间约为1-2小时。
本文记载的发明的目的是含至少一种式(I)化合物作为活性成分的药物组合物，该化合物单独存在或与一种或多种式(I)化合物组合，或者，所述一种或多种式(I)化合物与用于治疗本文记载的发明中所指的疾病的其它活性成分组合，所述其它活性成分例如是对5-羟色胺能5-HT2a受体具有选择性拮抗作用的其它产品，也采用单独剂型或采用适合于联合治疗的剂型。本发明的活性成分将与制药业中常用的合适载体和/或赋形剂混合，所述载体和/或赋形剂例如是被记载在最新版本的″Remington药学手册(Remington’s Pharmaceutical SciencesHandbook)″中的那些载体和/或赋形剂。本发明的组合物含有治疗有效量的活性成分。剂量可以由本技术领域中的专家例如临床医生、初级护理医师根据待治疾病的类型和患者的状况来确定，或者，同时施用其它的活性成分。举例说明，剂量范围可以从0.1至100mg/kg。
药物组合物的实例是那些可以进行口服、非肠道、静脉内、肌内、皮下或透皮给药的组合物。适合于所述目的的药物组合物是片剂、硬胶囊或软胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、糖浆和用于临时配制液体制剂的固体剂型。用于非肠道给药的组合物例如是所有肌内、静脉内和皮下注射剂型的组合物以及那些溶液、悬浮液和乳液剂型的组合物。不管是作为口服给药的剂型、用适当涂层包衣的片剂、微囊包封的粉剂、与环糊精结合的复合物，还是贮存剂型，例如作为贮存注射液或埋植物的皮下贮存剂型，还应当提及对活性成分进行控释的剂型。
以下实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1a)7-氯-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(10b)(ST1508) 步骤A)在5分钟内向酮[9b](4.5g；18mmol)与N-甲基哌嗪(15ml)的混合物中滴加三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸盐(5.7mL；31.5mmol)。
将反应温度升到120℃。通过TLC监控，该反应在3小时内完成。在室温下将所述反应混合物放置冷却后将产生的固体物质溶解到二氯甲烷(50mL)中并用水(2×30mL)洗。利用硫酸钠对有机相进行脱水，然后过滤。在减压的条件下蒸发溶剂从而回收粗制反应产物，然后利用硅胶进行层析(正己烷/乙酸乙酯50∶50)，最终得到4.7g的标题化合物。
产率78％TLC(AcOEt)Rf＝0.25；熔点(MP)127-128℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(d，1H，J＝2.1Hz)；7.4(d，1H，J＝8.5Hz)；7.2(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)；6.7(m，1H)；6.6(m，1H)；6.2(m，1H)；6.1(m，1H)；2.9(m，4H)；2.6(m，4H)；2.3(s，3H)。
13C-NMR(300MHz CDCl3)δ143.8；140.5；137.9；134.8；133.2；129.8；129.6；127.9；123.2；112.7；111.6；111.2；55.2；50.1；46.2。
元素分析(C17H18ClN3S)符合。步骤B)将酮[9b](0.15g；0.6mmol)，N-甲基哌嗪(0.18g；1.8mmol)和对甲苯磺酸(0.296g；1.56mmol)的混合物加热到180℃。
反应体系立刻呈现暗色并在1.5小时内结束反应。在室温下进行冷却后，将得到的固体物质溶解在二氯甲烷(10mL)中并用水(2×10mL)洗。利用硫酸钠对有机相进行脱水，然后过滤。在减压的条件下蒸发溶剂结果得到粗制反应产物，然后利用硅胶进行层析(正己烷/乙酸乙酯50∶50)，最终得到0.10g的标题化合物。
产率50％实施例2-13按照流程
图1中描述的方法进行产物2-13的合成。
上述表格中的R1表示哌嗪环上的4-烷基取代基。
流程图1
9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(1)(ST1899)在120℃下对9，10-二氢吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-9-酮(0.24g，1.11mmol)，N-甲基哌嗪(0.55mL，0.50g，4.99mmol)和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸盐(0.55mL，0.68g，3.05mmol)的溶液进行搅拌加热，几分钟后再加入0.55mL的N-甲基哌嗪并在120℃下将反应维持3小时。然后加入水并用二氯甲烷进行提取。采用硫酸钠对有机相进行干燥，过滤后进行蒸发从而得到粗产物，然后通过急骤层析(乙酸乙酯中含有20％的甲醇)对所述粗产物进行纯化从而得到0.114g淡黄色固体形式的纯标题化合物(84％的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，7.34-7.22(m 2H)，6.75(m，1H)，6.20(m，1H)，6.12(m，1H)，2.89(m，4H)，2.53(m，4H)，2.34(s，3H)。
