具有活化过氧化物酶体-增殖因子激活的受体α性质的丙酸衍生物的制作方法

专利名称：具有活化过氧化物酶体-增殖因子激活的受体α性质的丙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗例如冠心病的新的有效的活化PPAR-α的化合物和它们的制备。
尽管有许多成功的治疗方法，但冠心病(CHD)仍是一种严重的公共卫生难题。用可抑制KMQ-CoA还原酶的抑制素治疗，可成功地降低LDL胆固醇血浆浓度和有危险的病人的死亡率；然而说服患有有害的HDL/LDL胆固醇比例或高甘油三酯血症的病人治疗的治疗策略迄今为止还不能提供。
目前，氯贝特类(fibrates)是患有这些危险疾病的病人的唯一的治疗选择。它们起过氧化物酶体-增殖因子激活的受体(PPAR)-α的弱激动剂的作用(Nature 1990，347，645-50)。至今已经被批准的氯贝特类的缺点在于它们与受体的相互作用是弱的，需要每日高剂量且导致相当的副作用。
WO 00/23407描述了用于治疗肥胖、动脉粥样硬化和/或糖尿病的PPAR调节剂。
本发明的一个目的是提供可用作PPAR-α调节剂的新的化合物。
现在已发现，通式(I)的化合物， 其中A代表一个键或代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基氨基磺酰基，硝基或氰基，或
R1和R2与两个相邻碳原子相连，且与这些相邻碳原子一起形成稠合的环己烷环或苯环，后者任选地被一个(C1-C4)-烷基磺酰基甲基所取代，且R3如以上所定义，R4代表氢或(C1-C4)-烷基，R5和R6代表氢或与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表氢，(C1-C6)-烷基，苯基或苄基，其中所述芳基本身各可以是被相同的或不同的选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羟基和卤素的取代基单-到三取代的，R8代表氢，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，该基团本身可以被羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基或苯氧基取代，其中苯氧基任选地被三氟甲基一至二取代，或所述基团本身可以被(C6-C10)-芳基或具有至多三个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基取代，其中所述的全部芳基和杂芳基本身各可以是被相同的或不同的选自卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基的取代基单-到三取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R11和R12是相同的或不同的，且各自独立地代表氢或(C1-C6)烷基或与其所相连的碳原子一起形成(C4-C7)-环烷基环，且R13代表氢或代表可以水解的基团，该基团可被降解成相应的羧酸，和它们的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，可以实现本发明的目的并具有药理作用以及可用作药物或用于制备药物制剂。
在本发明的上下文中，R13定义中的可水解的基团是指，特别在体内，可导致-C(O)OR13基团转变为相应的羧酸(R13＝氢)的基团。这种基团例如并优选是苄基，(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，它们各任选地被相同或不同的选自卤素，羟基，氨基，(C1-C6)-烷氧基，羧基，(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和(C1-C6)-烷酰氧基的取代基单-或多取代，且特别是(C1-C4)-烷基，该基团任选地被相同或不同的选自卤素，羟基，氨基，(C1-C4)-烷氧基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基和(C1-C4)-烷酰氧基的取代基单-或多取代。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基分别代表具有1到6或1到4个碳原子的直链或支链烷基基团。优选具有1到4个碳原子的直链或支链烷基基团。例如并优选甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。
在本发明的上下文中，(C6-C10)-芳基代表具有6到10个碳原子的芳基。例如并优选是芳基基团苯基。
在本发明的上下文中，(C3-C8)-环烷基和(C4-C7)-环烷基分别代表具有3到8或4到7个碳原子的环烷基基团。例如并优选环丁基，环戊基和环己基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基代表具有1到6个碳原子的直链或支链的烷氧基基团。优选具有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如并优选甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。
在本发明的上下文中，(C6-C10)-芳氧基代表通过氧原子相连接的具有6到10个碳原子的芳基。例如并优选是芳氧基基团苯氧基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷氧羰基代表通过羰基相连接的具有1到6个碳原子的直链或支链的烷氧基基团。优选具有1到4个碳原子的直链或支链烷氧羰基基团。例如并优选甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基和叔丁氧羰基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基代表具有一个直链或支链烷氧羰基取代基的氨基，其中在烷氧基基团中具有1到6个碳原子，并且是通过羰基相连接的。优选具有1到4个碳原子的烷氧基羰基氨基基团。例如并优选甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，正丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷酰氧基代表具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团，该基团在1-位带有一个双键连接的氧原子且在1-位通过一个进一步的氧原子相连接。例如并优选乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，正己酰氧基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷基氨基磺酰基代表通过磺酰基相连接的氨基，且具有一个1到6个碳原子的直链或支链烷基的取代基。优选具有1到4个碳原子的烷基氨基磺酰基基团。例如并优选甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，正丙基氨基磺酰基，异丙基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基。
在本发明的上下文中，卤素代表氟，氯，溴和碘。优选氯或氟。
在本发明的上下文中，具有选自S、N和/或O的至多3个杂原子的5或6元杂芳基通常代表通过杂芳香基团的环碳原子，或任选地也通过杂芳香基团的环氮原子相连接的单环杂芳香基团。例如并优选呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基。优选呋喃基、噻吩基和噁唑基。
根据取代型式，本发明的化合物可以以相似的影像和镜象(对映体)或不相似的影像和镜象(非对映体)的任何一种立体异构形式存在。本发明既涉及对映体又涉及非对映体，以及它们各自的混合物。外消旋的形式，象非对映体一样，可用已知的方法分离成立体异构体均一的组分。
此外，某些化合物可以以互变异构形式存在。这是本领域技术人员已知的，且这样的化合物同样包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以以盐存在。在本发明的上下文中，优选生理学上可接受的盐。
生理学上可接受的盐可以是本发明的化合物与无机或有机酸的盐。优选与无机酸例如，盐酸，氢溴酸，磷酸或硫酸的盐或与含有机羧酸或磺酸例如，乙酸，丙酸，马来酸，富马酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸，或甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。
生理学上可接受的盐还可以是本发明的化合物与碱的盐，例如金属盐或铵盐。优选的例子是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)，以及来源于氨或有机胺例如，乙胺，二-或三乙胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二-或三乙醇胺，二环己基胺，二甲氨基乙醇，二苄基胺，N-甲基吗啉，二氢松香胺，1-ephenamine，甲基哌啶，精氨酸，赖氨酸，乙二胺或2-苯基乙胺的铵盐。
本发明的化合物还可以以它们的溶剂化物的形式存在，特别是以它们的水合物的形式存在。
优选通式(I)的化合物，其中A代表一个键或代表-CH2-或-CH2CH2-基团，
X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基，R4表氢或(C1-C4)-烷基，R5和R6各自代表氢或与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表氢，(C1-C6)-烷基，苯基或苄基，其中所述的芳基本身各可以是被相同的或不同的选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羟基和卤素的取代基单-到三取代的，R8代表氢，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，该基团本身可以任选地被(C6-C10)-芳基或具有至多三个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基取代，其中所述的全部环系本身各可以是被相同的或不同的选自卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基的取代基单-到三取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R11和R12是相同的或不同的，且各自独立地代表氢或(C1-C6)烷基，或与其所相连的碳原子一起形成(C4-C7)-环烷基环，且R13代表氢或可以被水解的基团，该基团可以降解成相应的羧酸，以及它们的药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
特别优选通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，氯，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基，R4代表氢或甲基，R5和R6各自代表氢或与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表氢，(C1-C4)-烷基或苄基，
R8代表氢，苯基，苄基或具有至多两个选自N、O和/或S的杂原子的5-元杂芳基甲基，其中所述的芳香环系本身各可以是被相同的或不同的选自氯，氟，溴，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基和氨基的取代基单-到三取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基，三氟甲基，氟或氯，R11和R12是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，甲基或乙基，或与其所相连的碳原子一起形成环戊基或环己基环，且R13代表氢或代表可以被水解的基团，该基团可以降解成相应的羧酸，以及它们的药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O，S或CH2，R1代表氢，甲基或甲氧基，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氟或氯，R4代表氢，R5和R6与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表甲基，乙基，正丙基或尤其是代表氢，R8代表苯基，呋喃基甲基或噻吩基甲基，其中所述的环系本身各可以被相同的或不同的选自甲基和乙基的取代基单-或二取代，R9和R10是相同的或不同的，且各自代表氢或甲基，特别是氢，R11和R12是相同的或不同的，且各自代表氢或甲基，特别是甲基，且R13代表可以被水解的基团，该基团可以降解成相应的羧酸，或特别地代表氢，以及它们的药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
上列的一般的或优选的基团定义适用于式(I)的终产品，和相应地适用于在每种情况下制备所需要的起始原料和中间体。
在各基团组合或优选的基团组合中所给出的单独的基团定义，独立于所给出的相应的基团组合，也可以被任何其它组合中的基团定义所替代。
特别重要的式(I)的化合物，其中R4是氢。
特别重要的式(I)的化合物，其中R5和R6与和它们相连接的碳原子一起形成一个羰基。
特别重要的式(I)的化合物，其中R1代表氢，甲基或甲氧基，且R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表甲基，异丙基，叔丁基，环己基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氯或氟，特别重要的式(I)的化合物，其中R8代表苯基，呋喃基甲基，噻吩基甲基或噁唑基甲基，其中所述的环系本身各可以是被甲基单-或二取代的，或代表2-甲氧基乙基。
非常特别重要的为式(Ia)的化合物 其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O或S，R1代表氢，甲基或甲氧基，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表甲基，异丙基，叔丁基，环己基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氯或氟，且R8代表苯基，呋喃基甲基，噻吩基甲基或噁唑基甲基，其中所述的环系本身各可以是被甲基单-或二取代的，或代表2-甲氧基乙基。
而且，已发现了制备本发明的通式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]将通式(II)的化合物 其中A，X，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，且T代表苄基，(C1-C6)-烷基或代表适合于固相合成的聚合载体，首先在(II)中的羧基活化的情况下，与通式(III)的化合物反应 其中R1，R2和R3各自如以上所定义，得到通式(Ia)的化合物 其中A，X，T，R1，R2，R3，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，或[B]将通式(IV)的化合物 其中A，X，T，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，在碱的存在下，与通式(V)的化合物反应， 其中R1，R2，R3和R7各自如以上所定义，且Q是适宜的离去基团，例如卤素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴或碘，同样地得到了通式(Ia)的化合物，然后将通式(Ia)的化合物任选地根据已知的酰胺烷基化或酰胺还原方法转变为通式(Ib)的化合物 其中A，X，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，然后用酸或碱转化为相应的通式(Ic)的羧酸 其中A，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，且将这些化合物任选地根据已知的酯化方法进一步通过与通式(VI)的化合物反应修饰R13-Z (VI)，其中R13如以上所定义，且Z代表适宜的离去基团例如卤素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或代表羟基。
本发明的方法通常在大气压下进行。然而，也可能在加压或在减压下进行操作(例如在0.5到5巴的范围)。
适合于本方法的溶剂是在反应条件下不起变化的常规有机溶剂。这些溶剂包括醚，例如乙醚，二氧六环，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，或烃类，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏份，或卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烯，三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，吡啶，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N，N’-二甲基丙烯脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可使用所述溶剂的混合物。
方法步骤(II)+(III)→(Ia)中优选的溶剂是二氯甲烷和二甲基甲酰胺。方法步骤(IV)+(V)→(Ia)中优选的溶剂是二甲基甲酰胺。
本发明的方法步骤(II)+(III)→(Ia)通常是在0℃到+100℃的温度范围进行的，优选从0℃到+40℃的温度范围。本发明的方法步骤(IV)+(V)→(Ia)通常是在0℃到+120℃的温度范围进行的，优选从+50℃到+100℃的温度范围。
在方法步骤(II)+(III)→(Ia)中用于酰胺形成的助剂优选通常的缩合剂例如碳二亚胺，例如，N，N’-二乙基-，N，N’-二丙基-，N，N’-二异丙基-，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，或羰基化合物，例如羰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸盐(HATU)，任选地与另外的助剂联合，例如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺，以及作为碱使用碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基-吗啉，N-甲基哌啶或二异丙基乙基胺。特别优选EDC、N-甲基吗啉和1-羟基苯并三唑的组合，EDC、三乙胺和1-羟基苯并三唑的组合，以及HATU和二异丙基乙胺的组合。
对于反应(IV)+(V)→(Ia)，适宜的碱为通常的无机碱，例如碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或碳酸铯，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基-哌啶或二异丙基乙胺。优选碳酸氢钠。
在方法步骤(Ia)或(Ib)→(Ic)中羧酸酯的水解是通过常规方法通过在惰性溶剂中用碱处理酯进行的，将最初形成的盐通过用酸处理转化为游离的羧酸。在叔丁酯的情况下，优选使用酸进行水解。
水解羧酸酯的适宜的溶剂为水或通常用于酯解离的有机溶剂。这些溶剂优选包括醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇，或醚，例如四氢呋喃或二氧六环，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或二甲基亚砜。也可使用所述溶剂的混合物。优选水/四氢呋喃，且在与三氟乙酸反应的情况下，优选二氯甲烷，而在氯化氢的情况下，优选四氢呋喃，乙醚，二氧六环或水。
适合于水解的碱是通常的无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化锂。
适宜的酸类通常是三氟乙酸，硫酸，氯化氢，溴化氢和乙酸，或它们的混合物，任选地加入水。在叔丁酯的情况下优选氯化氢或三氟乙酸，而在甲酯的情况下优选盐酸。
在通过固相合成制备通式(Ia)或(Ib)的化合物和通过羧基连接到聚合载体的情况下，从树脂上解离以得到通式(Ic)的化合物同样也是通过以上描述的羧酸酯水解的习惯方法进行的。这里，优选使用三氟乙酸。
当进行水解时，碱或酸通常是以1到100摩尔的量，优选1.5到40摩尔的量使用的，以1摩尔酯为基准。
水解通常是在0℃到+100℃的温度范围进行的，优选从0℃到+50℃。
通式(II)的化合物是新的，且它们可以通过以下方法制备[a]首先将通式(VII)的化合物 其中X，T，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，且B代表键或亚甲基基团在适宜的还原剂的存在下，与通式(VIII)的化合物反应，R14-NH2(VIII)，其中R14[a-1]具有以上所给出的8的定义，或[a-2]代表下式的基团 其中R7如以上所定义，且R15代表(C1-C4)-烷基或三甲基甲硅烷基，得到通式(IX)的化合物， 其中B，X，T，R9，R10，R11，R12和R14各自如以上所定义，然后在碱的存在下，使该化合物与通式(X)的化合物反应，R16-Y (X)，其中R16在方案[a-1]的情况下代表下式的基团 其中R7和R15各自如以上所定义，或，在方案[a-2]的情况下具有以上所给出的R8的含义，且Y代表适宜的离去基团，例如卤素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴或碘，得到通式(XI)的化合物， 其中B，X，T，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R15各自如以上所定义，且最后选择性水解这些化合物中的羧酸酯基-COOR15得到羧酸，或[b]将通式(XII)的化合物 其中A，X，T，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，在适宜的还原剂的存在下，与通式(XIII)的化合物反应，R17-CHO(XIII)，其中R17代表氢，(C6-C10)-芳基，具有至多三个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，或代表(C1-C3)-烷基，该基团本身可被羟基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基或苯氧基取代，其中苯氧基任选被三氟甲基单-或二取代，或所述基团可被(C6-C10)-芳基或具有至多三个选自N，O和/或S的5-到6-元杂芳基取代，其中所述的全部芳基和杂芳基环本身各可以是被选自下面的相同的或不同的取代基单-到三取代的卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基，得到通式(XIV)的化合物， 其中A，X，T，R9，R10，R11，R12和R17各自如以上所定义，然后在碱的存在下，使该化合物与通式(XV)的化合物反应， 其中R7，R15和Y各自如以上所定义，得到通式(XVI)的化合物， 其中A，X，T，R7，R9，R10，R11，R12，R15和R17各自如以上所定义，且最后选择性水解这些化合物中的羧酸酯基-COOR15成羧酸。
整个方法还可以以固相合成方法进行。在这种情况下，通式(VII)或(XII)的化合物是以羧酸酯的形式连接到一个适宜的载体树脂上，在固相进行进一步的反应，且最后使目标化合物从树脂上裂解下来。固相合成和树脂上的连接和解离是通常的标准技术。作为大量的文献中的一个例子，可参见出版物“Linkers for Solid Phase OrganicSynthesis”，Ian W.James，Tetrahedron 55，4855-4946(1999)。
反应(VII)+(VIII)→(IX)或(XII)+(XIII)→(XIV)是在通常的用于还原胺化和在反应条件下呈惰性的溶剂中进行的，任选地在酸的存在下进行。溶剂包括，例如，水，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，二氯乙烷，或醇例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇；也可以使用所述溶剂的混合物。优选甲醇和乙醇，在每种情况下同时加入乙酸。
用于反应(VII)+(VIII)→(IX)或(XII)+(XIII)→(XIV)的适宜的还原剂是配合的氢化铝或硼氢化合物，例如，氢化二异丁基铝，硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或四丁铵硼氢化物，或在过渡金属催化剂例如钯，铂，铑或兰尼镍的存在下催化氢化。优选的还原剂是氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化四丁铵。
反应(VII)+(VIII)→(IX)或(XII)+(XIII)→(XIV)通常是在0℃到+40℃的温度范围进行的。
反应(IX)+(X)→(XI)或(XIV)+(XV)→(XVI)是在通常的在反应条件下呈惰性的溶剂中进行的。优选二甲基甲酰胺，四氢呋喃和二氧六环。
对于反应(IX)+(X)→(XI)或(XIV)+(XV)→(XVI)的适宜的碱是在通常的无机碱的或有机碱。优选三乙胺。
反应(IX)+(X)→(XI)或(XIV)+(XV)→(XVI)通常在0℃到+100℃的温度范围下进行。
反应(XI)→(II)或(XVI)→(II)是在通常的用于酯解离的和在反应条件下呈惰性的溶剂中进行的。在酯水解的情况下，这些溶剂优选四氢呋喃，二氧六环和醇例如甲醇和乙醇，各是与水的混合物。在解离甲硅烷基酯的情况下，优选使用二氧六环或四氢呋喃。
