用于胆固醇治疗和相关应用的亚砜和双亚砜化合物和组合物的制作方法

专利名称：用于胆固醇治疗和相关应用的亚砜和双亚砜化合物和组合物的制作方法
1.发明领域本发明涉及亚砜和双亚砜化合物、含亚砜或双亚砜化合物的组合物、用于治疗或者预防疾病或紊乱的方法，例如心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与过氧化物酶体增殖物活化受体有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。本发明的化合物也可治疗或者预防炎性发展和比如以下那样的疾病胃肠道疾病、应激性肠道综合征(IBS)、炎性肠疾病(克郎氏病、溃疡性结肠炎)、关节炎(类风湿性关节炎、骨关节炎)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮等)、硬皮病、关节强硬性脊椎炎、痛风和假痛风、肌肉疼痛、多肌炎/多肌痛风湿病/纤维肌炎、感染和关节炎、少年类风湿性关节炎、腱炎、滑囊炎和其它的软组织风湿病。本发明的亚砜和双亚砜化合物和组合物也可以用于减少家畜体内肉的脂肪含量和减少蛋类的胆固醇含量。
2.发明背景已显示肥胖症、高脂血症和糖尿病在动脉粥样硬化心血管疾病中起病因的作用，它们是导致目前西方社会中很大一部分比例的发病率的原因。另外，一种人类疾病，命名为“X综合征”或“代谢综合征”，表现为缺损的葡萄糖代谢(胰岛素抗性)、升高的血压(高血压)和血脂失衡(异常脂血症)。参见Reaven，1993，Annu.Rev.Med.44121-131。
将升高的血清胆固醇与冠心病联系起来的证据是占优势的。循环的胆固醇通过血浆脂蛋白运载，后者为复合脂质和可转运血液中脂质的蛋白组合物的颗粒。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)为主要的胆固醇-载体蛋白。人们认为LDL负责将肝脏合成的胆固醇或膳食来源获得的胆固醇从肝脏运送到肝外机体组织。术语“逆向胆固醇转运”是指胆固醇从肝外组织转运至肝，在那里它被分解代谢和消除。认为血浆HDL颗粒在逆向转运过程中作为组织胆固醇的清除剂起主要作用。HDL也负责从血流中除去非-胆固醇脂质、已氧化的胆固醇和其它的氧化产物。
例如，动脉粥样硬化是一种以动脉壁内胆固醇聚集为特征的缓慢渐进的疾病。有力的使人信服的证据支持这样一种理念，即沉积在动脉粥样硬化病灶的脂质主要衍生自血浆含载脂蛋白B(apo B)的脂蛋白，后者包括乳糜微粒、CLDL、IDL和LDL。含载脂蛋白B的脂蛋白，特别是LDL普遍称作“坏的”胆固醇。相反，HDL血清水平与冠心病呈负相关。的确，高血清水平的HDL被看作是负风险因子。已假设高水平的血浆HDL不仅避免罹患冠状动脉疾病，而且可以实际上诱导减少动脉粥样硬化斑块(例如参见Badimon等，1992，Circulation 86(Suppl.III)86-94，Dansky和Fisher，1999，Circulation.1001762-3)。因此，HDL普遍被认为是“好的”胆固醇。2.1.胆固醇转运脂肪-转运系统可以分为两个途径自肠吸收的胆固醇和甘油三脂的外源性途径和自肝及其它的非肝组织进入血流的胆固醇和甘油三脂的内源性途径。
在外源性途径中，膳食脂肪被包装成称作乳糜微粒的脂蛋白颗粒，后者进入血流并将它们的甘油三脂运送到脂肪组织贮存和运送到肌肉氧化以提供能量。剩下的含胆固醇酯的乳糜微粒由仅存在于肝脏细胞表面的特异性受体从循环中清除。然后，胆固醇再被细胞代谢或者以血浆脂蛋白再循环到肝外组织。
内源途径中，肝脏分泌极低密度脂蛋白大颗粒(VLDL)进入血流。VLDL核心最主要为在肝脏合成的甘油三酯和少量在肝脏合成或从乳糜微粒再循环的胆固醇酯。在VLDL表面存在两种主要蛋白，即载脂蛋白B-100(apo B-100)和载脂蛋白E(apo E)，但是也存在其它载脂蛋白，例如载脂蛋白CIII(apo III)和载脂蛋白CII(apo CII)。当VLDL达到脂肪组织或肌肉毛细血管时，其甘油三酯被提出。导致形成一种新的称为中密度脂蛋白(IDL)或VLDL残余物的颗粒，其大小减小且相对于VLDL富含胆固醇酯，但仍然保有其两种载脂蛋白。
在人类，约一半IDL颗粒从循环中快速去除，一般在它们形成后2-6小时去除。这是因为IDL颗粒与肝细胞紧密结合，肝细胞摄取IDL胆固醇制备新的VLDL和胆酸。未被肝脏摄取的IDL被肝脏脂肪酶催化，肝脏脂肪酶与肝细胞上的蛋白聚糖结合。随着IDL转化为LDL，apo E与IDL解离。apo B-100为LDL核心蛋白。
肝脏主要摄取降解循环胆固醇为胆酸，胆酸为胆固醇代谢终产物。含胆固醇的颗粒的摄取由LDL受体介导，LDL受体高浓度存在于肝细胞上。LDL受体既结合apo E又结合apo B-100，负责从循环中结合并去除IDL和LDL。此外，其余受体负责清除乳糜微粒和VLDL残余物(即IDL)。但是，apo E对LDL受体的亲合力高于apo B-100。因此，LDL颗粒的循环期比IDL颗粒长得多；LDL平均循环2.5天，然后与肝脏和其它组织中的LDL受体结合。高血清水平的LDL，“坏的”胆固醇与冠心病呈正相关。例如，在动脉粥样硬化中，衍生自循环LDL的胆固醇聚集在动脉壁上。这种聚集形成块状蚀斑，后者阻止血液的流动直到凝块最后形成，阻塞动脉并引起心脏病发作或中风。
最终，从LDL来的细胞内胆固醇量控制细胞胆固醇代谢。从VLDL和LDL来源的细胞胆固醇累积控制三个过程。首先，它通过停止HMGCoA还原酶的合成，减少细胞制备其自身胆固醇的能力，HMGCoA还原酶为胆固醇生物合成途径中的一种关键酶。第二，摄入的LDL来源的胆固醇通过胆固醇酰基转移酶(“ACAT”)促进胆固醇贮藏，胆固醇酰基转移酶使胆固醇转化为胆固醇酯，保藏在贮藏小滴中。第三，胆固醇在细胞内累积驱动抑制细胞合成新的LDL受体的负反馈机制。因此，细胞调节其LDL受体的补充，使得引入足够胆固醇满足其代谢需要，而不会超负荷(对于综述，参见Brown和Goldstein，在The Pharmacological Basis Of Therapeutics，第8版，Goodman&Gilman，Pergamon Press，New York，1990，第36章，第874-896页中)。
