专利名称：卡维地洛的制作方法
与相关申请的相互参照本申请要求通过引用并入本文的2000年6月28日提出的美国临时专利申请60/214,356号和2000年11月7日提出的美国临时专利申请60/246,358号的权益。
卡维地洛的合成通过引用并入本文的美国专利4,503,067号公开了一种通过下示反应制备卡维地洛的方法 其中4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-9H-咔唑(式II)与(2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(式III)反应形成卡维地洛(I)。上述方法产生低收率的卡维地洛，至少部分是因为除了卡维地洛外该方法还产生下面结构的含两个式II化合物分子的杂质(bis impurity)(式IV) (参见EP918055)。
为了减少式IV的形成和提高卡维地洛的收率，EP918055提出使用2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(式III)的苄基保护形式。
卡维地洛多晶型物通过引用并入本文的国际专利申请WO99/05105号公开了卡维地洛可根据制备方法而分离为两种多晶型物。据报道称为型I和型II的两种多晶型物是单向转变的，可通过其红外、拉曼和X-射线粉末衍射光谱加以区分。在文献中没有发现存在卡维地洛的水合溶剂合物形态的证据。
同质多晶是一些分子和分子络合物在固态下呈现超过一种的晶型的性质。单种分子可产生多种具有不同物理性质的晶型(也称为“多晶型物”、“水合物”或“溶剂合物”)。对于多晶型物和多晶型物的药物用途的综述可参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，R Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，这些文献均通过引用并入本文。
不同晶型的存在和物理性质可通过各种技术如X-射线衍射光谱法、差示扫描量热法和红外光谱法来测定。不同晶型物理性质上的差异源于在本体固体物中相邻分子(络合物)的取向和分子间相互作用。因此，多晶型物、水合物和溶剂合物是具有相同分子式但与多晶型物族中的其它形式相比具有不同的有利和/或不利物理性能的不同固体物。多晶型物、水合物和溶剂合物的存在和物理性质是不可预测的。
可形成多晶型物、水合物或溶剂合物的药用化合物的最重要物理性质之一是其在水溶液中的溶解性，特别是在患者胃液中的溶解性。其它重要性质涉及将所述形式加工成药剂的难易性，诸如粉末或颗粒形式的易流动性和决定该形式的晶体是否在压成片时相互粘合的表面特性。
本发明简述本发明提供了一种制备卡维地洛的方法，包括使式II化合物4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-9H-咔唑 与式III化合物2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应的步骤， 其中式III化合物相对于式II化合物摩尔过量。
本发明还提供了结晶卡维地洛水合物。
本发明还提供了结晶卡维地洛。
本发明还提供了结晶卡维地洛(甲乙酮)溶剂合物。
本发明还提供了结晶卡维地洛型III，其特征在于其X-射线粉末衍射图案具有在约8.4±0.2，17.4±0.2和22.0±0.2度2θ的峰。
本发明还提供了结晶卡维地洛型IV，其特征在于其X-射线粉末衍射图案具有在约11.9±0.2，14.2±0.2，18.3±0.2，19.2±0.2，21.7±0.2和24.2±0.2度2θ的峰。
本发明还提供了结晶卡维地洛(甲乙酮)溶剂合物型V，其特征在于其X-射线粉末衍射图案具有在约4.1±0.2，10.3±0.2和10.7±0.2度2θ的峰。
本发明还提供了卡维地洛HCl水合物，其特征在于其X-射线粉末衍射图案具有在约6.5±0.2，10.2±0.2，10.4±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2和22.2±0.2度2θ的峰。
本发明还提供了一种制备结晶卡维地洛型I的方法，包括下面步骤通过加热将卡维地洛溶解于溶液中；加热溶液直到结晶卡维地洛完全溶解；降低溶液的温度；将溶液搅拌一段时间；进一步降低溶液温度；进一步将溶液搅拌一段时间；收集结晶卡维地洛型I。
本发明还提供了一种制备结晶卡维地洛型II的方法，包括下面步骤通过将卡维地洛溶解于溶剂中形成溶液；通过冷却溶液沉淀卡维地洛型II；分离结晶卡维地洛型II。
本发明还提供了一种制备结晶卡维地洛型II的方法，包括下面步骤通过将卡维地洛溶解于溶剂混合物中形成卡维地洛溶液；通过冷却溶液到约-20℃沉淀卡维地洛型II；分离结晶卡维地洛型II。
本发明还提供了一种制备结晶卡维地洛型III的方法，包括下面步骤将卡维地洛溶解于溶剂中形成溶剂溶液；用水作为反溶剂从所述溶剂溶液中沉淀结晶卡维地洛型III。
本发明还提供了一种制备结晶卡维地洛型III的方法，包括下面步骤将卡维地洛通过加热溶解于溶液中；冷却该溶液混合物；和收集结晶卡维地洛型III。