对于反应(XI)→(II)或(XVI)→(II)，在水解的情况下，适宜的碱是通常的无机碱。优选氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。在解离甲硅烷基酯的情况下，优选使用氟化四丁铵。
反应(XI)→(II)或(XVI)→(II)通常在从0℃到+100℃的温度范围下进行。
通式(IV)的化合物相应于通式(IX)或(XIV)的化合物，且它们可以如上所述制备。
通式(III)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(X)，(XII)，(XIII)和(XV)的化合物是可商购的、已知的或是可以通过习惯方法制备的[参见，例如，P.J.Brown等人，J.Med.Chem.42，3785-88(1999)]。
本发明的式(I)的化合物具有令人惊奇的和有用的药理学活性谱且因此可以用作多用途的药物。特别地，它们适合于治疗冠状动脉心脏病、预防心肌梗塞和治疗冠状动脉血管成形术或支架后再狭窄。本发明的式(I)的化合物优选适合于治疗动脉硬化和高胆固醇血症，适合于增加病原性的低HDL水平和降低升高的甘油三酸酯、纤维蛋白原和LDL水平。另外，它们可用于治疗肥胖，糖尿病，治疗代谢性综合症(由于胰岛素抵抗力的葡萄糖不耐症，高胰岛素血症，脂质代谢障碍(dyslipidaemia)和高血压)，肝纤维化和癌症。
本发明的化合物的活性可以例如通过实验部分描述的反式激活试验体外测定。
本发明的化合物的活性可以例如通过实验部分描述的试验体内测定。
给予通式(I)的化合物的适宜的给药形式是所有的通常给药形式，即，口服的，肠胃外的，吸入的，经鼻的，舌下的，直肠的或外部的，例如透过皮肤起作用的给药形式，优选口服的或肠胃外的给药形式。在肠胃外给药的情况下，特别应提及的是静脉内，肌肉内和皮下给药，例如以皮下储存的形式。非常特别优选口服给药。
这里，活性化合物可以以它们本身或以制剂的形式给药。适合于口服的制剂特别是片剂，胶囊，小丸，糖衣片，药丸，颗粒剂，固体和液体气雾剂，糖浆剂，乳液，悬浮液和溶液。这里，活性化合物必须以可得到治疗效果的量存在。通常活性化合物可以以0.1到100％(按重量)的浓度存在，特别地以0.5到90重量％，优选5到80重量％的浓度存在。特别地，活性化合物的浓度应该在0.5-90％(按重量)，即活性化合物应该以足够达到所述剂量范围的量存在。
为此，活性化合物可以以一种本身已知的方法转化为通常的制剂。这是使用惰性的无毒的药学适宜的载体，助剂，溶剂，赋形剂，乳化剂和/或分散剂进行的。
可以提及的助剂是，例如，水，无毒的有机溶剂，例如，石蜡，植物油(例如芝麻油)，醇(例如乙醇，甘油)，二醇(例如聚乙二醇)，固体载体，例如天然的或合成的研磨矿物质(例如滑石粉或硅酸盐)，糖(例如乳糖)，乳化剂，分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和滑动剂(例如硫酸镁)。
在口服的情况下，片剂当然还可以包含添加剂例如柠檬酸钠，连同例如淀粉，明胶等等的添加剂。用于口服的含水制剂此外可以包含矫味剂或着色剂。
在口服的情况下，优选的给药剂量为每24小时0.001到5毫克/千克，优选0.005到3毫克/千克体重。
以下的实施例用来说明本发明。本发明不局限于这些实施例。所使用的下面的缩写代表Ac 乙酰基Bu 丁基TCL薄层色谱法DCI直接化学电离(在MS中)DCM二氯甲烷DIC二异丙基碳二亚胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜EDCN’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺x HClEI 电子碰撞电离(在MS中)ESI电子喷雾电离(在MS中)Et 乙基sat. 饱和的HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸盐HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑x H2OHPLC 高压，高效液相色谱LC-MS 与液相色谱结合的质谱Me 甲基MS 质谱NMR核磁共振谱法RF 回流Rf 保留指数(在TLC中)RT 室温Rt 保留时间(在HPLC中)TBAF 氟化四丁铵TBAI 碘化四丁铵TFA三氟乙酸THF四氢呋喃起始原料I实施例I-12-甲基丙酸叔丁酯 在冰冷却下，将73.0克(0.985摩尔)叔丁醇，190克(1.877摩尔)三乙基胺和0.573克(0.0047摩尔)DMAP溶于750毫升二氯甲烷的溶液用溶于150毫升二氯甲烷中的100克(0.939mmol)异丁酰氯溶液处理，然后将混合物搅拌过夜。然后加入500毫升2M盐酸，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。蒸馏纯化粗产品，得到65.5克(48％)2-甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.11(d，6H)；1.44(s，9H)；2.42(sept.，1H)。实施例I-23-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 在-78℃下，将34.7毫升(69.4mmol)2M二异丙基胺化锂溶液慢慢地滴加加入到10.0克(69.34mmol)2-甲基丙酸叔丁基酯(实施例I-1)的100毫升四氢呋喃溶液中。加入结束后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入15.76克(63.04mmol)4-溴苄基溴化物的10毫升四氢呋喃溶液，将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后将反应温热到室温，并倒入到100毫升1N盐酸中，分离各相，将水相用乙醚提取3次。将合并的有机相用NaHCO3溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。用油泵真空蒸馏纯化残余物，得到16.75克(85％)3-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.06(s，6H)；1.38(s，9H)；2.74(s，2H)；7.10(d，2H)；7.47(d，2H)。实施例I-33-(4-甲酰基苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 在-75℃下，将13.5毫升(22.98mmol)1.7M叔丁基锂戊烷溶液慢慢地加入到6.00克(19.16mmol)3-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-2)的80毫升四氢呋喃溶液中，将温度保持在低于-60℃。将混合物搅拌15分钟，然后加入1.82克(24.90mmol)N，N-二甲基甲酰胺，并将混合物在-75℃下搅拌另外4小时。将混合物慢慢地温热到-20℃，在强烈搅拌下与20毫升水混合，而后温热到室温。将水相用乙醚提取3x，将合并的有机相用硫酸钠/碳酸钠干燥，并减压除去溶剂。用油泵真空蒸馏残余物，得到2.54克(51％)3-(4-甲酰基苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.16(s，6H)；1.42(s，9H)；2.90(s，2H)；7.32(d，2H)；7.78(d，2H)；9.98(s，1H)。实施例I-42-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 将24.4克(200mmol)4-羟基苯甲醛的100毫升二甲基甲酰胺溶液用97.75克(300mmol)碳酸铯处理，并在90℃下搅拌1小时。然后滴加加入66.93克(300mmol)2-溴异丁酸叔丁酯的100毫升二甲基甲酰胺溶液，将混合物在90℃下搅拌过夜。减压蒸出二甲基甲酰胺，然后将残余物吸收在乙酸乙酯中，用水洗涤二次，用1N氢氧化钠水溶液洗涤二次并用饱和NaCl溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。得到16.6克(31％)2-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ＝1.40(s，9H)；1.63(s，6H)；6.90(d，2H)；7.78(d，2H)；9.88(s，1H)。实施例I-53-(4-{[(2-呋喃甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 在室温下，将1.00克(3∶81mmol)3-(4-甲酰基苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-3)和0.37克(3.81mmol)糠胺的10毫升二氯乙烷溶液搅拌30分钟，加入1.21克(5.72mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，然后将混合物在室温下搅拌22小时。然后加入6毫升饱和NaHC03溶液和10毫升乙酸乙酯，分离各相，将水相用乙酸乙酯提取二次，将合并的有机相用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，在硅胶上色谱纯化(环己烷→环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)，得到720毫克(55％)3-(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.42(s，9H)；1.62(宽s，1H)；2.70(s，2H)；3.76(s，2H)；3.80(s，2H)；6.18(d，1H)；6.32(dd，1H)；7.10(d，2H)；7.20(d，2H)；7.35(d，1H).实施例I-63-[4-(苯氨基甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 类似地按照实施例I-5的方法，将200毫克(0.762mmol)3-(4-甲酰基苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-3)，71毫克(0.762mmol)苯胺和210毫克(0.991mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在2毫升二氯乙烷中转变为223毫克(86％)3-[4-(苯氨基甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.42(s，9H)；2.81(s，2H)；3.98(宽s，1H)；4.29(s，2H)；6.64(d，2H)；6.71(t，1H)；7.12(d，2H)；7.17(t，2H)；7.25(d，2H).实施例I-72，2-二甲基-3-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)丙酸叔丁酯 按照类似于实施例I-5的方法，将200毫克(0.762mmol)3-(4-甲酰基苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-3)，82毫克(0.762mmol)甲苯胺和210毫克(0.991mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在2毫升二氯乙烷中转变为206毫克(76％)2，2-二甲基-3-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}-苯基)丙酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.42(s，9H)；2.23(s，3H)；2.81(s，2H)；3.87(宽s，1H)；4.27(s，2H)；6.57(d，2H)；6.98(d，2H)；7.12(d，2H)；7.25(d，2H).实施例I-82-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苄基]氨基}丁酸甲酯 类似于实施例I-5的方法，将1.20克(4.54mmol)2-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例I-4)和0.70克(4.54mmol)DL-2-氨基丁酸甲酯在室温下与在10毫升二氯乙烷中的0.92克(9.08mmol)三乙胺和1.44克(6.81mmol)三乙酰氧基硼氢化钠反应。加入另外0.9克(4.25mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和0.35克(2.27mmol)DL-2-氨基丁酸甲酯，将混合物在40℃加热3小时，得到1.47克(89％)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苄基]氨基}丁酸甲酯。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝0.84(t，3H)；1.38(s，9H)；1.47(s，6H；1.57(dt，2H)；2.29(宽s，1H)；3.08(t，1H)；3.47(d，1H)；3.62(s，3H)；3.65(d，1H；6.73(d，2H)；7.18(d，2H).实施例I-93-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 将600毫克(1.75mmol)3-(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-5)，323毫克(0.87mmol)四正丁基碘化铵和265毫克(2.62mmol)三乙胺的10毫升THF溶液用438毫克(2.62mmol)溴乙酸乙酯处理，并加热回流过夜。冷却后，将混合物减压浓缩，将残余物吸收在水和乙酸乙酯中，将水相用乙酸乙酯提取二次，并将合并的有机相用NaCl溶液洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，在硅胶上色谱纯化(环己烷→环己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到702毫克(94％)3-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.27(t，3H)；1.42(s，9H)；2.80(s，2H)；3.31(s，2H)；3.76(s，2H)；3.84(s，2H)；4.17(q，2H)；6.20(d，1H)；6.32(dd，1H)；7.10(d，2H)；7.25(d，2H)；7.38(d，1H).实施例I-103-(4-{[N-(2-乙氧基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 类似于实施例I-9的方法，198毫克(0.583mmol)3-[4-(苯氨基甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-6)，108毫克(0.292mmol)四正丁基碘化铵，两份各89毫克(0.875mmol)三乙胺和三份各146毫克(0.875mmol)溴乙酸乙酯在2毫升四氢呋喃和2毫升二甲基甲酰胺中得到191毫克(77％)3-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.25(t，3H)；1.42(s，9H)；2.70(s，2H)；4.05(s，2H)；4.20(q，2H)；4.62(s，2H)；6.69(d，2H)；6.73(t，1H)；7.07-7.25(m，6H).实施例I-113-(4-{[N-(2-乙氧基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯
类似于实施例I-9的方法，使181毫克(0.512mmol)2，2-二甲基-3-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)丙酸叔丁酯(实施例I-7)，95毫克(0.256mmol)四正丁基碘化铵，两份各78毫克(0.768mmol)三乙胺和三份各128毫克(0.768mmol)溴乙酸乙酯在2毫升四氢呋喃和2毫升二甲基甲酰胺中得到176毫克(78％)3-(4-{[N-(2-乙氧基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.11(s，6H)；1.25(t，3H)；1.42(s，9H)；2.22(s，3H)；2.80(s，2H)；4.02(s，2H)；4.19(q，2H)；4.59(s，2H)；6.60(d，2H)；7.00(d，2H)；7.10(d，2H)；7.17(d，2H).实施例I-12N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-(2-呋喃基甲基)甘氨酸 将785毫克(1.83mmol)3-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-9)的15毫升乙醇溶液与5.5毫升(5.5mmol)1N氢氧化钠水溶液混合，并在80℃下加热1小时。冷却后，将混合物减压浓缩，将残余物吸收在少量水中，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机提取液用饱和NaCl溶液洗涤二次，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。得到728毫克(99％)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-(2-呋喃基甲基)甘氨酸。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.06(s，6H)；1.37(s，9H)；2.74(s，2H)；3.24(s，2H)；3.76(s，2H)；3.84(s，2H)；6.32(m，1H)；6.41(m，1H)；7.11(d，2H)；7.26(d，2H)；7.63(d，1H)；12.20(宽s，1H).实施例I-13N-(4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-苯基甘氨酸 类似于实施例I-12的方法，175毫克(0.411mmol)3-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-10)和1.23毫升(1.23mmol)1N氢氧化钠水溶液在3毫升乙醇中，得到162毫克(99％)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-苯基甘氨酸。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.04(s，6H)；1.36(s，9H)；2.73(s，2H)；4.12(s，2H)；4.56(s，2H)；6.56(d，2H)；6.61(t，1H)；7.07(d，2H)；7.11(d，2H)；7.19(d，1H)；12.53(宽s，1H).实施例I-14N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-(4-甲基苯基)甘氨酸 类似于实施例I-12的方法，153毫克(0.348mmol)3-(4-{[N-(2-乙氧基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例I-11)和1.23毫升(1.23mmol)1N氢氧化钠水溶液在3毫升乙醇中，得到141毫克(99％)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-(4-甲基苯基)甘氨酸。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.04(s，6H)；1.36(s，9H)；2.14(s，3H)；2.72(s，2H)；4.08(s，2H)；4.52(s，2H)；6.48(d，2H)；6.90(d，2H)；7.08(d，2H)；7.18(d，2H)；12.48(宽s，1H).实施例I-152-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苄基]氨基}丁酸 类似于实施例I-12的方法，750毫克(2.05mmol)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苄基]氨基}丁酸甲酯(实施例I-8)和6.20毫升(6.20mmol)1N氢氧化钠水溶液在6毫升乙醇中，得到640毫克(89％)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苄基]-氨基}丁酸。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝0.91(t，3H)；1.40(s，9H)；1.51(s，6H)；1.84(m，2H)；3.25(宽s，1H)；3.57(t，1H)；3.99(s，2H)；6.81(d，2H)；7.38(d，2H).实施例1实施例1-13-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 在0℃下，将88毫克(0.648mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，124毫克(0.648mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐，151毫克(1.494mmol)N-甲基吗啉和3毫克(0.025mmol)4-二甲基氨基吡啶加入到200毫克(0.498mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-(2-呋喃基甲基)甘氨酸(实施例I-12)和91毫克(0.747mmol)2，4-二甲基苯胺的8毫升二甲基甲酰胺溶液中，并将溶液在此温度下搅拌1小时。将混合物在室温下搅拌9小时，并与10毫升水混合。将水相用乙酸乙酯提取二次，并将合并的有机相用1N盐酸、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将残余物在硅胶上色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯10∶1→3∶1)，得到228毫克(91％)3-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.10(s，6H)；1.40(s，9H)；2.26(s，3H)；2.28(s，3H)；2.80(s，2H)；3.29(s，2H)；3.71(s，2H)；3.74(s，2H)；6.25(d，1H)；6.32(dd，1H)；6.99(m，2H)；7.11(d，2H)；7.23(d，2H)；7.37(d，1H)；7.84(d，1H)；9.12(宽s，1H).实施例1-23-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基-甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 类似于实施例1-1的方法，将200毫克(0.498mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-(2-呋喃基甲基)甘氨酸(实施例I-12)，113毫克(0.747mmol)4-甲氧基-2，5-二甲基苯胺，88毫克(0.648mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，124毫克(0.648mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳二亚胺盐酸盐，151毫克(1.494mmol)N-甲基吗啉和3毫克(0.025mmol)4-二甲基氨基吡啶在8毫升二甲基甲酰胺中转变为241毫克(90％)3-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.05(s，6H)；1.35(s，9H)；2.08(s，3H)；2.14(s，3H)；2.75(s，2H)；3.18(s，2H)；3.69(s，2H)；3.74(s，3H)；3.76(s，2H)；6.35(d，1H)；6.41(dd，1H)；6.75(s，1H)；7.11(d，2H)；7.28(d，2H)；7.31(s，1H)；7.61(d，1H)；9.02(宽s，1H).实施例1-33-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 类似于实施例1-1的方法，将65毫克(0.164mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-苯基甘氨酸(实施例I-13)，30毫克(0.245mmol)2，4-二甲基苯胺，29毫克(0.213mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，41毫克(0.213mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐，50毫克(0.491mmol)N-甲基吗啉和0.2毫克(0.002mmol)4-二甲基氨基吡啶在2毫升二甲基甲酰胺中转变为65毫克(79％)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.10(s，6H)；1.41(s，9H)；1.90(s，3H)；2.26(s，3H)；2.79(s，2H)；4.09(s，2H)；4.66(s，2H)；6.80-6.95(m，4H)；6.98(d，1H)；7.12(s，4H)；7.27(m，2H)；7.67(d，1H)；8.11宽s，1H).