高水平的含apo B的脂蛋白可以在动脉内皮膜下的间隙中被捕集并经历氧化。通过巨噬细胞上的清道夫受体识别被氧化的脂蛋白。被氧化的脂蛋白结合于清道夫受体能够使巨噬细胞富集与LDL受体无关的胆固醇和胆固醇酯。巨噬细胞也可以通过ACAT的作用产生胆固醇酯。LDL也可以通过二硫键与称为载脂蛋白(a)的高分子量糖蛋白(也称为apo(a))络合。LDL-apo(a)络合物称为脂蛋白(a)或Lp(a)。高水平Lp(a)是有害的，它与动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、中风、脑梗塞和血管成形术后再狭窄有关。2.2.逆向胆固醇转运外周(非肝脏)细胞胆固醇主要是局部合成和从VLDL和LDL摄取预形成的固醇两种途径综合作用。表达清道夫受体的细胞，例如巨噬细胞和平滑肌细胞，也能自氧化的含apo B的脂蛋白得到胆固醇。相反，逆向胆固醇转运(RCT)为这样的途径，其中外周细胞胆固醇能够通过该途径返回到肝用于循环至肝外组织，肝贮存，或者以胆汁排泄到肠道中。RCT途径代表自大多数肝外组织清除胆固醇的唯一途径，对维持体内大多数细胞的结构和功能是至关重要的。
血液中的酶参与RCT途径，卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)，使来自细胞的胆固醇转变成胆固醇酯，后者在指定的HDL中被隔离以便除去。LCAT主要在肝中产生，在与HDL部分有关的血浆中循环。胆固醇酯转运蛋白(CETP)和另一种脂质转运蛋白磷脂转运蛋白(PLTP)导致进一步重建循环HDL群体(参见例如Bruce等，1998，Annu.Rev.Nutr.18297-330)。PLTP向HDL提供卵磷脂，并且，CETP可以将通过LCAT制备的胆固醇酯转移到其它的脂蛋白，特别是含apo B的脂蛋白，例如VLDL。通过细胞外肝甘油三酯脂酶，可以分解代谢HDL甘油三酯，并且可通过几种机制，经肝除去脂蛋白胆固醇。
每种RDL颗粒含至少一个分子，并且通常含2-4个分子的载脂蛋白(apo A-I)。Apo A-I通过肝和小肠合成为前载脂蛋白原(preproapolipoprotein)，后者被分泌为蛋白原，它迅速裂解生成具有243个氨基酸残基的成熟多肽。Apo A-I主要由22个氨基酸重复片段组成，它们用螺旋破裂的脯氨酸残基间隔。Apo A-I与脂质形成三种类型的稳定结构含脂质少的小复合物，称为前-β-1 HDL；扁平的盘状颗粒，称作前-β-2 HDL，它仅含极性脂质(例如，磷脂和胆固醇)及含极性和非极性脂质的球形颗粒，称作球形或者成熟HDL(HDL3和HDL2)。循环群体中的大多数HDL含apo A-I和apo A-II，第二种主要的HDL蛋白。这种含apo A-I和apo A-II的部分在此被称为HDL的AI/AII-HDL部分。但仅含apo A-I的HDL的部分，在此被称为AI-HDL部分，它似乎在RCT中更有效。某些流行病学研究支持AI-HDL部分具有抗动脉粥样硬化作用的假设(Parra等，1992，Arterioscler.Thromb.12701-707，Decossin等，1997，Eur.J. Clin.Invest.27299-307)。
尽管胆固醇自细胞表面转移的机制尚不知道，但是人们认为含脂质少的复合物前-β-1 HDL是参与RCT从外周组织转运胆固醇的优选受体。自细胞表面新转移至前-β-1 HDL的胆固醇以盘状前-β-2HDL迅速出现。PLTP可以增加盘形成的速率(Lagrost等，1996，J. Biol.Chem.27119058-19065)，但是数据表明PLTP在RCT中没有作用。LCAT优选与盘状和球形HDL反应，使卵磷脂或者磷脂酰乙醇胺的2-酰基转移到脂肪醇特别是胆固醇的游离羟基残基上，生成胆固醇酯(保留在HDL中)和溶血卵磷脂。LCAT反应需要载脂蛋白例如apo A-I或者apo A-IV作为激活剂。Apo A-I为LCAT的天然辅因子之一。胆固醇转变为其HDL-隔离的酯防止胆固醇重新进入细胞，导致最终除去细胞胆固醇。AI-HDL部分的成熟HDL颗粒中的胆固醇酯通过肝除去并且比那些来自AI/AII-HDL部分的胆固醇酯更有效地被加工成胆汁。这可能是部分由于AI-HDL更有效地结合于肝细胞膜的原因。几种HDL受体已被鉴定，其中鉴定最充分的为清道夫受体，B类型I(SR-BI)(Acton等，1996，Science 271518-520)。SR-BI在生成类固醇的组织(例如肾上腺)和肝中表达最丰富(Landshulz等，1996，J.Clin.Invest.98984-995；Rigotti等，1996，J. Biol.Chem.27133545-33549)。其它提出的HDL受体包括HB1和HB2(Hidaka和Fidge，1992，Biochem J.15161-7，Kurata等，l998，J.Atherosclerosis and Thrombosis4112-7)。