本发明还提供了一种制备结晶卡维地洛型IV的方法，包括下面步骤将卡维地洛溶解于溶剂中形成溶剂溶液；将一种反溶剂加入到该溶剂溶液中；和从该溶剂溶液中沉淀结晶卡维地洛型IV。
本发明还提供了一种制备结晶卡维地洛型V的方法，包括将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成溶剂溶液和从该溶剂溶液中沉淀并分离结晶卡维地洛型V的步骤。
本发明还提供了一种制备结晶卡维地洛型V的方法，包括将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成溶剂溶液和从该溶剂溶液中沉淀并分离结晶卡维地洛型V的步骤，其中沉淀步骤通过加入反溶剂来进行。
图2显示了卡维地洛型III的DTG热曲线。
图3显示了卡维地洛型IV的X-射线衍射图案。
图4显示了卡维地洛型IV的DTG热曲线。
图5显示了卡维地洛型V的X-射线衍射图案。
图6显示了卡维地洛型V的DTG热曲线。
图7显示了卡维地洛HCl的X-射线衍射图案。
本发明详述此中所用的术语“卡维地洛”包括卡维地洛的水合物和溶剂合物。术语“水含量”是指基于如在药典论坛(Pharmacopeia Forum)24卷1期5438页(1998年1-2月)中所述的干燥失重法(“LOD”法)、测定水含量的卡尔·费歇尔测定法或热解重量分析法(TGA)的水含量。术语“水当量”是指水的摩尔当量。除非另加说明，否则本文中所有百分比均为重量百分比。本领域技术人员理解术语“无水”用于指卡维地洛时是指卡维地洛基本上无水。本领域技术人员理解术语“半水合物”用于指卡维地洛时是指具有约2.2％(重量)水含量的晶体物质。本领域技术人员理解术语“水合物”是指水含量约为或高于2％(重量)的盐酸卡维地洛晶体物质。本领域技术人员理解术语“甲乙酮的溶剂合物”是指晶格中所含溶剂量高于1％的卡维地洛。本领域技术人员也理解术语含1摩尔的“甲乙酮的溶剂合物”是指甲乙酮含量为约14％(重量)的卡维地洛。
卡维地洛的水合物和溶剂合物形式为新形式并且在其特征粉末X-射线衍射图案和其热曲线上相互不同。
对于本说明书来说，环境温度是指约20℃-约25℃。
所有粉末X-射线衍射图均通过本领域人们熟悉的方法使用Philips X-射线粉末衍射仪获得。使用λ＝1.5418的铜辐射线。
为了评价在加热样品中可能发生的物理和化学变化，进行热分析的测量。热反应本质上可以是吸热反应(如熔融、沸腾、升华、汽化、去溶剂化、固-固相变、化学降解等)或放热反应(如结晶、氧化分解等)。这种方法在以多晶型物为特征的制药业上得到了广泛使用。已经证明热测量可用于表征多晶型体系。最常用的技术是热解重量分析法(TGA)、差示热分析(DTA)和差示扫描量热法(DSC)。
此中所示的DTA和TGA曲线通过本领域人们熟悉的方法使用DTG Shimadzu model DTG-50型(结合TGA和DTA)获得。样品重量为约9-13mg。将样品以10℃/min的速率扫描到约300℃或以上。将样品用20ml/min流速的氮气清洗。标准氧化铝坩埚盖上有一个孔的盖。
热解重量分析(TGA)是作为施加温度函数的材料热致失重的度量。TGA限于涉及增失质量的转变，并且最常用于研究去溶剂化过程和化合物分解。
本领域人们熟悉的卡尔·费歇尔分析也用于测定样品中的水量。
此中所用的溶剂是能溶解卡维地洛的任何液体物质。此中所用的术语“反溶剂”是指化合物难溶于其中的液体。向溶剂中加入反溶剂降低了化合物的溶解度。此中所用的溶剂混合物是指包含超过一种溶剂的组合物。
此中所用的术语“净”条件是指其中反应的溶剂为反应物之一的反应条件。
卡维地洛的合成按照一个实施方案，本发明是一种制备卡维地洛的方法，其包括式II化合物4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-9H-咔唑 与式III化合物2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺 的反应步骤。新方法得到比现有技术所报告的更高的卡维地洛收率。此外，新方法的产物几乎没有含两个式II化合物分子的杂质并且反应更快速。
优选式III化合物相对于式II化合物摩尔过量。式III化合物与式II化合物的摩尔比率优选为约1.5∶1到约100∶1。更优选式III化合物与式II化合物的摩尔比率为约2.8∶1到约10∶1。最优选式III化合物与式II化合物的摩尔比率为约2.8∶1到约6∶1。
在本发明的一个实施方案中，所述反应步骤在溶剂中进行。所述溶剂优选选自甲苯、二甲苯和庚烷。在另一个可选实施方案中，所述反应步骤在包含多种溶剂的溶剂混合物中进行。优选所述溶剂混合物中的一种溶剂选自甲苯、二甲苯和庚烷。
所述反应步骤优选在约25℃-约150℃的温度下进行。最优选所述反应步骤在约60℃-约120℃的温度下进行。
在另一个可选实施方案中，反应步骤在净条件下进行。所述净条件可通过将固态形式的式III化合物熔融成液体形式并将式II化合物溶解于该液体中而形成反应混合物来获得。
在净条件下进行的反应还可包括在溶解式II化合物后降低反应混合物的温度的步骤。所述温度优选降低到约70℃。
在净条件下进行的反应还可包括向反应混合物加入有机溶剂∶水混合物的步骤。所述有机溶剂优选选自乙酸乙酯、甲基异丁酮、甲乙酮和乙酸丁酯。