实施例1-43-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基-氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 类似于实施例1-1的方法，将65毫克(0.164mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-苯基甘氨酸(实施例I-13)，37毫克(0.245mmol)4-甲氧基-2，5-二甲基苯胺，29毫克(0.213mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，41毫克(0.213mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐，50毫克(0.491mmol)N-甲基吗啉和0.2毫克(0.002mmol)4-二甲基氨基吡啶在2毫升二甲基甲酰胺中转变为78毫克(90％)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基-丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.42(s，9H)；1.96(s，3H)；2.16(s，3H)；2.80(s，2H)；3.77(s，3H)；4.09(s，2H)；4.67(s，2H)；6.57(s，1H)；6.83(dd，1H)；6.89(d，2H)；7.13(s，4H)；7.24(d，2H)；7.34(m，1H)；7.94(宽s，1H).实施例1-53-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 类似于实施例1-1的方法，将50毫克(0.121mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-(4-甲基苯基)甘氨酸(实施例I-14)，22毫克(0.182mmol)2，4-二甲基苯胺，21毫克(0.158mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，30毫克(0.158mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐，37毫克(0.364mmol)N-甲基吗啉和0.1毫克(0.001mmol)4-二甲基氨基吡啶在2毫升二甲基甲酰胺中转变为40毫克(64％)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10(s，6H)；1.40(s，9H)；1.92(s，3H)；2.27(s，6H)；2.79(s，2H)；4.02(s，2H)；4.58(s，2H)；6.80(d，2H)；6.91(s，1H)；6.98(d，1H)；7.06(d，2H)；7.11(d，2H)；7.13(d，2H)；7.67(d，1H)；8.18(宽s，1H).实施例1-63-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 类似于实施例1-1的方法，将50毫克(0.121mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苄基]-N-(4-甲基苯基)甘氨酸(实施例I-14)，28毫克(0.182mmol)4-甲氧基-2，5-二甲基苯胺，21毫克(0.158mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，30毫克(0.158mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐，37毫克(0.364mmol)N-甲基吗啉和0.1毫克(0.001mmol)4-二甲基氨基吡啶在2毫升二甲基甲酰胺中转变为58毫克(88％)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10(s，6H)；1.41(s，9H)；1.96(s，3H)；2.15(s，3H)；2.26(s，3H)；2.79(s，2H)；3.77(s，3H)；4.02(s，2H)；4.60(s，2H)；6.57(s，1H)；6.80(d，2H)；7.07(d，2H)；7.10(d，2H)；7.13(d，2H)；7.37(s，1H)；8.01(宽s，1H).实施例1-72-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)-氨基]甲基}-苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 类似于实施例1-1的方法，将320毫克(0.90mmol)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苄基]氨基}丁酸(实施例I-15)，160毫克(1.36mmol)2，4-二甲基苯胺，160毫克(1.18mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，230毫克(1.18mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐，270毫克(2.71mmol)N-甲基吗啉和1毫克(0.01mmol)4-二甲基氨基吡啶在5毫升二甲基甲酰胺中转变为190毫克(46％)2-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.99(t，3H)；1.43(s，9H)；1.56(s，6H)；1.74(m，2H)；2.21(s，3H)；2.28(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.69(d，1H)；3.82(d，1H)；6.83(d，2H)；6.98(s，1H)；7.02(d，1H)；7.18(d，2H)；7.93(d，1H)；9.32(宽s，1H).实施例1-82-(4-{[(1-{[(4-甲氧基-2，5--二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)-氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 类似于实施例1-1的方法，将320毫克(0.90mmol)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苄基]氨基}丁酸(实施例I-15)，210毫克(1.36mmol)4-甲氧基-2，5-二甲基苯胺，160毫克(1.18mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，230毫克(1.18mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐，270毫克(2.71mmol)N-甲基吗啉和1毫克(0.01mmol)4-二甲基氨基吡啶在5毫升二甲基甲酰胺中转变为130毫克(30％)2-(4-{[(1-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.99(t，3H)；1.44(s，9H)；1.56(s，6H)；1.74(m，2H)；2.19(s，3H)；2.22(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.71(d，1H)；3.80(s，3H)；3.82(d，1H)；6.64(s，1H)；6.83(d，2H)；7.19(d，2H)；7.65(s，1H)；9.13(宽s，1H).实施例1-93-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸 将192毫克(0.380mmol)3-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)-氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例1-1)的1毫升二氯甲烷溶液用1毫升三氟乙酸处理，并在室温下搅拌2小时。然后将混合物减压浓缩，将残余物吸收在乙酸乙酯中，并将有机相用水洗涤二次，用20％浓度的乙酸钠溶液洗涤一次，用水洗涤一次并用饱和NaCl溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物在硅胶上色谱纯化(二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到150毫克(88％)3-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.16(s，6H)；2.26(s，3H)；2.28(s，3H)；2.87(s，2H)；3.30(s，2H)；3.71(s，2H)；3.74(s，2H)；6.26(d，1H)；6.32(dd，1H)；6.99(m，2H)；7.12(d，2H)；7.24(d，2H)；7.37(d，1H)；7.83(d，1H)；9.12(宽s，1H).实施例1-103-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)-氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸 类似于实施例1-9的方法，用170毫克(0.318mmol)3-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例1-2)与1毫升三氟乙酸在1毫升二氯甲烷中反应，得到133毫克(87％)3-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.04(s，6H)；2.07(s，3H)；2.13(s，3H)；2.76(s，2H)；3.18(s，2H)；3.70(s，2H)；3.74(s，3H)；3.76(s，2H)；6.39(d，2H)；6.87(s，1H)；7.12(d，2H)；7.28(d，2H)；7.30(s，1H)；7.61(s，1H)；9.02(宽s，1H)；12.18(宽s，1H).实施例1-113-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸 类似于实施例1-9的方法，用48毫克(0.096mmol)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例1-3)与1毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中反应，得到36毫克(85％)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基-苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)；1.90(s，3H)；2.26(s，3H)；2.87(s，2H)；4.08(s，2H)；4.66(s，2H)；6.80-6.95(m，4H)；6.98(d，1H)；7.14(s，4H)；7.27(m，2H)；7.67(d，1H)；8.08(宽s，1H).实施例1-123-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸 类似于实施例1-9的方法，用61毫克(0.115mmol)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例1-4)与1毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中反应，得到46毫克(85％)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)；1.94(s，3H)；2.15(s，3H)；2.86(s，2H)；3.77(s，3H)；4.08(s，2H)；4.66(s，2H)；6.56(s，1H)；6.83(dd，1H)；6.88(d，2H)；7.13(s，4H)；7.24(d，2H)；7.34(m，1H)；7.93(宽s，1H).实施例1-133-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸 类似于实施例1-9的方法，用23毫克(0.049mmol)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例1-5)与1毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中反应，得到20毫克(91％)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.17(s，6H)；1.92(s，3H)；2.25(s，6H)；2.86(s，2H)；4.02(s，2H)；4.60(s，2H)；6.79(d，2H)；6.91(s，1H)；6.98(d，1H)；7.06(d，2H)；7.13(s，2H)；7.17(d，2H)；7.68(d，1H)；8.19(宽s，1H).实施例1-143-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸 类似于实施例1-9的方法，40毫克(0.073mmol)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(实施例1-6)与1毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中反应，得到33毫克(93％)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.18(s，6H)；1.96(s，3H)；2.15(s，3H)；2.26(s，3H)；2.86(s，2H)；3.76(s，3H)；4.03(s，2H)；4.61(s，2H)；6.57(s，1H)；6.80(dd，2H)；7.07(d，2H)；7.14(s，4H)；7.36(s，1H)；8.02(宽s，1H).实施例1-152-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸 类似于实施例1-9的方法，用170毫克(0.374mmol)2-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(实施例1-7)与0.72毫升(9.35mmol)三氟乙酸在3毫升二氯甲烷中反应，得到113毫克(72％)2-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.01(t，3H)；1.53(d，6H)；1.95(m，2H)；2.10(s，3H)；2.23(s，3H)；3.67(宽s，1H)；4.02(m，1H)；4.55(m，1H)；6.61(d，2H)；6.82(d，1H)；6.89(s，1H)；7.10(d，2H)；7.11(s，1H)；9.53(宽s，1H).实施例1-162-(4-{[(1-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸 类似于实施例1-9的方法，用115毫克(0.237mmol)2-(4-(4-(1-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例1-8)与0.46毫升(5.93mmol)三氟乙酸在3毫升二氨甲烷中反应，得到100毫克(93％)2-(4-{[(1-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(1，3H)；1.55(d，6H)；1.97(m，2H)；2.10(s，6H)；3.75(s，3H)；3.78(m，1H)；4.08(m，2H)；4.50(m，2H)；6.50(s，1H)；6.64(d，2H)；6.94(s，1H)；7.14(d，2H)；7.65(s，1H)；9.38(宽s，1H).起始原料II实施例II-11，1-二甲基乙基2-[(4-溴苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯将4-溴苯硫酚(100克)和2-溴异丁酸叔丁酯(118克)溶于1L乙醇中，并用29克KOH处理。将混合物在回流下搅拌2小时，冷却，滤出KBr。浓缩滤液，并将残余物从正己烷中重结晶。得到93.6克无色固体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.48(s，15H)；7.38(m，4H).实施例II-21，1-二甲基乙基2-[(4-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯将1.0克1，1-二甲基乙基2-[(4-溴苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯溶于20毫升THF中，并用189毫升(3.02mmol，1当量)正丁基锂己烷溶液处理。紧接其后，加入0.46毫升二甲基甲酰胺，将混合物温热到室温并搅拌1小时。通过加入1毫升1NHCl将反应猝灭，将混合物浓缩，并将残余物吸收在乙酸乙酯中。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液和用NaCl溶液提取，并干燥(MgSO4)。色谱纯化(二氯甲烷)，得到550毫克浅黄色油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.86分钟([M+H]+＝281)。实施例II-31，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基丙酸酯首先将550毫克1，1-二甲基乙基 2-[(4-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯和381毫克糠胺加入到100毫升甲醇中，并用1毫升冰醋酸处理。将混合物在室温下搅拌15分钟，短暂沸腾后，在0℃下每次少量地与493毫克氰基硼氢化钠混合。将混合物在室温下搅拌过夜，而后用1NHCl处理并搅拌30分钟。然后将混合物用Na2CO3溶液调制为碱性，并用乙酸乙酯提取二次。洗涤有机相(用饱和NaCl溶液)，并干燥(MgSO4)。浓缩并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯10+1)，得到430毫克无色的油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.42(s，15H)；3.79(s，2H)；3.80(s，2H)；6.15(m，1H)；6.28(m，1H)；7.25-7.45(m，5H).实施例II-41，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]-苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯将5.4克1，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯溶于270毫升四氢呋喃中，用2.27克三乙胺和3.74克溴乙酸乙酯和14.85克四正丁基碘化铵处理。将混合物在90℃下搅拌48小时，冷却，并与水和乙酸乙酯混合。分出有机相并用饱和NaCl溶液洗涤两次。干燥混合物(MgSO4)，并浓缩，将残余物色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯5+1)，得到6.4克无色的油。1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.28(t，3H，J＝8.7Hz)；1.40(s，9H)；1.42(s，6H)；3.32(s，2H)；3.78(s，2H)；3.84(s，2H)；4.15(q，J＝8.7Hz)；6.17(m，1H)；6.30(m，1H)；7.25-7.45(m，5H).实施例II-52-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯首先将192毫克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]-硫基]-2-甲基-丙酸酯加入到5毫升乙醇中，并用0.4毫升1N NaOH处理。将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物通过TLC(CH2Cl2/甲醇＝10+1)检测，而后冷却并浓缩，并将残余物溶于少量水中。将混合物用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相用水洗涤二次，并用饱和NaCl溶液洗涤二次，用MgSO4干燥。浓缩混合物，将其加到硅胶中，用CH2Cl2→CH2Cl2/甲醇50+1→25+1闪式层析纯化。得到132毫克无色的油，该油在高真空下固化。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.32(s，9H)；1.39(s，6H)；3.18(s，2H)；3.22(s，2H)；3.23(s，2H)；6.27(m，1H)；6.40(m，1H)；7.34(d，2H，J＝9.0Hz)；7.50(d，2H，J＝9.0Hz)；7.59(m，1H)；12.38(宽s，1H).实施例II-61，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯将4.0克1，1-二甲基乙基2-[[4-(2-氨乙酸)苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯[(P.J.Brown等人，J.Med.Chem.42，3785-88(1999)]溶于100毫升甲醇中，并用2.6克糠醛处理。加入9.3毫升冰醋酸，混合物暂短地沸腾(10分钟)。然后将混合物冷却到0℃，并每次少量地加入4.25克氰基硼氢化钠。然后将混合物在室温下搅拌过夜。加入1NHCl直到混合物为酸性，并将混合物搅拌30分钟。将混合物轻微地浓缩，并用饱和NaHCO3溶液使之为碱性。然后将混合物用乙酸乙酯提取两次，洗涤提取液(用饱和NaCl溶液)，干燥并浓缩。色谱纯化(二氯甲烷/甲醇15+1)，得到2.4克标题化合物无色的油。Rf(二氯甲烷/甲醇10+1)＝0.57。实施例II-71，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯将2.4克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯，1.5克溴乙酸乙酯，0.97克三乙胺和7.08克四正丁基碘化铵溶于100毫升四氢呋喃中，并在回流下加热过夜。加入乙酸乙酯和水，将混合物用水和饱和NaCl溶液提取。浓缩并色谱分离(石油醚/乙酸乙酯10+1)，得到1.38克标题化合物。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.18(t，3H，J＝7.8Hz)；1 .37(s，15H)；2.77(m 4H)；3.32(s，2H)；3.81(s，2H)；4.06(q，2H，J＝7.8Hz)；6.21(m，1H)；6.34(m，1H)；7.16(d，2H，J＝9.6Hz)；7.32(d，2H，J＝9.6Hz)；7.58(m，1H).实施例II-81，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]苯基]-硫基)-2-甲基-丙酸酯将1.0克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯用6.5毫升1N NaOH在10毫升乙醇中处理。将混合物在80℃下搅拌1小时，浓缩，溶于水并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取三次，色谱分离(二氯甲烷/甲醇5+1)，得到744毫克无色的油。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.36(s，15H)；2.75(m，4H)；3.20(s，2H)；3.72(s，2H)；6.18(m，1H)；6.88(m，1H)；7.12(d，2H，J＝9.5Hz)；7.32(d，2H，J＝9.5Hz)；7.56(m，1H).实施例II-91，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯首先将7.9克1，1-二甲基乙基2-[(4-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯和4.23克甲氧基乙基胺加入到100毫升甲醇中，并与19毫升乙酸混合。将混合物在室温下搅拌15分钟，短暂沸腾后，在0℃下每次少量地与8.9克氰基硼氢化钠混合。将混合物在室温下搅拌过夜，而后与1N HCl混合并搅拌30分钟。然后将混合物用碳酸钠溶液调制为碱性，并用乙酸乙酯提取二次。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。浓缩并色谱纯化，得到5.6克(58％)无色的油。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，δH)，1.42(s，9H)，2.45(m，3H，CH2+NH)，3.37(s，3H)，3.88(s，2H)，7.25-7.52(m，4H).实施例II-101，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-(5-甲基呋喃甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯首先将8.0克1，1-二甲基乙基2-[(4-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯和6.3克5-甲基-2-呋喃甲胺加入到100毫升甲醇中，并用16毫升乙酸处理。将混合物在室温下搅拌15分钟，短暂沸腾后，在0℃下每次少量地与5.7克氰基硼氢化钠混合。将混合物在室温下搅拌过夜，而后与1N HCl混合并搅拌30分钟。然后将混合物用碳酸钠溶液调制为碱性，并用乙酸乙酯提取二次。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。浓缩并色谱纯化，得到4.8克(45％)无色的油，该油易于分解，将其在-25℃下储藏。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.42(s，15H)，1.72(s，1H，NH)，2.28(s，3H)，3.79(s，2H)，3.78 (s，2H)，5.88(m，1H)，6.03(m，1H)，7.28(dd，2 H，J＝11Hz)，7.45(m，2H，J＝11Hz).实施例II-112-溴-N-(2，4-二甲基苯基)-乙酰胺将117克三乙胺和140克2，4-二甲基苯胺溶于2升二氯甲烷中，并在冰冷却下，在至高15℃下，于30分钟之内加入233克α-溴乙酰溴的400毫升二氯甲烷溶液。反应30分钟后，抽滤滤出沉淀，将残余物溶于3L二氯甲烷，并与滤液合并，用2L水和2L饱和氯化钠溶液洗涤两次。将混合物用硫酸钠干燥，抽滤滤出并浓缩，将残余物用乙醇重结晶。得到193克标题化合物。实施例II-122-溴-N-(2，4-二氯苯基)-乙酰胺此化合物按照类似于实施例II-11的方法由4.2克2，4-二氯苯胺和5.76克溴乙酰溴和2.89克三乙胺在二氯甲烷中制备。得到5.9克(80.4％)标题化合物。Rf(二氯甲烷)0.38MS(EI pos.)M+＝283。实施例2实施例2-12-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯方法a)将250毫克2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]-苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯，89毫克羟基苯并三唑，249毫升三乙胺，82毫克2，4-二甲基苯胺和131毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于5毫升二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌20小时，并用1N NaOH，1NHCl，水和饱和NaCl溶液提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯25+1)。得到200毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.87分钟([M+H]+＝523)。