尽管一致意见的是CETP参与VLDL-和LDL-来源的脂质代谢，但是其在RCT中的作用仍然有争议。然而，CETP活性或其接受体VLDL和LDL变化在“重建”HDL群体时起作用。例如，在CETP不存在时，HDL变成大的颗粒，后者很少从循环中除去(对RCT和HDL的综述，参见Fielding和Fielding，1995，J.LipidRes.36211-228，Barrans等，1996，Biochem.Biophys.Acta.130073-85，Hirano等，1997，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.171053-1059)。2.3.其它脂质的逆转运HDL不仅参与胆固醇的逆转运，而且在其它脂质的逆转运中起作用，即脂质自细胞、器官和组织转运至肝中以用于分解代谢和排泄。这样的脂质包括鞘磷脂、氧化的脂质和溶血磷脂酰胆碱。例如，Robins和Fasulo(1997，J.Clin.Invest.99380-384)已显示HDL刺激植物甾醇通过肝转运到胆汁分泌物中。2.4.过氧化物酶体增殖物活化受体途径过氧化物酶体增殖物为结构不同组的化合物，当给予啮齿动物时，引起意想不到的肝和肾过氧化物酶体的体积和数量的增加，以及借助对β-氧化循环所需酶的增加的表达伴随增加过氧化物酶体代谢脂肪酸的能力(Lazarow和Fujiki，1985，Ann.Rev.Cell.Biol.1489-530；Vamecq和Draye，1989，Essays Biochem.241115-225；和Nelali等，1988，Cancer Res.485316-5324)。包括在这个组中的化学物质为贝特(fibrate)类的降血脂药物、除草剂和邻苯二甲酸增塑剂(Reddy和Lalwani，1983，Crit.Rev.Toxicol.121-58)。通过膳食或者生学因素，例如高脂肪食物和寒冷适应，也能够引发过氧化物酶体的增殖。
通过鉴定多种通过这些化学物质激活的核激素受体超家族，提供对该机制的深入了解，通过该机制过氧化物酶体增殖物发挥它们的多效性作用(Isseman和Green，1990，Nature347645-650)。这种受体，称作过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)，随后显示可通过各种中链和长链脂肪酸激活。通过结合于称作过氧化物酶体增殖物应答元件(PPRE)的以与视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体的形式存在的DNA序列元件，PPARα激活转录。RXR通过9-顺式视黄醇激活(参见Kliewer等，1992，Nature358771-774；Gearing等，1993，Proc.Natl.Acad. Sci.USA901440-1444；Keller等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA902160-2164；Heyman等，1992，Cell68397-406，和Levin等，1992，Nature355359-361)。由于PPARα的发现，PPAR的另外的同种型已被鉴定，例如PPARβ、PPARγ和PPARδ，它们具有类似的功能并被相似地调节。
PPREs已经以多种调节脂质代谢的基因编码蛋白的增强剂鉴定。这些蛋白包括三种酶，它们需要用于脂肪酸的过氧化物酶体β-氧化、载脂蛋白A-I、中链酰基-CoA脱氢酶，一种线粒体β-氧化的关键酶，和aP2，一种专门在脂肪细胞中表达的脂质结合蛋白(在Keller和Whali，1993，TEM，4291-296中综述；也参见Staels和Auwerx，1998，Atherosclerosis 137 SupplS19-23)。通过脂肪酸和降血脂药与激活的PPARs偶合的PPAR靶基因的性质提示PPARs在脂质稳态中的生理作用。
在调节血液中的脂质、脂蛋白、胰岛素和葡萄糖水平方面，市场上可以得到的胆固醇治疗药物中没有任何一种具有全面的用途。因此，显然需要具有一种或更多种这些用途的化合物。另外，明显需要开发更安全的药物，它们在降低血清胆固醇、增加HDL血清水平、预防冠心病，和/或治疗现有的疾病例如动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病和其它受脂质代谢和/或脂质水平影响的疾病中是有效的。也明显需要开发可以以协同的方式与其它的改变脂质的治疗方案一起使用的药物。还需要提供有用的治疗药物，它们的溶解性和亲水/亲脂平衡(HLB)易于改变。
在本申请的部分2中的任何参考文献的引用或鉴别并不认为这样的参考如本发明的先前技术那样是可得到的。
3.本发明概述在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)Z在每次出现时独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中m在每次出现时独立为1-9范围内的整数，但是当Z为苯基时，那么其相关的m为1；(b)G为(CH2)x，其中x为2、3或4，CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基；(c)W1和W2独立为L、V、C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2和n为0-4范围内的整数；(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者当W1和W2中的一个或两个为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y时，那么R1和R2两者都可为H以形成亚甲基；(e)R3为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(f)R4为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(g)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y；(g)V为 (h)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H， 