元素分析(C17H19N3S)符合。
9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-1-甲醛(2)(ST2091)在室温下将三氯氧化磷(50.70μL，0.08g，0.54mmol)和N-甲基甲酰苯胺(67.15μL，0.07g，0.54mmol)的混合物搅拌30分钟。然后加入固体(1)(0.12g，0.42mmol)并将如此得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水并用二氯甲烷(3×2.5mL)对水相进行提取。利用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过急骤层析(二氯甲烷中含有5％的甲醇)来实现纯化从而得到0.05g所需的淡黄色结晶固体形式的纯产物(37％的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.45(s，1H)，7.65(m，1H)，7.46(m，1H)，7.32(m，2H)，7.04(s，1H)，6.93(d，1H，J＝3.9Hz)，6.24(d，1H，J＝4.3Hz)，3.15-2.95(m，4H)，2.57(m，4H)，2.35(s，3H)。
MS m/z 325(M+)，256，81，69(100)，41。
元素分析(C18H19N3OS)符合。
9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-1，10-二甲醛(3)(ST2147)在室温下将三氯氧化磷(18μL，30mg，0.198mmol)和N-甲基甲酰苯胺(24μL，26mg，0.198mmol)的混合物搅拌30分钟。然后加入固体(1)(30mg，0.100mmol)并将如此得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水并用二氯甲烷(3×2.5mL)对水相进行提取。利用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过急骤层析(二氯甲烷中含有5％的甲醇)来实现纯化从而得到11.3g所需的淡黄色结晶固体形式的纯产物(35％的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(s，1H)，9.42(s，1H)，7.59(m，2H)，7.42(m，2H)，6.87(m，1H)，6.31(m，1H)，3.70-3.62(m，4H)，2.59(m，4H)，2.38(s，3H)。
MS m/z 353(M+)，324，295，83，70(100)，57，43。
元素分析(C19H19N3O2S)符合。
1-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(4)(ST2092)向(2)(0.035g，0.107mmol)于无水乙醇(0.70mL)中的溶液中加入一水合肼(182μL，0.019g，3.74mmol)。在回流的条件下将得到的混合物搅拌1小时。然后在真空条件下除去溶剂；将获得的黄色固体溶解在甲苯(0.76mL)中并加入叔丁醇钾(0.036g，0.321mmol)。将所述反应混合物再回流8小时。然后加入水，分离出有机相并用二氯甲烷提取水相；利用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发。将获得的粗产物进行层析(乙酸乙酯中含有20％的甲醇)。以60％的产率获得了所需的纯产物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(m，1H)，7.48(m，1H)，7.26(m，2H)，6.32(s，1H)，6.03(m，1H)，5.90(m，1H)，2.89(m，4H)，2.53(m，4H)，2.34(s，3H)，2.20(s，3H)。
MS m/z 311(M+)，256，213，98，69，55(100)。
元素分析(C18H21N3S)符合。
