螺-嘧啶-2,4,6-三酮金属蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：螺-嘧啶-2,4,6-三酮金属蛋白酶抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及5-螺-嘧啶-2，4，6-三酮金属蛋白酶抑制剂、药物组合物和炎症、癌症和其它疾病的治疗方法。
本发明的化合物是锌金属内肽酶，特别是属于基质金属蛋白酶种类的锌金属内肽酶(还称为MMP或基质)的抑制剂。
酶的MMP亚族，一般包含17个成员(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20)。MMP最为熟知的是它们调节细胞外基质蛋白更新的作用，因此它在正常生理过程如繁殖、发育和分化中起重要的作用。此外，MMP在多种发生异常结缔组织更新的病理条件下表达。例如，MMP-13，一种具有降解II型胶原(软骨中的主要胶原)的有效活性的酶已被证明在关节炎软骨中过度表达(Mitchell等人，J.Clin.Invest.，97，761(1996))。其它的MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-12)也在关节炎软骨中过度表达，且预期某些或所有这些MMP的抑制作用减缓或阻断典型关节病如骨关节炎或风湿性关节炎中软骨的加速损失。
已认识到不同的MMP的组合在不同的病理条件下表达。因此，对个别的MMP具有特定的选择性的抑制剂可以优选用于个别疾病。
在文献中已知基质金属蛋白酶抑制剂。在1994年7月13日公开的欧洲专利公开606,046中例举了异羟肟酸MMP抑制剂。在1998年12月30日公开的PCT公开WO 98/58925中提到某些嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制剂。2000年8月17日公开的PCT公开WO 00/47565提到某些芳基取代的嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制剂。2000年8月9日申请的美国非临时申请09/635156(它要求1999年8月12日申请的美国临时申请60/148547的优先权)提到杂芳基取代的嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制剂。2000年10月26日申请的标题为″Pyrimidine-2，4，6-trioneMetalloproteinase Inhibitors(嘧啶-2，4，6-三酮金属蛋白酶抑制剂)″的美国临时申请提到某些嘧啶-2，4，6-三酮。巴比妥酸和它们的制备方法在本领域中是已知的，例如参见Goodman和Gilman’s，″ThePharmacological Basis of Therapeutice(治疗的药理学基础)，″345-382(Eighth Edition，McGraw Hill，1990)。本文引用上述的每一篇公开和申请的全文作为参考。
发明概述本发明涉及下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中，该“A”为选自以下的5-7元杂环
和 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基，其中该(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基中的每一个可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2；X为(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基；Y选自键、氧、硫、＞C＝O、＞SO2、＞S＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)n-、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-NR14、-NR14(CH2)n-、-CH2[N(R14)]-、-CH2(CH2)n-、-CH＝CH-、-C≡C-、-[N(R14)]-SO2-和-SO2[N(R14)]-；
n为1-4的整数；R14为氢或(C1-C4)烷基；Z选自(C6-C10)芳基，(C3-C8)环烷基，(C1-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基，其中该(C3-C8)环烷基或(C1-C10)杂环基中的一个或两个碳-碳单键可以任选被碳-碳双键代替；其中该X或Z中的每一个可以独立地任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1或2个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基；G为R15-(CR16R17)p-，其中G为任何能够形成额外键的环碳原子Z上的取代基，且其取向不在Z环与Y结合点的α位；p为0-4的整数；R15独立地选自卤素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)烷基-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每-个独立地选自氢和(C1-C4)烷基；或者R16和R17可以任选与其结合的碳原子一起形成5至10-元碳环；R18、R19、R20和R21独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基，其中该(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1-3个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)环烷氧基，其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分还可以任选被氧取代，其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外取代基的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R19和R20可以任选与其结合的氮一起形成3至8元杂环；或者R19和R21可以任选与其结合的氮、碳或氧一起形成3至8元杂环；R22选自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基，其中该(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1-3个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)环烷氧基，其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分还可以被氧取代，其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外的取代基的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R21和R22可以任选与其结合的氮、氧或硫一起形成3至8元杂环。
本发明还涉及式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐。用于制备上述本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸形成以下无毒酸加成盐，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可以用作制备酸性式I的化合物的药学上可接受的碱盐的试剂为与这种化合物形成无毒碱盐的试剂。这种无毒碱盐包括但不限于由这种药学上可接受的阳离子如碱金属阳离子(如钾和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)衍生的盐、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵以及其它药学上可接受的有机胺的碱盐。
本文在基团Y中所用的术语“键”意指基团X和Z通过碳-碳键直接连接以形成悬挂的(pendent)芳环如二苯基。
每一个式a)、b)、c)、g)、h)、i)、k)和l)的杂环“A”中所用的虚线指任选的双键。每一个式a)、b)、c)、g)、h)、i)、k)和l)的杂环“A”的任选的双键的确切位置如说明书定义。每当虚线延伸超过两个碳原子时，本领域技术人员将理解两个碳是四价的，且可能不存在额外的取代基(即任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12或R13)。
除非另外指出，本文所用的术语“烷基”包括具有直链、支链部分或其组合的饱和一价烃基。烷基无论何时存在，它们都可以任选被适宜的取代基取代。
除非另外指出，本文所用的术语“链烯基”包括含有至少一个烯键并具有直链、支链部分或其组合的烃基。
除非另外指出，本文所用的术语“炔基”包括含有至少一个碳-碳叁键并具有直链、支链部分或其组合的烃基。
除非另外指出，本文所用的术语“环烷基”包括单或双环碳环(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[5.2.0]壬基等)；任选包含1或2个双键且任选被1-3个诸如以下定义的适宜的取代基取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C4)烷基，更优选氟、氯、甲基、乙基和甲氧基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如以上定义。
除非另外指出，本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
除非另外指出，本文所用的术语“芳基”包括通过除去芳烃的一个或多个氢而衍生的有机基团，如苯基或萘基，所述基团可选择被1-3个适宜的取代基如氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C3-C8)环烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
除非另外指出，本文所用的术语“杂芳基”包括通过除去芳香杂环化合物的一个或多个氢而衍生的有机基团，如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中该(C1-C10)杂芳基任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基。如果可能的话，上述的基团可以是C-结合或N-结合的。例如，吡咯基可以是吡咯-1-基(N-结合)或吡咯-3-基(C-结合)。
除非另外指出，本文所用的术语“杂环基”包括通过除去非芳香杂环化合物的一个或多个氢而衍生的有机基团，如3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]-庚基、氮杂环丁基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噻烷基(dithianyl)、六氢氮杂环庚三烯基(azepinyl)、六氢嘧啶、咪唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、喹嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)和三噻烷基(trithianyl)。如果可能的话，上述基团可以是C-结合或N-结合。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-结合)或哌啶-4-基(C-结合)。上述基团，由上列的化合物衍生，如果可能的话可以任选被诸如以下的适宜的取代基取代氧、F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C8)环烷氧基。
术语“适宜的取代基”意指化学和药学上可接受的官能团，即不取消本发明化合物抑制活性的部分。这种适宜的取代基可以由本领域技术人员常规选择。这种取代基的例示性实例包括但不限于卤素基团、全氟代烷基、全氟代烷氧基、烷基、羟基、氧基团、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、羧基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等等。
除非另外指出，本文所用的术语“在Z环与Y结合点的α位之外的位置”意指键结合基团Z至G(Z-G键)相对于键结合基团Y至Z(Y-Z键)的化学或药学上可接受的取向。这种相对取向可以是间位，其中Z-G键在Y-Z键的1，3位。另一种相对取向可以是对位，其中Z-G键在Y-Z键的1，4位。
某些式I的化合物包含手性中心，并因此存在不同的对映体形式。本发明涉及式I的化合物的所有的光学异构体、旋光对映体、非对映体和立体异构体及其混合物。本发明的化合物还存在不同的互变异构形工。本发明涉及式I的所有互变异构体。本领域技术人员熟知嘧啶-2，4，6-三酮核作为在溶液中的互变异构体的混合物存在。固体和液体形式的互变异构体的各种比率取决于各种分子取代基和用于分离化合物的特定的结晶技术。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物的杂环“A”选自式a)或b) 或
其中X为(C6-C10)芳基，优选苯基。在此实施方案内，Y选自键、氧、＞C＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-；其中n为1或2；优选Y选自氧、-OCH2-和-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环“A”具有式a)或b)，其中X为(C6-C10)芳基，优选苯基。在此实施方案内，Y选自硫、＞SO2、＞S＝O、-CH2S-、-S(CH2)n、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SOCH2-和-SO2(CH2)n-；其中n为1或2；优选Y为硫或＞SO2。
在本发明的另一实施方案中，杂环“A”具有式a)或b)，其中X为(C6-C10)芳基，优选苯基。在此实施方案内，Y选自CH2[N(R14)]-、＞NR14、-NR14(CH2)n-、-SO2[N(R14)]-和-[N(R14)]-SO2-，其中R14为氢或甲基；而n为1或2。
在本发明的另一实施方案中，杂环“A”具有式a)或b)，其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基(benzothio phenyl)、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中该(C1-C10)杂芳基任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基；优选X选自咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；最优选X为吡啶基。在此实施方案中，Y为键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-或-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式a)或b)，其中X为(C1-C10)杂芳基选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中该(C1-C10)杂芳基任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基；优选X选自咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；最优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自硫、＞SO2、＞S＝O、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO2CH2-和-SO2(CH2)n-；其中n为1或2；优选Y为硫或＞SO2。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式a)或b)，其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中该(C1-C10)杂芳基任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基；优选X选自咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自CH2[N(R14)]-、＞NR14、-NR14(CH2)n-、-SO2[N(R14)]-和-[N(R14)]-SO2-，其中R14为氢或甲基；而n为1或2。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式a)，其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中该(C1-C10)杂芳基任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基；优选X选自咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；最优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有如在上述段落定义的式a)，其中在杂环″A″中，虚线为双键。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式b)，其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中该(C1-C10)杂芳基任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基；优选X选自咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；最优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有如在以上段落中定义的式b)，其中在杂环″A″中，虚线为双键。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式c) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X选自吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式c)，其中在杂环″A″中，虚线为双键，因而式c的杂环″A″选自 和
