专利名称：含有嵌段共聚物的口服药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服药物组合物，其中包含一种可与水混溶的成胶束嵌段共聚物(以下称之为“共聚物”)和一种化合物。该共聚物可以是通式为AB或BA的二嵌段共聚物。该共聚物也可以是通式为ABA或BAB的三嵌段共聚物。该共聚物也可以是具有通式A(BA)n或B(AB)n的BA或AB重复单元的多嵌段共聚物，其中n是整数并且其中A选自聚D-、L-、DL-乳酸，聚D-、L-、DL-丙交酯，聚羟基乙酸，聚乙交酯，丙交酯-羟基乙酸酯共聚物，聚ε-己内酯和聚(3-羟基丁酸)；并且B选自亲水聚合物聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧化乙烯和聚乙二醇；或者亲水聚合物B本身可以是一种共聚物，例如称之为Pluronics或Synperonics的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物类型。
上述共聚物类型是已知的，参见例如US 4,942,035、USA745,160、US 4,526,938或EP 0,166,596，B1。由于这些共聚物可以使药物在较长时间如几天内释放，所以这些类型的聚合物具体用于配制不经肠给药的药物组合物。由于药物释放时间长，从而不适于达到理想的口服药物吸收，因此以前并不认为这些聚合物适用于口服。
令人惊讶的是我们已经发现这些聚合物实际上适用于化合物的口服，并且特别适用于配制生产水溶解度低的化合物(在吸收位点上小于0.1mg/ml)的口服组合物。同时不希望被理论束缚，我们确信这些共聚物通过增强溶解性和防止沉淀的组合而起作用，并因此能够在口服后大大地增加药物吸收的水平。
特别是这些聚合物尤其适用于在吸收位点处，通常是十二指肠、回肠或结肠的pH条件下溶解度比在胃中低得多的化合物。通常这些都是在酸性的胃中比在稍碱性的吸收位点处更加容易溶解的碱性化合物。
水溶解度低的化合物或碱性化合物在吸收中可能产生的问题是不同的患者和不同的剂量会导致吸收水平的变化。
在口服给药时可以影响药物吸收的一个常见因素是当药物通过GI管时引起的pH变化。通常在口服给药时药物可以在以下任何位点被吸收颊内、胃、十二指肠、回肠和结肠。在每个吸收位点pH可以不同，在胃中(pH1-3.5)和在小肠中(pH4-8)pH明显不同。药物的溶解度可以随pH而变化，导致当药物通过GI管时可能会从溶液中析出。特别困难的是药物的溶解和在吸收位点处的pH环境中溶解度的降低。
这会导致对于不同剂量和不同的患者，吸收率的降低和变化。例如我们已经发现对于药物1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(以下称之为化合物1)，可以溶解于酸性的胃pH条件下，但是不在此处吸收，而在主要的吸收位点十二指肠、回肠和结肠处溶解度又降低。
化合物1具有Xa因子抑制活性，在其浓度不抑制或抑制程度降低时，该酶凝血因子也是凝血酶级联反应中的一元。
化合物1公开在WO9957113的实施例3中。
化合物1在治疗或预防许多疾病方面具有活性，其中尤其是抗凝血疗法，例如在治疗或预防形成血栓的疾病方面，如冠状动脉和脑血管疾病。此外这些疾病的例子包括各种心血管和脑血管疾病如心肌梗塞、形成动脉粥状硬化、静脉或动脉血栓、凝血综合征、血管损伤(包括血管成形术和冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，实施脉管手术或普通手术如髋部移植手术、导入人造心脏瓣膜或在血液的再循环中的血栓形成)、脑梗塞、脑血栓、中风、脑栓塞、肺栓塞、局部缺血和心绞痛(包括不稳定的心绞痛)。
由于上述原因，化合物1的标准片剂配方并不是很令人满意，并且已经导致口服生物利用率很差，最重要的是吸收率变化很大。吸收率的差别对于影响凝血级联反应的任何药物都是很重要的，需要注意的是凝血级联反应的完全封闭是不希望的副作用。另一方面化合物的低吸收水平将不会引起任何治疗效果。
因此需要良好的口服生物利用率，特别是低可变性。
我们已经发现可以使用上述聚合物作为助溶剂和沉淀抑制剂，该聚合物也可以自分散、与水混溶并且形成胶束。
作为本发明的一个特征，我们提供了一种口服药物组合物，其中包含一种化合物和可与水混溶的形成胶束的嵌段共聚物(以下称之为“共聚物”)。理想的该共聚物是一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物。
但是该共聚物也可以是一种通式为ABA或BAB的三嵌段共聚物。该共聚物也可以是具有通式A(BA)n或B(AB)n的BA或AB重复单元的多嵌段共聚物，其中n是整数(优选该共聚物是一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物)并且其中A选自聚D-、L-、DL-乳酸，聚D-、L-、DL-丙交酯，聚羟基乙酸，聚乙交酯，丙交酯-羟基乙酸酯共聚物，聚ε-己内酯和聚(3-羟基丁酸)；并且B选自亲水聚合物聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧化乙烯和聚乙二醇；或者亲水聚合物B本身可以是一种共聚物，例如称之为Pluronics或Synperonics的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物类型。