方法b)将1.5克1，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-丙酸酯(实施例II-3)和1.1克2-溴-N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺(实施例II-9)溶于20毫升DMF中，并用0.4克碳酸氢钠处理。将混合物在90℃下加热过夜，浓缩并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1和5∶1)。得到2.1克标题化合物。实施例2-22-[[4-[[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯将250毫克2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]-苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯，90毫克羟基苯并三唑，250毫升三乙胺，80毫克2，4，6-三甲基苯胺和130毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于5毫升二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌20小时，并用1N NaOH，1N HCl，水和饱和NaCl溶液提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯25+1)。得到210毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝5.32分钟([M+H]+＝537)。实施例2-32-[[4-[[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯将250毫克2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯，90毫克羟基苯并三唑，250毫升三乙胺，80毫克2，5-二甲基-4-甲氧基苯胺和130毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于5毫升二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌20小时，并用1N NaOH，1N HCl，水和饱和NaCl溶液提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯25+1)。得到190毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.90分钟([M+H]+＝552)。实施例2-42-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯将250毫克2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]-苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯，90毫克羟基苯并三唑，250毫升三乙胺，80毫克2-甲基-4-甲氧基苯胺和130毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于5毫升二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌20小时，并用1N NaOH，1N HCl，水和饱和NaCl溶液提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯25+1)。得到190毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.69分钟([M+H]+＝538)。实施例2-52-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 将90毫克2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，并与0.1毫升三氟乙酸反应。将混合物在室温下搅拌4小时，而后浓缩并色谱纯化(二氯甲烷/甲醇100+1)。得到80毫克标题化合物固体泡沫。Rf(二氯甲烷/甲醇10+1)＝0.31H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.34(s，6H，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，3.24(s，2H，CH2)，3.76(s，2H，CH2)，3.78(s，2H，CH2)，6.38-6.40(m，2H，2x呋喃基-H)，6.93-6.95(d，2H，Ar-H)，7.0(s，1H，Ar-H)，7.38-7.51(m，4H，Ar-H)，7.60-7.61(m，1H，呋喃基-H)，9.14(s，1H，NH).MS(ESI pos.)m/z＝467([M+H]+)，m/z＝489([M+Na]+)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.76分钟([M+H]+＝467)。实施例2-5a2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸二环己基铵盐 将500毫克2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸(实施例2-5)溶于500毫克乙腈中，并加入194毫克二环己基胺。加入水，蒸出少许乙腈直到混合物变得混浊，然后将混合物冷冻干燥。得到445毫克粉末。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.76分钟([M+H]+＝467)。实施例2-5b2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸盐酸盐 将1.20克2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸(实施例2-5)溶于100毫升乙酸乙酯中，与1N HCl/乙醚混合直到混合物变得混浊。抽滤滤出得到的结晶，并用干燥的乙醚洗涤。得到1克标题化合物。M.p.158℃(从乙醇/乙醚中)。实施例2-62-[[4-[[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 将210毫克2-[[4-[[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷中，并与1毫升三氟乙酸反应。将混合物在室温下搅拌4小时，而后浓缩并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯50+1)。得到187毫克标题化合物固体泡沫。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.42(s，6H)；2.04(s，6H)；2.23(s，3H)；3.58(宽s，2H)；4.05(s，2H)；4.12(s，2H)；6.55(m，2H)；6.87(s，2H)；7.48(d，2H，J＝9.0Hz)；7.51(d，2H，J＝9.0Hz)；7.72(m，1H)；9.40(宽s，1H).实施例2-72-[[4-[[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 将190毫克2-[[4-[[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基-甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，并与1毫升三氟乙酸反应。将混合物在室温下搅拌20小时，而后浓缩并色谱纯化(二氯甲烷/甲醇50+1)。得到166毫克标题化合物固体泡沫。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.39(s，6H)；2.08(s，3H)；2.11(s，3H)；3.7(s，3H)；4.00(宽s，4H)；6.48(m，1H)；6.51(m，1H)；6.76(s，1H)；7.08(s，1H)；7.48(m，4H)；7.72(m，1H)；9.35，(宽s，1H)；12.65(宽s，1H).实施例2-82-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 将200毫克2-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基-甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，并与1毫升三氟乙酸反应。将混合物在室温下搅拌20小时，而后浓缩并色谱纯化(二氯甲烷/甲醇50+1)。得到174毫克标题化合物固体泡沫。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.38(s，6H)；2.12(s，3H)；3.7(s，3H)；3.80(宽s，2H)；4.00(宽s，2H)；6.45(m，1H)；6.55(m，1H)；6.65(m，1H)；6.78(m，1H)；7.25(m，1H)；7.48(m，4H)；7.71(m，1H)；9.37(宽s，1H)；12.65(宽s，1H).实施例2-92-[[4-[2-[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯将104毫克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯，36毫克羟基苯并三唑，0.1毫升三乙胺，29毫克2，4-二甲苯胺和53毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于5毫升二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌20小时，并用1N NaOH，1N HCl，水和饱和NaCl溶液提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯5+1)。得到190毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝5.3分钟([M+H]+＝537)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.38(s，9H)；1.40(s，6H)；2.08(s，3H)；2.28(s，3H)；2.82(m，4H)；3.32(s，2H)；3.78(s，2H)；6.22(m，1H)；6.95(m，1H)；7.00(m，1H)；7.05(d，2H，J＝10.0Hz)；7.35(d，2H，J＝10.0Hz)，包括(m，1H)；7.79(m，1H)；8.95(宽s，1H)；12.60(宽s，1H).实施例2-102-[[4-[2-[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯将98毫克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯，33毫克羟基苯并三唑，0.09毫升三乙胺，34毫克2，5-二甲基-4-甲氧基苯胺和49毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于5毫升二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌20小时，并用1N NaOH，1N HCl，水和饱和NaCl溶液提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯5+1)。得到48毫克粘性油。TLCRf＝0.65(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10+1)。实施例2-112-[[4-[2-[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 将38毫克2-[[4-[2-[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷中，并用0.27毫升三氟乙酸处理。将混合物在室温下搅拌24小时，而后与甲苯共同蒸干并将残余物色谱分离(二氯甲烷/甲醇10+1)。得到33毫克无色的油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.38分钟([M+H]+＝481)。实施例2-122-[[4-[2-[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 将30毫克2-[[4-[2-[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基-甲基)氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，并用0.20毫升三氟乙酸处理。将混合物在室温下搅拌24小时，而后与甲苯共同蒸干并将残余物色谱分离(二氯甲烷/甲醇10+1)。得到27毫克油，其在暴露于大气下时变黑。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.78分钟([M+H]+＝511)。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.35(s，9H)；2.05(s，3H)；2.10(s，3H)；2.82(m，4H)；3.25(s，2H)；3.72(s，3H)；3.82(s，2H)；6.33(m，2H)；6.72(m，1H)；7.15(d，2H，J＝9.8Hz)；7.24(d，2H，J＝9.8Hz)，包括(m，1H)；7.62(m，1H)；8.88(宽s，1H)；12.55(宽s，1H).
可以按类似方式制备下面的示例化合物实施例2-132-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4-二氯苯基)-氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率343毫克(68％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，6H，2xCH3)，2.19(s，3H，CH3)，3.38(s，2H，CH2)，3.78(s，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，4.30(s，br，1H，COOH)，5.85(m，1H，呋喃基-H)，6.16(m，1H，呋喃基-H)，7.18-7.49(m，6H，Ar-H)，8.30(m，1H，Ar-H)，9.68(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.42分钟([M+H]+＝521)。实施例2-142-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4，6-三氯苯基)-氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率90毫克(36％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.53(s，6H，2xCH3)，2.29(s，3H，CH3)，3.75(s，2H，CH2)，4.25(s，2H，CH2)，4.28(s，2H，CH2)，5.95(m，1H，呋喃基-H)，6.49(m，1H，呋喃基-H)，7.35(s，2H，Ar-H)，7.38-7.51(m，4H，Ar-H)，9.51(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.05分钟([M+H]+＝555)。实施例2-152-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率46毫克(26％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.18分钟([M+H]+＝494)。实施例2-162-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4-二甲基苯基)-氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率183毫克(41％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.80分钟([M+H]+＝481)。实施例2-172-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基-苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率149毫克(67％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.10分钟([M+H]+＝511)。实施例2-182-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(4-氯-2-三氟甲基-苯基)氨基]甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率63毫克(22％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.48分钟([M+H]+＝555)。实施例2-192-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率24毫克(18％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.59分钟([M+H]+＝497)。实施例2-202-[[4-[[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基-苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率60毫克(60％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.15分钟([M+H ]+＝475)。实施例2-212-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4-二(三氟甲基)苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率16毫克(20％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.59分钟([M+H]+＝589)。实施例2-222-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2-甲基-4-三氟甲氧基-5-氯苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率89毫克(81％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.36分钟([M+H ]+＝585)。实施例2-232-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2-三氟甲基-4-三氟甲氧基苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率22毫克(34％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.52分钟([M+H]+＝605)。实施例2-242-[[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率26毫克(20％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.05分钟([M+H]+＝553)。实施例2-252-[[4-[[[2-[[2，4-二氯苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率61毫克(27％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，6H，2xCH3)，2.82(m，2H，CH2)，3.23(s，3H，OMe)，3.32(s，2H，CH2)，3.50(m，2H，CH2)，3.73(s，2H，CH2)，5.28(s，1H，COOH)，7.15-7.48(m，6H，Ar-H)，8.35(m，1H，Ar-H)，9.90(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.76分钟([M+H]+＝485)。实施例2-262-[[4-[[[2-[[2，4-二甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率50毫克(75％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，6H，2xCH3)，2.15(s，3H，Me)，2.28(s，3H，Me)，3.34(s，3H，OMe)，3.40(m，2H，CH2)，3.68(m，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，4.32(s，2H，CH2)，5.40(s，1H，COOH)，7.00(m，2H，Ar-H)，7.32-7.52(m，7H，Ar-H)，9.00(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.22分钟([M+H ]+＝445)。实施例2-272-甲基-2-[[4-[[[(2-噻吩基)甲基][2-氧代-2-[(2-甲基-4-三氟甲氧基-5-氯苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率200毫克(99％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，6H，2xCH3)，2.20(s，3H，Me)，3.61(s，2H，CH2)，4.20(s，2H，CH2)，4.48(s，2H，CH2)，5.60(s，1H，COOH)，7.00(m，2H，Ar-H)，7.02-7.17(m，3H，Ar-H和噻吩基-H)，7.36(m，3H，Ar-H)，7.50(m，2H，Ar-H)，8.00(s，1H，ArH)，8.88(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.40分钟([M+H]+＝587)。实施例2-282-甲基-2-[[4-[[[(2-噻吩基)甲基][2-氧代-2-[(2-三氟甲基-4-三氟甲氧基-苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率80毫克(98％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.56分钟([M+H]+＝606)。实施例2-292-甲基-2-[[4-[[[(2-噻吩基)甲基][2-氧代-2-[(2-甲基-4-甲氧基-苯基)-氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率83毫克(83％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.74分钟([M+H]+＝498)。实施例2-302-甲基-2-[[4-[[[(2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]-乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率75毫克(60％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.19分钟([M+H]+＝499)。实施例2-312-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理论值的65％1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.51(s，6H)；2.18(s，3H)；3.34(s，3H)；3.37-3.45(m，2H)；3.65-3.75(m，2H)；3.77(s，3H)；3.89(s，2H)；4.34(s，2H)；6.67-6.78(m，2H)；7.35-7.44(m，3H)；7.52(d，2H)；9.05(s，1H).实施例2-322-[[4-[[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理论值的89％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，6H)；2.12(s，6H)；2.25(s，3H)；3.35(s，3H)；3.38-3.54(m，2H)；3.65-3.77(m，2H)；3.85-3.94(m，2H)；4.30-4.45(m，2H)；6.87(s，2H)；7.39(d，2H)；7.53(d，2H)；8.82(br s，1H).起始原料III实施例III-1(4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁酯 在室温下，将31.60克(281.48mmol)叔丁醇钾和52.70克(270.22mmol)溴乙酸叔丁酯加入到27.50克(225.18mmol)4-羟基苯甲醛的200毫升二氧六环溶液中，并将混合物在沸点下加热过夜。加入1L水，然后将混合物用乙醚提取，用1N氢氧化钠溶液，水以及饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。在硅胶上闪式层析(环己烷→环己烷/乙酸乙酯20∶1→10∶1→5∶1)，用戊烷重结晶后，得到目标化合物。收率31％熔点58-60℃。实施例III-22-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 将24.42克(200mmol)4-羟基苯甲醛溶于250毫升N，N-二甲基甲酰胺，用27.64克(200mmol)碳酸钾处理。在100℃下，滴加加入53.55克(240mmol)α-溴异丁酸叔丁酯。将混合物再搅拌一个小时，进一步加入200mmol碳酸钾和240mmolα-溴异丁酸叔丁酯，且在100℃下搅拌4小时后，加入1L水。用乙醚萃取后，用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，将残余物在硅胶上闪式层析纯化(环己烷→环己烷/乙酸乙酯20∶10∶1→5∶1)，而后减压干燥。得到无色结晶形式的目标化合物，收率42％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)，1.62(s，6H)，6.91(d，2H)，7.79(d，2H)，9.88(s，1H).MS(ESI)265[M+H]+。