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式d) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式e) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式f)
其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式g) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有如在上述段落中定义的式g)，其中在杂环″A″中，虚线为双键。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式h) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有如在上述段落中定义的式h)，其中在杂环″A″中，虚线为双键。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式i) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式i)，其中在杂环″A″中，虚线为双键，因而式i)的杂环″A″选自 和 在本发明的一个优选的实施方案中，杂环″A″具有选自以下的式 和
其中X为(C1-C10)选自以下的杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式j) 其中X为(C1-C10)选自以下的杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧，-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式k) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有如在上述段落中定义的式k)，其中在杂环″A″中，虚线为双键。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式l) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式l)，其中在杂环″A″虚线为双键，因而式l的杂环″A″选自 和 在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式m) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式n) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基。在此实施方案内，Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，杂环″A″具有式o) 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；优选X为吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶。在此实施方案内、Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；更优选Y为氧。
在本发明的另一实施方案中，R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13中的每一个选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基；且其中，该(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基中的每一个可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2。
以上实施方案中的每一个的一般性或次一般性的实施方案为这样的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C8)环烷基。
优选的一般性或次一般性实施方案涉及这样的以上实施方案其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个选自氢和(C1-C4)烷基，如甲基。
在本发明的另一实施方案中，R5、R6、R7和R8中的每一个选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基；且其中该(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基中的每一个可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，-CN，-OH和-NH2。
在本发明的另一实施方案中，R5，R6，R7和R8中的一个或两个为非氢基团。
在本发明的另一实施方案中，R9独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基。
在本发明的另一实施方案中，R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，如甲基。
在本发明的另一实施方案中，Z为(C3-C8)环烷基或(C1-C10)杂环基，所述基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、N-甲基-3-氮杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、1，3-噁唑烷-4-酮-5-基、1，3-噁唑烷-2，4-酮-5-基、4，5-二氢-1，2-噁唑烷-3-酮-4-基、1，3-噻唑烷-4-酮-5-基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基、1，3-噻唑烷-4-酮-5-基、1，3-咪唑烷-2，4-二酮-5-基、1，2-吡唑烷-3-酮-4-基、四氢-1，3-噁嗪-4-酮-5-基、四氢-1，3-噁嗪-2，4-二酮-5-基、吗啉基、吗啉-3-酮-2-基、吗啉-3，5-二酮-2-基、2，3-二氢-1，4-噁嗪-3-酮-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-酮-5-基、四氢-1，3-噻嗪-2，4-二酮-5-基、硫代吗啉基、硫代吗啉-3-酮-2-基、硫代吗啉-3，5-二酮-2-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-3-酮-2-基、六氢-1，2-二嗪-3-酮-4-基、4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-4-基、六氢-1，3-二嗪-2，4-二酮-5-基、哌嗪-2-酮-3-基、哌嗪-2，6-二酮-3-基、四氢-1，3，4-噻嗪-5-酮-6-基、5，6-二氢-1，3，4-噻嗪-5-酮-6-基、1，3，4-噁二嗪-5-酮-6-基、5，6-二氢-1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、四氢-1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、1，2，4-三嗪-5-酮-6-基、四氢1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、5，6-二氢-1-2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、1，2，4-噁二嗪-3，5-二酮-6-基和1，2，4-三嗪-6-酮-5-基。在此实施方案内，优选Z选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、N-甲基-3-氮杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌啶基和吗啉基。在此实施方案内，更优选Z选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。在此实施方案内，最优选Z选自环戊基，环己基，四氢呋喃基和四氢吡喃基。
在本发明的另一实施方案中，Z为选自以下的(C1-C10)杂芳基苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基、更优选吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和吡唑基，其中该(C1-C10)杂芳基任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，X或Z在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，X和Z均在任何能够形成额外的键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为0；R15选自卤素、-CN和R18；其中该R18选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基；其中该(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环一至三个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)环烷氧基；其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分还任选被氧取代基；其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外的取代基的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为0-4，优选1-2；R15选自卤素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)(C1-C10)-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；R18选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基；其中该(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1-3个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)环烷氧基；其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分还可以被氧取代；其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外的取代基的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1；R15为(R19R20)N-，R16或R17中的每一个独立地为氢；而R19和R20中的每一个为氢或(C1-C10)杂芳基，如2-噁唑基、2-吡唑基或3-吡唑基。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-，其中p为1；R15为(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-，R16或R17中的每一个独立地为氢；R19和R20中的每一个为(C1-C4)烷基，并与它们结合的氮一起形成3至8元环，且其中R23选自氢和(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1；R15为R22-O-(C＝O)-(NR21)-，R16或R17中的每一个独立地为氢；R21选自氢和(C1-C4)烷基；且其中R22选自(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基或环丁基。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1；R15为R19-(C＝O)-(NR21)，R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；R19和R21与它们结合的碳或氮一起形成3-8元杂环。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1；R15为(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；R19和R21与它们结合的氮一起形成3-8元杂环。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1；R15为R22-O-(C＝O)-(NR21)-；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；R21和R22与它们结合的氮或氧一起形成3-8元杂环。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1-4，优选1；R15选自卤素、-CN和R18；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；该R18选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基；其中该(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1-3个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)(C1-C10)]2-N-和(C3-C8)环烷氧基；其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分还可以任选被氧取代；其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外的取代基的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1-4，优选1；R15选自R18；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；其中该R18选自氢和(C1-C4)烷基。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1-4，优选1；R15选自(R19R20)N-、(R19R20)N-(C＝O)、(R19R20)N-(SO2)、(R19R20N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；且其中R19和R20与它们结合的氮一起形成3至8元杂环。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1-4，优选1；R15选自R19-(C＝O)-(NR21)-，(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)、-NR19R20、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-、R22(S＝O)-、R22(SO2)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；其中R19、R20和R21中的每一个独立地选自氢、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基；其中(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被1-3个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-，[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)环烷氧基；其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分可以任选被氧取代；其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外的取代基的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基的取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；且其中R22选自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基；其中(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被1-3个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)环烷氧基；其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分还可以任选被氧取代；其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外的取代基的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1-4，优选1；R15选自R19-(C＝O)-(NR21)、R19-O-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基；其中R19和R21与它们结合的氮、碳或氧一起形成3-8元杂环。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为0；而G的取向在非Z环与Y结合点的α位的位置。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(C16R17)p-；其中p为0；而G的取向在Z环与Y结合点的间位。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(C16R17)p-；其中p为1-4，优选1；而G的取向在非Z环与Y结合点的α位的位置。
