专利名称：达福普汀/奎奴普丁与头孢匹罗的组合形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及奎奴普丁和达福普汀与头孢匹罗的组合形式，它们显示出同时具备抑菌作用与杀菌作用的协同作用。
本发明还涉及用于肠胃道外给药的奎奴普汀和达福普汀与头孢匹罗结合的可注射药物组合物，以及本发明组合形式的目的活性组分包装药盒。
欧洲专利EP 248 703描述了下式所示B组链阳性菌素衍生物 以及它们与下述结构的A组链阳性菌素衍生物的组合 A组链阳性菌素衍生物在欧洲专利EP 191 662中得到更详细的描述。
奎奴普丁，原始霉素I衍生物(B组链阳性菌素)，和达福普汀，原始霉素II衍生物(A组链阳性菌素)是Synercid的组分 奎奴普丁 达福普汀Synercid(奎纽普丁/达福普汀)是一种对大多数革兰氏阳性病菌，特别地抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、大环内酯物-lincosamide-B组链阳性菌素敏感的金黄色葡萄球菌(MLSB)和抗万古霉素的屎肠球菌(VREF)有效的可注射组合(30/70)。在许多出版物[《药物疗法年报》(The Annals of Pharmacotherapy)，29，1022-1026(1995)；《微生物的药物抗性》(Microbial Drugresistance)，1，223-234(1995)；《抗微生物剂化学治疗剂》，39，1419-1424(1995)等]中列出了其抗菌活性，特别地对抗万古霉素的病菌的抗菌活性。但是，Synercid失去了对于大环内酯物-lincosamide-B组链阳性菌素组B抗生素具有构成(constitutive)抗性(C-MLSB抗性)的葡萄球菌的杀菌活性。
国际申请WO98/22107描述了稳定的药物组合物的制备方法，这种组合物含有呈盐形式的奎奴普丁/达福普汀组合，这种组合通过添加至少化学计量的甲磺酸或盐酸在pH为3.5-5条件下得到。
在临床环境下，如果感染部位不存在适当的达福普汀浓度，某些细菌(例如C-MLSB抗性MRSA)可能使奎奴普丁/达福普汀组合的功效受到影响。用于解决这个问题的途径之一是在24小时期间增加奎奴普汀/达福普汀给药次数或应用连续灌注系统。
头孢匹罗(Z)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1-吡啶并甲基)-3-cephem-4-甲酸硫酸盐[Martindale，第32版，Kathleen Parfitt出版社]是β-内酰胺，第4代头孢菌素类，与这类的其它产品相比，对于甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)具有良好的活性。通常在3-5分钟内通过静脉内注射经肠胃道外给药或在20-30分钟内通过滴注给药，根据感染严重程度，以头孢匹罗-硫酸盐剂量为每12小时1-2克给药。这尤其适用于治疗尿道、呼吸道感染、皮肤感染以及败血病和免疫力减弱感染。
现在发现，作为本发明目的的奎奴普丁/达福普汀与头孢匹罗的组合在治疗非常难以治疗或以患者生命为治疗代价的感染治疗中可能具有特别的意义，这些感染需要快速有效的杀菌活性，如同显示出抗菌作用的协同作用的组合的情况。
这种协同作用带来明显地更高的效能，例如能够降低奎奴普汀/达福普丁或头孢匹罗浓度，或增大抑制或根除所述细菌(更特别地对多抗性葡萄球菌，如抗新青霉素的菌株)所需剂量的给药间隔。这种协同作用还能够治疗在单一药物治疗时给药各种活性组分均未产生任何效率的感染。
Synercid(奎奴普汀/达福普汀，下面称其为Q-D)和头孢匹罗在大鼠体内对具有C-MLSB抗性MRSA的实验心内膜炎分别进行了试验。
基于研究的微生物，没有任何产品在活体内在单一治疗时显示出功效。相反地，(奎奴普汀/达福普汀与头孢匹罗组合对于90％以上经过治疗的大鼠是有效的。
(奎奴普汀/达福普汀与头孢匹罗组合是特别有意义的，因为对于需要对革兰氏阳性和革兰氏阴性病菌同时进行治疗的患者而言，这种组合还适合于成为一种优选的治疗方法。
实验测定材料与方法下面描述动物活体外与活体内进行的研究。
被测试的微生物是C-MLSB抗性MRSA的两种临床分离物在鼠的实验性心内膜炎中预先在活体外与活体内表征的菌株AW7和P8。