1-亚甲基肟(Methylenoxime)-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(5)(ST2129)向(2)(0.010g，0.031mmol)溶于二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.043g，0.062mmol)和吡啶(5μL，0.049g，0.062mmol)。在室温下将所述反应混合物搅拌1小时，然后加入干燥的碳酸钾(0.008g，0.062mmol)并且将混合物再搅拌72小时。然后加入盐酸羟胺(0.043g，0.062mmol)和干燥的碳酸钾(0.017g，0.124mmol)并在25℃下将所述溶液搅拌过夜。然后加入水，分离出有机相并用二氯甲烷提取水相；利用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，过滤并蒸发。对获得的粗产物进行层析(乙酸乙酯中含有10％的甲醇)从而获得2.5mg的所需产物(17％的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)；7.68(m，1H)，7.48(m，1H)，7.30(m，2H)，6.94(s，1H)，6.38(d，1H，J＝3.9Hz)，6.15(d，1H，J＝3.8Hz)，3.02(m，4H)，2.62(m，4H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)。
MS m/z 340(M+)，323，297，225，99，70(100)，56，43。
元素分析(C18H21N4OS)符合。
1-羟甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(6)(ST2096)向(2)(17mg，0.052mmol)于无水乙醇(2.36mL)中的溶液中加入氢硼化钠(7.13mg，0.188mmol)。在室温下将所得到的混合物搅拌过夜。然后除去溶剂，残余物用水进行处理并用二氯甲烷提取该溶液；利用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后进行过滤并蒸发。对得到的粗产物进行层析(在乙酸乙酯中含有10％甲醇和10％三乙胺)从而得到9.5mg所需的纯产物(产率58.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，1H)，7.49(m，1H)，7.29(m，2H)，6.76(s，1H)，6.14(d，1H，J＝3.7Hz)，6.05(d，1H，J＝3.8Hz)，4.51(m，1H)；3.05(m，4H)；2.47(m，4H)，2.32(s，3H)。
MS m/z 327(M+)，296，225，198，87，70(100)，58。
元素分析(C18H21N3OS)符合。
1-异丙氧甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(7)(ST2095)在0℃下向N-[9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-1-基]-N-甲苯磺酰基肼(37mg，0.075mmol)于2-丙醇(4.0mL)中的溶液中分次搅拌加入氢硼化钠(13mg，0.449mmol)。在回流的条件下将得到的混合物搅拌24小时，然后在室温下搅拌48小时。然后除去溶剂，用水处理残余物并用二氯甲烷提取该溶液；利用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后进行过滤并蒸发从而得到粗产物，对该粗产物进行层析(在乙酸乙酯中含有0.8％的甲醇)从而得到浅黄色晶体形式的纯(7)(51.4％的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，1H)，7.48(m，1H)，7.27(m，2H)，6.76(s，1H)，6.14(m，1H)，6.05(m，1H)，4.37(s，1H)；3.60(m，1H)，2.52(m，4H)，2.92(m，4H)，2.34(s，3H)，1.17(s，3H)，1.14(s，3H)。
MS m/z 369(M+)(100)，326，310，296，97，70。
元素分析(C21H27N3OS)符合。
7-氯-9-(4-乙基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(8)(ST2148)按照上述制备(1)的步骤由7-氯-9，10-二氢吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-9-酮(0.19g，0.76mmol)和N-乙基哌嗪(0.70mL，6.13mmol)开始制得标题化合物。纯化后，获得了0.19g白色固体形式的所需产物(产率74％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝1.9Hz)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz)，6.73(m，1H)，6.57(s，1H)，6.20(m，1H)，6.10(m，1H)，2.88(m，4H)，2.50(m，6H)，1.10(t，3H，J＝7.1Hz)。
元素分析(C18H20ClN3S)符合。
7-氯-9-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(9)(ST2149)按照上述制备(1)的步骤由7-氯-9，10-二氢吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-9-酮(0.03g，0.12mmol)和1-甲基高哌嗪(0.06mL，5.41mmol)开始制得标题化合物。纯化后以41％的产率获得所需的产物。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.75(m，1H)，6.55(s，1H)，6.19(m，1H)，6.11(m，1H)，3.20(m，4H)，3.15-2.61(m，4H)，2.40(s，3H)，1.95(m，2H)。
