专利名称：7-去甲雷怕霉素的羟基酯类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及7-去甲雷怕霉素的羟基酯类化合物、其制备方法以及包含它们的药物组合物，其可用于诱导免疫抑制并可用于治疗移植排异作用、自身免疫疾病、实体瘤、真菌感染、和血管疾病或病症。
雷怕霉素是一种由吸湿链霉菌所产生的大环三烯类抗生素，发现其在体外和体内都具有杀真菌活性，特别是可对抗白色念珠菌[C.Vezina等人，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等人，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31，539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。此外，已经发现雷怕霉素单独使用(美国专利4,885,171)或与溶链菌合用(美国专利4,401,653)时还具有抗肿瘤活性。
在FASEB 3，3411(1989)中已经公开了雷怕霉素的免疫抑制作用。也已经表明环孢菌素A和FK-506，其它的大环分子，也可有效的作为免疫抑制剂，因此可用于预防移植排异作用[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)；以及美国专利5,100,899]。R.Martel等人[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公开了雷怕霉素在用于多发性硬化的模型——实验性过敏性脑脊髓炎模型、用于类风湿性关节炎的模型——辅助的关节炎模型中是有效的；并且能有效的抑制IgE-样抗体的形成。
雷怕霉素还可用于预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖型糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病，如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠疾病[美国专利5,286,731]、在血管损伤后平滑肌细胞增生和内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T-细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960 A1]、眼部炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌[美国专利5,206,018]、心脏的炎症性疾病[美国专利5,496,832]、以及贫血[美国专利5,561,138]。
已经证明一种雷怕霉素酯，3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯[在美国专利5,362,718和WO95/28406中进行了公开]，也被称为CCI-779，在体内动物肿瘤模型中和在I期临床试验中具有对抗各种肿瘤细胞系的抗肿瘤活性。[Gibbons，J.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40301(1999)；Geoerger，B.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40603(1999)；Alexandre，J.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40613(1999)；和Alexandre，J.，Clin.Cancer.Res.5(NovemberSupp.)Abstr.7(1999)]。
在US专利5,728,710和WO94/02136中公开了7-去甲雷怕霉素以及其某些衍生物的制备和应用。
本发明的描述本发明提供了具有结构(I)的7-去甲雷怕霉素的羟基酯类化合物或其可药用的盐 其中R1和R2各自独立地是氢或-CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9；R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、三氟甲基、或-F；R5和R6各自独立地是氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R7是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；
R8和R9分别独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R10是氢；R11是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、或7-10个碳原子的苯基烷基；b＝0-6；d＝0-6；f＝0-6；前提条件是R1和R2不能都是氢并且此外R1或R2中的任何一个还包含至少一个-(CR3R4)fOR10基团，其可用于诱导免疫抑制，并且可用于治疗移植排异作用、对宿主进行移植后的疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、成人T-细胞白血病/淋巴瘤、实体瘤、真菌感染、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病或过度增生性的血管病症。
R2可以是例如氢。
b和/或d可以是0。
f可以是1。
R3和R4可以是氢。
R7可以是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基或-CF3。
R8和R9可以是-(CR3R4)fOR10。