其中(i)R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R6独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；和(iii)在每次出现时，R7独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ia化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)Z在每次出现时独立为CH2或CH＝CH，其中m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x为2、3或4；(c)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；(d)在每次出现时，R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；(e)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数；(f)V为 (g)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H， 其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；和(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
在式Ia中，Y在每次出现时优选独立为OH、COOR3或COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ib化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；(b)x为2、3或4；(c)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；(d)在每次出现时，R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；和(e)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为来取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；和(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
在式Ib中，Y在每次出现时优选独立为OH、COOR3或COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ic化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；(b)x为2、3或4；(c)V为
在另一个实施方案中，本发明涉及式II化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基，或者R1或R2两者为H，或者R1、R2和它们两者所连接的碳结合在一起形成(C3-C7)环烷基；(b)n在每次出现时独立为1-5范围内的整数；(c)m在每次出现时独立为0-4范围内的整数；(d)W1和W2独立为CH2OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R3、C(O)OR3、SO3H，
其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；和(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)R1和R2为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H， 其中(i)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)在每次出现时，R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；(b)R3和R4为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；(c)R5和R6为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R5)2，其中R5为H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；(d)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；(e)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；和(f)C*1和C*2表示独立的手性碳中心，其中每一个中心可独立为R或S。
优选的式IIa化合物为那些化合物，其中在每次出现时，R1和R2独立为OH、COOR7或COOH。
其它优选的式IIa化合物为其中m为0的化合物。
其它优选的式IIa化合物为其中m为1的化合物。
其它优选的式IIa化合物为其中R1和/或R2为C(O)OH或CH2OH的化合物。
其它优选的式IIa化合物为其中R3和R4各自独立为(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的式IIa化合物为其中R3和R4各为甲基的化合物。
其它优选的式IIa化合物为其中C*1具有立体化学构型R或基本为立体化学构型R的化合物。
其它优选的式IIa化合物为其中C*1具有立体化学构型S或基本为立体化学构型S的化合物。
其它优选的式IIa化合物为其中C*2具有立体化学构型R或基本为立体化学构型R的化合物。
其它优选的式IIa化合物为其中C*2具有立体化学构型S或基本为立体化学构型S的化合物。
在一个具体的实施方案中，式IIa化合物为其中C*1C*2具有立体化学构型(S1，S2)或基本为(S1，S2)的化合物。
在另一个具体的实施方案中，式IIa化合物为其中C*1C*2具有立体化学构型(S1，R2)或基本为(S1，R2)的化合物。
在另一个具体的实施方案中，式IIa化合物为其中C*1C*2具有立体化学构型(R1，R2)或基本为(R1，R2)的化合物。