MS m/z 345(M+)(100)，205，140，97。
元素分析(C18H20ClN3S)符合。
7-溴-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(10)(ST2093)在120℃下搅拌加热7-溴-9，10-二氢吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-9-酮(0.10g，0.34mmol)，N-甲基哌嗪(0.169mL，1.53mmol)和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸盐(0.169mL，0.935mmol)的溶液，几分钟后再加入0.50mL的N-甲基哌嗪并在120℃下将该反应维持3小时。然后加入水并用二氯甲烷提取水相。利用硫酸钠对所述有机相进行干燥，进行过滤并蒸发从而得到粗制产物，通过急骤层析的方法(乙酸乙酯中含有20％的甲醇)纯化该粗制产物，获得0.114g浅黄色固体形式的所述标题化合物(84％的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.37(m，2H)，6.73(m，1H)，6.57(m，1H)，6.20(m，1H)，6.10(m，1H)，2.87(m，4H)，2.53(m，4H)，2.35(s，3H)；元素分析(C17H18BrN3S)C，H，N。
7-溴-9-(4-乙基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(11)(ST2150)按照上述制备(10)的步骤制得所述的标题化合物由7-溴-9，10-二氢吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-9-酮(0.10g，0.34mmol)，N-乙基哌嗪(0.169mL，1.53mmol)和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸盐(0.169mL，0.935mmol)开始；然后再加入0.50mL的N-乙基哌嗪。纯化后得到0.125g白色固体形式的所需纯产物(94％的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.36(s，1H)，7.26(s，1H)，6.75(m，1H)，6.57(s，1H)，6.21(m，1H)，6.10(m，1H)，2.90(m，4H)，2.60-2.46(m，6H)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)；MS m/z 390(M++H)，356，137，111，97，84(100)，69，57。
元素分析(C18H20BrN3S)符合。
7-氟-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(ST1928)按照实施例1中记载的步骤A由7-氟-9，10-二氢吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂-9-酮开始制备所述的标题化合物。分子药理学a)对与D1，D2，D3和5HT2a受体相互作用的能力的评价按照文献(Campiani等。医药化学杂志(J.Med.Chem).3763-3772页，1998)中记载的方法利用多个不同的大脑区域(纹状体D1和D2；嗅纹小管D3；额叶前部皮质5HT2a)对与D1，D2，D3和5HT2a受体的相互作用进行研究。
利用放射性配体[3H]-SCH 23390(0.4μM)评价与D1受体之间的相互作用，并且在有(-)-顺式-氟哌噻吨(10μM)存在的条件下测定非特异性结合。针对D2受体采用了3H-螺哌隆(0.2nM)而且在有100μM(-)舒必利存在的条件下测定非特异性结合。
对于D3受体，选择的放射性配体是3H-7-OH-DPAT，所述3H-7-OH-DPAT的使用浓度为0.2μM，并在有1μM多巴胺存在的条件下获得了非特异性结合。最后，与5HT2a之间的相互作用利用3H-酮色林(0.7μM)来评价并且在有1μM美西麦角存在的条件下测定非特异性结合。
b)对与H1组胺和α1-肾上腺素能受体相互作用的能力的评价与H1受体之间的相互作用按照由Hill(S.J.Hill，P.C.Emson，J.M.Young，″神经化学杂志(J.Neurochemistry)″31，997-1004；1978)记载的方法，利用与1nM的[3H]-美吡拉敏一起在50mM的pH7.4的磷酸盐缓冲液中于30℃温育60分钟的大鼠皮质膜来研究与H1受体之间的相互作用。在有100μM美吡拉敏存在的条件下测定非特异性结合。