当应用时，当雷怕霉素或抗雌激素包含适宜的酸性部分时(即，当化合物包含游离的羟基时)，可由有机或无机碱形成可药用的盐，如碱金属(例如，钠、锂、或钾)盐、碱土金属盐、铵盐、包含1-6个碳原子的烷基铵盐或在各烷基中包含1-6个碳原子的二烷基铵盐、以及在各烷基中包含1-6个碳原子的三烷基铵盐。
术语1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、以及2-7个碳原子的炔基的定义包括直链和支链的碳链。烷基的实例有1-4个碳原子的基团如甲基、乙基、丙基和丁基。烯基的实例有2-4个碳原子的基团如乙烯基和丙稀基。炔基的实例如乙炔基。
因为本发明的化合物可以包含一个以上的-(CR3R4)fOR10基团，所以R3、R4、f、和R10可以相同或不相同。类似地，当其它一般性的取代基描述在相同的结构中重复出现时，它们也可以是相同或不同的。
本发明包括其中7-位的立体化学是外消旋(R，S)的化合物以及7-位上各自的R和S立体异构体和其混合物。
正如本发明中所使用的这样，在涉及提供本发明所包括的化合物或物质时的术语“提供”指的是直接施用这类化合物或物质，或施用能在体内形成有效量的该化合物或物质的前体药物、衍生物或类似物。
在本发明的化合物中特别优选3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕霉素42-酯。
本发明还提供了制备如上所定义的式(I)的化合物的方法。更特别的是，本发明提供了一种制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，其包含将式(II)化合物的脱醚(即，将-OMe转化成-OH)，而得到式(I)的化合物 其中R1和R2的定义同上；如果需要的话，部分地解析该产物，或解析该产物以分离出基本上不含其他异构体的7R或7S异构体。
在7-OMe位置上的脱醚可以方便的通过将式(I)的化合物与质子酸在存在水和非质子传递溶剂的条件下进行接触来完成。
详细地说，可由其制得7-去甲雷怕霉素羟基酯类的雷怕霉素羟基酯类的制备在美国专利5,362,718和WO95/28406中进行了描述。可以通过在酸性条件下，通过在水和非质子传递有机溶剂如乙腈的混合物中的亲核取代来将雷怕霉素羟基酯的7-(S)-甲氧基转化成7-(R，S)-羟基。水与有机溶剂的比例优选的在1∶9至9∶1之间，更优选地在1∶2至2∶1之间。水与有机溶剂最优选的比例为1∶1。该7-异构体的拆分可以通过标准的操作法来进行，如通过制备性HPLC来进行。
在本发明化合物的制备中所用试剂可以从商业上获得或可以用文献中所描述的标准方法来制得。
本发明的7-去甲雷怕霉素的羟基酯类化合物的杀真菌活性可以在标准的药理学试验方法中得到证实，其测定了被评估化合物抑制真菌生长的能力。对作为本发明的代表性化合物的3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕霉素42-酯(化合物I)进行了评估。这里所用的方法和所获得的结果被简要的描述如下。将一种96U-底微量滴定板用RPMI 1640进行填充(50μl/孔)。将要进行评估的化合物放置在适当的孔中，并在连续的孔中连续对其进行稀释以获得11种稀释物。该浓度范围为64至0.06μg/ml。向各孔中加入进行了调整的真菌的接种物(50μl)并且将该平板在35℃下培养24-48小时。MIC是能完全抑制孔中的有机物生长的化合物的最小浓度。下面的表表明了在这种标准的药理学试验方法中所获得的结果。其中相同的真菌被不止一次的列出的情况，这表明对一种以上的菌株进行了评估。用制霉菌素和两性霉素B来进行比较。
表1.杀真菌活性(MIC，单位为μg/mL)
在这种标准的药理学试验方法中所获得的结果证明本发明的化合物可用作抗真菌剂。
本发明化合物的抗肿瘤活性可以在一种标准的药理学试验方法中得到证实，这种方法使用作为本发明的代表性化合物的3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕霉素42-酯(化合物I)，测定了其对U87MG人成胶质细胞瘤细胞生长的抑制作用(作为3H-胸苷掺入物的函数)。下面简要的描述了所用的方法和所得的结果。将U87MG人成胶质细胞瘤细胞(ATCC #HTB-14；得自American Type CultureCollection；10801 University Boulevard；Manassas，VA 20110；)在下面的介质中进行生长。
生长培养基具有Earle盐的BRL最低必需培养基(500mL)+5mL BRL MEM非必需氨基酸(10mM)+5mL BRL青霉素-链霉素(10000u/mL，10000μg/mL)+5mL BRL Na丙酮酸盐溶液(100mM)+5mL BRL L-谷氨酰胺200mM+50mL BRL胎牛血清(合格的)试验步骤1.将细胞用胰蛋白酶进行作用，并以104细胞/孔的浓度将其涂布于96-孔平底平板中最终容积为200μL的生长培养基中并使其在37℃下粘附24小时。
2.通过小心的吸取来将该培养基除去而不扰乱该细胞的单分子层。向各孔中加入200μL的新鲜生长培养基中，使得对于这些样品有足够的孔可以一式三份的进行。将试验化合物加入到10μL的磷酸盐缓冲液溶液(PBS)中，并将其在37℃下再培养48小时。
3.在培养的最后5小时期间，将平板的每个孔用1μCi3H胸苷进行标记。(New England Nuclear thymidine，catalog # NET-027，6.7Ci/mmole)。向10μl的PBS中加入1μCi(在收获的当天)。将平板重新放回到孵化器中进行最后5小时的培养。
4.通过吸取来除去该放射性的培养基，注意不要扰乱该细胞的单分子层。然后向各孔中加入50μL的BRL 10X胰蛋白酶，然后在37℃下培养10分钟或培养至该单分子层从该孔底上松散开。用一种Skatron96孔收集器来收集在玻璃纤维过滤器垫上的样品。用WallacBetaplate计数器来对这些垫进行计数。