在另一个具体的实施方案中，式IIa化合物为其中C*1C*2具有立体化学构型(R1，S2)或基本为(R1，S2)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)Z在每次出现时独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中m在每次出现时独立为1-5范围内的整数，但是当Z为苯基时，那么其相关的m为1；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为1-4范围内的整数；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数； (d)在每次出现时，R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者R1和R2两者为H；(e)在每次出现时，R6和R7独立为H、(C1-C6)烷基，或者R6和R7可结合在一起形成羰基；(f)Y为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H， 其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和(f)在每次出现时，p独立为0或1，其中当存在完整的一个或更多个碳-碳双键时，虚线表示任选存在一个或更多个另外的碳-碳键。
优选地在式III中，在每次出现时，W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y基团，并且Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IIIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；(b)x为1-4范围内的整数；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数； (d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；(e)Y为(CH2)nOH、(CH2)nCOOH、(CH2)nCHO、(CH2)nCOOR3、SO3H， 其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和(f)在每次出现时，p独立为0或1。
在化合物IIIa中，W1和W2优选独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y基团且Y在每次出现时独立为OH、COOR3、或COOH。
本发明化合物在用于治疗或者预防以下疾病的医学应用中是有用的心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。如在此使用的，词组“本发明化合物”总体上意指式I、II和III化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映体、非对映体、外消旋体或者立体异构体的混合物。式I化合物包括式Ia、Ib和Ic亚组。式II化合物包括式IIa亚组和式III化合物包括式IIIa亚组。因此，“本发明化合物”总体上意指式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、III和IIIa化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映体、非对映体、外消旋体或立体异构体的混合物。本发明化合物在此通过它们的化学结构和/或化学命名鉴别。当化合物涉及化学结构和化学命名两者，且化学结构和化学命名发生冲突时，化学结构为化合物鉴定的决定性因素。
3.1.绘图简述

图1为每天口服管饲法治疗2周对混合食物喂饲的雌性Zucker肥胖大鼠体内脂蛋白总胆固醇的作用的图。
图2为每天口服管饲法治疗2周在混合食物喂饲的雌性Zucker肥胖大鼠体内作用的表。
图3为14C-乙酸酯结合于皂化和非皂化的脂质中的图。
4.本发明的详细描述本发明提供用于治疗或预防以下疾病的新化合物心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。
在这方面，当被掺入到具有载体、赋形剂、稀释剂或它们的混合物的药用组合物中时，本发明化合物是特别有用的。除本发明化合物以外，本发明组合物不必含有另外的成分，例如赋形剂。因此，在一个实施方案中，本发明组合物可省略药学上可接受的赋形剂和稀释剂并且可以被传递到凝胶胶囊或药物传递装置中。因此，本发明提供用于治疗或预防以下疾病的方法心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎，该方法包括给予需要它的患者治疗有效量的本发明的化合物或组合物。
在本发明某些实施方案中，本发明化合物与另一种治疗药物联合给予。相对于单独给予本发明的化合物，另一种治疗药物提供加和的或者协同作用的价值。治疗药物可以为洛伐他汀、噻唑烷二酮类或苯氧乙酸类、胆汁酸结合树脂、烟酸、抗肥胖药物、激素、tyrophostine、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、载脂蛋白A-I激动剂、载脂蛋白E、心血管药物、HDL升高药物、HDL增强剂，或载脂蛋白A-I调节剂、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因。本发明一些优选化合物列于下表I中。