本发明的另一个特征是可与水混溶的形成胶束的嵌段共聚物在改进化合物的口服生物利用率和/或吸收率变化方面的用途。理想的该共聚物是一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物。但是该共聚物也可以是一种通式为ABA或BAB的三嵌段共聚物。该共聚物也可以是具有通式A(BA)n或B(AB)n的BA或AB重复单元的多嵌段共聚物，其中n是整数(优选该共聚物是一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物)并且其中A选自聚D-、L-、DL-乳酸，聚D-、L-、DL-丙交酯，聚羟基乙酸，聚乙交酯，丙交酯-羟基乙酸酯共聚物(PLGA)，聚ε-己内酯和聚(3-羟基丁酸)；并且B选自亲水聚合物聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧化乙烯和聚乙二醇；或者亲水聚合物B本身可以是一种共聚物，例如称之为Pluronics或Synperonics的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物类型。
化合物是一种MW＜800的有机分子，该配方与水溶性差的化合物配合良好，并且和碱性的、在小肠中吸收的化合物配合良好，并且其中该化合物在吸收位点处而不是在胃中的pH条件下具有较低的溶解度。
优选该共聚物是一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物或通式为ABA或BAB的三嵌段共聚物。更优选该共聚物是一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物。优选嵌段共聚物的A嵌段部分是聚-(D-、L-或DL-乳酸)或聚(D-、L-或DL-丙交酯)。优选Mw介于500Da-5000Da。更优选介于1000Da-3000Da，并且甚至更优选介于1500Da-2000Da。优选共聚物的B嵌段部分是聚乙二醇，优选甲氧基-聚乙二醇。优选Mw介于500Da-10,000Da，更优选介于1,000Da-5000Da。
最优选的共聚物是一种AB二嵌段共聚物，其中A是聚-(D-、L-或DL-乳酸)或聚(D-、L-或DL-丙交酯)，Mw为2000Da，并且B是甲氧基聚乙二醇，Mw为2000Da。
本领域技术人员通过测定临界胶束浓度(cmc)就可以判断出该聚合物可以形成胶束。该共聚物在水性环境中形成胶束通过测定cmc得到支持，可以使用Wilhelmy平板法进行测量(S.A Hagan，A.G.ACoombes，M.C.Garnett，S.E，Dunn，M.C.Davies，L.Illum和S.S.Davis，Languir1996，12，2153-2161)。
所使用的聚合物的制备方法描述于US 4,942,035和US4,526,938或EP 0,166,596，B1、Zhu.K.J，Lin.X.Z和Yang S.L，聚丙交酯(PLA)-聚(乙二醇)(PEG)共聚物的制备、表征和性质，J Appl.Polym.Sci.，39(1990)。
至于所使用的术语“在吸收位点处而不是在胃中的pH条件下具有较低的溶解度”，我们是指该化合物的溶解度在胃中的pH条件下(pH1-2)比在小肠中的pH条件下(pH6-9)高至少10倍，优选20倍、30倍、40倍、50倍和100倍。
通过使用上述聚合物，我们已经发现在体外测试中化合物1的最大过饱和浓度提高了4-10倍。
共聚物与化合物的优选比例介于10∶1-0.25∶1，优选5∶1-1∶1。一种优选的化合物是化合物1，1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(以下称之为化合物2)和1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪(以下称之为化合物3)。
化合物2和化合物3分别公开于WO9957113的实施例3和6中。化合物2和3与化合物1一样是Xa因子抑制剂。
该组合物可以含有0.01mg-1g化合物。额外的赋形剂可以包括在该组合物中。
通常该化合物的含量将占组合物重量的1-80％，优选1-50％(特别是2-15％或2-20％)。