结果化合物IC50化合物I 6.5ng/mL在这种标准的药理学试验方法中所得的结果表明本发明的化合物可抑制肿瘤细胞生长，因此本发明的化合物可用作抗肿瘤剂。特别是，本发明化合物可用于治疗或抑制实体瘤的生长，其中所说的实体瘤包括肉瘤和癌，如星形细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、以及卵巢癌。
本发明的化合物还可以用于治疗或抑制移植排异作用如肾、心、肝、肺、骨髓、胰腺(胰岛细胞)、角膜、小肠、和皮肤同种移植物、以及心脏瓣膜异种移植；用于治疗或抑制对宿主进行移植后的疾病；用于治疗或抑制自身免疫疾病如狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力、以及多发性硬化；和炎症性疾病如牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、炎症性小肠疾病、肺炎(包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎等等)和眼色素层炎；成人T-细胞白血病/淋巴瘤；真菌感染；过度增生性的血管疾病如再狭窄；移植血管动脉粥样硬化；和心血管疾病、脑血管疾病、以及外周血管疾病，如冠状动脉疾病、脑血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、非动脉粥样化的动脉硬化、或导致免疫介导的血管损伤的由细胞事件而发生的血管壁损伤、以及抑制中风或多重梗死性痴呆。
当用于再狭窄时，优选地本发明的化合物被用于治疗在血管成形术手术(pocedure)后所发生的再狭窄。当被用于治疗血管成形术后的再狭窄时，本发明的化合物可以在进行手术前、手术进行期间、或进行手术后进行给药，或可以在上述过程的任何组合过程中进行给药。
认为当本发明的化合物被用作免疫抑制剂或抗炎剂时，其可以与一种或多种其它的免疫调节剂联合进行给药。该类其它的免疫调节剂非限制性的包括硫唑嘌呤、皮质类固醇，如强的松和甲基强的松龙、环磷酰胺、雷怕霉素、环孢菌素A、FK-506、OKT-3、莫非替克、以及ATG。通过将本发明的化合物与该类其它的用于诱导免疫抑制或治疗炎症状况的药物或药剂合用，需要较低数量的各种药剂就可以获得所需的效果。Stepkowski确认了该种联合治疗的基础，其所得结果表明雷怕霉素和环孢菌素A在低于治疗剂量下的联合应用可以显著延长心脏同种移植的存活时间[Transplantation Proc.23507(1991)]。
当用于血管疾病的治疗或抑制时，希望可以用本发明的化合物作为唯一的活性成分来提供本发明所包括的心血管、脑血管或外周血管的益处，或可以与能提供有益的心血管、脑血管或外周血管作用的其它药剂联合进行给药。该类药剂一般是一类叫作ACE抑制剂的化合物，如喹那普利、哌道普利、雷米普利、卡托普利、群多普利、福森普利、赖诺普利、莫昔普利、和依那普利；血管紧张素II受体拮抗剂，如candesartan、irbesartan、氯沙坦、缬沙坦、和替米沙坦；fibricacid衍生物，如氯贝特、和吉非贝齐；HMG Co-A还原酶抑制剂，如cerivastatin、氟伐他汀、atorvastatin、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀；β肾上腺素能神经阻滞剂，如索他洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔、卡替洛尔、普萘洛尔、倍他洛尔、喷布洛尔、那多洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、和比索洛尔；钙通道阻滞剂，如硝苯地平、维拉帕米、尼卡地平、地尔硫、尼莫地平、阿洛地平、非洛地平、尼索地平、和苄普地尔；抗氧剂；抗凝血剂，如华法令、dalteparin、肝素、依诺肝素、和danaparoid；以及可用于激素替代治疗的包含雌激素类的药剂，如共轭的雌激素类、炔雌醇、17-β-雌二醇、雌二醇、和哌嗪雌酮硫酸酯。
当被给药以对特定的疾病状态或病症进行治疗或抑制时，应当理解7-去甲雷怕霉素的羟基酯的有效剂量可以随着所使用的特定化合物、给药方式、所治疗病症的情况以及其严重程度、以及与被治疗个体有关的各种身体因素而变化。正如根据本发明所进行的应用这样，当活性化合物以大约计划日剂量为0.1μg/kg-100mg/kg，优选0.001-25mg/kg，并且更优选0.01-5mg/kg的每日口服剂量对7-去甲雷怕霉素的羟基酯进行给药时，可以获得令人满意的效果。该计划日剂量可预期的随着给药途径的变化而变化。
该剂量可以以用于能使这里的活性化合物进入接受者血流中的任何方式来进行给药，包括口服给药、经由植入物给药、非肠道给药(包括静脉内注射、腹膜内注射和皮下注射)、直肠给药、鼻内给药、阴道给药、以及经皮给药。
包含本发明活性化合物的口服制剂可以包含任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、颊制剂(buccal forms)、锭剂、糖锭剂和口服液体、混悬液或溶液。胶囊剂可以包含活性化合物(们)与惰性填充剂和/或稀释剂如可药用的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人造的甜味剂、粉状的纤维素，如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等等的混合物。有效的片剂可以通过常规的压制法、湿造粒法或干造粒法来进行制备，并且可使用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、混悬剂或稳定剂，非限制性的包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状的糖。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的有代表性的实例非限制性的包括泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇单醋醚乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体(colloidol)二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝、和三乙醇胺。这里的口服制剂可以使用标准的延迟或定时释放制剂以改变该活性化合物(们)的吸收。该口服制剂还可以由给予在水或果汁中的活性组分来组成，其根据需要可包含适宜的增溶剂或乳化剂。