使用琼脂板上培养物进行活体外研究与CMIs(最小抑制浓度)测定[《Antimicrob.Agents Chemother.，》39 1419-1424(1995)]。
为了研究实验性的心内膜炎，使用105CFU/毫升待试验生物体的接种物感染具有[根据由Heraief等人《Infect.Immunol.，》37，127-31(1982)描述的方法产生的]主动脉赘生物的200克Wistar雌性大鼠，105CFU/毫升相应于10倍于用于在至少90％未治疗对照鼠体内产生心内膜炎的最小接种物。
在细菌感染后12小时开始治疗；这样继续5天。根据在《Antimicrob.Agents Chemother.，》39 1419-1424(1995)中描述的方法，使用带有可编程序泵(泵44；Harvard Apparatus公司)的永久性静脉导管供给抗生素。进行的治疗模拟在人体中的动力学，通过每12小时静脉内给药7毫克/千克奎奴普汀/达福普汀，或每12小时静脉内给药2克头孢匹罗导致这一动力学现象。选择了奎奴普汀/达福普汀相对地不太高的剂量，以便在必要时证明与头孢匹罗的协同作用。
在治疗实验之前，用插入导管但未感染的动物模拟了奎奴普汀/达福普汀与头孢匹罗组合的人体动力学。在这些初步实验中，药物动力学曲线的每个点是在6只不同鼠体内所测量浓度的平均值(±标准偏差)。在生物试验(对于奎奴普汀/达福普汀，使用藤黄微球菌，对于头孢匹罗，使用枯草杆菌ATCC 6633)中测量了血清中产品浓度。
在治疗开始后1小时，在鼠的血清中奎奴普汀/达福普汀浓度是5毫克/升，并且逐渐降低，在直至6小时后不可检测的浓度为止。在治疗开始后5分钟，头孢匹罗浓度是160.6±19.7毫克/升，并且逐渐降低直至在12小时后达到2.2±1.4毫克/升为止。这些值与这些活性组分在人体内观察的治疗水平相符。另外，在每个治疗实验期间，在药物动力学的每个参比时间里随机取3只大鼠体内，控制这些浓度。
在治疗开始时宰杀这些对照鼠，而在最后一次给药抗生素后24小时宰杀经过治疗的大鼠。在灭菌条件下解剖赘生物后测量赘生物中的细菌密度，称重，在1毫升盐溶液中均化，然后在放到板上之前稀释这种溶液(稀释一组)，以便计算菌落数。在35℃培养48小时后测定在板上增加的菌落数。以组织的log10CFU/g表示赘生物中的细菌密度。最小检测水平是≥2log10CFU/g赘生物。还证实了出现抗性的或然性。借助采用Dunn方法补充的Kruskal-Wallis方法，比较在不同组的赘生物中的平均细菌密度。P≤0.05时，这些差被认为是显著的。
结果对于MRSA的AW7和P8菌株而言，奎奴普汀/达福普汀最小抑制浓度(CMIs)每种菌株都是0.5毫克/升，头孢匹罗的CMIs对于AW7为4毫克/升，对于P8为2毫克/升。
MRSA的AW7和P8菌株的菌群在含有多达60毫克/升头孢匹罗的板上可能增加。往板上添加亚抑制浓度(1/4CMI-非有效浓度)的达福普汀/奎奴普汀组合后，观察到AW7菌株在含有浓度≥5毫克/升头孢匹罗的板上没有增加，P8菌株在含有浓度≥15毫克/升头孢匹罗的板上没有增加。
下面附图
I说明了这种协同作用。
在大鼠的实验性心内膜炎中活体内研究同样能够证明协同作用。
下面附图II表明在单一治疗时无论是奎奴普汀/达福普汀，还是无头孢匹罗对由于MRSA的AW7和P8菌株导致的主动脉心内膜炎均未产生显著效果(P＞0.05)；与此相反，奎奴普汀/达福普汀与头孢匹罗组合对其中每种都显示显著效果(P＜0.05＝(在80％以上的情况下，log10CFU/g赘生物≤2)，同样如下表所示。
因此，采用这样一种组合治疗能够一方面达到单一治疗时不能达到的效率，和/或另一方面能够使用较低剂量的组合产品，或选择给药之间较宽的间隔，还具有比单一治疗所达到的更好的(抑菌和杀菌)功效。特别地，在严重感染(例如像心内膜炎)的情况下，这种协同作用能够使用一般剂量的头孢匹罗，而没有协同作用组合时，为了达到这种效率，需要将剂量提高到未使用头孢匹罗的水平。
患者给药的活性组分(Synercid奎奴普汀+达福普汀的组合)剂量是每12小时5-15毫克/千克，但一般地和优选地是每8小时5-7.5毫克/千克。
通常向患者给药头孢匹罗的剂量是根据感染严重程度每天直接静脉内2次滴注或2次注射2-4克，即每12小时1-2克。
在上面的组合中，奎奴普汀/达福普汀与头孢匹罗的组合有利地可以通过连续注入或多次给药用于治疗患者。选择的剂量取决于待治疗的细菌感染情况和所寻求的协同效果。