在净条件下进行的反应还可包括在将有机溶剂∶水混合物加入到反应混合物后调节其pH的步骤。所述pH优选调节到约pH5以下。最优选将pH调节到约3-约5。
任选所述方法还包括在调节pH后分离盐酸卡维地洛和纯化卡维地洛的步骤。
盐酸卡维地洛任选以水合物的形式分离。作为水合物分离的盐酸卡维地洛具有在约6.5±0.2，10.2±0.2，10.4±0.2，14.2±0.2，14.7±0.2，16.4±0.2，17.7±0.2，20.0±0.2，21.9±0.2，25.2±0.2度2θ的XRD峰。
在净条件下进行的反应还可包括在调节pH后从反应混合物中分离卡维地洛并纯化卡维地洛的步骤。卡维地洛可任选通过本领域人们熟悉的方法纯化(参见EP B 0127 099)。
制备型I和型II结晶卡维地洛的新方法本发明的一个方面提供了一种制备型I结晶卡维地洛的方法，该方法通过下述步骤进行将卡维地洛溶解于一种溶剂中直到结晶卡维地洛完全溶解，降低溶液的温度并将溶液搅拌一段时间，进一步降低溶液的温度并将溶液搅拌一段时间，收集型I的结晶卡维地洛。
所述溶解步骤任选通过加热溶剂来进行。
所述溶解步骤任选将结晶卡维地洛在约50℃-约60℃的温度加热约6小时来进行。
所述溶解步骤任选通过将结晶卡维地洛悬浮于乙酸乙酯中来进行。
所述溶解步骤任选通过将溶液加热到约77℃来进行。
降低溶液温度的步骤任选通过在15分钟的时间内将溶液冷却到约50℃来进行。
搅拌溶液的步骤任选在约50℃进行约48小时来进行。
进一步降低溶液温度的步骤任选通过在搅拌下用约0.75小时将溶液冷却到约10℃来进行。
进一步搅拌溶液的步骤任选通过将悬浮液搅拌5小时以上来进行。进一步搅拌的步骤可任选通过将悬浮液搅拌约24小时来进行。
干燥步骤可通过在约50℃-约60℃将结晶卡维地洛加热约6小时来进行。
悬浮步骤可通过将结晶卡维地洛悬浮于乙酸乙酯中来进行。
所述加热步骤可通过将溶液加热到约77℃来进行。
本发明的另一方面提供了一种制备型II结晶卡维地洛的方法，包括下述步骤通过将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成卡维地洛溶液、通过冷却溶液沉淀型II卡维地洛和分离型II结晶卡维地洛。
任选所述溶解卡维地洛的步骤在从约40℃到大约溶剂沸腾温度的温度下进行。
任选冷却溶液的步骤通过将温度降低到约-20℃到约环境温度来进行。
任选所述溶剂选自甲醇、无水乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙酸丁酯、异丁基甲基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、异戊醇、二甲苯和甲苯。
任选通过过滤分离沉淀的型II卡维地洛。
本发明的另一方面提供了一种制备型II结晶卡维地洛的方法，包括下面步骤通过将卡维地洛溶解于一种溶剂混合物中形成卡维地洛溶液、通过将溶液冷却到约-20℃沉淀型II卡维地洛和分离型II结晶卡维地洛。
任选在约40℃到大约溶剂沸点温度的温度下将卡维地洛溶解于溶液。
任选型II卡维地洛通过过滤分离。
任选冷却反应物的步骤通过将溶液冷却到约-20℃到环境温度的温度来进行。
任选所述溶剂混合物选自丙酮∶环己烷、氯仿∶环己烷、二氯乙烷∶环己烷、二氯甲烷∶环己烷、吡啶∶环己烷、四氢呋喃∶环己烷、二噁烷∶环己烷、丙酮∶己烷、氯仿∶己烷、二氯乙烷∶己烷、二氯甲烷∶己烷、四氢呋喃∶己烷和乙醇∶己烷。
新卡维地洛多晶型物在本发明的另一方面，提供了称为型III、IV、V的新的卡维地洛结晶形式及其制备方法。此外，本发明提供了一种具约2％(重量)水含量的新水合形式的卡维地洛及其制备方法。在另一实施方案中，本发明提供了具最高约14％(重量)溶剂含量的新溶剂合物形式的卡维地洛及其制备方法，其中所述溶剂为甲基乙基酮。这些卡维地洛的水合物/溶剂合物可用作合成卡维地洛药物的中间体。
结晶新形式卡维地洛的方法此中提供的新水合物/溶剂合物形式任选通过从一种溶剂或溶剂混合物沉淀出结晶固体物形式的卡维地洛来形成。本领域技术人员理解其它方法也可用于形成此中公开的水合物/溶剂合物形式。或者所述多晶型物可通过此中所公开方法的常规修改来形成。
型III结晶卡维地洛的形成本发明的一个实施方案提供了一种制备型III结晶卡维地洛的方法，该方法包括下述步骤形成含卡维地洛的溶剂溶液；和用水作反溶剂从所述溶剂溶液中沉淀型III结晶卡维地洛。本发明提供了一种溶解步骤，其中水在溶解步骤中存在于溶剂溶液中。本发明也提供了一种沉淀步骤，其中在卡维地洛完全溶解于溶剂中后将水加入到溶液中。
为了形成含卡维地洛的溶剂溶液，可任选将卡维地洛在升高的温度下溶解于溶剂中。优选的升高温度是约40℃-约90℃。最优选所述升高的温度为约55℃。或者，可将卡维地洛在环境温度下溶解于一种溶剂中。
本发明的另一个实施方案通过将卡维地洛溶解于一种溶剂中，并通过加入一种反溶剂诱导产生结晶型III卡维地洛的沉淀，形成了含卡维地洛的溶剂溶液。溶剂任选选自吡啶、二噁烷、异丙醇和氯仿。反溶剂任选选自水和己烷。
本发明的再一个实施方案通过将卡维地洛溶解于一种有机溶剂和水中而形成含卡维地洛的溶剂溶液，并沉淀型III结晶卡维地洛。在该实施方案中，所述有机溶剂任选为醇。所述醇优选选自甲醇和乙醇。或者，所述有机溶剂可选自吡啶、二噁烷、乙酸乙酯和四氢呋喃。