在本发明的另一实施方案中，G为R15-(C16R17)p-；其中p为1-4，优选1；而G的取向在Z环与Y结合点的间位。
在本发明的另一优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13中的一个或两个为非氢基团。
在本发明的另一优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13为氢。
在本发明的另一优选的实施方案中，X或Z不被任何任选的取代基取代。
在本发明的另一优选的实施方案中，X和Z都不被任选的取代基取代。
在本发明的另一优选的实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为0；R15选自卤素、-CN和(C1-C10)杂芳基。更优选R15为溴、氟、-CN或噁二唑基，优选[1，3，4]噁二唑-2-基。
在本发明的另一优选的实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为0或1；R15为R18；R16和R17中的每一个为氢；而R18独立地为氢或(C1-C4)烷基；优选甲基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为0或1；其中G的取向在Z环与Y结合点的对位。
在本发明的另一优选的实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1；R15为R19-(C＝O)-(NR21)；R16或R17中的每一个独立地为氢；R19为(C1-C4)烷基，更优选甲基、乙基或丁基或(C3-C8)环烷基，更优选环丁基；且R21为氢。
在本发明的另一优选的实施方案中，G为R15-(CR16R17)p-；其中p为1；R15为(C1-C10)杂芳基，如2-吡唑基；且其中R16和R17中的每一个独立地为氢。
在本发明的另一个优选的实施方案中，杂环″A″具有式a)或b) 或 其中X为选自以下的(C1-C10)杂芳基吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基；而Y选自键、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；更优选Y为氧、-OCH2-或-CH2O-；最优选Y为氧。
本发明的其它优选的化合物包括式I的化合物，其中杂环″A″具有如以上定义的式a)或b)；X为(C1-C10)杂芳基，选自吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基；更优选X为吡啶基；最优选其中的吡啶基与″A″环和基团Y-Z-G一起具有下式 或 其中Y为键、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-或-CH2O-；优选Y为氧、-OCHz-或-CHzO-；更优选Y为氧。
本发明的其它优选的化合物包括式I的化合物，其中杂环″A″具有如以上定义的式a)或b)；X为吡啶基，最优选其中的吡啶基与″A″环和基团Y-Z-G一起具有以上定义的式a″)或b″)；Y为氧；Z为(C6-C10)芳基，优选苯基；G为R15(CR16R17)p-；其中p为1；R15为(C1-C10)杂芳基，如2-吡唑基；R16和R17中的每一个独立地为氢或(C1-C4)烷基，如甲基，优选氢；且其中G的取向在Z环与Y结合点的对位。
本发明的最优选的化合物包括式I的化合物，其中杂环″A″具有以上定义的式a)或b)；X为吡啶基，最优选其中的吡啶基与″A″环和基团Y-Z-G一起具有以上定义的式a″)或b″)；Y为氧；Z为(C6-C10)芳基，优选苯基；G为R15-(CR16R17)p-；其中p为0；R15选自氢、-CN、卤素和噁二唑基；且其中G的取向为在Z环与Y环结合点的对位。
本发明的其它最优选的化合物包括式I的化合物，其中杂环″A″具有以上定义的式a)或b)；X为吡啶基，最优选其中的吡啶基与″A″环和基团Y-Z-G一起具有以上定义的式a″)或b″)；Y为氧；Z为(C6-C10)芳基，优选苯基；G为R15(CR16R17)p-；其中p为1；R15为R19-(C＝O)-(NR21)-；R16和R17中的每一个独立地为氢；R19选自(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基或环丁基；R21选自氢或(C1-C4)烷基；且其中G的取向在Z环与Y结合点的对位。
本发明的其它化合物选自1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮杂螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫杂-2，4，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-环丁基甲氧基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-{6-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(1H-吲唑-5-基氧)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；N-{4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-1-基)吡啶-2-基氧]-苄酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-1-基)吡啶-2-基氧]-苄酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮杂-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；
N-{4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮杂-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]苄基}-乙酰胺；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮杂-螺[5.5]十一烷-基)-吡啶-2-基氧]-苄酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮杂螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫杂-2，4，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；4-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫杂-2，4，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫杂-2，4，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；N-{4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫杂-2，4，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫杂-2，4，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-苄酰胺；1，1-二氧代-4-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1λ6-硫杂-2，4，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；N-{4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫杂-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；N-{4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫杂-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫杂-1，7，9-三氮杂螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄酰胺；2，2-二氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2λ6-硫杂-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫杂-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；N-{4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫杂-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫杂-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄酰胺；2，2-二氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基]-吡啶-3-基]-2λ6-硫杂-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-6.8.10-三酮；
4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；N-{4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄酰胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(3-氟-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(2-氟-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(3-甲基-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-苯基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷2，7，9，11-四酮；1-[6-(吡啶-4-基氧)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[5-(吡啶-4-基氧)-吡啶-2-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(吡啶-4-基氧)-苯基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(吡啶-4-基氧)-苯基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；氮杂环丁烷-1-甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄酰胺；和它们的药学上可接受的盐。
具体优选的式I的化合物选自1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-丙酰胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}丁酰胺；戊酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄酰胺；环丁烷甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)吡啶-2-基氧]-苄酰胺；1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；和它们的药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物、包括人的选自以下病症的药物组合物结缔组织疾病、炎症、免疫/过敏疾病、传染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代谢疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、肝/肾疾病、生殖健康疾病、胃病、皮肤病和癌症以及其它特征在于金属蛋白酶活性的疾病，所述组合物包含一定数量的有效地用于这种治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物、包括人的基质金属蛋白酶或在基质降解中涉及的其它金属蛋白酶的药物组合物，所述组合物包含有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物、包括人的选自以下病症的方法结缔组织疾病、炎症、免疫/过敏疾病、传染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代谢疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、肝/肾疾病、生殖健康疾病、胃病、皮肤病和癌症和其它特征在于金属蛋白酶活性的疾病，所述方法包括给该哺乳动物施用一定数量的有效治疗这种病症的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物、包括人的基质金属蛋白酶或在基质降解中涉及的其它金属蛋酶的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明者还发现可以用不同的金属蛋白酶活性(优选MMP-13抑制活性)鉴定式I的抑制剂。本发明者能够鉴定的一组优选的式I的抑制剂包括优先于MMP-1选择性地抑制MMP-13的抑制剂。本发明的化合物还具有优于已知为reprolysins的相关的酶组、如TACE和聚蛋白聚糖酶(Aggrecanase)的选择性。本发明者能够鉴定的另一组优选的式I的抑制剂包括优先于MMP-1和MMP-14选择性地抑制MMP-13的抑制剂。本发明者能够鉴定的另一组优选的式I的抑制剂包括优先于MMP-1和12选择性地抑制MMP-13的抑制剂。本发明者能够鉴定的另一组优选的式I的抑制剂包括优先于MMP-1、12和14选择性地抑制MMP-13的抑制剂。本发明者能够鉴定的另一组优选的式I的抑制剂包括优先于MMP-1、2、3、7、9和14选择性地抑制MMP-13的抑制剂。本发明的最优选的化合物优先于MMP-1、2、3、7、9、12和14以及哺乳动物reprolysin选择性地抑制MMP-13。
本文所用的术语“治疗(treating)”指逆转、缓解或预防此术语应用的疾病或病症，或该疾病或病症的一种或多种症状或抑制其发展。本文所用的术语“治疗(treatment)”指如以上定义的“治疗(treating)”的治疗行为。
本文所用的“结缔组织疾病”指在创伤性关节损伤、骨关节炎、骨质疏松症、佩吉特氏病、人工关节植入物松弛、牙周疾病和龈炎之后的变性性软骨损失。
本文所用的“关节软骨破坏”指导致关节软骨破坏的结缔组织疾病，优选关节损伤、反应性关节炎、急性焦磷酸盐关节炎(假痛风)、牛皮癣关节炎或幼年类风湿性关节炎，更优选骨关节炎。