按照类似于实施例III-2的方法得到下面的化合物实施例III-32-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丁酸乙酯 收率11.71％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.22(t，3H)，1.61(s，3H)，1.90-2.20(m，2H)，4.24(q，2H)，6.90(d，2H)，7.80(d，2H)，9.85(s，1H).MS(ESI251[M+H]+，273[M+Na]+。实施例III-42-[(3-溴苯基)硫基]-2-甲基丙酸叔丁酯 收率87％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.45(s，6H)，7.14-7.28(m，1H)，7.39-7.53(m，2H)，7.67(t，1H).MS(DCI/NH3)348[M+NH4+].实施例III-52-(3-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 收率35％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，9H)，1.61(s，6H)，7.14(dd，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.41(t，1H)，7.45-7.52(m，1H).MS(DCI/NH3)282[M+NH4+]。实施例III-62-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 收率21％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，9H)，1.56(s，6H)，6.74-6.83(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.06-7.11(m，2H).MS(DCI/NH3)332[M+NH4+]。实施例III-72-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 收率24％熔点142-143℃。实施例III-82-[(3-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基丙酸叔丁酯 在-78℃下，将30.00克(90.56mmol)实施例III-4的化合物溶于四氢呋喃并用36.2毫升2.5M正丁基锂己烷溶液处理。然后加入13.94毫升(181.12mmol)N，N-二甲基甲酰胺。30分钟后，将混合物温热至室温，并搅拌1小时。加入30毫升1N盐酸，蒸出溶剂，将残余物用乙酸乙酯提取，而后将提取物用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，而后用硫酸镁干燥。在硅胶上闪式层析(二氯甲烷)后，将目标化合物通过NP-HPLC纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，收率10％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.46(s，6H)，7.50(t，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98-8.05(m，1H)，10.00(s，1H).MS(DCI/NH3)298[M+NH4+].实施例III-92-{3-[2-(1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]苯氧基}-2-甲基-丙酸叔丁酯 在反应釜中，将14.93克(47.37mmol)实施例III-6的化合物，10.25克(59.21mmol)乙烯基邻苯二酰亚胺，0.39克(1.27mmol)三邻甲苯基膦，0.07克(0.32mmol)和21.78克(215.23mmol)三乙胺在130℃下加热。加入水/甲醇，然后抽滤滤出沉淀，并用环己烷/乙酸乙酯重结晶。收率66％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)，1.50(s，6H)，6.73(dd，1H)，6.86-6.93(m，1H)，7.16(t，1H)，7.21-7.34(m，2H)，7.43(d，1H)，7.80-8.00(m，4H).MS(DCI/NH3)425[M+NH4+].实施例III-102-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯氧基}-2-甲基-丙酸叔丁酯 将15.00克(36.81mmol)实施例III-9的化合物溶于200毫升四氢呋喃中，在大气压下在氢气氛下在2.00克(2.16mmol)Wilkinson’s催化剂的存在下在40毫升乙醇中搅拌过夜。在硅胶上进行两次闪式色谱分离(环己烷/二氯甲烷10∶1→环己烷/乙酸乙酯10∶1→5∶1和环己烷→环己烷/二氯甲烷→二氯甲烷)，得到标题化合物，收率64％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.52(s，6H)，2.85-3.00(m，2H)，3.82-3.95(m，2H)，6.65-6.80(m，2H)，6.88(d，1H)，7.15(t，1H)，7.62-7.76(m，2H)，7.77-7.89(m，2H).MS(ESI)432[M+Na+]，841[2M+Na+].实施例III-112-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 将18.88克(49.50mnnol)实施例III-7的化合物溶于25毫升乙醇，并与12.04毫升(247.49mmol)水合肼在沸点下加热2小时，而后在室温下搅拌12小时。将沉淀分离出，用乙醇洗涤，并将滤液浓缩，而后用1L乙醚稀释。将此溶液用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到无标题化合物，收率87％。熔点87-88℃。
按照类似于实施例III-11的方法得到下面的化合物实施例III-122-[3-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯 收率70％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.31(宽s，2H)，1.44(s，9H)，1.56(s，6H)，2.69(t，2H)，2.94(t，2H)，6.64-6.75(m，2H)，6.81(d，1H)，7.15(t，1H).MS(EI)279[M+].实施例III-132-(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 将20.00克(75.67mmol)实施例III-2的化合物和7.35克(75.67mmol)2-糠胺在室温下与24.06克(113.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在350毫升1，2-二氯乙烷中搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯。将有机相用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，然后将残余物在硅胶上闪式层析纯化(环己烷→环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)。得到目标化合物，收率72％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.61(宽s，1H)，1.44(s，9H)，1.55(s，6H)，3.71(s，2H)，3.77(s，2H)，6.17(d，1H)，6.26-6.36(m，1H)，6.70-6.88(m，2H)，7.18(d，2H)，7.32-7.40(m，1H).MS(ESI)346[M+H]+.实施例III-142-4-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯氧基}2-甲基丙酸叔丁酯 将4.79克(19.06mmol)实施例III-11的化合物和1.83克(19.06mmol)糠醛溶于80毫升1，2-二氯乙烷，在6.06克(28.59mmol)三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯。将有机相用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，然后将残余物在硅胶上闪式层析(环己烷→环己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)和通过NP-HPLC(环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化。得到目标化合物，收率79％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，9H)，1.48(s，6H)，3.80(宽s，1H)，4.26(s，2H)，6.21(d，1H)，6.25-6.35(m，1H)，6.50-6.61(m，2H)，6.72-6.85(m，2H)，7.30-7.39(m，1H).MS(DCI/NH3)332[M+H+]，349[M+NH4+].实施例III-152-[4-[[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 首先将18.14克(52.50mmol)实施例III-13的化合物，11毫升三乙胺和1.10克(2.97mmol)四正丁基碘化铵加入到200毫升四氢呋喃中，并用8.77毫升(78.75mmol)溴乙酸乙酯处理，将混合物在室温下搅拌1小时并在60℃下搅拌2小时。然后向混合物中加入水和乙酸乙酯，并将混合物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂后，将残余物在硅胶上闪式层析纯化(环己烷/二氯甲烷4∶1→环己烷/乙酸乙酯10∶1→5∶1)。目标化合物的收率是定量的。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.26(t，3H)，1.43(s，9H)，1.55(s，6H)，3.30(s，2H)，3.71(s，2H)，3.83(s，2H)，4.15(q，2H)，6.19(d，1H)，6.28-6.34(m，1H)，6.77-6.85(m，2H)，7.22(d，2H)，7.35-7.41(m，1H).MS(ESI)432[M+H]+。实施例III-162-[4-[[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 将22.01克(51.00mmol)实施例III-15的化合物在785毫升乙醇中在6.12克(153.00mmol)氢氧化钠存在下在80℃下搅拌1小时。蒸出溶剂，加入水，然后用1N盐酸将混合物酸化，并用乙酸乙酯提取。然后将提取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减少溶剂的量，然后抽滤滤出产物并干燥，得到目标化合物，收率74％。熔点152-155℃。实施例III-172-溴-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 首先将50克(246.06mmol)4-异丙基-2-(三氟甲基)苯胺和27.39克(270.66mmol)三乙胺加入到1000毫升二氯甲烷中。在0-5℃下，滴加加入溶于200毫升二氯甲烷中的54.63克(270.66mmol)溴乙酰溴。将混合物在室温下搅拌20小时。然后将反应混合物依次用水，1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和水提取。将有机相用硫酸钠干燥，并减压溶剂。将残余物色谱纯化。用环己烷/正戊烷重结晶产物，抽滤滤出，并在40℃下减压干燥20小时。得到32.45克(理论量的41％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；2.95(sept.，1H)；4.05(s，2H)；7.45(d，1H)；7.49(s，1H)；8.02(d，1H)；8.50(br s，1H).实施例III-182-溴-N-(4-叔丁基-2-甲基苯基)乙酰胺 首先将5.5克(33.69mmol)4-叔丁基-2-甲基苯胺和3.75克(37.06mmol)三乙胺加入到150毫升二氯甲烷中。在0-5℃下，滴加加入溶于90毫升二氯甲烷中的7.48克(37.06mmol)溴乙酰溴，并形成浅褐色沉淀。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将150毫升乙酸乙酯加入到反应混合物中，依次用水，1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和水提取。将有机相用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。将残余物色谱纯化。用乙酸乙酯和正戊烷重结晶产物，抽滤滤出，并在40℃下减压干燥。得到6.53克(理论量的68％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.3(s，9H)；2.3(s，3H)；4.06(s，2H)；7.20-7.23(m，1H)；7.25(d，1H)；7.7(d，1H)；8.05(br s，1H).实施例III-192-溴-N-(4-环己基-2-甲基苯基)乙酰胺 收率理论量的41.0％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.50(m，5H)；1.65-1.95(m，5H)；2.28(s，3H)；2.35-2.55(m，1H)；4.07(s，2H)；7.00-7.13(m，2H)；7.69(d，1H)；8.05(brs，1H).实施例III-202-溴-N-(5，6，7，8-四氢-1-萘基)乙酰胺 收率理论量的95.6％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.70-1.90(m，4H)；2.55-2.70(m，2H)；2.75-2.85(m，2H)；4.08(s，2H)；6.95(d，1H)；7.14(t，1H)；7.69(d，1H)；8.09(br s，1H).实施例III-212-溴-N-[4-(1-萘氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 收率理论量的80.5％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.08(s，2H)；7.01(d，1H)；7.18(dd，1H)；7.30-7.62(m，4H)；7.70(d，1H)；7.85-8.17(m，3H)；8.47(br s，1H).实施例III-222-溴-N-[5-氯-2-(2-萘氧基)苯基]乙酰胺 收率理论量的77.9％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝3.99(s，2H)；6.88(d，1H)；7.06(dd，1H)；7.21-7.36(m，2H)；7.38-7.57(m，2H)；7.68-7.79(m，1H)；7.80-7.95(m，2H)；8.51(d，1H)；8.85(br s，1H).实施例III-23N-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙酰胺 收率理论量的28％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.10(s，2H)；7.80-7.91(m，2H)；8.50(d，1H)；8.80(br s，1H).实施例III-242-溴-N-(2-乙氧基-1-萘基)乙酰胺 收率理论量的24％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(t，3H)；4.10-4.30(m，4H)； 7.26-7.30(d，1H)；7.36(t，1H)；7.50(t，1H)；7.70-7.87(m，3H)；8.07(br s，1H).实施例III-252-溴-N-{5-[(乙基磺酰基)甲基]-1-萘基}乙酰胺 收率理论量的16％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.37(t，3H)；1.54(s，1H)；2.91(q，2H)；4.20(s，2H)；4.72(s，2H)；7.53-7.70(m，3H)；7.90-8.11(m，3H)；8.65(br s，1H).实施例III-262-溴-N-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺 收率理论量的84.0％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.35(s，3H)；4.08(s，2H)；7.18(s，1H)；8.05-8.20(m，2H).实施例III-274-甲基-1，3-噁唑-5-甲醛肟 首先将0.50g(4.50mmol)4-甲基-1，3-噁唑-5-甲醛[由相应的醇(Chem.Ber.1961，1248)通过Swern氧化作用(Tetrahedron 34，1651(1978))制备]加入到3毫升水中，并用0.66克(9.45mmol)羟胺盐酸盐在2毫升水中处理。然后加入0.68克(4.95mmol)碳酸钾。2小时后，将混合物抽滤过滤，然后将产物用水洗涤并在室温下干燥。收率0.41克(理论量的72.2％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝2.21(s，3H)；8.20(s，1H)；8.33(s，1H)；11.48(s，1H).实施例III-28(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)甲胺 首先将4.00g(31.72mmol)4-甲基-1，3-噁唑-5-甲醛肟加入到70毫升乙酸中。在室温下，以小部分的方式加入47.70克(729.50mmol)锌粉。在室温下搅拌混合物2小时，然后抽滤滤出锌粉，并用50毫升乙酸洗涤两次。在减压下，除去滤液中的溶剂。用20％浓度的氢氧化钠水溶液处理残余物直到达到pH值11。在加入期间，沉淀出白色结晶。将其用乙酸乙酯研制并抽滤滤出。在减压下，除去合并的滤液中的溶剂，然后将残余物色谱纯化。得到1.34克(理论量的38％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.5(s，2H)；2.15(s，3H)；3.83(s，2H)；7.73(s，1H).实施例III-291，1-二甲基乙基2-[(4-溴苯基)硫基]-2-乙基-丁酸酯 类似于实施例II-1由4-溴苯硫酚和1，1-二甲基乙基2-溴-2-乙基-丁酸酯[例如，类似于Liebigs Ann.Chem.725，106-115(1969)；J.Am.Chem.Soc.77 946-947(1955)，并用N-溴代琥珀酰亚胺或溴溴化，例如类似于Tetrahedron Lett.1970，3431；J.Org.Chem.40，3420(1975)的方法制备]进行合成。收率理论量的15.9％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.96(t，6H)；1.58-1.74(m，4H)；7.28-7.35(m，2H)；7.39-7.46(m，2H).实施例III-301，1-二甲基乙基2-乙基-2-[(4-甲酰基苯基)硫基]-丁酸酯 类似于实施例II-2使用实施例III-29的化合物为原料进行合成。收率理论量的70.4％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.96(t，6H)；1.64-1.87(m，4H)；7.60(d，2H)；7.78(d，2H)；10.1(s，1H).实施例III-312-乙基-2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-硫基]丁酸叔丁酯 类似于实施例III-13使用实施例III-30的化合物和糠胺为起始原料进行合成。收率理论量的83.1％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.93(t，6H)；1.43(s，9H)；1.60-1.75(m，4H)；3.78(s，4H)；6.18(d，1H)；6.28-6.35(m，1H)；7.25(d，2H)；7.35-7.38(m，1H)；7.43(d，2H).实施例III-322-甲基-2-[4-({[(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-苯氧基]-丙酸叔丁酯 首先将1.25克(4.73mmol)2-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例I-4)和0.64克(5.67mmol)(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)甲胺(实施例III-28)一起加入到1，2-二氯乙烷中。在室温下，加入1.50克(7.09mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌4小时，而后与饱和碳酸氢钠溶液混合，并用乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。将残余物在硅胶上色谱纯化(二氯甲烷/甲醇30∶1)，而后减压干燥。得到1.104克(理论量的65％)标题化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)；1.55(s，6H)；2.11(s，3H)；3.70(s，2H)；3.77(s，2H)；6.70-6.90(m，2H)；7.10-7.20(m，2H)；7.29(s，1H)；7.75(br s，1H).