在一些情况中，将该化合物以气雾剂的形式直接给药到呼吸道中可能是理想的。
本发明的化合物还可以进行非肠道或腹膜内给药。这些游离碱或可药用盐形式的活性化合物的溶液或混悬液可以通过在与表面活性剂如羟丙基纤维素进行适宜混合的水中来进行制备。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇类以及它们在油中的混合物中来进行制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用的药物形式包括无菌的水性溶液或分散体以及用于在使用前被制备成无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有的情况中，该形式必须是无菌的并且必须被液化至存在足够的通针性的程度。其在制造和贮存条件下必须稳定并且其贮存必须能抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。该载体可以是溶剂或分散介质，例如其可包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的适宜混合物、以及植物油。
对于本公开物的目的而言，经皮给药应被理解为包括所有的通过机体的表面所进行的给药和通过包括上皮和粘膜组织在内的机体通道内层所进行的给药。该类给药可以通过使用洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、混悬液、溶液、和栓剂(直肠栓和阴道栓)形式的本发明化合物或其可药用的盐来进行。
经皮给药可以通过使用包含活性化合物和载体的经皮贴剂来完成，其中所说的载体相对于活性化合物而言是惰性的，对皮肤无毒，并且能够经由皮肤使该药剂全身吸收进入血流。该载体可以有许多形式，如乳膏和软膏、糊剂、凝胶、以及闭合装置。乳膏和软膏可以是水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。还可以适宜地使用包含活性成分的由分散在石油或亲水性石油中的吸收性粉末所组成的糊剂。还可以使用各种闭合装置以将该活性成分释放到血流中如覆盖包含活性成分和载体或没有载体的储库的半透膜、或包含该活性成分的基质。其它的闭合装置在文献中是已知的。
栓剂可以用传统的材料进行制备，包括可可油、以及甘油，其中所说的可可油可以加入或不加入用于改变该栓剂的熔点的另外的蜡。还可以使用水溶性的栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇类。
下面对本发明有代表性的实施例的制备进行了描述。
实施例13-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕霉素42-酯(化合物I)的制备将3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯(100mg，9.71×10-5摩尔)溶解于50mL乙腈和50mL 0.1N盐酸中。将该溶液在室温下放置过夜。然后在分液漏斗中将该反应混合物用80mL的二氯甲烷进行萃取。将有机层用100mL水、50mL 0.1M磷酸钠缓冲液(pH7)进行洗涤，然后将其再用100mL水进行洗涤。通过旋转蒸发除去二氯甲烷。通过使用得自Waters的Prep Nova-pak HR C18(300×19mm)柱的制备性HPLC法来获纯的化合物I。进行梯度洗脱(0-5分钟50％A，50％B，5-25分钟50％B至70％B，25-40分钟70％B至100％B)，化合物I是在6.2分钟被洗脱下来的，并且CCI-779是在17.7分钟被洗脱下来。A是90％的水，10％的乙腈；B是10％的水，90％的乙腈。将该级分进行收集，用2×100ml二氯甲烷萃取。合并有机层，将其用无水硫酸钠进行干燥。通过旋转蒸发来除去几乎全部的溶剂，将最后的产物用己烷进行沉淀。得到白色固态的化合物I。阳离子质谱表明分子的离子碎片[M+NH4]+m/z为1033.6。从3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯的质量上所损失的14表明甲氧基转化成羟基。将3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯的1H NMR相比，在CDCl3中的化合物I的1H NMR(400MHz)表明损失了3.14ppm处的7-位CH3O-共振。
权利要求