本文所用的“炎症”指如下的疾病类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎柱炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、假性痛风、痛风、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和恶病质。
本文所用的“免疫/过敏疾病”指如下的疾病器官移植毒性、变态反应、变态接触性超敏反应、自体免疫疾病如肉芽肿炎症/组织重塑(如哮喘)、免疫抑制和肉样瘤。
本文所用的“传染病”包括病毒、细菌、真菌或分支杆菌感染介导的疾病，指如下的疾病脓毒性关节炎、AIDS、发烧；蛋白感染素病、重症肌无力、疟疾、脓毒病、血液动力性休克和脓毒性休克。
本文所用的“呼吸疾病”指如下疾病慢性阻塞性肺疾病(包括肺气肿)、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、高含氧量性肺泡损伤、自发性肺纤维化和其它纤维变性性肺病。
本文所用的“心血管疾病”指如下的疾病动脉粥样硬化，包括动脉粥样硬化空斑破裂；主动脉瘤，包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤；充血性心衰；心肌和大脑梗塞；中风；大脑局部缺血、凝血和急性期反应；左心室扩张；局部缺血后再灌注操作；血管纤维瘤；血管瘤和再狭窄。
本文所用的“眼病”指如下的疾病异常血管生成、眼血管生成、眼炎、圆锥形角膜、斯耶格伦氏综合征、近视、眼肿瘤、角膜移植排斥、角膜损伤、新生血管性青光眼、角膜溃疡、角膜瘢痕形成、黄斑变性(包括年龄相关的黄斑变性(ARMD)，包括温和干形式)、增生性玻璃体视网膜病和早熟性视网膜病。
本文所用的“代谢疾病”指如下疾病糖尿病(包括非胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、抗胰岛素、糖尿病性溃疡)。
本文所用的“中枢神经系统”(CNS)疾病指如下疾病头外伤、脊髓损伤、中枢神经系统炎症、神经变性疾病(急性和慢性)、阿耳茨海默氏病、神经系统脱髓鞘病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、外周神经病、疼痛、大脑淀粉样蛋白血管病、向精神或识别增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、偏头痛、抑郁和厌食。
本文所用的“肝/肾疾病”指如下疾病肾病性综合征如肾小球肾炎和肾小球病、蛋白尿、肝硬化和间质性肾炎。
本文所用的“生殖健康疾病”指如下的疾病子宫内膜异位、避孕(男性/女性)、痛经、功能障碍性子宫出血、胎膜早熟性破裂和堕胎。
本文所用的“胃病”指如下疾病结肠吻合和胃溃疡。
本文所用的“皮肤病”指如下疾病皮肤老化、压痛、牛皮癣、湿疹、皮炎、放射性损伤、组织溃疡、褥疮、大疱性表皮松解、异常伤口痊愈(局部和口服制剂)、烧伤和巩膜炎。
本文所用的“癌症”指如下的疾病实体瘤，包括结肠癌、乳癌、肺癌和前列腺癌、肿瘤入侵、肿瘤生长、肿瘤转移；口腔或咽癌(唇、舌头、口、咽)、食道、胃、小肠、大肠、直肠、肝和胆汁通道、胰腺、喉、肺、骨、结缔组织、皮肤、宫颈、子宫内膜、卵巢、睾丸、膀胱、肾和其它泌尿组织、眼脑和中枢神经系统、甲状腺和其它内分泌腺、何杰金氏病、非何杰金氏病、多发性骨髓瘤和造血性恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤(包括淋巴细胞、粒细胞和单核细胞瘤))。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，该化合物与式I所述的化合物相同，除了一个或多个原子被具有不同于实际上发现的常规原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子取代。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括以下元素的同位素氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的化合物、它们的前药和该化合物与该前药的药学上可接受的盐包含上述的同位素和/或其它原子的同位素在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如引入放射性同位素如3H和14C的化合物可用于药物和/或底物组织分配分析。含氚即3H和碳-14即14C的同位素由于容易制备和检测而被优选。而且，较重的同位素如氘即2H的取代可以提供某些由较大的代谢稳定性导致的治疗优点，例如增大体内半衰期或减少剂量要求，因而在某些情况下优选。同位素标记的本发明的式I的化合物及其前药一般可以由实施以下路线和/或实施例和制备中所公开的方法，通过用容易得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂而制备。
本发明还包括含有式I的化合物的药物组合物。本发明还包括治疗或预防可以通过抑制基质金属蛋白酶或抑制哺乳动物reprolysin而治疗或预防的疾病的方法，所述方法包括施用式I的化合物的前药。具有游离氨基、酰氨基、羟基、磺胺基或羧基的式I的化合物可以转化为前药。前药包括这样的化合物其中存在氨基酸残基，或者通过肽键与式I的化合物的游离酰氨基、氨基、羟基或羧基共价连接的两或更多个(如二、三或四)个氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基包括20种通常由三种字母符号指定的天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括这些化合物碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯，它们通过羰基碳前药侧链与以上式I的取代基共价结合。前药还包括式I的化合物的二聚物。
本领域技术人员可以认识到本发明的化合物用于治疗多组疾病。本领域技术人员还可以认识到当本发明的化合物用于治疗时，本发明的化合物可以与多种现存用于该疾病的治疗剂组合。
对于类风湿病性关节炎的治疗，本发明的化合物可以组合试剂如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(如infliximab、D2E7和CDP-870)和TNF受体免疫球蛋白分子(如依那西普(etanercept))，ICE抑制剂，MEKK1抑制剂，COX-2抑制剂如赛内克西(Celecoxib)、罗夫考克斯(Rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和etoricoxib；低剂量甲氨蝶呤、来氟米特(lefunimide)、类固醇、葡糖胺、软骨糖胺/硫酸脂、加巴喷丁(gabapentin)、A-激动剂、IL-1处理和释放抑制剂、IL-1受体拮抗剂如Kineret、CCR-1拮抗剂、羟基氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者肠胃外或口服金。
本发明的化合物还与现存的治疗骨关节炎的治疗剂组合使用。用于组合的适宜的试剂包括标准非甾族抗炎剂(下文NSAID’s)如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸盐如甲灭酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮如保泰松、水杨酸盐如阿司匹林、COX-2抑制剂如赛内克西(Celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、etoricoxib和罗夫考克斯(Rofecoxib)、止痛剂、类固醇、壳糖胺、软骨糖胺/硫酸酯、加巴喷丁，A-激动剂、IL-1处理和释放抑制剂、CCR-1拮抗剂、LTD-4、LTB-4和5-LO抑制剂、p38激酶抑制剂和关节内治疗剂如皮质类固醇和透明质酸如海兰(hyalgan)和欣维可(synvisc)。
本发明的化合物还可以与如下的抗癌药组合使用血管内皮抑素(endostatin)和血管生成抑制素(Angiostatin)或细胞毒性药物如阿霉素、道诺霉素、顺铂、依托泊苷、帕尼特西(paclitaxel)、多西特西(docetaxel)和生物碱如长春新碱和抗代谢物如甲氨蝶呤。
本发明的化合物还可以与以下试剂组合使用心血管试剂如钙通道阻滞剂(如氨氯地平和硝苯吡啶)，降脂药如他汀类药(statin)(如洛伐他丁、阿伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀和辛伐他汀)，肾上腺素能药物如多沙唑嗪和特拉唑嗪，贝特类(Fibrates)，β-阻滞剂，Ace抑制剂(如卡托普利、赖诺普利、福辛普利、依那普利和quinaprill)、血管紧张素-2受体拮抗剂如氯沙坦和伊贝沙坦(Irbesartan)，硝酸盐，CCB’s，利尿剂如洋地黄和血小板聚集抑制剂。本发明的化合物还可以与如下血小板破裂预防剂组合使用他汀类药(statin)，希美舒(Zithromax)，NSAID，包括阿司匹林、肝素、urarfarin、阿昔单抗、TPA和血小板抑制剂。本发明的化合物还可以与如下的中风治疗药组合使用NIF、NHEI’s和CCRIR拮抗剂。
本发明的化合物还可以与如下的CNS药组合使用抗抑郁药(如舍曲林)、抗帕金森氏病药(如苄甲炔胺苄甲炔胺、卡比多巴、L-多巴、多巴胺受体拮抗剂如罗匹尼罗、培高利特和普拉克索；MAOB抑制剂如司立吉林和雷沙吉兰、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱拮抗剂、NK-1抑制剂、多巴胺拮抗剂和神经元一氧化氮合成酶抑制剂)和抗阿尔茨海默氏药如多奈哌齐(donepezil)、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate。
本发明的化合物还可以与骨质疏松症药如雷诺昔酚(roloxifene)、屈落昔芬、lasofoxifene或阿仑特罗和免疫抑制剂如FK-506和雷帕霉素组合使用。
本发明的化合物还可以与如下的呼吸疾病治疗剂组合使用PDE-IV抑制剂，类固醇如氟替卡松、去炎松、布地缩松和氯地米松，抗胆碱能药如异丙阿托品(ipratropium)，拟交感药如沙美特罗、舒喘灵和左旋沙丁胺醇(Xopenex)，减充血剂如非索那汀(fexofenadine)、氯雷他定(Loratadine)和西替立嗪，白三烯拮抗剂如扎鲁司特(zafirlukast)和孟鲁司特(Montelukast)，和肥大细胞稳定剂如齐留通(Zileuton)。
本发明的化合物还可以与如下皮肤病治疗剂组合使用维甲酸、异维甲酸、类固醇如可的松和莫米松，抗生素如四环素，抗真菌剂如克霉唑、咪康唑和氟康唑和PDE-IV抑制剂。
本发明的化合物还可以与如下的糖尿病治疗剂组合使用胰岛素，包括人或人化胰岛素和吸入胰岛素、醛糖还原酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂，抗糖尿病药如二甲双胍(Metformin)，格列酮类(glitazones)，糖苷酶抑制剂如阿卡糖，磺酰脲类如谷胱甘肽和格列甲嗪，和噻唑烷二酮如吡格列酮、罗格列酮(Rosiglitazone)和曲格列酮。优选的组合用于治疗糖尿病的副作用如视网膜病、肾病和神经病，优选视网膜病。
发明详述以下的反应路线例示本发明化合物的制备。除非另外指出，在以下反应路线和讨论中的X、Y、Z、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个如以上定义。
路线1
路线2
路线3 路线1指式I的化合物的制备。参照路线1，式I的化合物，其中杂环″A″具有式a-n(即分别为式Ia-In的化合物)
和 可以分别通过式IIIa-IIIn的化合物与式II的脲(即H2N-(CO)-NH2)在适宜的碱的存在下在极性溶剂中反应而制备
和 其中L1和L2为离去基团，如烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或苄氧基，更优选甲氧基或乙氧基。适宜的碱包括醇盐碱，如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，优选乙醇钠。适宜的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺或醇(如乙醇)、优选四氢呋喃或二甲基甲酰胺。上述的反应在大约20℃至大约90℃、优选50℃至大约80℃的温度下进行大约5分钟至大约8小时的时间。
式IIIa-IIIl的化合物可以分别通过式IVa-IVI的化合物与适宜的在极性溶剂中的碱反应制备
和 其中L1和L2为离去基团如烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或苄氧基，更优选甲氧基或乙氧基，且其中L3为适宜的离去基团，如卤素、对甲苯基磺酰氧(OTs)或甲基磺酰氧(OMs)，优选卤素，如溴或碘。适宜的碱包括叔胺，如三乙胺。其它适宜的碱包括强碱性大网络树脂或凝胶类型树脂，如Amberlyst 400树脂(氢氧化物形式)。适宜的溶剂包括醇溶剂，优选乙醇。上述的反应可以在大约-10℃至大约50℃、优选大约20℃的温度下进行大约6至大约36小时的时间。
式IIIm-IIIn的化合物可以根据类似于上述段落中式IIIa-IIIi的化合物的制备的方法，分别由式IVm-IVn的化合物与在极性溶剂中的适宜的碱反应制备 和 其中L3为适宜的离去基团。式L3的适宜的离去基团包括卤素、对甲苯基磺酰氧(OTs)或甲基磺酰氧(OMs)。优选L3为卤素，如氯。上述的反应可以在大约0℃至大约50℃、优选大约20℃的温度下进行大约1小时至4小时的时间。适宜的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺和醇。
式IVa-IVi的化合物可以分别通过式VI的化合物与以下通式的化合物反应制备L3-(A’)-L4(V)(即分别为式Va-Vi的化合物) 和 其中L3和L4中的每一个为适宜的离去基团，如卤素、对甲苯基磺酰氧(OTs)或甲基磺酰氧(OMs)。优选L3为卤素，如溴、氯或碘。优选L4为氯或氟。任选地，上述的反应可以在叔胺碱，如N，N-二甲基苯胺或吡啶存在下，在适宜的溶剂如烃溶剂(苯或甲苯)、四氢呋喃或二氯甲烷存在下进行。上述的反应在大约20℃至大约90℃、优选大约50℃至大约80℃的温度下进行大约30分钟至大约6小时的时间。
优选上述的反应在芳烃溶剂、如苯或甲苯中，在不存在上述碱的条件下进行。
式IVj-IVl的化合物分别可以根据类似于在前述段落中在式IVa-lVi的化合物的制备中所述的方法，通过式VI的化合物与下式的化合物反应而制备
L3-(A’)-L4 (V)(即分别为式Vj-Vl的化合物) 和 其中L3和L4中的每一个为适宜的离去基团，如卤素、对甲苯基磺酰氧基(OTs)或甲基磺酰氧基(OMs)。优选L3为氯、溴或碘。优选L4为氯、溴或碘。上述的反应可以在大约0℃至大约50℃、优选大约20℃的温度下进行大约30分钟至大约12小时的时间。
式IVm-IVn的化合物分别可以根据类似于在前述段落中在式IVa-IVi的化合物的制备中所述的方法，通过式VI的化合物与下式的化合物反应而制备L3-(A’)-L4 (V)(即分别为式Vm-Vn的化合物) 和 其中L3和L4中的每一个为适宜的离去基团，如卤素、对甲苯基磺酰氧基(OTs)或甲基磺酰氧基(OMs)。优选L3为氯、溴或碘。优选L4为卤素，如氯。上述的反应可以在大约0℃至大约80℃、优选大约0℃至大约40℃的温度下进行大约30分钟至大约8小时的时间。
可选择地，式IVd、IVe和IVf的化合物分别可以通过式VI的化合物与下式的化合物反应而制备
(A’)-L3(V)(即分别为式Vd’、Ve’和Vf’的化合物) 和 其中L3为优选卤素，最优选氯、溴或碘。任选上述反应可以在处在适宜溶剂中的叔胺碱存在下进行。适宜的碱包括N，N-二甲基苯胺或吡啶。适宜的溶剂包括烃溶剂(苯或甲苯)、四氢呋喃或二氯甲烷，优选芳烃溶剂如苯或甲苯。上述反应可以在大约20℃至大约90℃、优选大约50℃至大约80℃的温度下进行大约30分钟至大约6小时的时间。优选上述反应在不存在任何上述碱的条件下进行。
可选择地，式IVm和IVn的化合物可以通过式VI的化合物与下式的化合物反应而制备(A’)-L3(V)(即分别为式Vm’和Vn’的化合物)L3-SO2-N＝C＝O Vm′和其中L3优选为卤素，最优选氯。上述的反应可以任选在处在适宜溶剂中的叔胺碱存在下进行。适宜的碱包括N，N-二甲基苯胺或吡啶。适宜的溶剂包括烃溶剂(苯或甲苯)、四氢呋喃或二氯甲烷，优选芳烃溶剂如苯或甲苯。上述反应可以在大约-10℃至大约50℃、优选大约0℃至大约30℃的温度下进行大约30分钟至大约12小时的时间。优选上述反应在不存在任何上述碱的条件下进行。
式VI的化合物可以通过式H2N-X-Y-Z-G的化合物与式VII的化合物反应而制备 其中L1和L2为离去基团，如甲氧基、乙氧基或苄氧基；优选乙氧基；而L5为离去基团，如卤素、对甲苯基磺酰氧基(OTs)或甲基磺酰氧基(OMs)；优选卤素；最优选氯或溴。上述反应可以在无溶液下进行或在适宜的溶剂存在下进行，优选在无溶液下进行，在适宜的碱存在下进行。适宜的溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺。适宜的碱包括弱叔胺碱，优选叔苯胺碱，最优选N，N-二甲基苯胺。优选上述反应在大约23℃至大约100℃、优选大约50℃至大约90℃的温度下进行大约30分钟至大约24小时的时间。
在上述反应中，可以分离式IVj-IVI的化合物的每一种，但优选不经分离而带到下一步骤。因此，在路线1中，优选在单罐制备中由式VI的化合物制备式IIIj-IIIl的化合物。