本发明的另一可选实施方案提供了一种制备型III结晶卡维地洛的方法，该方法包括下面步骤在升高的温度下干燥结晶卡维地洛、将结晶卡维地洛悬浮于一种溶液混合物中、加热溶液混合物直到结晶卡维地洛完全溶解、冷却溶液混合物和收集型III结晶卡维地洛。
任选所述干燥步骤通过在约50℃-约60℃的温度下加热结晶卡维地洛约6小时来进行。
任选所述悬浮步骤可通过将结晶卡维地洛悬浮于乙酸乙酯∶水(150∶40)的溶液混合物中来进行。
任选所述加热步骤可通过在搅拌下将溶液混合物从约60℃加热到约70℃直到结晶卡维地洛完全溶解来进行。
任选所述冷却步骤可通过在搅拌下将溶液混合物冷却到约10℃约3小时的时间来进行。
型IV结晶卡维地洛的形成本发明也提供了一种制备型IV结晶卡维地洛的方法，其包括形成含卡维地洛的溶剂溶液并通过加入“反溶剂”诱导产生型IV结晶卡维地洛沉淀的步骤。在该实施方案中，溶剂任选选自甲乙酮和甲基异丁酮。反溶剂任选选自环己烷和庚烷。
为了形成型IV结晶卡维地洛，任选在低于环境温度到升高的温度下将卡维地洛溶解于溶剂中。优选的温度为约10℃-约50℃。最优选温度为环境温度。
式V结晶卡维地洛的形成本发明也提供了一种制备型V结晶卡维地洛的方法，其包括形成含卡维地洛的溶剂溶液并通过冷却或加入“反溶剂”诱导产生型V结晶卡维地洛沉淀的步骤。在该实施方案中，溶剂任选选自包括甲乙酮的一组溶剂。反溶剂任选选自环己烷和己烷。
为了形成型V结晶卡维地洛，任选在升高的温度下将卡维地洛溶解于溶剂溶液中。优选的升高的温度为约10℃-约80℃。最优选的升高的温度为约55℃。或者，可将卡维地洛在环境温度下溶解于溶剂溶液中。
卡维地洛的新水合物和溶剂合物结晶形式本发明提供了称为型III、IV和V以及盐酸卡维地洛的新的卡维地洛结晶形式。这些形式可通过特征粉末X-射线衍射图和热曲线与卡维地洛的现有技术形式相区分以及相互区分。
不同的结晶形式也可通过其各自的溶剂合状态表征。在药物中最常见的溶剂合物为1∶1化学计量的那些溶剂合物。偶尔也遇到混合的溶剂合物类型。当水或溶剂以化学计量比例结合到化合物的晶格中时，形成的分子加合物称为水合物或溶剂合物。
型III的结晶卡维地洛型III卡维地洛(“型III”)通过其X-射线衍射图表征，其峰在约8.4±0.2，9.3±0.2，11.6±0.2，13.2±0.2，13.5±0.2，14.2±0.2，15.3±0.2，15.8±0.2，17.4±0.2，18.4±0.2，19.4±0.2，20.6±0.2，21.4±0.2，22.0±0.2，26.5±0.2和27.6±0.2度2θ。型III的最具特征的峰在约8.4±0.2，17.4±0.2，和22.0±0.2度2θ。
图1复制了其衍射图。
图2显示了型IV的DTG热曲线。型III的差示扫描量热法(DSC)热曲线显示出取决于样品和粒径的在100℃附近(96℃-110℃)的一个熔融峰。该熔融峰伴随着如通过热解重量分析(TGA)测得的约2％的干燥损失。通过卡尔·费歇尔分析测得的样品中的水含量与由TGA获得的值高度一致，从而证实干燥损失是由于脱水并且表明该材料为a。
型IV结晶卡维地洛卡维地洛型IV(“型IV”)由X-射线衍射图表征，其峰在约11.9±0.2，14.2±0.2，15.7±0.2，16.5±0.2，17.7±0.2，18.3±0.2，19.2±0.2，19.6±0.2，21.7±0.2，22.2±0.2，23.9±0.2，24.2±0.2，24.9±0.2，27.4±0.2和28.2±0.2度2θ。型IV的最具特征的峰在约11.9±0.2，14.2±0.2，18.3±0.2，19.2±0.2，21.7±0.2和24.2+0.2度2θ。图3复制了该衍射图。
图4显示了型IV的DTG热曲线。型IV的DSC热曲线显示了在约104℃的一个熔融峰。
型V结晶卡维地洛型V卡维地洛(＂型V＂)通过X-射线衍射图表征，其峰在约4.1±0.2，10.3±0.2，10.7±0.2，11.5±0.2，12.6±0.2，14.0±0.2，14.8±0.2，15.4±0.2，16.4±0.2，16.8±0.2，18.8±0.2，20.8±0.2，21.1±0.2，21.6±0.2和25.4±0.2度2θ。型V的最具特征的峰在约4.1±0.2，10.3±0.2，10.7±0.2和11.5±0.2度2θ。图5复制了其衍射图。
型V的DTG热曲线显示于图6。型V的DSC热曲线显示在约67℃的溶剂解吸吸热，接着是重结晶和在115℃的熔融峰。解吸吸热伴随着由TGA测得的约14％的干燥损失。该特征与每分子卡维地洛一分子MEK的损失相符(计算的单MEK的化学计量值为15％)。
盐酸卡维地洛水合物结晶的盐酸卡维地洛由在约6.5±0.2，10.2±0.2，10.4±0.2，14.2±0.2，14.7±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2，17.7±0.2，20.0±0.2，21.5±0.2，21.9±0.2，22.2±0.2，22.9±0.2，25.2±0.2，25.3±0.2，27.2±0.2，27.4±0.2，28.2±0.2，28.6±0.2，29.6±0.2度2θ具有峰的X-射线衍射图所表征。结晶盐酸卡维地洛的最具特征的峰在约6.5±0.2，10.2±0.2，10.4±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2和22.2±0.2度2θ。其衍射图见图7。