当这种协同作用借助这种组合能够达到对使用一种或另一种活性组分通过单一治疗无法治疗的病菌产生效果时，组合的剂量可以在单一治疗时通常使用的剂量范围内选择，或如果必要，根据感染性状在小的剂量范围内选择。即每天奎奴普汀/达福普汀的剂量范围为15-30或60毫克/千克，或以分次或连续注射的剂量范围为10-30或60毫克/千克，每天直接静脉内2次滴注或2次注射头孢匹罗的剂量范围为2-4克。
当这种协同作用借助这种组合能够以较低的奎奴普汀/达福普汀和/或头孢匹罗的剂量治疗细菌感染，因此较少地可能产生副作用(例如在呈现较小抗性的病菌的情况下)时，奎奴普汀/达福普汀和头孢匹罗组合的剂量可以在对于在单一治疗时可使用最大剂量减小的范围内进行选择。即奎奴普汀/达福普汀的剂量的分次或连续注射剂量为10-22.5毫克/千克直至最高30毫克/千克，头孢匹罗2次滴注或2次直接静脉内注射的剂量为2-4克。
应当理解，这些组合可以包括多种类型的给药方式如同时共同给药、在不同时间相继给药或通过多管腔导管给药(多管道)。
对于这种治疗，奎奴普汀/达福普汀配方可呈液体、冻干或冻结形式存在。
冻干组合物在使用时溶于用于形成注射制剂的水(ppi水)，或溶于任何其它相容的可注射介质，特别地含葡萄糖的介质(例如5％葡萄糖水溶液)中，或非限制性地，溶于葡聚糖溶液、聚乙烯基吡咯烷酮溶液或聚山梨醇酯80溶液中。根据本发明的一种优选方式，这些配方中间经下面被称作“浓缩物”的浓溶液(50-250毫克/毫升，优选地约100毫克/毫升)制成溶液；这种溶液在使用时稀释在一种介质中用于注射，例如前面以滴注形式给药所描述的；还可能在ppi水中溶解冻干产品，然后将如此得到的浓缩物稀释在所选择的注射介质中。
这些药物组合物可以用开始制备的溶液(5-250毫克/毫升)或预先稀释的溶液(例如用于制备冻结囊)进行冻结。它们在使用时去冻结，然后，如果必要进行稀释。这些溶液为含有5-250毫克/毫升活性组分的液态。在使用时它们稀释直到浓度0.5-10毫克/毫升。
根据本发明，任选地呈浓溶液形式或呈稀释溶液形式的奎奴普汀/达福普汀配方，在注射时可以与头孢匹罗溶液组合以便同时给药。这种组合可以以其中一个袋含有处于其注射介质中的奎奴普汀/达福普汀、另一个袋含有头孢匹罗溶液的2个滴注袋形式进行，或通过使用其中一个含有奎奴普汀/达福普汀、另一个含有头孢匹罗溶液的2个注射器进行这种组合或者作为可供选择替代的方法，这种组合可以通过采用一种处在袋中的活性组分以及处在注射器中的另一种活性组分完成。
应当理解，奎奴普汀/达福普汀和头孢匹罗配方的药盒包装也属于本发明的范围。
任何包装药盒形式都适合，特别地作为实例，其中包括双瓶组合包装、含有活性组分的滴注袋形式的包装，其中一种活性组分被包含在滴注袋中，另一种活性组分被包含在瓶或安瓿中的包装形式，活性组分之一(例如含有奎奴普汀/达福普汀冻干物)被包含在一个或多个瓶中而另一种活性组分被包含在一个瓶或安瓿中的包装形式。双腔注射器类的设备也被证实特别适合。
应当理解，本发明还可以应用于其它原始霉素衍生物，例如像在欧洲专利EP 133 097、EP 135 410、EP 191 662、EP 248 703、WO 99/43699和WO 99/05165中描述的衍生物。
权利要求
1.具有协同作用的组合，其特征在于它由奎奴普汀/达福普汀与头孢匹罗组合构成。
2.用于与头孢匹罗组合的奎奴普汀和达福普汀肠胃道外给药的可注射药物组合物。
3.权利要求2的可注射药物组合物，其特征在于它们用于静脉内给药。
4.权利要求1的组合，其特征在于奎奴普汀/达福普汀与头孢匹罗可同时或相继给药。
5.奎纽普汀/达福普汀与头孢匹罗组合的包装药盒。
6.权利要求5的包装药盒，其特征在于这种药盒用于肠胃道外给药。
7.权利要求6的包装药盒，其特征在于它涉及双瓶，含有活性组分的滴注袋，其中一种活性组分被包含在滴注袋、而另一种活性组分被包含在瓶或安瓿，其中一种活性组分被包含在一个或多个瓶中、而另一种活性组分被包含在一个瓶或安瓿中，或具有双腔的注射器。
全文摘要
具有协同作用的组合，其特征在于它由奎奴普汀/达福普汀与头孢匹罗组合构成，以及组合物与装有它们的包装药盒。
文档编号A61K31/55GK1449290SQ01814857
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月2日 优先权日2000年8月3日
发明者C·菲戈, P·默莱隆, J·沃伊拉莫兹 申请人:阿文蒂斯药物股份有限公司