与α1受体之间的相互作用按照由Greenglass记载的方法(P.Greenglass，R.Bremner″欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)″55，323-326；1979)，利用放射性配体[2H]-哌唑嗪(0.2nM)在大鼠皮质上评价与α1肾上腺素能受体的相互作用。
在25℃下将膜蛋白的等分样品与放射性配体一起温育30分钟并在有100μM哌唑嗪存在的条件下测定非特异性结合。
普通药理学对僵住症的评价对威斯塔雄性大鼠进行试验(N＝7只动物)；通过利用置于距离工作表面10cm远的直径0.6cm的金属棒来评价僵住症。评价前30分钟，将被研究的物质以马来酸盐的形式(ST1699)进行皮下用药。随后在用药后60，90，120，180，240和300分钟进行评价。试验过程是将所述动物的前爪置于所述棒上并且测量所述动物挂在棒上的时间，终点定为60秒钟(N.A.Moore等。药理学和实验治疗学杂志(Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics)，第262卷，545-551页(1992))。
结果和讨论表1给出了亲和力值的平均值和标准差，所述亲和力值以作为研究对象的ST1508产物针对多巴胺能受体D1，D2和D3，5-羟色胺能受体5-HT2a，α1-肾上腺素能受体和H1组胺能受体的Ki(nM)来表示。
另外，为了证实被研究产物的典型抗精神病特性，表1还给出了作为对照的化合物氟哌啶醇针对上述类型受体的亲和力值，所述氟哌啶醇属于精神抑制剂类药物。
表1
产物ST1508显示出与所研究的受体类型发生相互作用的能力很强。尤其是，可以看到针对D1，D2和D3受体的亲和力值很低，这表明所述产物与多巴胺能系统之间的相互作用很强，甚至比对氟哌啶醇受体特性所发现的相互作用更强。
该特定受体特性使得本发明的化合物可归于典型的抗精神病药物。事实上，D1，D2和D3受体亲和力值表明所述化合物能够对引起急性和慢性精神病症的中边缘多巴胺能系统机能亢进状况产生作用。
表2给出了优选化合物ST1988，ST1928和ST2092亲和力值的平均值和标准差，所述亲和力值以针对多巴胺能受体D1，D2，D3，5-羟色胺能受体5-HT2a的Ki(nM)来表示。还给出了典型的(氟哌啶醇)和非典型的(氯氮平，奥氮平)抗精神病药物的结合亲和力。
表2化合物 5-HT2aD1D2D3Ki(nM)±dsKi(nM)±dsKi(nM)±ds Ki(nM)±ds氯氮平 10±1 353±35 250±57319±65奥氮平 4±1 85±3.5 69±17 26±7.75氟哌啶醇164±24 318±59 4.8±1 18±1.5ST1508 0.34±0.051.9±0.1 0.43±0.04 2.0±0.1ST1899 0.6±0.1 19±1.3 17±4.58±0.5ST1928 0.35±0.047.7±0.58 8.5±5 2.70±0.10ST2092 1.1±0.05 154±116 126±1518±1优选的化合物对5-HT2受体显示出很高的亲和力，正如非典型对照抗精神病药物氯氮平和奥氮平，而与氟哌啶醇不同。
而且，ST1899，ST1928和ST2092对5-HT2受体的结合亲和力高于对D2多巴胺受体的亲和力，这类似于非典型抗精神病药物的结合特性。
在体外，可以参考5-HT2相对D2的亲和力(pKi值)比值和Log Y分值(Meltzer HY等.″在多巴胺D1，D2和5-羟色胺2pKi值的基础上对典型和非典型抗神经病药物的分类(Classification of typicaland atypical antipsychotics drugs on the basis of dopamine D1，D2and serotonin2pKi values)″，药理学实验治疗学杂志(J.Pharm.Exp.Ther).1989，251，238-246)来对非典型和典型抗精神病药物进行分类。5-HT2相对D2的亲和力(pKi值)比值大于1.12以及Log Y分值小于6.48的抗精神病药物具有非典型的特性。在表3中，将典型的抗精神病药物(氟哌啶醇)和非典型的抗精神病药物(氯氮平和奥氮平)的亲和力比值和Log Y分值与优选化合物的亲和力比值和Log Y分值进行了比较。ST1899，ST1928，ST2092类似于氯氮平和奥氮平显示出非典型的特性。而且ST2092显示出比对照化合物更强的非典型特性。
对于ST1508，5-HT2相对D2的亲和力比值和Log Y分值证实了该化合物具有典型的特性。尽管与5HT2受体相互作用能力很强(类似于ST1928，ST1899和ST2092)，与ST1508的直接结构类似物ST1899ST1928和ST2092相比，ST1508具有更为显著的多巴胺能特性。