盐酸卡维地洛的DTG热曲线显示了两个吸热峰。在118℃的峰是脱水峰。在135℃的第二个吸热峰是由于样品熔化。该样品的LOD为3.5％。卡尔·费歇尔分析测得的该样品的水含量为3.7％。因此卡尔·费歇尔分析与LOD值一致，证实了该样品中水合物的存在。盐酸卡维地洛一水合物的预期值是3.9％。
含卡维地洛的药用组合物按照另一方面，本发明涉及含一种或多种此中公开的新晶形卡维地洛和至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。这种药用组合物可以一种剂型对哺乳动物患者给药。
所述剂型可包含一种或多种新的卡维地洛形式，或者可包含一种或多种作为组合物一部分的新形式的卡维地洛。无论是以纯形式还是以组合物形式给药，卡维地洛都可以是粉末、颗粒、聚集体或任何其它固体形式。本发明的组合物包括片剂组合物。片剂组合物可根据所用的制片方法、所需的释放速率和其它因素具有几种或许多组分。例如，本发明的组合物可包含稀释剂诸如纤维素源材料如粉末纤维素、微晶纤维素、超细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐以及其它取代和未取代纤维素；淀粉；预凝胶化淀粉；无机稀释剂诸如碳酸钙和二磷酸钙以及其它本领域技术人员熟知的稀释剂。其它适用的稀释剂包括蜡、糖(如乳糖)和糖醇象甘露糖醇和山梨糖醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及果胶、糊精和明胶。
本发明拟采用的其它赋形剂包括粘合剂诸如阿拉伯胶、预凝胶化淀粉、藻酸钠、葡萄糖和其它用于干湿制粒和直接压片方法的粘合剂；崩解剂诸如淀粉羟基乙酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂诸如硬脂酸镁和硬脂酸钙和硬脂酰基富马酸钠；调味剂；甜味剂、防腐剂；药学上可接受的染料和助流剂诸如二氧化硅。
剂型可以是适合于经口、颊、非肠道、眼、直肠和经皮途径对患者给药。口服剂型包括片剂、丸剂、胶囊、锭剂、小袋、悬浮液、粉剂、锭剂、酏剂等。此中公开的卡维地洛的新形式也可以作为通过其它途径给药的栓剂、眼膏和悬浮剂以及非肠道用悬浮剂给药。本发明的卡维地洛形式的最优选给药途径为经口给药。
胶囊剂包含可涂覆明胶的胶囊中的固体组合物。片剂和粉末也可用肠溶衣包覆。肠溶衣包覆的粉末形式可具有包衣，所述包衣包括邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物和类似材料，如果需要，它们可连同适合的增塑剂和/或补充剂一起使用。包衣片剂可在片剂的表面具有一层包衣或者可以是由具肠溶衣的粉末或颗粒组成的片剂。
目前的卡维地洛商品形式是3.125mg、6.25mg、12.5mg和25mg片剂，其包括下述非活性成分胶体二氧化硅、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚山梨醇酯八十、聚维酮、蔗糖和二氧化钛。
本发明的各种实施方案的功能和优点可从下面的实施例更全面地理解。下面的实施例将用于说明本发明的益处，但是并不例证本发明的整个范围。
将得到的材料在乙酸乙酯(50ml)和含5％碳酸钠的水(20ml)中重新打浆直到pH达到7.5。分离有机相并经硫酸钠干燥。将干燥的溶液浓缩成浑浊溶液并彻夜冷却到约4℃。通过过滤分离沉淀的卡维地洛并从异丙醇重结晶。
实施例2在净条件下卡维地洛的制备将2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(III)(4.89g)加热到约100℃，此后分部分加入4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-9H-咔唑(II)(3.31g)。约20分钟后，将反应混合物冷却到约70℃，然后加入水(25ml)和乙酸乙酯(15ml)。然后将该两相混合物的pH用2N盐酸调节到5。将所形成的盐酸卡维地洛水合物固体物过滤、用水(20ml)洗涤并接着用乙酸乙酯(15ml)洗涤。
将得到的材料在乙酸乙酯(50ml)和含5％碳酸钠的水(20ml)中重新打浆直到pH达到7.5。分离有机相并经硫酸钠干燥。将干燥的溶液浓缩成浑浊溶液并彻夜冷却到约4℃。通过过滤分离沉淀的卡维地洛并从甲醇重结晶。
实施例3制备型I卡维地洛的方法按照实施例3的步骤制备结晶卡维地洛。然后将结晶物质在50-60℃干燥6小时。将干燥后的结晶卡维地洛(220g卡维地洛)溶解于2200ml乙酸乙酯中。在搅拌下将乙酸乙酯溶液加热到77℃直到固体物完全溶解。然后在搅拌下将乙酸乙酯溶液用15分钟的时间冷却到约50℃。将冷却后的溶液搅拌48小时。然后在搅拌下用0.75小时将溶液冷却到10℃。再将悬浮液搅拌24小时后，过滤产物。获得型I的纯结晶卡维地洛(170g)。