按照类似于实施例III-32的方法得到下面的化合物实施例III-332-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 收率理论量的92.8％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，9H)；1.55(s，6H)；2.48(brs，1H)；2.83(t，2H)；3.35(s，3H)；3.54(t，2H)；3.77(s，2H)；6.75-6.86(m，2H)；7.19(d，2H).实施例III-342-甲基-2-[4-({[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)-苯氧基]丙酸叔丁酯 收率理论量的55.1％。1H.NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，9H)；1.55(s，6H)；2.27(s，3H)；3.71(s，4H)；5.83-5.92(m，1H)；6.00-6.08(m，1H)；6.75-6.88(m，2H)；7.12-7.24(m，2H).实施例III-352-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-硫基]-2-甲基丙酸叔丁酯 将4.00克(14.27mmol)2-[(4-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例II-2)和1.07克(14.27mmol)2-甲氧基乙基胺溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，在30分钟后和在10小时后，与4.54克(21.40mmol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。通过TLC检测反应，然后加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，并将产物用乙酸乙酯提取。将有机相用1N HCl洗涤并用硫酸镁干燥，然后在蒸馏除去溶剂后，将产物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷1∶1)。收率2.69克(理论量的55.6％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，15H)；2.96(t，2H)；3.37(s，3H)；3.72(t，2H)；4.13(s，2H)；7.52(s，4H).
按照类似于实施例III-35的方法得到下面的化合物实施例III-362-甲基-2-{[4-({[(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-苯基]-硫基}丙酸叔丁酯 收率理论量的68.8％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，15H)；2.12(s，3H)；3.77(s，2H)；3.78(s，2H)；7.22-7.33(m，2H)；7.46(d，2H)；7.75(s，1H).实施例3实施例3-12-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯 将0.50克(1.25mmol)实施例III-16的化合物，0.23克(1.88mmol)2，4-二甲基苯胺，0.22克(1.63mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，0.31克(1.63mmol)EDCxHCl，0.38克(3.75mmol)4-甲基吗啉和0.01克(0.08mmol)4-二甲基氨基吡啶在30毫升N，N-二甲基甲酰胺中在0℃下搅拌2小时，而后在室温下过夜。加入水，然后将混合物用乙酸乙酯提取，并将有机相用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，而后用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，并将残余物在硅胶上闪式层析纯化(环己烷/二氯乙烷2∶1→环己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。用正庚烷重结晶，得到目标化合物，收率78％。熔点90-91℃。实施例3-22-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)甲基氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基-甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 在0℃下，将0.51克(1.00mmol)实施例3-1的化合物和0.04克(1.10mmol)氢化钠搅拌30分钟，而后与0.07毫升(1.10mmol)碘代甲烷混合，而后与水混合。将混合物用乙酸乙酯提取，并将提取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，并将残余物在硅胶上闪式层析纯化(环己烷/二氯甲烷3∶1→二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯15∶1)。用正戊烷重结晶，得到目标化合物，收率51％。熔点80-81℃。实施例3-32-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 在5毫升甲苯中，将0.25克(0.50mmol)实施例3-1的化合物用0.30毫升2M甲硼烷-甲硫醚的四氢呋喃溶液处理，并将混合物在沸点下加热2小时。然后将混合物在5毫升2N碳酸钠溶液存在下搅拌1小时，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并蒸出溶剂，然后将残余物使用硅胶闪式层析纯化(环己烷/二氯甲烷3∶1→环己烷/乙酸乙酯10∶1)。得到目标化合物，收率37％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.55(s，6H)，2.15(s，3H)，2.22(s，3H)，2.73-2.87(m，2H)，3.09-3.22(m，2H)；3.57(s，2H)，3.63(s，2H)，6.12-6.19(m，1H)，6.28-6.35(m，1H)，6.47(d，1H)，6.73-6.95(m，4H)，7.20(d，1H)，7.34-7.40(m，1H).MS(ESI)493[M+H]+，985[2M+H]+.实施例3-42-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 将7.09克(14.00mmol)实施例3-1的化合物和35毫升三氟乙酸在室温下在35毫升二氯甲烷中搅拌2小时。蒸出溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水，20％浓度的乙酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，而后用硫酸镁干燥。除去溶剂，然后将残余物在硅胶上闪式层析纯化(二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1→2∶1→1∶1)。得到目标化合物，收率82％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.57(s，6H)，2.24(s，3H)，2.27(s，3H)，3.31(s，2H)，3.67(s，2H)，3.75(s，2H)，6.22-6.36(m，2H)，6.88(d，2H)，6.93-7.03(m，2H)，7.23(d，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.78(d，1H)，8.00(宽s，1H)，9，09(s，1H).MS(ESI)451[M+H]+，901[2M+H]+.
按照类似于实施例3-4的方法得到下面的化合物实施例3-52-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)甲基氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率85％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，6H)，1.92(s，3H)，2.24(s，3H)，2.73(q，2H)，3.00(s，3H)，3.30(宽s，1H)，3.63(d，2H)，3.78(d，2H)，6.19(d，1H)，6.30-6.40(m，1H)，6.74(d，2H)，6.80-7.10(m，5H)，7.52-7.57(m，1H).MS(ESI)465[M+H]+，487[M+Na]+.实施例3-62-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率60％1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.49(s，6H)，2.01(s，3H)，2.12(s，3H)，2.55-2.72(宽m，2H)，2.97-3.20(宽m，2H)，3.46-3.78(m，4H)，4.40(宽s，1H)，6.20-6.50(m，3H)，6.68-6.88(m，4H)，7.12-7.30(m，2H)，7.56-7.68(m，1H)，13.00(宽s，1H).MS(ESI)437[M+H]+，873[2M+H]+.实施例3-71，1-二甲基乙基2-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 首先将0.533克(1.65mmol)2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例III-33)加入到6毫升二甲基甲酰胺中。在室温下，加入0.588克(1.81mmol)2-溴-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例III-17)和0.152克(1.81mmol)碳酸氢钠。将混合物在90℃下保持2小时。然后将反应混合物冷却，加入水。将混合物用乙酸乙酯提取一次，并将有机相用水洗涤三次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物在硅胶上色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯4∶1)，而后将产物减压干燥。得到0.885克(理论量的95％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.42(s，9H)；1.55(s，6H)；2.80(t，2H)；2.93(sept.，1H)；3.28(s，3H)；3.30(s，2H)；3.54(t，2H)；3.70(s，2H)；6.80(d，2H)；7.20(d，2H)；7.39(dd，1H)；7.45(d，1H)；8.17(d，1H)；9.65(br s，1H).实施例3-82-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 首先将0.842克(1.49mmol)实施例3-7的化合物加入到10毫升二氯甲烷中。在室温下，加入10毫升三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用旋转蒸发器减压浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯中，并用水，20％％浓度的乙酸钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。将产物在硅胶上色谱纯化(二氯甲烷/甲醇30∶1)，而后减压干燥。得到0.648克(理论量的85％)的标题化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.26(d，6H)；1.55(s，6H)；2.81(t，2H)；2.91(sept.，1H)；3.28(s，3H)；3.31(s，2H)；3.55(t，2H)；3.72(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.35-7.49(m，2H)；8.12(d，1H)；9.62(br s，1H).实施例3-92-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸盐酸盐 将0.4克(0.78mmol)实施例3-7的化合物溶于4毫升乙酸乙酯。在40℃下，首先加入8毫升1N盐酸(乙醚中)而后加入12毫升乙醚。将混合物在4℃下保持一小时。抽滤滤出沉淀的结晶，用乙酸乙酯和乙醚的混合物(比例1∶1)洗涤，而后在40℃下减压干燥20小时。得到0.362克(理论量的84.5％)的标题化合物。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.22(d，6H)；1.55(s，6H)；2.94-3.08(m，1H)；3.28(s，3H)；3.30-3.40(m，2H)；3.60-3.80(m，2H)；4.00-4.20(m，2H)；4.30-4.50(m，2H)；6.86(d，2H)；7.20-7.70(m，5H)；10.25(brs，1H)；13.18(br s，1H).实施例3-101，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[(4-环己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 首先将0.303克(0.94mmol)2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(实施例III-33)加入到5毫升二甲基甲酰胺中。在室温下，加入0.319克(1.03mmol)2-溴-N-(4-环己基-2-甲基苯基)乙酰胺(实施例III-19)和0.086克(1.03mmol)碳酸氢钠。将混合物在90℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却，加入水。将混合物用乙酸乙酯提取，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物在硅胶上色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯3∶1)，而后将产物减压干燥。得到0.464克(理论量的90％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.45(m，14H)；1.50(s，6H)；1.70-1.90(m，5H)；2.25(s，3H)；2.36-2.48(m，1H)；2.80(t，2H)；3.25(s，5H)；3.5(t，2H)；3.69(s，2H)；6.80(d，2H)；6.98-7.06(m，2H)；7.15-7.25(m，2H)；7.85(d，1H)；9.25(br s，1H).实施例3-112-[4-[[[2-[(4-环己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯氧基)-2-甲基-丙酸盐酸盐 首先将0.398克(0.72mmol)实施例3-10的化合物加入到5毫升二氯甲烷中。在室温下，加入5毫升三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用旋转蒸发器减压浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯中，并用水，20％％浓度的乙酸钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。将产物在硅胶上色谱纯化(二氯甲烷/甲醇30∶1)。加热下将残余物溶于二氯甲烷，加入1N盐酸的乙醚液，并滴加加入正庚烷直到混合物变得轻微混浊。抽滤滤出产物，用乙醚洗涤，并在40℃下减压干燥。得到0.187克(理论量的49％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15-1.47(m，5H)；1.55(s，6H)；1.68-1.90(m，5H)；2.25(s，3H)；2.36-2.49(m，1H)；2.85(t，2H；3.28(s，3H)；3.30(s，2H)；3.52(t，2H)；3.72(s，2H)；6.87(d，2H)；6.99-7.10(m，2H)；7.25(d，2H)；7.80(d，1H)；9.25(br s，1H).
按照类似于实施例3-7和3-10的方法得到下面的化合物实施例3-121，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的88％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.15(s，3H)；3.30(s，2H)；3.65(s，4H)；5.85(m，1H)；6.12(d，1H)；6.81(m，2H)；7.20(m，2H)；7.25(m，1H)；7.35(s，1H)；8.57(d，1H)；9.85(br s，1H).实施例III-131，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的80.2％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.41(s，6H)；2.14(s，3H)；2.29(s，3H)；3.32(s，2H)；3.73(s，2H)；3.77(s，2H)；7.13(s，1H)；7.23-7.31(m，2H)；7.49(d，2H)；7.78(s，1H)；8.30(s，1H)；9.05(s，1H).实施例3-141，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的85.1％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(s，9H)；1.41(s，6H)；2.30(s，3H)；3.31(s，2H)；3.74(s，4H)；6.28(d，1H)；6.31-6.35(m，1H)；7.12(s，1H)；7.27(d，2H)；7.35-7.38(m，1H)；7.48(d，2H)；8.31(s，1H)；9.19(s，1H).实施例3-151，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-乙基-丁酸酯 收率理论量的73.4％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，6H)；1.41(s，9H)；1.55-1.78(m，4H)；2.26(s，3H)；2.28(s，3H)；3.30(s，2H)；3.73(s，2H)；3.74(s，2H)；6.20-6.38(m，2H)；6.90-7.08(m，2H)；7.28(d，2H)；7.35-7.50(m，3H)；7.75-7.88(m，1H)；9.05(s，1H).实施例3-161，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[(4-环己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的81.9％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.31-1.47(m，18H)；1.70-1.95(m，6H)；2.20-2.31(m，4H)；2.35-2.51(m，1H)；2.82(t，2H)；3.28(s，5H)；3.51(t，2H)；3.77(s，2H)；7.03(d，2H)；7.31(d，2H)；7.46(d，2H)；7.83(d，1H)；9.24(s，1H).实施例3-171，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基-乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论理的82.9％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(s，12H)；1.40(s，9H)；1.42(s，6H)；2.82(t，2H)；3.29(s，5H)；3.51(t，2H)；3.77(s，2H)；7.13-7.40(m，4H)；7.40-7.53(m，2H)；7.86(d，1H)；9.26(br s，1H).实施例3-181，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-乙基-丁酸酯 收率理论量的86.8％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.94(t，6H)；1.41(s，9H)；1.55-1.75(m，4H)；2.30(s，3H)；3.31(s，2H)；3.73(s，2H)；3.75(s，2H)；6.24-6.38(m，2H)；7.12(s，1H)；7.26(d，2H)；7.36(d，1H)；7.44(d，2H)；8.31(s，1H)；9.19(s，1H).实施例3-191，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的57.4％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.41(s，6H)；2.29(s，3H)；2.83(t，2H)；3.27(s，3H)；3.29(s，2H)；3.51(t，2H)；3.77(s，2H)；7.11(s，1H)；7.30(d，2H)；7.46(d，2H)；8.29(s，1H)；9.44(s，1H).实施例3-201，1-二甲基乙基2-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]丙酸酯 收率理论量的94％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.17(s，3H)；2.88(sept.，1H)；3.25(s，2H)；3.15(m，4H)；5.85(m，1H)；6.10(d，1H)；6.81(d，2H)；7.21(d，2H)；7.35(m，1H)；7.43(m，1H)；8.15(d，1H)；9.67(s，1H).实施例3-211，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[(2-乙氧基-1-萘基)氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的95％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.30(t，3H)；1.43(s，9H)；1.54(s，6H)；2.25(s，3H)；3.44(s，2H)；3.78-3.82(m，4H)；4.15(q，2H)；5.89-5.94(m，1H)；6.15-6.18(m，1H)；6.84(d，2H)；7.20-7.38(m，4H)；7.45(t，1H)；7.65(d，1H)；7.75-7.85(m，2H)；9.05(br s，1H).实施例3-221，1-二甲基乙基2-甲基-2-[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(5，6，7，8-四氢-1-萘基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸酯 收率理论量的91％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；1.70-1.95(m，4H)；2.20(s，3H)；2.65-2.82(m，4H)；3.24(s，2H)；3.67(s，4H)；5.86-5.90(m，1H)；6.10-6.14(d，1H)；6.78-6.93(m，3H)；7.08(t，1H)；7.22(d，2H)；7.89(d，1H)；9.20(br s，1H).实施例3-231，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基-乙基)氨基]甲基]-苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的87％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(s，9H)；1.53(s，6H)；2.81(t，2H)；3.24(s，3H)；3.29(s，2H)；3.51(t，2H)；3.70(s，2H)；6.80(m，2H)；7.10-7.30(m，3H)；7.38(d，1H)；8.42(d，1H)；9.93(br s，1H).实施例3-241，1-二甲基乙基2-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-萘氧基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的95.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，9H)；1.55(s，6H)；2.80(t，2H)；3.28(s，3H)；3.30(s，2H)；3.54(t，2H)；3.70(s，2H)；6.80(d，2H)；6.95(d，1H)；7.13-7.25(m，3H)；7.34(d，1H)；7.40(t，1H)；7.47-7.58(m，2H)；7.66(d，1H)；7.89(dd，1H)；8.07-8.21(m，2H)；9.68(br s，1H).实施例3-251，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[5-[(乙基磺酰基)甲基]-1-萘基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的91％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.37(m，12H)；1.55(s，6H)；2.83-2.94(m，4H)；3.22(s，3H)；3.39(s，2H)；3.55(t，2H)；3.77(s，2H)；4.77(s，2H)；6.81(d，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.50-7.70(m，3H)；7.91(d，1H)；8.12(d，1H)；8.22(d，1H)；10.18(br s，1H).实施例3-261，1-二甲基乙基2-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-苯基]氨基]-2-氧代乙基] [(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸酯 收率理论量的83.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.10(s，3H)；2.85-3.00(sept.，1H)；3.28(s，2H)；3.66(s，2H)；3.75(s，2H)；6.82(d，2H)；7.20(d，2H)；7.38(dd，1H)；7.40-7.45(m，1H)；7.75(s，1H)；8.14(d，1H)；9.45(br s，1H).实施例3-271，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的79.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.11(s，3H)；3.30(s，2H)；3.68(s，2H)；3.76(s，2H)；6.81(d，2H)；7.18(d，2H)；7.70-7.80(m，2H)；7.86(s，1H)；8.56(d，1H)；9.71(br s，1H).实施例3-281，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基-乙基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的81％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(s，9H)；1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.38(s，3H)；2.80(t，2H)；3.29(s，5H)；3.50(t，2H)；3.70(s，2H)；6.80(d，2H)；7.15-7.25(m，4H)；7.78(d，1H)；9.30(br s，1H).实施例3-291，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的80％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(s，9H)；1.55(s，6H)；2.82(t，2H)；3.28(s，3H)；3.33(s，2H)；3.52(t，2H)；3.71(s，2H)；6.80(d，2H)；7.18(d，2H)；7.78(d，1H)；7.84(s，1H)；8.60(d，1H)；9.98(br s，1H).实施例3-301，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的84％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；3.30(s，2H)；3.65(s，2H)；3.75(s，2H)；6.20-6.30(m，1H)；6.30-6.38(m，1H)；6.82(d，2H)；7.18(d，2H)；7.36-7.39(m，1H)；7.75(d，1H)；7.90(s，1H)；8.60(d，1H)；9.82(br s，1H).实施例3-311，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的92％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.45(s，6H)；3.31(s，2H)；3.74-3.80(m，4H)；6.25(d，1H)；6.30-6.38(m，1H)；7.22-7.40(m，3H)；7.50(d，2H)；7.78(d，1H)；7.90(s，1H)；8.61(d，1H)；9.78(br s，1H).