该组合物可以通过混合化合物和聚合物来制备，优选低温研磨聚合物，然后与化合物混合，随后可以采用压缩。制备组合物优选的方法是作为固体分散体，这种技术是本领域内公知的并且通常包括以下步骤将化合物和聚合物溶解在常规的溶剂中，然后蒸发溶剂。蒸发溶剂的方法包括旋转蒸发、与适当的赋形剂喷雾干燥、冷冻干燥和薄膜蒸发。可以采用的其它技术如溶剂控制沉淀、pH控制沉淀、超临界流体技术和加热熔融挤出。出于协助的目的，该方法中的熔体可以与任何必要的赋形剂如增塑剂、包括超临界流体一起挤出。采用加热熔融挤出法可以将熔体直接挤出或填充到胶囊中。
在提到固体分散体时，我们并不排除一部分化合物可以溶解在所使用的聚合物中的可能性，该抽提部分，如果存在的话，将取决于所选择的化合物和聚合物的物理性质。
可以加入的常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、二氧化硅流动调节剂、抗粘附剂或助流剂。
本发明将由下述非限制性的实施例进行描述。
固体分散体的制备比例为1∶5。
0.5g药物(化合物1)和2.5g聚合物称重后直接加入到250ml圆底烧瓶中，并且溶解在63ml甲醇/二氯甲烷中(50∶50)。在旋转蒸发器中除去溶剂。将制剂置于真空烘箱中于高真空下40℃干燥48小时。
其它比例的重量和体积参照上述制剂。
溶解度测量溶解度 化合物1水 ＜5ug/mlpH1.2250ug/mlpH6.82ug/ml固体分散体的体外溶解pH变化溶解法制剂称重后加入到硬明胶胶囊中(等于25mg药物)并在37℃溶解在500ml 0.1N HCl中1小时(搅拌速度100rpm)。在55分钟时取5ml样品并替换介质。1小时后10ml 2.5M KH2PO4/16.72％(w/v)NaOH溶液加入到HCl中以将pH调节到6.5。随后在5、15、30、45和60分钟时用塑料注射器取5ml样品，并且在每次取样时间点之后替换介质。每个样品在常温下离心(14,000rpm)15分钟，随后用HPLC采用下列条件分析洗脱液40％ACN/60％水/0.2％TFA柱25cm HIRPB，4.6mm内径测试波长236nm流速1.5ml/min温度常温注射体积80μl持留时间大约6分钟pH 6.5溶解法制剂称重后加入到硬明胶胶囊中(等于25mg药物)并在37℃溶解在包含500ml 0.1N HCl和10ml 2.5M KH2PO4/16.72％(w/v)NaOH溶液的介质中1小时(搅拌速度100rpm)。随后在5、15、30、45和60分钟时用塑料注射器取5ml样品，并且在每次取样时间点之后替换介质。每个样品在常温下离心(14,000rpm)15分钟，随后采用与pH变化法相同的条件用HPLC进行分析。
图1表示化合物1和PLA:PEG AB嵌段共聚物以及Pluronic聚合物的固体分散体采用pH变化溶解法的释放图。化合物1的常规悬浮液用作对照。该图表明PLA:PEG聚合物是最佳固体分散体基质材料，因为采用这种聚合物达到了最高的过饱和程度。与化合物1的常规悬浮液相比，用Pluronic F-68和F-127制备的固体分散体并没有提供任何明显的优点。类似于常规悬浮液，在pH较高时，Pluronic制剂不能保持过饱和程度。
图2表示化合物1的两种PLA:PEG AB嵌段共聚物制剂在pH6.5溶解测试中的释放图(SD是固体分散体，mix是混合物)。化合物1的常规悬浮液用作对照。该图表明在没有任何前述制剂时，PLA:PEG聚合物可以增加化合物1的溶解(混合物)。这或许是聚合物增溶化合物的结果。
图3表示化合物1的两种PLA:PEG AB嵌段共聚物制剂在pH变化溶解测试中的释放图(SD是固体分散体，mix是混合物)。化合物1的常规悬浮液用作对照。该图表明PLA:PEG聚合物能够在配制和非配制状态(即SD或混合物)保持化合物1的过饱和程度。图2和3表明PLA:PEG可以通过增强溶解性和防止沉淀的组合而起作用。
权利要求
1.一种口服药物组合物，包含一种化合物和一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物，或一种通式为ABA或BAB的三嵌段共聚物，或一种具有通式A(BA)n或B(AB)n的BA或AB重复单元的多嵌段共聚物，其中n是整数，并且其中A选自聚D-、L-、DL-乳酸，聚D-、L-、DL-丙交酯，聚羟基乙酸，聚乙交酯，丙交酯-羟基乙酸酯共聚物，聚ε-己内酯和聚(3-羟基丁酸)；并且B选自亲水聚合物聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧化乙烯和聚乙二醇；或者亲水聚合物B本身可以是一种共聚物，例如称之为Pluronics或Synperonics的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物类型。
2.一种可与水混溶的、成胶束的、通式为AB或BA的二嵌段共聚物，或一种通式为ABA或BAB的三嵌段共聚物，或一种具有通式A(BA)n或B(AB)n的BA或AB重复单元的多嵌段共聚物的用途，其中n是整数，并且其中A选自聚D-、L-、DL-乳酸，聚D-、L-、DL-丙交酯，聚羟基乙酸，聚乙交酯，丙交酯-羟基乙酸酯共聚物，聚ε-己内酯和聚(3-羟基丁酸)；并且B选自亲水聚合物聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧化乙烯和聚乙二醇；或者亲水聚合物B本身可以是一种共聚物，例如称之为Pluronics或Synperonics的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物类型；用于改进化合物的口服生物利用率和/或吸收率的变化。