实施例4型II结晶卡维地洛的制备通过使卡维地洛从表I所列溶剂中结晶来形成型II结晶卡维地洛。通过形成溶液并加热达到透明溶液(通常接近于溶剂沸点温度)来使卡维地洛结晶。然后将溶液冷却到环境温度并过滤沉淀物而形成型II的卡维地洛。
表I
实施例5通过在-20℃过滤制备型II结晶卡维地洛通过使卡维地洛从表II所列溶剂中结晶来形成型II的结晶卡维地洛。通过形成加热至大约溶剂沸点温度的卡维地洛溶液来使卡维地洛结晶。然后将溶液冷却到-20℃，过滤沉淀物并干燥而得到卡维地洛型II。
表2
实施例6在溶剂混合物中制备结晶卡维地洛型II
通过使卡维地洛从表III所列溶剂混合物中结晶来制备结晶卡维地洛型II。通过形成加热至成为透明溶液(通常接近于溶剂混合物的沸点温度)的卡维地洛溶液来使卡维地洛结晶。然后将溶液冷却到环境温度并过滤。通过过滤收集结晶并干燥而得到卡维地洛型II。
表III
实施例7结晶卡维地洛型III的制备通过在55℃水浴中、在搅拌下加热而将卡维地洛(4g)溶解于45mL 96％乙醇和4％水的混合物中。将溶液冷却并在没有搅拌下置于室温下约14小时，将结晶通过布氏漏斗过滤、用约10ml冷(4℃)的96％乙醇洗涤两次并于室温下在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得卡维地洛型III。
实施例8结晶卡维地洛型III的制备通过在55℃水浴中、在搅拌下加热而将卡维地洛(4g)溶解于195mL水/甲醇(分别为1∶3的比率)的混合物中。将溶液冷却到室温并在没有搅拌下置于室温下约15小时，将结晶通过布氏漏斗过滤、并在室温下在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得卡维地洛型III。
实施例9结晶卡维地洛型III的制备通过在室温下搅拌将卡维地洛(4g)溶解于39mL吡啶中。然后逐滴加入70mL水直到开始结晶。在没有搅拌下在室温下将溶液放置约80小时，然后将结晶通过布氏漏斗过滤，并在室温下在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得卡维地洛型III。
实施例10结晶卡维地洛型III的制备在室温下将卡维地洛(4g)溶解于76mL二噁烷中，将110mL水分成约10mL的部分加入到经搅拌的溶液中。将所得溶液在没有搅拌下在室温下放置约15小时，然后将形成的结晶沉淀通过布氏漏斗过滤，并在室温下在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得与卡维地洛型II相混合的卡维地洛型III。
实施例11结晶卡维地洛型III的制备通过在搅拌下、在55℃水浴中加热将卡维地洛(4g)溶解于267mL分别为1∶1.4比率的二噁烷/水中。将所得溶液在没有搅拌下在室温下放置约15小时，然后将结晶通过布氏漏斗过滤，并在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得与卡维地洛型II混合的卡维地洛型III。
实施例12结晶卡维地洛型III的制备通过在搅拌下、在55℃水浴中加热将卡维地洛(4g)溶解于180mL 1∶1比率的己烷/IPA中。将溶液在没有搅拌下在室温下放置约15小时，然后将得到的结晶通过布氏漏斗过滤，并在室温下在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得卡维地洛型III。
实施例13制备卡维地洛型III的方法将卡维地洛(40g)溶解于150ml乙醇和40ml水中。搅拌下将溶液加热到60-70℃直到固体物完全溶解。然后在搅拌下将溶液用3小时冷却到10℃。再将悬浮液搅拌2.75小时后，将产物过滤。获得纯的卡维地洛型III(35g)。
实施例14结晶卡维地洛型IV的制备通过在室温下搅拌将卡维地洛(1g)溶解于35ml甲乙酮中，并逐滴加入202mL环己烷。将溶液在没有搅拌下置于室温下约15小时，然后将得到的结晶通过布氏漏斗过滤，并在室温下在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得卡维地洛型IV。
实施例15结晶卡维地洛型V的制备通过在室温下搅拌将卡维地洛(1g)溶解于70ml甲乙酮中，并逐滴加入138mL己烷。在没有搅拌下将溶液置于室温下约15小时，然后将得到的结晶通过布氏漏斗过滤，并在室温下在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得卡维地洛型V。
实施例16结晶卡维地洛型V的制备通过在搅拌下、在55℃水浴中加热将卡维地洛(2g)溶解于45mL甲乙酮中，然后将溶液冷却，并在没有搅拌下在室温下放置约14小时，将结晶通过布氏漏斗过滤，并在室温下在干燥器中干燥(连接到空气泵)直到恒重而获得卡维地洛型V。
权利要求
1.一种制备卡维地洛的方法，该方法包括使式II化合物4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-9H-咔唑 与式III化合物2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应的步骤， 其中式III化合物相对于式II化合物摩尔过量。