按照类似于实施例3-8的方法得到下面的化合物实施例3-322-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的83.4％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.56(s，6H)；2.15(s，3H)；3.29(s，2H)；3.69(s，2H)；3.71(s，2H)；5.80-5.88(m，1H)；6.13(d，1H)；6.89-6.98(m，2H)；7.20-7.35(m，2H)；7.74(d，1H)；7.86(s，1H)；8.56(d，1H)；9.79(s，1H).实施例3-332-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的62.8％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，6H)；2.11(s，3H)；2.28(s，3H)；3.35(s，2H)；3.74(s，2H)；3.77(s，2H)；7.11(s，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.49(d，2H)；7.80(s，1H)；8.28(s，1H)；9.04(s，1H).实施例3-342-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的90.9％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，6H)；2.28(s，3H)；3.32(s，2H)；3.75(s，4H)；6.30(dd，2H)；7.10(s，1H)；7.29(d，2H)；7.36(d，1H)；7.48(d，2H)；8.27(s，1H)；9.16(s，1H).实施例3-352-[[4-[[[2-[(2，4--二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-乙基-丁酸 收率理论量的96.6％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.97(t，6H)；1.60-1.90(m，4H)；2.25(s，3H)；2.28(s，3H)；3.31(s，2H)；3.73(s，2H)；3.74(s，2H)；6.26(d，1H)；6.29-6.35(m，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.29(d，2H)；7.37(d，1H)；7.46(d，2H)；7.80(d，1H)；9.03(s，1H).实施例3-362-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-乙基-丁酸 收率理论量的90.9％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.96(t，6H)；1.58-1.87(m，4H)；2.28(s，3H)；3.31(s，2H)；3.73(s，2H)；3.76(s，2H)；6.26(d，1H)；6.30-6.36(m，1H)；7.10(s，1H)；7.27(d，2H)；7.34-7.40(m，1H)；7.45(d，2H)；8.28(s，1H)；9.16(s，1H).实施例3-372-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的83.9％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，6H)；2.27(s，3H)；2.84(t，2H)；3.27(s，3H)；3.31(s，2H)；3.50(t，2H)；3.77(s，2H)；7.10(brs，1H)；7.31(d，2H)；7.48(d，2H)；8.24(s，1H)；9.43(s，1H).实施例3-382-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸 收率理论量的91％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.55(s，6H)；2.17(s，3H)；2.91(sept.，1H)；3.28(s，2H)；3.7(s，4H)；5.80-5.90(m，1H)；6.13(d，1H)；6.90(m，2H)；7.17-7.30(m，2H)；7.32-7.47(m，2H)；8.12(d，1H)；9.55(br s，1H).实施例3-392-[4-[[[2-[(2-乙氧基-1-萘基)氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的64％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25-1.32(t，3H)；1.60(s，3H)；2.25(s，3H)；3.45(s，2H)；3.82(s，4H)；4.15(quart.，2H)；5.94(m，1H)；6.17(d，1H)；6.90-7.00(m，2H)；7.23-7.46(m，5H)；7.60-7.70(m，1H)；7.75-7.80(m，2H)；9.05(br s，1H).实施例3-402-甲基-2-[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)-甲基][2-氧代-2-[(5，6，7，8-四氢-1-萘基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸 收率理论量的76％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，6H)；1.75-1.95(m，4H)；2.20(s，3H)；2.36(t，2H)；2.78(t，2H)；3.30(s，2H)；3.69(s，4H)；5.89(m，1H)；6.12(d，1H)；6.83-6.94(m，4H)；7.09(t，1H)；7.20-7.32(m，1H)；7.85(d，1H)；9.15(s，1H).实施例3-412-[4-[[[2-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的69％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，6H)；2.82(t，2H)；3.28(s，3H)；3.00(s，2H)；3.54(t，2H)；3.75(s，2H)；6.90(m，2H)；7.18-7.36(m，3H)；7.39(d，1H)；8.40(d，1H)；9.90(br s，1H).实施例3-422-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-萘基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的74％1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.45(s，6H)；2.72(t，2H)；3.18(s，3H)；3.25(s，2H)；3.47(t，2H)；3.68(s，2H)；6.78(d，2H)；7.10(d，1H)；7.21(d，2H)；7.28(dd，1H)；7.40(d，1H)；7.48-7.66(m，3H)；7.80(d，1H)；7.90(d，1H)；8.05(t，2H)；9.60(br s，1H).实施例3-432-[4-[[[2-[[5-[(乙基磺酰基)甲基]-1-萘基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的40.5％1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δ＝1.34(t，3H)；1.46(s，6H)；2.83-3.04(m，4H)；3.24(s，3H)；3.37(s，2H)；3.32-3.64(m，2H)；3.78(s，2H)；4.72(s，2H)；6.83(d，2H)；7.31(d，2H)；7.46-7.65(m，3H)；7.90(d，1H)；8.04-8.20(m，2H)；10.10(br s，1H).实施例3-442-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸 收率理论量的69％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.58(s，6H)；2.09(s，3H)；2.82-3.04(sept.，1H)；3.30(s，2H)；3.66(s，2H)；3.76(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.35-7.48(m，2H)；7.80(s，1H)；8.1](d，1H)；9.40(br s，1H).实施例3-452-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的76％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.60(s，6H)；2.10(s，3H)；3.32(s，2H)；3.70(s，2H)；3.77(s，2H)；6.90(d，2H)；7.21(d，2H)；7.73-7.90(m，3H)；8.55(d，1H)；9.68(br s，1H).实施例3-462-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的77％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，6H)；2.84(t，2H)；3.25(s，3H)；3.35(s，2H)；3.55(t，2H)；3.75(s，2H)；6.90(d，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.75(d，1H)；7.88(s，1H)；8.59(d，1H)；9.91(br s，1H).实施例3-472-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的91％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.57(s，6H)；3.30(s，2H)；3.70(s，2H)；3.77(s，2H)；6.30(dd，2H)；6.88(d，2H)；7.20-7.35(m，2H)；7.37-7.42(m，1H)；7.75(d，1H)；7.86(s，1H)；8.56(d，1H)；9.80(br s，1H).实施例3-482-[[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的91％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，6H)；3.32(s，2H)；3.75(s，4H)；6.25(dd，2H)；7.20-7.40(m，3H)；7.50(d，2H)；7.78(d，1H)；7.90(s，1H)；8.59(d，1H)；9.78(br s，1H).
按照类似于实施例3-9和3-11的方法得到下面的化合物实施例3-492-[[4-[[[2-[(4-环己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸盐酸盐 收率理论量的53.3％1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.20-1.48(m，12H)；1.62-1.87(m，5H)；2.14(s，3H)；3.27(s，3H)；3.51(br s，2H)；3.74(br s，2H)；4.12(br s，2H)；4.51(br s，2H)；7.02(d，2H)；7.16-7.30(br s，1H)；7.46-7.68(m，4H)；9.93(br s，1H)；10.36(br s，1H)；12.74(br s，1H).实施例3-502-[[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸盐酸盐 收率理论量的85.3％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(s，9H)；1.56(s，6H)；2.26(s，3H)；2.86(t，2H)；3.29(s，3H)；3.35(s，2H)；3.53(t，2H)；3.74(s，2H)；6.88(d，2H)；7.15-7.26(m，4H)；7.79(d，1H)；9.26(s，1H).实施例3-512-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸盐酸盐 收率理论量的99％1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.20(d，6H)；1.50(s，6H)；2.27(br s，3H)；2.96-3.05(sept.，1H)；3.95(br s，2H)；4.31(br s，4H)；6.17(br s，1H)；6.63(br s，1H)；6.85(d，2H)；7.46-7.57(m，5H)；10.23(br s，1H)；10.55(br s，1H)；13.15(br s，1H).实施例3-522-[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸盐酸盐 收率理论量的54％LC-MS470[M+]实施例3-532-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸钠盐 将0.015克(0.03mmol)实施例3-4的化合物溶于0.5毫升乙醇中，并用0.3毫升1N氢氧化钠水溶液处理。将反应混合物搅拌另外的5分钟而后用旋转蒸发器浓缩。将残余物吸收在少量甲苯中，并减压除去溶剂。然后将产物减压干燥20小时。得到0.015克(理论量的95.5％)的标题化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.21(s，6H)；2.10-2.20(m，6H)；3.16(s，2H)；3.58-3.64(m，4H)；6.18-6.25(m，2H)；6.73-6.82(m，2H)；7.09-7.35(m，3H)；7.71(d，1H)；9.00(br s，1H).
按照类似于实施例3-7和3-10的方法得到下面的化合物实施例3-541，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的61％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.24(d，6H)；1.39(s，9H)；1.42(s，6H)；2.80(t，2H)；2.90-3.1(m，1H)；3.28(s，3H)；3.32(s，2H)；3.53(t，2H)；3.78(s，2H)；7.25-7.50(m，6H)；8.14(d，1H)；9.62(br s，1H).实施例3-551，1-二甲基乙基2-甲基-2-[[4-[[(2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-苯基]氨基]-2-氧代-乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]-硫基]丙酸酯 收率理论量的66％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.40(s，9H)；1.43(s，6H)；2.10(s，3H)；2.90-3.10(m，1H)；3.29(s，2H)；3.70-3.80(m，4H)；7.30-7.55(m，6H)；7.77(s，1H)；8.13(d，1H)；9.40(br s，1H).实施例3-561，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的86％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，9H)；1.43(s，9H)；2.13(s，3H)；2.24(s，3H)；3.31(s，2H)；3.70-3.81(m，7H)；6.68-6.80(m，2H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)；7.67-7.75(m，1H)；7.78(s，1H)；8.80(br s，1H).实施例3-571，1-二甲基乙基2-[(4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-[(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的84％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.42(s，6H)；2.11(s，3H)；3.32(s，2H)；3.74-3.82(m，4H)；7.29(d，2H)；7.49(d，2H)；7.70-7.85(m，2H)；7.87(s，1H)；8.57(d，1H)；9.67(br s，1H).实施例3-581，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[(4-环己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的54.8％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.30-1.46(m，14H)；1.55(s，6H)；1.62-1.94(m，6H)；2.12(s，3H)；2.26(s，3H)；3.29(s，2H)；3.65(s，2H)；3.74(s，2H)；6.82(d，2H)；6.98-7.08(m，2H)；7.18(d，2H)；7.77(s，1H)；7.83(d，1H)；8.96(br s，1H).实施例3-591，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理论量的64.7％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.29(s，9H)；1.41(s，9H)；1.55(s，6H)；2.12(s，3H)；2.28(s，3H)；3.29(s，2H)；3.65(s，2H)；3.75(s，2H)；6.82(d，2H)；7.10-7.30(m，4H)；7.77(s，1H)；7.85(d，1H)；8.98(br s，1H).实施例3-602-[[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 首先将0.248克(0.43mmol)实施例3-54的化合物加入到5毫升二氯甲烷中。在室温下，加入5毫升三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时，而后用旋转蒸发器减压浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯中，并用水，20％％浓度的乙酸钠溶液，水和饱和氯化钠溶液提取。将有机相用硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。将产物在硅胶上色谱纯化(二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇30∶1)，而后减压干燥。得到197毫克(理论量的88％)的标题化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.49(s，6H)；2.80(t，2H)；2.85-3.00(m，1H)；3.30(s，3H)；3.32(s，2H)；3.49-3.59(m，2H)；3.80(s，2H)；7.24-7.53(m，6H)；8.12(d，1H)；9.58(br s，1H).
按照类似于实施例3-60的方法得到下面的化合物实施例3-612-甲基-2-[[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率理论量的81％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.50(s，6H)；2.07(s，3H)；2.85-3.00(m，1H)；3.39(s，2H)；3.74-3.78(m，4H)；7.30(d，2H)；7.36-7.53(m，4H)；7.79(s，1H)；8.11(d，1H)；9.39(br s，1H).实施例3-622-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率；理论量的84％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，6H)；2.08(s，3H)；2.23(s，3H)；3.35(s，2H)；3.70-3.82(m，7H)；6.70-6.80(m，2H)；7.28(d，2H)；7.48(d，2H)；7.63-7.73(m，1H)；7.80(s，1H)；8.81(br s，1H).实施例3-632-[[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的76％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(s，6H)；2.09(s，3H)；3.35(s，2H)；3.74-3.80(m，4H)；7.29(d，2H)；7.49(d，2H)；7.75-7.82(m，2H)；7.87(s，1H)；8.56(d，1H)；9.66(br s，1H).实施例3-642-[4-[[[2-[(4-环己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率；理论量的80％LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)；Rt＝2.64分钟([M+H ]+＝534)。实施例3-652-[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理论量的80％LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.43分钟([M+H]+＝508)。实施例4实施例4-12-[4-[[[2-[(2，5-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]-苯氧基]-2-甲基-丙酸 步骤a)将王氏树脂(Rapp Polyrnere公司生产，订单号No.H1011)(48.0克，14.06mmol活性基团)悬浮在二氯甲烷中。加入2-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基-丙酸[G.J.Ellymes，C.Glynis，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1993，43-48](8.78克，42.18mmol)，二异丙基碳二亚胺(10.65克，84.35mmol)和DMAP(3.44克，28.12mmol)，然后将混合物在室温下振摇18小时。然后将混合物过滤，并将树脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗涤，得到树脂A。
步骤b)将树脂A(2.50克，0.72mmol的活性基团)和2-糠胺(352毫克，3.62mmol)悬浮在20毫升原甲酸三甲酯中。将混合物在室温下振摇20小时，而后过滤，并将树脂用DMF洗涤。然后将树脂悬浮在20毫升DMF中，加入硼氢化四丁铵(559毫克，2.17mmol)和乙酸(0.42毫升，7.25mmol)并将混合物在室温下振摇7小时。然后将混合物过滤，并将树脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗涤，得到树脂B1。
步骤c)树脂B1(2.5克，0.72mmol的活性基团)悬浮在40毫升二氧六环中并用三乙胺(3.03毫升，21.75mmol)和溴乙酸三甲基甲硅烷基酯(2.38毫升，14.5mmol)处理。将混合物在60℃下振摇过夜。然后将混合物过滤，并将树脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗涤。通过将该树脂悬浮在25毫升二氧六环中并用氟化四丁铵溶液(1M THF溶液，1毫升)处理除去甲硅烷基保护基。将混合物在室温下摇动1小时，而后过滤。然后将树脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗涤，得到树脂C1。
步骤d)将树脂C1(2.5克，0.72mmol的活性基团)悬浮在20毫升DMF中并用二异丙基乙胺(656毫克，5.08mmol)，HATU(1.38克，3.63mmol)和2，5-二甲基苯胺(615毫克，5.08mmol)处理。将混合物在室温下振摇18小时，而后过滤，并将树脂用二氯甲烷，DMF和甲醇洗涤。然后将树脂悬浮在二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中。将混合物在室温下振摇30分钟，而后过滤并蒸干。得到目标化合物，无色薄膜。LC-MSRt＝3.68分钟；[M+H]+＝451.3(100％)，[M-H]+＝449.3(100％)(方法对称C18柱(Waters)，流速0.5毫升/分钟，干燥箱温度40℃，压力400巴，梯度t＝0分钟10％A，90％B；t＝4.0分钟90％A，10％B；t＝6.0分钟90％A，10％B；t＝6.1分钟10％A，90％B；t＝7.5分钟10％A，90％B。ACH3CN+0.1％HCOOH；BH2O+0.1％HCOOH]。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.4(s，6H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.3(s，2H)，3.7(s，2H)，3.8(s，2H)，6.3(d，1H)，6.4(d，1H)，6.8(d，1H)，6.9(d，2H)，7.05(d，1H)，7.2(m，2H)，7.4(s，1H)，7.8(s，1H).实施例4-22-[4-[[[2-[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 将实施例4-1步骤c)的树脂C1(2.5克，0.72mmol的活性基团)悬浮在20毫升DMF中，并用二异丙基乙胺(656毫克，5.08mmol)，HATU(1.38克，3.63mmol)和2，5-二甲基-4-甲氧基苯胺(756毫克，5.08mmol)处理。将混合物在室温下振摇18小时，而后过滤，并将树脂用二氯甲烷，DMF和甲醇洗涤。然后将树脂悬浮在二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中。将混合物在室温下振摇30分钟，而后过滤并蒸干。得到目标化合物，无色薄膜。LC-MSRt＝3.48分钟；[M+H]+＝481.226(100％)，[M-H]+479.226(100％)[方法对称C18柱(Waters)，流速0.5毫升/分钟，干燥箱温度40℃，压力400巴，梯度t＝0分钟10％A，90％B；t＝4.0分钟90％A，10％B；t＝6.0分钟90％A，10％B；t＝6.1分钟10％A，90％B；t＝7.5分钟10％A，90％B。ACH3CN+0.1％HCOOH；BH2O+0.1％HCOOH]。实施例4-32-[4-[[[2-[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-噻吩基甲基)-氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 步骤a)将实施例4-1步骤a)中的树脂A(2.50克，0.72mmol的活性基团)和2-氨基甲基噻吩(409毫克，3.62mmol)悬浮在20毫升原甲酸三甲酯中。将混合物在室温下摇动过夜，而后过滤，并将树脂用DMF洗涤。然后将树脂悬浮在20毫升DMF中，用硼氢化四丁铵(559毫克，2.17mmol)和乙酸(0.42毫升，7.25mmol)处理并将混合物在室温下摇动7小时。然后将混合物过滤，并将树脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗涤，得到树脂B2。
步骤b)树脂B2(2.5克，0.72mmol的活性基团)悬浮在40毫升二氧六环中，并用三乙胺(3.03毫升，21.75mmol)和溴乙酸三甲基甲硅烷基酯(2.38毫升，14.5mmol)处理。将混合物在60℃下摇动过夜。然后将混合物过滤，并将树脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗涤。通过将该树脂悬浮在25毫升二氧六环中并用氟化四丁铵溶液(1M THF溶液，1毫升)处理除去甲硅烷基保护基。将混合物在室温下摇动1小时，而后过滤。然后将树脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗涤，得到树脂C2。
步骤c)将树脂C2(2.5克，0.72mmol的活性基团)悬浮在20毫升DMF中，并用二异丙基乙胺(656毫克，5.08mmol)，HATU(1.38克，3.63mmol)和2，5-二基-4-甲氧基苯胺(657毫克，5.08mmol)处理。将混合物在室温下摇动18小时，而后过滤，并将树脂用二氯甲烷，DMF和甲醇洗涤。然后将树脂悬浮在二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中。将混合物在室温下摇动30分钟，而后过滤并蒸干。得到目标化合物，无色薄膜。LC-MSRt＝3.90分钟；[M+H]+＝497.4(100％)，[M-H]+＝495.4(100％)[方法对称C18柱(Waters)，流速0.5毫升/分钟，干燥箱温度40℃，压力400巴，梯度t＝0分钟10％A，90％B；t＝4.0分钟90％A，10％B；t＝6.0分钟90％A，10％B；t＝6.1分钟10％A，90％B；t＝7.5分钟10％A，9.0％B。ACH3CN+0.1％HCOOH；BH2O+0.1％HCOOH]。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.5(s，6H)，2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，3.3(s，2H)，3.7(s，2H)，3.8(s，3H)，4.0(s，2H)，6.8-7.5(m，9H).