如果不分离式IVj-IVl的化合物，则用于单罐制备的适宜的溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或醇，优选醇，如乙醇。优选单罐制备在醇盐碱，优选甲醇钠或乙醇钠存在下进行。上述的单罐制备在大约40℃至大约90℃、优选大约60℃至大约80℃的温度下进行大约15分钟至大约12小时的时间。
式H2N-X-Y-Z-G的化合物可商购得到，或可以由本领域技术人员已知的方法制备。可选择地，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以如路线3所述制备。
式VII的化合物可以由本技术中已知的方法，如在PCT专利公开WO 98/58925所述的方法或在The Organic Chemistry of DrugSynthesis(药物合成的有机化学)，D.Lednicer和L.A.Mitscher，Volume 1，pages 167 to 277及其参考文献中所评述的方法制备。本文全部引用上述公开和申请的每一篇作为参考。
式II的化合物可以商购得到或可以由本领域技术人员已知的方法制备。
路线2指式I的化合物的制备，其中杂环″A″具有式o，即式Io的化合物。参照路线2，式Io的化合物 可以通过式IIIo的化合物(其中L1和L2为离去基团)与式II的脲(即H2N-(CO)-NH2)在适宜的处在极性溶剂中的碱存在下反应而制备。适宜的离去基团包括甲氧基、乙氧基或苄氧基，优选乙氧基。适宜的碱包括醇盐碱，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，优选乙醇钠。适宜的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺或醇(如乙醇)，优选四氢呋喃或二甲基甲酰胺。上述反应在大约20℃至大约90℃、优选大约50℃至大约80℃的温度下进行大约5分钟至大约8小时的时间。
式IIIo的化合物可以通过式IVo的化合物(其中L3为离去基团)与处在极性溶剂中的适宜的碱反应而制备。适宜的离去基团包括烷氧基(如甲氧基、乙氧基或苄氧基)或卤素；优选甲氧基或乙氧基。适宜的碱包括醇盐碱，优选甲醇钠或乙醇钠。适宜的溶剂包括醇，优选乙醇。上述的反应可以在大约0℃至大约90℃、优选大约60℃至大约90℃的温度下进行大约1小时至大约36小时的时间。
式IVo的化合物可以通过式VI的化合物与式Vo的化合物在适宜的溶剂中反应而制备
其中L6为适宜的离去基团。适宜的L6包括烷氧基或卤素，如氯；优选烷氧基；更优选甲氧基或乙氧基。任选上述的反应可以在适宜的叔胺碱，如三乙胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶存在下进行。适宜的溶剂包括烃溶剂(苯或甲苯)、四氢呋喃或二氯甲烷，优选四氢呋喃。优选上述的反应在四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在上述适宜的叔胺碱存在下进行。上述的反应可以在大约20℃至大约90℃、优选大约50℃至大约80℃的温度下进行大约30分钟至大约6小时的时间。
在上述反应中，可以分离式IVo的化合物，但优选不经分离将其带至下一步骤。因此，在路线1中，式IIIo的化合物优选在单罐制备中由式VI的化合物制备。
如果不分离式IVo的化合物，则用于单罐制备的适宜的溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或醇，优选醇，如乙醇。上述的单罐制备适宜在大约0℃至大约70℃、优选大约23℃至大约60℃的温度下进行大约30分钟至大约24小时的时间。
式VI的化合物可以如路线1所述通过式H2N-X-Y-Z-G的化合物与式VII的化合物反应而制备。
路线3指式H2N-X-Y-Z-G的化合物的制备，该化合物是用于制备路线1和2中的式I的化合物的中间产物。参照路线3，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以通过式VIII的化合物与还原剂，如氯化锡II，在适宜的酸如氢氯酸存在下，在极性溶剂中反应而制备。适宜的溶剂包括醇溶剂、水或它们的混合物，优选乙醇和水的混合物。上述反应可以在大约40℃至大约100℃的温度下进行大约1小时至大约12小时的时间。
可选择地，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以通过式VIII的化合物与氢气在大气压和50psi之间的压力下，在催化剂和极性溶剂存在下反应而制备。适宜的催化剂包括钯或铂催化剂，优选Adams催化剂(即氧化铂)或吸收在炭上的钯存在反应而制备。上述的反应可以在大约20℃至大约50℃、优选大约23℃的温度下进行大约30分钟至大约6小时的时间。
式VIII的化合物(其中Y为氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以通过式X的化合物(其中基团L7为氟或氯)与下式的化合物在处在极性质子惰性溶剂中的碱存在下反应而制备G-Z-Y-H (IX)其中Y为氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-。适宜的碱包括碱金属氢化物碱；优选氢化钠。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；优选二甲基甲酰胺。上述反应可以在大约40℃至大约140℃、优选大约80℃至大约120℃的温度下进行大约1小时至大约24小时。
可选择地，上述式VIII的化合物(其中Y为氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以在碱金属氢氧化物碱，优选氢氧化钾存在下，任选在相转移催化剂如季铵或鏻盐，优选四丁基溴化铵存在下，在芳烃溶剂中制备。优选溶剂为苯或甲苯。上述的反应可以在大约0℃至大约120℃、优选大约23℃的温度下进行大约1小时至大约12小时。
可选择地，上述式VIII的化合物(其中Y为氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以在所谓的“ulman偶合”的条件下制备。在这些条件下，上述式VIII的化合物可以通过式X的化合物(其中基团L7为溴或氯)与下式的化合物在碱和在极性质子惰性溶剂中的催化剂存在下反应而制备G-Z-Y-H (IX)其中Y为氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-。适宜的碱包括碱金属碳酸盐或氢氧化物碱，优选碳酸钾。适宜的催化剂包括铜(O)催化剂，优选细粉化青铜。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。上述的反应可以在大约80℃至大约140℃的温度下进行大约6小时至大约24小时。
式VIII的化合物(其中基团Y处在氧化态，即＞SO2、＞S＝O、-CH2SO-、-CH2SO2-、SO(CH2)n-或-SO2(CH2)n-)可以通过对应的式VIII的化合物(其中基团Y处在对应的较低的氧化态)与适宜的氧化剂在溶剂中反应而制备。每一个其中的基团Y为＞SO2和＞S＝O的式VIII的化合物的对应的较低的氧化态是其中的Y为S的式VIII的化合物。每一个其中的基团Y为-CH2SO2-和-CH2SO-的式VIII的化合物的对应的较低氧化态为其中的Y为-CH2S-的式VIII的化合物。每一个其中的基团Y为-SO2(CH2)n-和-SO(CH2)n-的式VIII的化合物的对应的较低氧化态为其中的Y为-S-(CH2)n-的式VIII的化合物。适宜的氧化剂包括过氧酸，优选过乙酸，或者有机过氧化物，优选间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂包括二氯甲烷或醇，如乙醇。上述的反应可以在大约-10℃至大约30℃的温度下进行大约1小时至大约8小时。
其中的Y为-O(CH2)n-、-S(CH2)n-或-NR14(CH2)n-的式VIII的化合物分别可以分别通过式X的化合物(其中基团L7为L8-(CH2)n-，且其中的基团L8为卤素如氯、溴、碘、甲磺酰氧基(MsO)或甲苯磺酰氧基(TsO))与下式的化合物在处在极性质子惰性溶剂中的碱存在下反应而制备G-Z-W-H (IX)其中基团W为氧、硫或-NR14。适宜的碱包括碱金属碳酸盐碱，优选碳酸钾或碳酸铯。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺或四氢呋喃。上述的反应可以在大约23℃至大约80℃、优选大约20℃至大约50℃的温度下进行大约1至大约24小时。
其中的Y为＞C＝O，-CH＝CH-或-C≡C-的式VIII的化合物可以通过式X的化合物(其中基团L7为二羟基硼烷；卤化锌，如氯化锌；或三烷基锡，如三丁基锡)与下式的化合物在处在溶剂中的催化剂存在下反应而制备G-Z-Y-L9(IX)其中Y为＞C＝O，-CH＝CH-或-C≡C-；且其中基团L9为卤素；优选氯、溴或碘。适宜的催化剂包括钯或镍催化剂，优选四三苯基膦钯(O)(Pd(PPh3)4)。适宜的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。上述反应可以在大约23℃至大约110℃的温度下进行大约1小时至大约24小时的时间。通过铜盐，如碘化亚铜或溴化亚铜的存在而促进这些反应。
可选择地，其中的Y为-C≡C-的式VIII的化合物可以通过式X的化合物(其中L7为卤素或三氟乙酸盐，优选溴或碘)与下式的化合物G-Z-Y-H (IX)在碱如三烷基胺碱，优选三乙胺和钯催化剂，优选在溶剂中的Pd(PPh3)4存在下反应而制备。适宜的溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺。上述的反应可以在大约23℃至大约60℃的温度下进行大约1小时至大约24小时的时间。
其中的Y为-CH2(CH2)n-的式VIII的化合物可以通过其中的Y为-CH＝CH-或-C≡C-的上述式VIII的化合物与氢气在室压至大约50psi下，在处在溶剂中的钯催化剂存在下反应而制备。优选钯催化剂为吸附在炭上的钯。适宜的溶剂包括甲醇或乙酸乙酯。上述的反应可以在大约20℃至大约50℃的温度下进行大约1小时至大约24小时。
式X和IX的化合物(即式G-Z-Y-H、G-Z-W-H或G-Z-Y-L9的化合物)可商购得到或是已知的，并可以由本领域技术人员已知的方法制备。
碱性式I的化合物能够与多种无机和有机酸形成大量不同的盐。虽然这些盐对于动物给药来说必须是药学上可接受的，但实际上经常需要先从反应混合物中分离式I的化合物为一种药学上可接受的盐，然后通过碱试剂处理将后者简单地转化回自由碱化合物，随后将自由碱转化成药学上可接受的酸加成盐。通过用基本上等量的在含水溶剂介质中或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中的所选择的无机或有机酸处理本发明的碱化合物而容易地制备碱化合物的酸加成盐。在小心地蒸发溶剂时，得到目标固体盐。
用于制备本发明的碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐的酸，这些盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
还为酸性的这些式I的化合物能够与多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐都由常规技术制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与本文所述的酸性式I的化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括源自这些药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等的盐。
这些盐可以通过用含有目标药学上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后优选在减压下将所得的溶液蒸发至干而容易地制备。
可选择地，这些盐还可以通过以下方法制备将酸性化合物的低级链烷醇溶液与目标碱金属醇盐一起反应，然后以与前述相同的方式将所得的溶液蒸发至干。在任一种情况下，优选使用化学计算量的试剂以确保反应完全和最大产率。
生物学分析通过以下体外和体内分析试验，显示了式I的化合物或它们的药学上可接受的盐(下文还指本发明的化合物)抑制金属蛋白酶或哺乳动物reprolysins并因此而表现出其治疗以金属蛋白酶活性为特征的疾病的能力。
MMP分析可以通过以下方法鉴定MMP-13选择性抑制剂通过以下所述的MMP荧光分析筛选本发明的抑制剂，并选择MMP-13/MMP-X抑制IC50比率为100或更大而效力小于100nM的试剂，其中MMP-X指一种或多种其它MMP’s。
除非另外指出，本发明所用的非选择性胶原酶抑制剂指对MMP-13酶活性的抑制作用的选择性比对MMP-X酶活性的抑制作用的选择性小100倍的，或者由下述的MMP-13/MMP-X荧光分析得到的IC50定义的效力大于100nM的试剂。
胶原酶抑制剂抑制胶原酶活性的能力在本技术中是已知的。特定的MMP对许多化合物的抑制程度已在本技术中记载，且本领域技术人员知道如何将不同分析结果归一化为本文所报道的分析。以下的分析可以用于鉴定基质金属蛋白酶抑制剂。
人胶原酶(MMP-1)的抑制作用用胰蛋白酶活化人重组胶原酶。使胰蛋白酶的数量对每批的胶原酶-1最佳化，但典型的反应使用以下比率5μg胰蛋白酶/100μg胶原酶。在室温下将胰蛋白酶和胶原酶温育10分钟，然后加入5倍过量(50mg/10mg胰蛋白酶)的大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲亚砜中配制抑制剂的储备溶液(10mM)，然后使用以下方案稀释10mM------＞120μM------＞12μM-----＞1.2μM-----＞0.12μM然后以一式三份将25微升的每种浓度加到96孔显微荧光平板的适宜的孔中。在加入酶和底物后抑制剂的最终浓缩物为1∶4稀释液。在孔D7-D12中建立阳性对照(酶，无抑制剂)，并在孔D1-D6中设阴性对照(无酶，无抑制剂)。
将胶原酶-1稀释到240ng/ml，然后将25μl加到微荧光平板的适宜的孔中。在此分析中的胶原酶的最终浓度为60ng/ml。
制备底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)作为在二甲亚砜中的5mM储备液，然后在分析缓冲液中稀释到20μM。通过加入50μl底物/微荧光平板孔得到10μM的最终浓度以开始分析。
在时间0，然后以20分钟的间隔进行荧光读数(360nM激发，460nm发射)。在室温下进行分析，且一般的分析时间为3小时。
然后为空白和包含样品的胶原酶绘制荧光对时间图(计算来自一式三份测定的数据的平均值)。选择提供良好信号(至少为空白的5倍)且处在曲线的线性部分(通常为大约120分钟)的时间点以测定IC50值。零时间用作关于各种浓度的每一种化合物的空白，且这些数值从120分数据中扣除。将数据绘图为抑制剂浓度对％对照(抑制剂荧光除以单独的胶原酶荧光×100)。由提供50％对照的信号的抑制剂的浓度测定IC50。
如果报道IC50小于0.03μM，则在0.3μM、0.03μM和0.003μM的浓度下分析抑制剂。
明胶酶的抑制作用(MMP-2)在4℃和缓慢振荡下用1mM对氨基苯基-汞乙酸盐(来自新鲜制备的在0.2N NaOH中的100mM储备液)将人重组72kD明胶酶(MMP-2，明胶酶A)活化16-18小时。
在分析缓冲液(50mM TRIS，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2和0.02％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案连续地稀释10mM抑制剂的二甲亚砜储备溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根据需要可以按与此相同的方案进行进一步的稀释。在每一分析中测定每一化合物的四种抑制剂浓度的最小值。然后将25μL每种浓度加到黑色96孔U底微荧光平板的一式三份孔。由于最终分析体积为100μL，抑制剂的最终浓度是进一步1∶4稀释(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的结果。还以一式三份制备空白(无酶，无抑制剂)和阳性酶对照(含酶，无抑制剂)。
在分析缓冲液中将活化酶稀释至100ng/mL，将25μl/孔加到微平板的适宜孔中。在此分析中的最终酶浓度为25ng/mL(0.34nM)。
在分析缓冲液中将5mM底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亚砜储备溶液稀释到20μM。加入50μl稀底物开始反应，产生10μM底物的最终分析浓度。在时间零，立即进行荧光读数(320激发；390发射)，然后在室温下每15分钟用增量为90单位的PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader进行读数。
将酶和空白的荧光的平均值对时间进行绘图。选择此曲线的线性部分的早时间点进行IC50测定。从较后时间点中扣除每种稀释的每种化合物的零时间点，然后将数据表示为酶对照的百分率(抑制剂荧光除以阳性酶对照的荧光×100)。将数据绘制成抑制剂浓度对酶对照的百分率图。IC50定义为提供50％阳性酶对照的信号的抑制剂的浓度。