2.权利要求1的方法，其中式III化合物与式II化合物的摩尔比为约1.5∶1到约100∶1。
3.权利要求1的方法，其中式III化合物与式II化合物的摩尔比为约2.8∶1到约10∶1。
4.权利要求1的方法，其中式III化合物与式II化合物的摩尔比为约2.8∶1到约6∶1。
5.权利要求1的方法，其中所述反应步骤在一种溶剂中进行。
6.权利要求5的方法，其中所述溶剂选自甲苯、二甲苯和庚烷。
7.权利要求1的方法，其中所述反应步骤在包含多种溶剂的溶剂混合物中进行。
8.权利要求7的方法，其中所述溶剂混合物的溶剂选自甲苯、二甲苯和庚烷。
9.权利要求1的方法，其中所述反应步骤在约25℃-约150℃的温度下进行。
10.权利要求1的方法，其中所述反应步骤在约60℃-约120℃的温度下进行。
11.权利要求1的方法，其中所述反应步骤在净条件下进行。
12.权利要求11的方法，其中所述净条件通过将固体形态的式III化合物熔化成液体并将式II化合物溶解于该液体中形成反应混合物来获得。
13.权利要求11的方法，还包括在溶解式II化合物后降低反应混合物温度的步骤。
14.权利要求13的方法，其中所述温度被降低到约70℃。
15.权利要求11的方法，还包括将有机溶剂∶水混合物加入到反应混合物中的步骤。
16.权利要求15的方法，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和甲乙酮。
17.权利要求15的方法，还包括在将有机溶剂∶水混合物加入到反应混合物中后调节加入到反应混合物的有机溶剂∶水混合物的pH的步骤。
18.权利要求17的方法，其中所述pH被调节到低于约pH5。
19.权利要求17的方法，其中所述pH被调节到约pH3-约pH5。
20.权利要求11的方法，还包括下面步骤a)在调节pH后分离盐酸卡维地洛；和b)纯化卡维地洛。
21.权利要求20的方法，其中盐酸卡维地洛为水合物。
22.结晶卡维地洛水合物。
23.结晶卡维地洛。
24.结晶卡维地洛(甲乙酮)溶剂合物。
25.结晶卡维地洛型III。
26.权利要求25的结晶卡维地洛，特征在于其X-射线粉末衍射图在约8.4±0.2，17.4±0.2和22.0±0.2度2θ具有峰。
27.权利要求26的卡维地洛，进一步的特征在于其X-射线粉末衍射图在约9.3±0.2，11.6±0.2，13.2±0.2，13.5±0.2，14.2±0.2，15.3±0.2，15.8±0.2，18.4±0.2，19.4±0.2，20.6±0.2，21.4±0.2，26.5±0.2和27.6±0.2度2θ具有峰。
28.权利要求24的结晶卡维地洛，特征在于其水含量为约2.0％(重量)。
29.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求24的结晶卡维地洛和药学上可接受的载体。
30.一种通过给予治疗有效量的结晶卡维地洛型III来治疗充血性心力衰竭患者的方法。
31.一种通过给予治疗有效量的结晶卡维地洛型III来治疗高血压患者的方法。
32.结晶卡维地洛型IV。
33.权利要求32的结晶卡维地洛，特征在于其X-射线粉末衍射图在约11.9±0.2，14.2±0.2，18.3±0.2，19.2±0.2，21.7±0.2和24.2±0.2度2θ具有峰。
34.权利要求33的结晶卡维地洛，进一步的特征在于其X-射线粉末衍射图在约15.7±0.2，16.5±0.2，17.7±0.2，19.6±0.2，22.2±0.2，23.9±0.2，24.9±0.2，27.4±0.2和28.2±0.2度2θ具有峰。
35.结晶卡维地洛(甲乙酮)溶剂合物型V。
36.权利要求35的结晶卡维地洛，特征在于其X-射线粉末衍射图在约4.1±0.2，10.3±0.2和10.7±0.2度2θ具有峰。
37.权利要求36的结晶卡维地洛，进一步的特征在于其X-射线粉末衍射图在约11.5±0.2，12.6±0.2，14.0±0.2，14.8±0.2，15.4±0.2，16.4±0.2，16.8±0.2，18.8±0.2，20.8±0.2，21.1±0.2，21.6±0.2和25.4±0.2度2θ具有峰。
38.权利要求35的结晶卡维地洛，特征在于其甲乙酮含量为约14％(重量)。
39.盐酸卡维地洛水合物。
40.权利要求39的结晶卡维地洛，特征在于其X-射线粉末衍射图在约6.5±0.2，10.2±0.2，10.4±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2和22.2±0.2度2θ具有峰。
41.权利要求40的结晶卡维地洛，进一步的特征在于其X-射线粉末衍射图在约14.2±0.2，14.7±0.2，16.4±0.2，17.7±0.2，20.0±0.2，21.5±0.2，21.9±0.2，22.9±0.2，25.2±0.2，25.3±0.2，27.2±0.2，27.4±0.2，28.2±0.2，28.6±0.2，29.6±0.2度2θ具有峰。
42.权利要求39的结晶卡维地洛，特征在于其水含量为约3.5％(重量)。
43.一种制备结晶卡维地洛型I的方法，包括下面步骤a)通过加热将卡维地洛溶解于一种溶液中；b)加热所述溶液直到结晶卡维地洛完全溶解；c)降低溶液的温度；d)将溶液搅拌一段时间；e)进一步降低溶液的温度；f)进一步将溶液搅拌一段时间；和g)收集结晶卡维地洛型I。