可以按类似方式得到下面的化合物实施例4-42-[4-[[[2-[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 LC-MSRt＝2.76分钟；[M+H]+＝495(100％)，[M-H]+＝493(100％)[方法对称C18柱(Waters)，流速0.5毫升/分钟，干燥箱温度40℃，压力400巴，梯度.t＝0分钟10％A，90％B；t＝4.0分钟90％A，10％B；t＝6.0分钟90％A，10％B；t＝6.1分钟10％A，90％B；t＝7.5分钟10％A，90％B.ACH3CN+0.1％HCCOH；BH2O+0.1％HCOOH]。实施例A细胞反式激活试验试验原理用一种细胞试验来确定过氧化物酶体-增殖因子激活的受体α(PPAR-α)的激活因子。
由于哺乳动物细胞包含可以使结果的明确解释复杂化的不同的内生核受体，因此使用了其中人的PPARα受体的配体结合域与酵母转录因子GAL4的DNA结合域相融合的已被确立的嵌合体体系。得到的GAL4-PPARα嵌合体是共转染的，且可稳定地在具有指针构造的CHO细胞中表达。
克隆GAL4-PPARα表达构造包含PPARα的配体结合域(氨基酸167-468)，该构造被PCR扩大，并被克隆到载体pcDNA3.1中。该载体已经包含载体pFC2-dbd(Stratagene)的GAL4 DNA结合域(氨基酸1-147)。而包含胸苷激酶启动子的GAL4结合位点上游的五个复制物的指针构造，可在GAL4-PPARα的活化和结合后来表达荧光虫荧光素酶(Photinus pyralis)。
反式激活试验(荧光素酶指针)
将CHO(中国仓鼠卵巢)细胞以2X103细胞/孔的细胞密度在384孔平皿(Greiner)中种在DMEM/F12培养基(BioWhittaker)中，该培养基中补加有10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素(GIBCO)。将细胞在37℃下培养48小时而后被刺激。为此，将要试验的物质吸收在CHO-A-SFM介质(GIBCO)中，该介质中补加有10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素(GIBCO)，并加入到细胞中。在刺激24小时后，用摄像机测定荧光素酶活性。由所测定的相对光单元对底物浓度的函数得到S形的刺激作用曲线。用计算机程序GraphPad PRISM(3.02版本)计算EC50值。
在此试验中，本发明的实施例3-4，3-6，3-60，1-9，2-7和2-12的化合物显示出0.04到200nM的EC50值。实施例B纤维蛋白原的测定为测定对血浆纤维蛋白原浓度的影响，将雄性Wistar鼠用要被检测的物质处理4-9天，通过胃管给药或通过将物质与饲料混合给药。在末端麻醉下，然后通过心穿刺术得到含枸橼酸盐的血液。用Clauss法[Clauss A.，Acta Haematol 17，237-46(1957)]通过用人纤维蛋白酶原作为标准物测定凝血酶时间来测定血浆纤维蛋白原水平。在某些情况下，用比浊法[Becker U.，Bartl K.，Wahlefeld A.W.，Thrombosis Res.35，475-84(1984)]进行平行测定，其中用batroxobin代替凝血酶。实施例C描述了此试验以发现可增加由人的ApoA1基因(hApoA1)转染的转基因小鼠血清中的脱辅基蛋白A1(ApoA1)和HDL胆固醇(HDL-C)浓度的药理学活性物质。
用于在体内检验其HDL-C增加活性的物质是通过口服给予雄性转基因hApoA1小鼠的。在开始试验的前一天，将动物随机的分成相同数目的几组，通常n＝7-10。在整个实验期间，动物可不限量地饮水和进食。将物质一天一次口服给药，给予7天。为此，将试验物质溶于比例为1+1+8的Solutol HS 15+乙醇+盐水(0.9％)的溶液中，或溶于比例为2+8的Solutol HS 15+盐水(0.9％)的溶液中。将溶解的物质以10毫升/千克体重的量用胃管给药。将以相同的方法只用溶剂(10毫升/千克体重)而不用试验物质治疗的动物作为对照组。
在物质第一次给药之前，通过眼眶后静脉丛穿刺取得每个小鼠的血样，以测定ApoA1，血清胆固醇，HDL-C和血清甘油三酸酯(TG)(零值)。随后，用胃管将试验物质第一次给予动物。在最后给予物质(在开始处理后的第8天)后的24小时，从每个动物处通过眼眶后静脉丛穿刺取得另一个血样，以测定相同的参数。将血样离心，在得到血清后，用EPOS分析仪5060光度计法测定胆固醇和TG(Eppendorf-Geratebau，Netheler & Hinz GmbH，Hamburg)。用商用酶试验(Boehringer Mannheim，Mannheim)进行所述测定。
为测定HDL-C，用在0.2M pH值10的甘氨酸缓冲液中的20％PEG8000沉淀出非HDL-C部份。由上清液，在96孔平皿中用商业试剂(Ecoline 25，默克公司，Darmstadt)UV-光度计法(BIO-TEK仪器公司，美国)测定胆固醇。
用Sandwich ELISA方法使用多克隆抗人类ApoA1和单克隆的抗人类ApoA1抗体(Biodesign International，USA)测定人小鼠ApoA1。用结合了过氧化酶的抗小鼠IGG抗体(KPL，USA)和过氧化酶底物(KPL，USA)进行UV-光度法定量分析。
试验物质在HDL-C浓度上的效果通过第二个血样(处理后)的测定值减去第一个血样(零值)的测定值来测定。测定一组的所有HDL-C值的差的平均值，并与对照组的差的平均值相比较。
在检查了变量的均一性后，用student’s t-测验进行统计学评价。
与对照组相比能以统计学上显著(p＜0.05)的方式使所治疗的动物的HDL-C增加至少20％的物质，被认为是药理学有效的。
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中A代表一个键或代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基氨基磺酰基，硝基或氰基，或R1和R2与两个相邻碳原子相连，且与这些相邻碳原子一起形成稠合的环己烷环或苯环，后者任选地被一个(C1-C4)-烷基磺酰基甲基所取代，且R3如以上所定义，R4代表氢或(C1-C4)-烷基，R5和R6代表氢或与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表氢，(C1-C6)-烷基，苯基或苄基，其中所述芳基本身各可以是被选自下面的相同或不同的取代基单-到三取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羟基和卤素，R8代表氢，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，该基团本身可以被羟基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基或苯氧基取代，其中苯氧基本身任选地被三氟甲基一至二取代，或所述基团本身可以被(C6-C10)-芳基或具有至多三个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基取代，其中所述的全部芳基和杂芳基本身各可以是被选自下面的相同的或不同的取代基单-到三取代的卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基，R9和R10是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R11和R12是相同的或不同的，且各自独立地代表氢或(C1-C6)烷基或与其所相连的碳原子一起形成(C4-C7)-环烷基环，且R13代表氢或代表可以水解的基团，该基团可被降解成相应的羧酸，以及它们的药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
2.通式(I)的化合物，其中A代表一个键或代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基，R4代表氢或(C1-C4)-烷基，R5和R6各自代表氢或与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表氢，(C1-C6)-烷基，苯基或苄基，其中所述芳基本身各可以是被选自下面的相同的或不同的取代基单-到三取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羟基和卤素，R8代表氢，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，该基团本身任选地被(C6-C10)-芳基或具有至多三个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基取代，其中所述的全部环系本身各可以是被选自下面的相同的或不同的取代基单-到三取代的卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基，R9和R10是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R11和R12是相同的或不同的，且各自独立地代表氢或(C1-C6)烷基，或与其所相连的碳原子一起形成(C4-C7)-环烷基环，且R13代表氢或可以被水解的基团，该基可被降解成相应的羧酸，以及它们的药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
3.根据权利要求1或2的通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，氮，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基，R4代表氢或甲基，R5和R6各自代表氢或与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表氢，(C1-C4)-烷基或苄基，R8代表氢，苯基，苄基或具有至多两个选自N、O和/或S的杂原子的5-元杂芳基甲基，其中所述的芳香环系本身各可以是被选自下面的相同的或不同的取代基单-到三取代的氯，氟，溴，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基和氨基，R9和R10是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基，三氟甲基，氟或氯，R11和R12是相同的或不同的，且各自独立地代表氢，甲基或乙基，或与其所相连的碳原子一起形成环戊基或环己基环，且R13代表氢或代表可以被水解的基团，该基团可被降解成相应的羧酸，以及它们的药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
4.根据权利要求1，2或3的通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O，S或CH2，R1代表氢，甲基或甲氧基，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氯或氟，R4代表氢，R5和R6与和它们所相连的碳原子一起形成一个羰基，R7代表甲基，乙基，正丙基或特别是氢，R8代表苯基，呋喃基甲基或噻吩基甲基，其中所述的环系本身各可以是被选自甲基和乙基的相同的或不同的取代基单-或二取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自代表氢或甲基，特别是氢，R11和R12是相同的或不同的，且各自代表氢或甲基，特别是甲基，且R13代表氢或代表可以被水解的基团，该基团可被降解成相应的羧酸，或特别代表氢，以及它们的药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
5.式(IA)的化合物 其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基团，X代表O或S，R1代表氢，甲基或甲氧基，R2和R3是相同的或不同的，且各自独立地代表甲基，异丙基，叔丁基，环己基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氯或氟，且R8代表苯基，呋喃基甲基，噻吩基甲基或噁唑基甲基，其中所述环系本身各可以是被甲基单-或二取代的，或代表2-甲氧基乙基。
6.权利要求1到5中定义的式(I)的化合物用于预防和治疗疾病。
7.包括至少一种权利要求1中所定义的式(I)化合物和惰性的无毒的药学适宜的载体，助剂，溶剂，赋形剂，乳化剂和/或分散剂的药物。
8.权利要求1到7中定义的式(I)的化合物和药物在预防和治疗疾病中的用途。
9.权利要求1到6中定义的式(I)的化合物在制备药物中的用途。
10.权利要求1到6中定义的式(I)的化合物在制备治疗动脉硬化的药物中的用途。
11.预防和治疗疾病的方法，其特征在于使权利要求1中定义的式(I)的化合物作用于生物体。
12.制备药物的方法，其特征在于将至少一种权利要求1中定义的式(I)化合物用助剂和/或载体转变为一种给药形式。
13.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于[A]将通式(II)的化合物 其中A，X，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，且T代表苄基，(C1-C6)-烷基或适合于固相合成的聚合载体，首先在(II)中的羧基活化的情况下，与通式(III)的化合物反应， 其中R1，R2和R3各自如以上所定义，得到通式(Ia)的化合物 其中A，X，T，R1，R2，R3，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，或[B]将通式(IV)的化合物 其中A，X，T，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，在碱的存在下，与通式(V)的化合物反应， 其中R1，R2，R3和R7各自如以上所定义，且Q是适宜的离去基团，同样地得到通式(Ia)的化合物，将通式(Ia)的化合物任选地根据已知的酰胺烷基化或酰胺还原方法转变为通式(Ib)的化合物， 其中A，X，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，然后用酸或碱转化为相应的通式(Ic)的羧酸 其中A，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定义，且将这些化合物任选地根据已知的酯化方法进一步通过与通式(VI)的化合物反应进行修饰，R13-Z(VI)，其中R13如以上所定义，且Z代表适宜的离去基团或代表羟基。
14.根据权利要求9的用途，是用于制备治疗动脉硬化、增加病理性的低HDL水平和在动脉硬化和/或高胆固醇血症的情况下减少升高的甘油三酸酯和LDL水平的药物。
15.权利要求1中定义的式(I)的化合物作为过氧化物酶体-增殖因子激活的受体的激动剂的用途。
16.通式(II)的化合物 其中A，X，R7，R8，R9，R10，R11和R12如权利要求1到5所定义，且T代表苄基，(C1-C6)-烷基或适合于固相合成的聚合载体。
全文摘要
本发明涉及用于治疗例如冠心病的活化PPAR－α的通式(I)的化合物，并涉及所述化合物的制备方法，其中R
文档编号A61P1/16GK1479716SQ01820088
公开日2004年3月3日 申请日期2001年9月24日 优先权日2000年10月5日
发明者K·乌尔巴恩斯, M·沃尔特林, S·尼科利克, J·佩尔纳斯托尔菲, B·辛岑, E·迪特里希－温根罗斯, H·比肖夫, C·希尔斯-迪特里希, K·卢斯蒂, K 乌尔巴恩斯, し, 乩锵 温根罗斯, 亓, 伤雇卸 , 沟, 评, 迪特里希 申请人:拜尔公司