Stromelysin(MMP-3)活性抑制作用在37℃下用2mM对氨基苯基-汞乙酸盐(来自新鲜制备的在0.2NNaOH中的100mM储备液)将人重组stromelysin(MMP-3，stromelysin-1)活化20-22小时。
在分析缓冲液(50mM TRIS，pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，和0.05％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案连续地稀释10mM抑制剂的二甲亚砜储备溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根据需要可按与此相同的方案进行进一步的稀释。在每一分析中测定每一化合物的四种抑制剂浓度的最小值。然后将25μL每种浓度加到黑色96孔U底微荧光平板的一式三份孔。由于最终分析体积为100μL，抑制剂的最终浓度是进一步1∶4稀释(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的结果。还以一式三份制备空白(无酶，无抑制剂)和阳性酶对照(含酶，无抑制剂)。
在分析缓冲液中将活化酶稀释至200ng/mL，将25μl/孔加到微平板的适宜孔中。在此分析中的最终酶浓度为50ng/mL(0.875nM)。
在分析缓冲液中将10mM底物(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)的二甲亚砜储备溶液稀释到6μM。加入50μl稀底物开始反应，产生3μM底物的最终分析浓度。在时间零，立即进行荧光读数(320激发；390发射)，然后在室温下每15分钟用增量为90单位的PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-WellPlate Reader进行读数。
将酶和空白的荧光的平均值对时间进行绘图。选择此曲线的线性部分的早时间点进行IC50测定。从较后时间点中扣除每种稀释的每种化合物的零时间点，然后将数据表示为酶对照的百分率(抑制剂荧光除以阳性酶对照的荧光×100)。将数据绘制为抑制剂浓度对酶对照的百分率图。IC50定义为提供50％阳性酶对照的信号的抑制剂的浓度。
人92kD明胶酶(MMP-9)的抑制作用在类似于用于抑制人胶原酶(MMP-1)的上述条件下使用Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2底物(10μM)分析92kD明胶酶(MMP-9)活性的抑制作用。
在37℃下用1mM对氨基苯基-汞乙酸盐(来自新鲜制备的在0.2NNaOH中的100mM储备液)将人重组92kD明胶酶(MMP-9，明胶酶B)活化2小时。
在分析缓冲液(50mM TRIS，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2和0.02％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案连续地稀释10mM抑制剂的二甲亚砜储备溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根据需要可以按与此相同的方案进行进一步的稀释。在每一分析中测定每一化合物的四种抑制剂浓度的最小值。然后将25μL每种浓度加到黑色96孔U底微荧光平板的一式三份孔。由于最终分析体积为100μL，抑制剂的最终浓度是进一步1∶4稀释(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的结果。还以一式三份制备空白(无酶，无抑制剂)和阳性酶对照(含酶，无抑制剂)。
在分析缓冲液中将活化酶稀释至100ng/mL，将25μl/孔加到微平板的适宜孔中。在此分析中的最终酶浓度为25ng/mL(0.27nM)。在分析缓冲液中将5mM底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亚砜储备溶液稀释到20μM。加入50μl稀底物开始反应，产生10μM底物的最终分析浓度。在时间零，立即进行荧光读数(320激发；390发射)，然后在室温下每15分钟用增量为90单位的PerSeptive Biosystems CytoFluorMulti-Well Plate Reader进行读数。
将酶和空白的荧光的平均值对时间进行绘图。选择此曲线的线性部分的早时间点进行IC50测定。从较后时间点中扣除每种稀释的每种化合物的零时间点，然后将数据表示为酶对照的百分率(抑制剂荧光除以阳性酶对照的荧光×100)。数据绘制为抑制剂浓度对酶对照的百分率。IC50定义为提供50％阳性酶对照的信号的抑制剂的浓度。
MMP-13的抑制作用在37℃下用2mM APMA(对氨基苯基汞乙酸盐)将人重组MMP-13活化1.5小时，并在分析缓冲液(50mM Tris，pH7.5，200mM氯化钠，5mM氯化钙，20μM氯化锌，0.02％brij)中稀释到400mg/ml。将25微升的稀释酶加到96孔微荧光平板的每孔。然后在此分析中通过加入抑制剂和底物以1∶4比率稀释酶，以在此分析中得到100mg/ml的最终浓度。
在二甲亚砜中配制10mM抑制剂的储备溶液，然后根据以下用于抑制人胶原酶(MMP-1)的抑制剂稀释方案在分析缓冲液中进行稀释将25微升的每一种浓缩物以一式三份加到微荧光平板。在此分析中的最终浓度为30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。
制备底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)用于抑制人胶原酶(MMP-1)，并将50μl加到每孔以得到10μM的最终分析浓度。在时间0和1小时内每5分钟进行荧光读数(360nM激发；450发射)。
阳性对照由酶和无抑制剂的底物组成，而空白仅由底物组成。
根据胶原酶(MMP-1)的抑制作用测定IC50。如果报道IC50小于0.03μM，则在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的浓度处进行分析。
胶原膜MMP-13分析用乙酸酐放射标记大鼠I型胶原(T.E.Cawston和A.J.Barrett，Anal.Biochem.，99，340-345(1979))并将其用于制备含有放射标记的胶原膜的96孔平板(Barbara Johnson-Wint，Anal.Biochem.，104，175-181(1980))。
当将含有胶原酶的溶液加到孔中时，酶裂解展开的不溶性胶原并因此将其增溶。胶原酶活性与增溶的胶原的数量成正比，这由在标准闪烁计数器中测定的释放至上清液中的放射性的比例来确定。因此，胶原酶抑制剂是与不存在抑制剂的对照相比减少释放的放射性计数的化合物。这种分析的一个特定的实施方案如以下详述。
关于使用胶原作为底物测定化合物对MMP-13和MMP-1的选择性，使用以下方法。根据上述的方法活化重组人proMMP-13或proMMP-1。用缓冲液(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，1uM ZnCl2，0.05％Brij-35，0.02％叠氮化钠)将活化的MMP-13或MMP-1稀释到0.6μg/ml。
制备在二甲亚砜中的试验化合物(10mM)的储备溶液。在上述的Tris缓冲液中试验化合物稀释至0.2、2.0、20、200、2000和20000nM。
将100μl适宜的药物稀释液和100μl稀释的酶移液到包含标记14C-胶原的胶原膜的96孔平板的孔中。最终酶浓度为0.3μg/ml，而最终浓度为0.1、1.0、10、100、1000nM。以一式三份分析每一种药物浓度和对照。对于没有酶存在的条件和不存在任何化合物的酶还进行一式三份的对照。
在37℃下将平板温育一段时间以使大约30-50％的可获得的胶原增溶，其通过在不同时间点计算附加的对照孔而测定。在大部分的情况下要求9小时的温育。当分析进展充分时，除去每孔的上清液并在闪烁计数器中计数。从各样品中扣除背景计数(通过无酶的孔中计数而测定)并计算相对于仅含酶和无抑制剂的孔的％释放。计算每点的一式三份值的平均值，并将数据绘图为释放百分率对药物浓度。从获得50％放射标记的胶原的释放的抑制作用的点测定IC50。
为了确定在软骨调节培养基中的活性胶原酶的身份，使用胶原作为底物、含有胶原酶活性的软骨调节培养基和多种选择性的抑制剂进行分析。在发生胶原降解的期间收集软骨调节培养基，因此该收集软骨调节培养基代表负责胶原分解的胶原酶。如上述进行分析，除了用软骨调节培养基作为酶原代替使用重组MMP-13或重组MMP-1。
IL-1诱导的牛鼻软骨中的软骨胶原降解此分析使用常用于测试多种化合物抑制IL-1诱导的蛋白聚糖降解或IL-1诱导的胶原降解的牛鼻软骨外植体。牛鼻软骨是一种类似于关节软骨的组织，即被主要为II型胶原和聚集蛋白聚糖的基质包围的软骨细胞。使用此组织是因为(1)非常类似于关节软骨，(2)容易获得，(3)相对均匀和(4)在IL-1刺激后以可预测的动力学降解。
已使用此分析的两个变型分析化合物。两个变型均提供类似的数据。这两个变型如下述变型1将三个牛鼻软骨塞(大约2mm直径×1.5mm长)置于24孔组织培养皿的每孔中。然后将1ml含较少血清的培养基加到每孔。将化合物制备为在DMSO中的10mM储备溶液，然后在含较少血清的培养基中适宜地稀释到最终浓度，50，500和5000nM。以一式三份分析每种浓缩物。
将人重组IL-1(5ng/mL)(IL-1)加到一式三份的孔中并加到含有药物的孔中。还建立一式三份对照孔，其中不加入药物或IL1。移出培养基，并在第6、12、18和24天，或如果需要的话每3-4天加入适宜的药物浓缩物。在-20℃下在每个时间点储存移出的培养基以用于以后的分析。当仅在IL-1孔中软骨已几乎完全再吸收时(大约第21天)，终止实验。移出并储存培养基。收集每个时间点的来自每孔的等分试样(100μl)，用木瓜蛋白酶消化，然后分析羟基脯氨酸含量。从每个数据点扣除背景羟基脯氨酸(不含IL-1和不含药物的孔的平均值)，并计算每个等分试样的平均值。然后将数据表示为单独的IL-1平均值的百分率并绘图。由此图确定IC50。
变型2所建立的实验与以上在变型1中所列的相同，直至第12天。在第12天，移出来自每孔的调节培养基并冷冻。然后将1ml包含0.5μg/ml胰蛋白酶的磷酸盐缓冲盐水(PBS)加到每孔，并在37℃下继续温育另48小时。在胰蛋白酶中温育48小时后，移出PBS溶液。收集等分试样(50μl)的PBS/胰蛋白酶溶液和以上两个时间点(第6和12天)，将其水解并测定羟基脯氨酸含量。从每个数据点中扣除背景羟基脯氨酸(不含IL-1和不含药物的孔的平均值)，并计算每个等分试样的平均值。然后将数据表示为单独的IL-1平均值的百分率并绘图。由此图确定IC50。
在此变型中，可观地缩短实验的时间。在12天的IL-1刺激之后加入胰蛋白酶48小时可能释放任何由被胶原酶活性破坏但没有从软骨基质中释放的II型胶原。在不存在IL-1刺激的情况下，胰蛋白酶处理仅产生低背景水平的软骨外植体的胶原降解。
TNF生产的抑制作用通过以下体外分析显示了化合物或其药学上可接受的盐抑制TNF生产的能力或无能人单核细胞分析使用一步Ficoll-hypaque分离技术从抗凝的人血中分离人单核细胞。(2)在含有二价阳离子的Hanks平衡盐溶液(HBSS)中将单核细胞洗涤三次，并在含有1％BSA的HBSS中再悬浮至2×106/ml的密度。使用Abbott Cell Dyn 3500测定的不同计数表明单核细胞的范围为这些制剂中总细胞的17-24％。
将180μl细胞悬浮液等分至平底96孔平板(Costar)。加入化合物和LPS(100ng/ml最终浓度)得到200μl的最终体积。以一式三份实施所有的条件。在37℃下在潮湿的CO2恒温箱中培养4小时后，移出平板并离心(在大约250×g下为10分钟)，移出上清液并使用R & D ELISA试剂盒分析TNF。
聚集蛋白聚糖酶分析通过连续进行胰蛋白酶和胶原酶消化，然后用胶原酶消化过夜而分离来自关节软骨的基本猪软骨细胞，并在I型胶原涂布的平板中以2×105细胞/孔进入含5μCi/ml35S(1000 Ci/mmol)硫的48孔平板而进行制板。在37℃下，在5％CO2的大气压下，将标记引入细胞的蛋白聚糖基质(大约1周)。
在开始分析之前的晚上，将软骨细胞单分子层在DMEM/1％PSF/G中洗涤两次，然后使其在新鲜的DMEM/1％FBS中培养过夜。
第二天早晨在DMEM/1％PSF/G中将软骨细胞洗涤一次。最终的洗液置于恒温箱中的平板上，同时进行稀释。
可以如下表所述制备培养基和稀释液。
标记平板，并仅使用内部24孔平板。在一个平板中，几个柱指定为IL-1(无药物)和对照(无IL-1，无药物)。定期对这些对照柱进行计数以监测35S-蛋白聚糖释放。将对照和IL-1培养基加到孔中(450μl)，然后加入化合物(50μl)以开始分析。在37℃和5％CO2气氛下温育平板。
通过对培养基样品进行液体闪烁计数(LSC)而评价达到40-50％释放时(当来自IL-1培养基的CPM为对照培养基的4-5倍时)，终止分析(9-12小时)。从所有的孔中移出培养基，并将其置于闪烁管中。加入闪烁物，并获得放射性计数(LSC)。为了增溶细胞层，将500μl木瓜蛋白酶消化缓冲液(0.2M Tris，pH7.0，5mM EDTA，5mM DTT和1mg/ml木瓜蛋白酶)加到每孔。在60℃下将含有消化溶液的平板温育过夜。第二天从平板中移出细胞层，并将其置于闪烁管中。然后加入闪烁物并对样品进行计数(LSC)。
测定来自每孔存在总数的释放数百分率。计算一式三份的平均值，其中从每孔扣除对照背景。化合物抑制作用的百分率是以IL-1样品为0％抑制作用(100％总数)为基础的。
在至少一项上述的分析中，受试的本发明的化合物的IC50都小于100μM，优选小于100nM。某些优选的化合物组对各种MMP或ADAM具有不同的选择性。
一组优选的化合物具有优于MMP-1的对MMP-13的选择活性。另一组优选的化合物具有优于MMP-1、MMP-3和MMP-7的对MMP-13的选择活性。另一组优选的化合物具有优于MMP-1、MMP-3，MMP-7和MMP-17的对MMP-13的选择活性。另一组优选的化合物具有优于MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7，MMP-9和MMP-14的对MMP-13的选择活性。另一组优选的化合物具有优于MMP-12和MMP-14的对MMP-13的选择活性。
关于抑制基质金属蛋白酶的哺乳动物、包括人的给药可以使用多种常规途径，包括口、肠胃外(如静脉内、肌内或皮下)、颊、肛门和局部给药。一般地，每天以大约0.1和25mg/kg接受治疗的受试者体重的剂量施用本发明的化合物(下文还已知为活性化合物)，优选剂量为大约0.3-5mg/kg。优选活性化合物进行口服或肠胃外给药。但是，根据治疗的受试者的情况需要进行剂量的某些变化。在任何情况下，负责给药的人确定个体受试者的适宜的剂量。
本发明的化合物可以大量不同的剂型给药，通常治疗有效的本发明的化合物在这些剂型中存在的浓度水平范围为大约5.0wt％至大约70wt％。
关于口服给药，可以与多种崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐、颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用包含各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常对于制片目的非常有用。还可以将类似类型的固体组合物用作明胶胶囊中的填充剂，在这一点上优选的材料还包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。当口服需要水悬浮液和/或酏剂时，可以将活性成分与多种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、如果需要乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合的稀释剂组合。在动物情况下，它们宜于以5-5000ppm，优选25-500ppm的浓度包含在动物饲料或饮水中。
关于肠胃外给药(肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用)，通常制备活性成分的无菌注射液。可以使用在芝麻油或花生油中或者在丙二醇水溶液中的本发明治疗化合物溶液。水溶液应该适宜地调节并缓冲，如果需要的话优选调节和缓冲至pH大于8，并首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液是为了适于静脉内注射。油溶液适于关节内、肌内和皮下注射目的。通过本领域技术人员已知的标准制药技术容易地无菌条件下完成这些溶液的制备。在动物的情况下，化合物可以大约0.1-50mg/kg/天，优选0.2-10mg/kg/天的剂量水平进行肌内或皮下给药，所述给药以单一剂量或至多3个单独的剂量进行。
本发明的化合物还可以制成直肠组合物如栓剂或潴留灌肠剂，如包含常规栓剂基剂如可可油或其它甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物可以来自由患者挤压或抽吸的泵喷雾容器的溶液或悬浮液的形式，或者作为来自压力容器或喷雾器的气雾剂喷雾形式而方便地递送，其中使用适宜的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在压力气雾剂的情况下，可以通过提供递送计量的阀门来确定剂量单元。压力容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液。在吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒(例如由明胶制备)可以制备含有本发明的化合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