表3化合物 5-HT2aD1D2D3 5-HT2/D2Log YpKi pKi pKi pKi pKi值之比氯氮平 8.00 6.45 6.60 6.501.213.89奥氮平 8.4 7.07 7.16 7.411.174.69氟哌啶醇 6.78 318 8.32 7.740.829.14ST1508 9.47 8.72 9.37 8.701.018.20ST1899 9.19 7.71 7.76 8.081.184.98ST1928 9.46 8.11 8.07 8.571.175.36ST2092 8.95 6.81 6.9 7.741.303.19这些结果表明化合物ST1899 ST1928和ST2092特别适用于治疗精神分裂症的阳性和阴性症状。
对僵住症的评价通过用于在大鼠中评价僵住症的试验来验证ST1699针对黑质纹状体多巴胺能系统的D2受体亚型的亲和力。
表4给出了在施用亚急性剂量的研究化合物后不同时间呈现出僵住症的动物的百分率。
表4
在所采用的剂量中，最高剂量(0.6mg/kg)的ST1699产物导致僵住症的发生。所述效果类似于由0.2mg/kg的氟哌啶醇导致僵住症的效果。
仅由最高剂量导致僵住症发生可间接证实由ST1699代表的化合物与5-HT2a受体发生相互作用的能力。事实上，对上述受体的拮抗作用调节黑质纹状体系统的多巴胺能活性，从而限制僵住症发生的可能性。
因此，根据这些结果及其对受体的强亲和力，证明了化合物ST1508别名ST1699属于典型的抗精神病药物，其中获得有效治疗反应所需的剂量可显著降低。由于这一潜能，在治疗慢性疾病如精神分裂症的过程中长时间使用该产物将伴随较好的耐受性。
权利要求
1.式(I)化合物及其药用盐 其中R＝H，Cl，Br，F，I，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基，C5-C6环烷基；R1＝C1-C4二烷基胺，其中所述烷基可以是彼此相同的或不同的；4-烷基-1-哌嗪基，4-羟烷基-1-哌嗪基，1-咪唑基，4-烷基-1-哌啶基，4-烷基-1-高哌嗪基；R2＝H，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基，CHO，CH＝NOH；R3＝H，CHO。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是4-烷基-1-哌嗪基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R是H，Cl，Br，F，I。
4.如权利要求1所述的化合物，其为7-氯-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂及其药用盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述药用盐是马来酸盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R＝H，F；R2＝H，CHO，CH3；R3＝H；R1＝4-甲基-1-哌嗪基。
7.如权利要求6所述的化合物，其选自-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂；-7-氟-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂；-1-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂。
8.如权利要求1-7所述的化合物用作药物。
9.药物组合物，其含有如权利要求1-7所述化合物作为活性成分与至少一种药用载体和/或赋形剂相混合。
10.权利要求1-7所述化合物用于制备具有抗精神病活性的药物的用途。
11.权利要求4或5所述化合物用于制备具有典型抗精神病活性的药物的用途。
12.权利要求6-7所述化合物用于制备具有非典型抗精神病活性的药物的用途。
13.权利要求1-7所述化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗多巴胺能神经传递机能亢进的病症。
14.如权利要求13所述的用途，其中多巴胺能机能亢进影响中边缘通路。
15.权利要求1-7所述化合物用于制备用于治疗精神分裂症的药物的用途。
16.权利要求1-7所述化合物用于制备用于治疗急性和慢性精神病状态的药物的用途。
17.权利要求6-7所述化合物用于制备用于治疗与中边缘多巴胺能通路活性增高和/或中间皮质多巴胺能机能减退有关的病症的药物的用途。
18.如权利要求17所述的用途，用于制备用于治疗处于阳性和阴性症状的精神分裂症的药物。
19.如权利要求17所述的用途，用于制备用于治疗类偏执狂状态、躁狂-抑郁状态、情感障碍、社会退隐、人格退化、幻觉或认知机能障碍的药物。
全文摘要
本发明记载了式(I)化合物及其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及该化合物用于制备具有抗精神病活性的药物的用途，其中所述化合物的基团如文中所定义。
文档编号A61P25/18GK1444588SQ01813388
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月26日 优先权日2000年8月1日
发明者P·米尼迪, A·迪塞萨勒, D·玛斯特罗亚尼, G·坎比亚尼, V·纳希 申请人:希格马托制药工业公司