44.权利要求43的方法，其中所述溶解步骤通过将溶液加热到约77℃来进行。
45.权利要求43的方法，其中所述降低溶液温度的步骤通过在约15分钟的时间内将溶液冷却到约50℃来进行。
46.权利要求43的方法，其中所述搅拌溶液的步骤在约50℃进行约48小时。
47.权利要求43的方法，其中所述进一步降低溶液温度的步骤通过在约0.75小时内将溶液在搅拌下冷却到约10℃来进行。
48.权利要求43的方法，其中所述进一步搅拌溶液的步骤通过将悬浮液搅拌约5小时以上来进行。
49.一种制备结晶卡维地洛型II的方法，包括下面步骤a)通过将卡维地洛溶解于一种溶剂中来形成卡维地洛溶液；b)通过冷却溶液来沉淀卡维地洛型II；和c)分离结晶卡维地洛型II。
50.权利要求49的方法，其中所述温度为约40℃到大约溶剂的沸点温度。
51.权利要求49的方法，其中沉淀的卡维地洛型II通过过滤分离。
52.权利要求49的方法，其中所述溶液被冷却到约-20℃到室温的温度。
53.权利要求49的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙酸丁酯、异丁基甲基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、异戊醇、二甲苯和甲苯。
54.一种制备结晶卡维地洛型II的方法，包括下面步骤a)通过将卡维地洛溶解于溶剂混合物中形成卡维地洛溶液；b)通过将溶液冷却到约-20℃使卡维地洛型II沉淀；和c)分离结晶卡维地洛型II。
55.权利要求54的方法，其中所述溶液的温度为约40℃到大约溶剂的沸点温度。
56.权利要求54的方法，其中沉淀的卡维地洛型II通过过滤分离。
57.权利要求54的方法，其中所述溶液被冷却到约-20℃到室温的温度。
58.权利要求54的方法，其中所述溶剂混合物选自丙酮∶环己烷、氯仿∶环己烷、二氯乙烷∶环己烷、二氯甲烷∶环己烷、吡啶∶环己烷、四氢呋喃∶环己烷、二噁烷∶环己烷、丙酮∶己烷、氯仿∶己烷、二氯乙烷∶己烷、二氯甲烷∶己烷、四氢呋喃∶己烷和乙醇∶己烷。
59.一种制备结晶卡维地洛型III的方法，包括下面步骤a)将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成溶剂溶液；和b)用水作反溶剂从该溶剂溶液中沉淀结晶卡维地洛型III。
60.权利要求59的方法，其中水在溶解步骤中存在于溶剂溶液中。
61.权利要求59的方法，其中所述沉淀步骤通过在卡维地洛完全溶解于溶剂中后将水加入到溶液中来进行。
62.权利要求59的方法，其中所述溶解步骤在升高的温度下进行。
63.权利要求59的方法，其中所述升高的温度为约40℃-约90℃。
64.权利要求59的方法，其中所述升高的温度为约55℃。
65.权利要求59的方法，其中所述溶解步骤在室温下进行。
66.权利要求59的方法，其中所述溶剂选自吡啶、二噁烷、甲醇、乙醇、异丙醇和氯仿。
67.权利要求59的方法，其中所述溶剂包括溶剂混合物。
68.一种制备结晶卡维地洛型IV的方法，包括下面步骤a)将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成溶剂溶液；b)向该溶剂溶液中加入反溶剂；和c)从该溶剂溶液中沉淀结晶卡维地洛型IV。
69.权利要求68的方法，其中所述溶剂为甲乙酮。
70.权利要求68的方法，其中所述反溶剂为环己烷。
71.权利要求68的方法，其中所述溶解步骤在约10℃-约50℃进行。
72.权利要求68的方法，其中所述溶解步骤在约55℃进行。
73.权利要求68的方法，其中所述溶解步骤在室温下进行。
74.一种制备结晶卡维地洛型V的方法，包括下面步骤a)将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成溶剂溶液；b)从该溶剂溶液中沉淀和分离结晶卡维地洛型V。
75.权利要求74的方法，其中所述溶剂为甲乙酮。
76.权利要求74的方法，其中所述溶解步骤通过在常温下溶解卡维地洛来进行。
77.权利要求74的方法，其中所述溶解温度为约10℃-约80℃。
78.权利要求74的方法，其中卡维地洛型V通过冷却进行沉淀。
79.一种制备结晶卡维地洛型V的方法，包括下面步骤a)将卡维地洛溶解于一种溶剂中形成溶剂溶液；和b)从该溶剂溶液中沉淀和分离结晶卡维地洛型V，其中所述沉淀步骤通过加入一种反溶剂来进行。
80.权利要求79的方法，其中所述溶剂为甲乙酮。
81.权利要求79的方法，其中所述溶解步骤通过在常温下溶解卡维地洛来进行。
82.权利要求79的方法，其中所述反溶剂为己烷。
全文摘要
本发明涉及一种制备卡维地洛的改良方法、涉及卡维地洛的新结晶水合物和溶剂合物以及形态、制备它们的方法及其药用组合物。
文档编号A61P9/12GK1449286SQ01814616
公开日2003年10月15日 申请日期2001年6月28日 优先权日2000年6月28日
发明者J·希尔德谢姆, S·费诺格夫, J·阿伦希梅, B·-Z·多利茨基, S·本一瓦利德, I·科尔 申请人:特瓦制药工业有限公司