对于局部眼用组合物，可以如下制剂的形式直接应用以影响眼睛滴眼剂、气雾剂、凝胶或软膏，或者可以将其加到胶原(如聚-2-羟基乙基异丁烯酸酯及其共聚物)或者亲水聚合物防护物。还可以将这些物质作为接触镜片或通过局部储器或作为结膜下制剂应用。
对于眼眶内给药，通常制备活性成分的无菌注射液。可以使用在水溶液或悬浮液(粒径小于10微米)的本发明治疗化合物的溶液。该水溶液应该适宜地调节和缓冲，如果需要的话优选调节和缓冲至pH5-8，并首先使液体稀释剂等渗。加入少量的聚合物以增大粘度或用于缓释(如纤维素聚合物、右旋糖酐、聚乙二醇或藻酸)。这些溶液适于眼眶内注射目的。可以通过本领域技术人员已知的标准制药技术容易地完成在无菌条件下所有这些溶液的制备。在动物的情况下，可以大约0.1-50mg/kg/天，优选0.2-10mg/kg/天的剂量水平进行眼眶内给药，所述给药以单一剂量或至多3个单独的剂量进行。
关于其它给药途径和上述的对应的剂型，欲用于口服的剂型还适于制备提供活性化合物的控释、持续释放和/或延时释放。一般地，这些剂型包括延时释放口服片、胶囊和多粒子，以及防止活性成分在患者的胃中释放和吸附并促进胃远侧即在肠内进行肠递送的肠衣片和胶囊。其它典型的口服剂型包括持续释放口服片剂、胶囊和多粒子，这些剂型提供在延长的时间，如24小时时间内以受控方式系统递送活性成分。当要求或需要快速递送活性成分时，可以将控制释放口服剂型制成快速溶解片剂的形式，该制剂还优选包括活性成分的高度溶解的盐形式。
以下的实施例例示本发明的化合物的制备。熔点未校正。NMR数据以份每百万为单位报道(δ)，并以来自样品溶剂(除非另外特指，为氘氯仿)的氘固定信号作为参考。商用试剂不经进一步纯化而使用。
色谱法指使用32-63mm硅胶进行并在氮压力(闪式色谱法)条件完成的柱色谱法。室温或外周温度指20-25℃。所有非水反应在氮气氛下方便地进行并使产率最大化。减压或真空下的浓缩指使用旋转蒸发器。
一般实验一般实施例可以通过适宜的式III的化合物与式II的脲(即H2N(CO)-NH2)，在适宜的碱如醇盐碱、优选乙醇钠，在极性溶剂如醇溶剂、优选乙醇中，在20℃至溶剂沸点、优选80℃的温度下反应15分钟至3小时而制备式I的化合物。
一般制备可以通过适宜的式IV的化合物与适宜的碱、如叔胺碱或聚合物结合碱、优选大孔树脂-400树脂(氢氧化物形式)，在极性溶剂如醇溶剂、优选乙醇中，在大约0℃至大约50℃、优选大约20℃的温度下反应大约6至大约36小时的时间而制备式III的化合物。
可以通过适宜的式VI的化合物与具有通式L3-(A’)-L4或L3-(A’)的式V的化合物在质子惰性溶剂、优选芳烃溶剂如苯或甲苯中，在大约40℃和溶剂的沸点、优选大约80℃的温度下反应大约1至大约6小时的时间而制备式IV的化合物。
可以通过适宜的式NH2-X-Y-Z-G的化合物与作为2-卤代丙二酸酯、优选2-溴代丙二酸乙酯的式VII的化合物在适宜的碱如叔胺碱、优选N，N-二甲基苯胺存在下，在大约20℃至大约100℃、优选大约80℃的温度下反应大约4至大约48小时的时间而制备式VI的化合物。
实施例11-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮
将金属钠(29mg，1.26mmol)加到1.3mL乙醇中并搅拌直至均匀。加入1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g，0.42mmol)，然后加入脲(75mg，1.26mmol)，并在80℃下将混合物搅拌5分钟。将混合物冷却至室温，用1M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱法(3∶1己烷-乙酸乙酯)纯化残余物，得到28mg 1-[6-(4-溴苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，为一种无色固体。HPLC保留时间2.201分钟；MS(APCl，m/z)436[M-H]+；438[M+H]+。
制备12-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶将4-溴代苯酚(5.5g，32mmol)加到42mL 50％w/w氢氧化钠水溶液中。搅拌30分钟后，加入44mL甲苯，然后加入2-氯-5-硝基吡啶(5.0g，32mmol)和四丁基溴化铵(10g，32mmol)。23℃下搅拌1.5小时后，用200mL水稀释混合物，用12M盐酸水溶液中和并用醚萃取混合物3次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到6g2-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶。1H NMR(CDCl3，500MHz)9.05(d，1H，J＝3.5Hz)，8.51(dd，1H，J＝3.5，9.5Hz)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz)，7.08(m，3H)ppm.MS(APCI，m/z)295[M+H]+。
6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺在23℃和50psi的H2下将2-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶(6.0g，22.7mmol)、200mL甲醇和50mg PtO2的混合物振荡1小时。通过celite滤垫过滤混合物，并将滤液真空浓缩，得到6g的6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺。1H NMR(CD3OD，500MHz)7.65(d，1H，J＝3.5Hz)，7.48(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(dd，1H，J＝3.5，9.0Hz)，6.91(d，2H，J＝9.0Hz)，6.80(d，1H，J＝9.0Hz)ppm.MS(APCI，m/z)265[M+H]+。
制备21-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在80℃下将6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺(4.5g，16.9mmol)、2-溴二甲基丙二酸酯(4.1g，17mmol)和N，N-二甲基苯胺(2.1g，17mmol)的混合物搅拌24小时。将此混合物冷却至23℃，用50mL苯稀释，并用7mL的2-溴丙酰氯处理。在回流搅拌3小时后，将混合物冷却至23℃，真空浓缩并用750mL乙醇稀释。加入大孔树脂-400(氢氧化物形式)树脂(75g)并将混合物在23℃下搅拌24小时。将混合物过滤并用50mL甲醇洗涤树脂。真空浓缩滤液并用硅胶色谱法(2∶1己烷-乙酸乙酯)纯化残余物，得到6g 1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.06(d，1H，J＝2.5Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.5，8.0Hz)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.22(q，4H，J＝7.0Hz)，2.75(m，2H)，2.66(m，2H)，1.12(t，6H，J＝7.5Hz)ppm.MS(APCI，m/z)479[M+H]+。
根据类似于实施例1的方法制备以下化合物，如果合适的话取代正确的(correct)吡啶和二酯
表1 实施例44-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈 根据实施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(58mg，0.14mmol)与脲(0.030g，0.5mmol)在0.5mL 1M乙醇钠中反应得到14.3mg4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈，为一种无色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)8.06(d，1H，J＝3.5Hz)，7.78(m，3H)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(d，1H，J＝9.0Hz)，2.75(m，2H)，2.68(m，2H)ppm.MS(APCl，m/z)390[M-H]-；392[M+H]+。
制备11-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯将1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.28g，0.53mmol)、氰化锌(0.037g，0.32mmol)、四三苯基膦钯(O)(0.024g，0.021mmol)和0.66mL二甲基甲酰胺的混合物加热至80℃持续24小时。加入另外37mg氰化锌和24mg四三苯基膦钯(O)，并在80℃下将混合物再搅拌48小时。在冷却至室温后，用甲苯稀释混合物，并用以下物质洗涤2M氢氧化铵(2次)、盐水，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过径向色谱法(乙酸乙酯-己烷，然后甲醇)纯化得到58mg 1-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，为一种无色糖浆。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.07(d，1H，J＝3.5Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.69(d，2H，J＝9.0Hz)，7.25(d，2H，J＝9.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.5Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)，1.19(t，6H，J＝7.0Hz)ppm.MS(APCl，m/z)424[M+H]+。
实施例51-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2.6，8，10-四酮
根据实施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(200mg，0.44mmol)与脲(0.080g，1.3mmol)在1.3mL 1M乙醇钠中反应，得到25mg 1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，为一种无色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)9.02(s，1H)，8.14(d，2H，J＝8.0Hz)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz).7.78(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.35(d，2H，J＝9.0Hz)，7.12(d，1H，J＝9.0Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)ppm.MS(APCI，m/z)435[M+H]+。
制备11-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯用高锰酸钾(0.26g，1.64mmol)处理1-[6-(4-甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.70g，1.64mmol)、碳酸钠(0.26g，1.64mmol)和16.4mL 1∶1叔丁醇-水的混合物。室温下搅拌2小时后，用亚硫酸钠终止混合物，用1M盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到1-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，为一种无色糖浆(0.5g)。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.14(d，2H，J＝8.5Hz)，8.10(d，1H，J＝3.0Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.0Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)，1.21(t，6H，J＝7.5Hz)ppm.MS(APCl，m/z)443[M+H]+。
制备21-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基-]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯室温下将1-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.4g，0.97mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.176g，1.3mmol)、1，2-二氯乙烷(0.25g，1.3mmol)和6mL二氯甲烷的混合物搅拌20分钟。用boc-酰肼(0.17g，1.3mmol)处理混合物并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，用1M盐酸、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于5mL 1∶1v/v二氯甲烷-三氟乙酸，室温下搅拌1小时，并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用1M氢氧化钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g)，为一种无色糖浆。HPLC2.770分钟。
制备31-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯将1-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g，0.44mmol)、三甲基原甲酸酯(0.1mL，0.91mmol)和1mL二甲苯的混合物回流24小时。真空浓缩此混合物，得到1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.2g)，为一种无色糖浆。MS(APCl，m/z)467.2[M+H]+。
实施例61-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮
根据实施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(200mg，0.41mmol)与脲(0.080g，1.3mmol)在处在乙醇中的1.4mL 1M乙醇钠中反应，得到25mg 1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，为一种无色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.73(bs，2H)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，6.91(d，1H，J＝9.0Hz)，2.81(q，2H，J＝7.5Hz)，2.74(m，2H)，2.64(m，2H)，1.26(t，3H，J＝8.0Hz)ppm。
制备11-6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶基-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在50psi的氢气下将1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g)、50mg 10％担载在碳上的钯和20mL乙酸乙酯的混合物振荡2小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到0.20g1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，为一种无色糖浆。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.08(d，1H，J＝2.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝7.5Hz)，7.05(d，2H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.0Hz)，2.74(m，2H)，2.65(m，4H)，1.27(t，3H，J＝8.0Hz)，1.20(t，6H，J＝7.5Hz)ppm。
实施例7N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4，5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺
室温下将在二氯甲烷中的1-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.52mmol)和2mL 1∶1v/v三氟乙酸溶液的混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于2.6mL二氯甲烷，用MMP-树脂(聚合物结合的N-甲基吗啉型碱(0.86g，1.75mmol)处理，并用乙酰氯(0.055g，0.7mmol)处理。振荡24小时后，将混合物过滤，并用二氯甲烷洗涤树脂。真空浓缩合并的滤液，将其溶于1.5mL在乙醇中的1M乙醇钠，并用94mg脲处理。在80℃下搅拌10分钟后，用2g聚苯乙烯结合的磺酸树脂处理混合物，过滤并用10mL在甲醇中的2M氨水洗涤树脂。真空浓缩合并的滤液，通过反相色谱法(乙腈-水-三氟乙酸洗脱剂)纯化，然后进行径向色谱处理(10％甲醇-二氯甲烷)，得到N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙酰胺，为一种无色固体。HPLC保留时间2.201分钟；MS(APCl，m/z)436[M-H]-；438[M+H]+。
制备11-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯将1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基)-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(5.8g，12.2mmol)、乙烯基三丁基锡(3.9mL，12.3mmol)、四三苯基膦钯(O)(0.60g，0.52mmol)和24mL甲苯的混合物加热至回流1小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物，并用硅胶色谱法(Flash 40，20％-50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4.8g 1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，为一种无色糖浆。
制备21-[6-(4-甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在室温下将1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(4.8g，11.3mmol)、偏高碘钠(4.8g，22mmol)、四氧化锇(10mg)和2∶1二噁烷-水(189mL)的混合物搅拌6小时。用亚硫酸钠终止混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到1-[6-(4-甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯，为一种无色糖浆(4.6g)。
制备31-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯用三氟乙酸(0.035mL，0.46mmol)处理1-[6-(4-甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.1g，0.24mmol)、叔丁氧基羰基酰胺(0.083g，0.71mmol)、三乙基硅烷(0.11mL，0.083g，0.71mmol)和乙腈(1mL)的混合物，并在室温下搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，为一种无色糖浆。
根据类似于实施例7的方法制备以下化合物，如果合适的话取代正确的吡啶和二酯
表2
实施例121-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮 根据实施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使5-氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.2g，0.4mol)与脲(0.074g，1.2mmol)在处在乙醇中的1.2mL1M乙醇钠中反应，得到6mg 1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，为一种无色固体。1H NMR(CD3OD，500MHz)7.99(d，1H，J＝2.5Hz)，7.72(m，2H)，7.53(d，1H，J＝2.5Hz)，7.29(d，2H，J＝8.5Hz)，7.10(d，2H，J＝8.5Hz)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，6.35(t，1H，J＝2.0Hz)，5.38(s，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)ppm.MS(APCl，m/z)447.2[M+H]+。
制备11-[6-(4-羟基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯1-[6-(4-羟基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在0℃下将氢硼化钠(0.090g，2.3mmol)加到在30mL乙醇中的1-[6-(4-甲酰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(1.0g，2.3mmol)溶液中。搅拌3小时后，真空浓缩混合物，用乙酸乙酯和水稀释，小心地用1M盐酸将含水层酸化，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物三次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.80g(80％)1-[6-(4-羟基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，为一种无色糖浆。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.04(d，1H，J＝2.4Hz)，7.72(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.70(s，2H)，4.19(q，4H，J＝7.6Hz)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，1.18(t，6H，J＝7.2Hz)ppm.MS(APCl，m/z)429.1[M+H]+。
制备21-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯将三乙基胺(0.46mL，0.33g，3.3mL)加到在9.4mL二氯甲烷中的1-[6-(4-羟基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.80g，1.9mmol)溶液中。冷却至-40℃后，用甲磺酰氯(0.20mL，0.30g，2.61mmol)处理混合物。搅拌1小时后，加入附加的0.10mL甲磺酰氯和0.4mL三乙基胺，并继续搅拌1小时。通过插管加入无水溴化锂(1.6g，19mmol，使用前在真空下进行火焰干燥)的四氢呋喃溶液，并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，并用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶滤垫过滤残余物，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到0.65g 1-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，为一种无色糖浆。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.07(d，1H，J＝3.0Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.53(s，2H)，4.22(q，4H，J＝7.0Hz)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，1.20(t，6H，J＝7.0Hz)ppm。
制备35-氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯将吡唑(0.056g，0.82mmol)和碳酸钾(0.11g，0.82mmol)加到在0.8mL二甲基甲酰胺中的1-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.2g，0.4mmol)的溶液中。在50℃下搅拌24小时，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取三次，并用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到粗产物，为一种无色糖浆，此糖浆直接用于下一步骤。MS(APCl，mlz)479.2[M+H]+。
已参照本发明的某些特定的实施方案描述和例示了本发明，但本领域技术人员认识到可以在不背离本发明的精神和范围的情况下多方调整、改变、修饰、取代、缺失或加入步骤和方案。例如，由于由本发明化合物治疗其任何适应症的哺乳动物的反应能力的差异，可以使用除本文上述特定剂量之外的有效量。同样，观察到的特定药理学反应可以根据所选择的特定活性化合物或者是否存在药用载体以及制剂类型和所采用的给药方式而变化，而且根据本发明的目的和实施来预期这些期待的结果上的变化和差异。因此，本发明旨在由以下的权利要求的范围来定义，且这些权利要求应被解释为合理地宽泛。
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中，该“A”为选自以下的5-7元杂环 和 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基，其中该(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基中的每一个可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2；X为(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基；Y选自键、氧、硫、＞C＝O、＞SO2、＞S＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)n-、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-NR14、-NR14(CH2)n-、-CH2[N(R14)]-、-CH2(CH2)n-、-CH＝CH-、-C≡C-、-[N(R14)]-SO2-和-SO2[N(R14)]-；n为1-4的整数；R14为氢或(C1-C4)烷基；Z选自(C6-C10)芳基，(C3-C8)环烷基，(C1-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基，其中该(C3-C8)环烷基或(C1-C10)杂环基中的一个或两个碳-碳单键可以任选被碳-碳双键代替；其中该X或Z中的每一个可以独立地任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1或2个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)环烷氧基；G为R15-(CR16R17)p-，其中G为任何能够形成额外键的环碳原子Z上的取代基，且其取向不在Z环与Y结合点的α位；p为0-4的整数；R15独立地选自卤素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)烷基-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每一个独立地选自氢和(C1-C4)烷基；或者R16和R17可以任选与其结合的碳原子一起形成5至10-元碳环；R18、R19、R20和R21独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基，其中该(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1-3个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)环烷氧基，其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分还可以任选被氧取代，其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外取代基的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R19和R20可以任选与其结合的氮一起形成3至8元杂环；或者R19和R21可以任选与其结合的氮、碳或氧一起形成3至8元杂环；R22选自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基，其中该(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够形成额外的键的环碳原子上被每环1-3个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)环烷氧基，其中该(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基部分还可以被氧取代，其中该(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基部分可以任选在任何能够承载额外的键的环氮原子上被每环1-2个独立地选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R21和R22可以任选与其结合的氮、氧或硫一起形成3至8元杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中该″A″选自 和
3.根据权利要求1的化合物，其中该X为(C6-C10)芳基。
4.根据权利要求1的化合物，其中该X为(C1-C10)杂芳基。
5.根据权利要求1的化合物，其中该Y为氧。
6.根据权利要求1的化合物，其中该G为R15-(CR16R17)p-，其中p为0。
7.根据权利要求1的化合物，其中该G为R15-(CR16R17)p-，其中p为1-4的整数。
8.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮杂-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；N-[4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}乙酰胺；N-[4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}丙酰胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}丁酰胺；戊酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄酰胺；环丁烷甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄酰胺；1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；和它们的药学上可接受的盐。
9.一种用于治疗哺乳动物、包括人的选自以下的病症的药物组合物结缔组织疾病、炎症、免疫/过敏疾病、传染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代谢疾病、中枢神经系统疾病、肝/肾疾病、生殖健康疾病、胃病、皮肤病和癌症，所述组合物包含一定数量的有效地用于这种治疗的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
10.治疗哺乳动物、包括人的选自以下的病症的方法结缔组织疾病、炎症、免疫/过敏疾病、传染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代谢疾病、中枢神经系统疾病、肝/肾疾病、生殖健康疾病、胃病、皮肤病和癌症，所述方法包括给该哺乳动物施用一定数量的有效地治疗这种病症的权利要求1的化合物。
11.治疗哺乳动物、包括人的病症的药物组合物，所述病症可以通过抑制基质金属蛋白酶来治疗，所述组合物包含一定数量的有效地用于这种治疗的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及下式的5－螺－嘧啶－2，4，6－三酮金属蛋白酶抑制剂，其中该“A”为如说明书定义的5－7元杂环，并涉及治疗炎症、癌和其它疾病的药物组合物和方法。
文档编号A61P15/04GK1501937SQ01817923
公开日2004年6月2日 申请日期2001年10月23日 优先权日2000年10月26日
发明者B·S·布朗克, M·C·诺埃, M·J·威斯, B S 布朗克, 威斯, 诺埃 申请人:辉瑞产品公司