3.权利要求1的口服药物组合物或权利要求2的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中共聚物的A嵌段部分是聚-(D-、L-或DL-乳酸)或聚(D-、L-或DL-丙交酯)。
4.权利要求3的口服药物组合物或权利要求3的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中A聚合物的Mw介于500Da-5,000Da。
5.权利要求4的口服药物组合物或权利要求4的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中A聚合物的Mw介于1000IDa-3000Da。
6.权利要求5的口服药物组合物或权利要求5的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中A聚合物的Mw介于1300Da-2200Da。
7.权利要求6的口服药物组合物或权利要求6的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中A聚合物的Mw为2000Da。
8.权利要求1、3或7之一的口服药物组合物或权利要求2-7之一的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中共聚物的B嵌段部分是聚乙二醇。
9.权利要求8的口服药物组合物或权利要求8的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中共聚物的B嵌段部分是甲氧基-聚乙二醇。
10.权利要求8或9之一的口服药物组合物或权利要求8或9之一的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中B聚合物的Mw介于500Da-10,000Da。
11.权利要求10的口服药物组合物或权利要求10的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中B聚合物的Mw介于1,000Da-5000Da。
12.权利要求1、3或11之一的口服药物组合物或权利要求2-11之一的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中共聚物是通式为AB或BA的二嵌段共聚物。
13.权利要求1、3或11之一的口服药物组合物或权利要求2-11之一的可与水混溶的、成胶束的共聚物的用途，其中共聚物是通式为ABA或BAB的三嵌段共聚物。
14.一种口服药物组合物，包含一种化合物和一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物，其中A是聚L-丙交酯，Mw为2000Da，B是聚乙二醇，Mw为2000Da。
15.一种口服药物组合物，包含一种化合物和一种通式为AB或BA的二嵌段共聚物，其中A是聚-(D-、L-或DL-乳酸)或聚(D-、L-或DL-丙交酯)，Mw为2000Da，B是甲氧基聚乙二醇，Mw为2000Da。
16.权利要求1、3或15之一的口服药物组合物，其中化合物选自1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪、1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪和1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪。
17.权利要求1、3或15之一的口服药物组合物，其中共聚物与化合物的比例为10∶1-0.25∶1。
18.权利要求1、3或15之一的口服药物组合物，其中组合物包含0.01mg-1mg化合物。
全文摘要
本发明涉及包含一种可与水混溶的成胶束嵌段共聚物和一种化合物的口服药物组合物，该共聚物可以是通式为AB或BA的二嵌段共聚物。该共聚物也可以是通式为ABA或BAB的三嵌段共聚物或者是具有通式A(BA)n或B(AB)n的BA或AB重复单元的多嵌段共聚物，其中n是整数。A嵌段可以是聚－(D－、L－或DL－乳酸)或聚(L－丙交酯)并且B嵌段是聚乙二醇。
文档编号A61P7/02GK1474702SQ01818648
公开日2004年2月11日 申请日期2001年11月7日 优先权日2000年11月9日
发明者N·巴特曼, J·卡希尔, 6, N 巴特曼 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司