1.一种具有结构式(I)的化合物或其可药用的盐 其中R1和R2各自独立地是氢或-CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9；R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、三氟甲基、或-F；R5和R6各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R7是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R8和R9分别独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R10是氢；R11是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、或7-10个碳原子的苯基烷基；b＝0-6；d＝0-6；f＝0-6；前提条件是R1和R2不能都是氢并且此外R1或R2中的任何一个还包含至少一个-(CR3R4)fOR10基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所说的R2是氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所说的b＝0和/或d＝0。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中所说的f＝1。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中所说的R3和R4是氢。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中所说的R7是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基或-CF3。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中所说的R8和R9是-(CR3R4)fOR10。
8.如权利要求1所述的化合物，其是3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕霉素42-酯。
9.一种治疗或抑制需要进行该种治疗或抑制的哺乳动物的移植排异作用或对宿主进行移植后的疾病的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量的如权利要求1至8中任意一项所说的式(I)的化合物。
10.一种治疗或抑制需要进行该种治疗或抑制的哺乳动物的实体瘤的方法，其包括给所说的哺乳动物使用如权利要求1至8中任意一项所说的式(I)的化合物。
11.一种治疗或抑制需要进行该种治疗或抑制的哺乳动物的真菌感染的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量的如权利要求1至8中任意一项所说的式(I)的化合物。
12.一种治疗或抑制需要进行该种治疗或抑制的哺乳动物的类风湿性关节炎的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量的如权利要求1至8中任意一项所说的式(I)的化合物。
13.一种治疗或抑制需要进行该种治疗或抑制的哺乳动物的多发性硬化的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量的如权利要求1至8中任意一项所说的式(I)的化合物。
14.一种治疗或抑制需要进行该种治疗或抑制的哺乳动物的再狭窄的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量的如权利要求1至8中任意一项所说的式(I)的化合物。
15.一种治疗或抑制需要进行该种治疗或抑制的哺乳动物的肺炎的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量的如权利要求1至8中任意一项所说的式(I)的化合物。
16.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或抑制哺乳动物的移植排异作用或对宿主进行移植后的疾病的药物中的应用。
17.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或抑制哺乳动物的实体瘤的药物中的应用。
18.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或抑制哺乳动物的真菌感染的药物中的应用。
19.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或抑制哺乳动物的类风湿性关节炎的药物中的应用。
20.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或抑制哺乳动物的多发性硬化的药物中的应用。
21.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或抑制哺乳动物的再狭窄的药物中的应用。
22.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或抑制哺乳动物的肺炎的药物中的应用。
23.一种药物组合物它包含如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)的化合物和可药用的载体。
24.一种制备如权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其包括将式(II)的化合物脱醚，从而得到式(I)的化合物 其中R1和R2如权利要求1中所定义；如果需要的话，部分地解析该产物，或解析该产物而分离出基本上不含其它异构体的7R或7S异构体，并且如果需要的话还可以分离出其可药用的盐。
全文摘要
本发明提供了7－去甲雷怕霉素的羟基酯类，其可用于诱导免疫抑制，并且可用于治疗移植排异作用、自身免疫疾病、实体瘤、真菌感染、和血管疾病。
文档编号A61P37/06GK1468246SQ01816718
公开日2004年1月14日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年10月2日
发明者朱天民, R·埃内弗, 诟 申请人:惠氏公司