表I本发明化合物 4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2-甲基-丁-2-醇 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[4-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸 4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛 4-[4-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-丁酸苯基酯 4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯 2-甲基-4-[4-(3-甲基-3-磺基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-丁烷-2-磺酸 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-丙基}酯 4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-2-甲基-丁-2-醇 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[4-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸 4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛 4-[4-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-丁酸苯基酯 4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯 2-甲基-4-[4-(3-甲基-3-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-丁烷-2-磺酸 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-苯亚磺酰基]-丙基}酯 4-[3-(3-羟基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2-甲基-丁-2-醇 4-[3-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[3-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸 4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛 4-[3-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 2，2-二甲基-4-[3-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁酸苯基酯 4-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯 2-甲基-4-[3-(3-甲基-3-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁烷-2-磺酸 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}酯 5-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 4-[3-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-N-氰基丁酰胺(hexanoic acid dutyrcyanimide) 氨基磷酸单-(3-{3-[3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)酯 3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-1-[3-(3-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁烷 1-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-{1H-四唑-1-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1H-四唑 1-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-{1H-四唑-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1H-四唑 5-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{异噁唑-3-醇-5-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-异噁唑-3-醇 4-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{异噁唑-3-醇-4-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-异噁唑-3-醇 3-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{5-羟基-吡喃-4-酮-3-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{5-羟基-吡喃-4-酮-2-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮 3-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮 3-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{1-乙基-咪唑烷-2-酮-4-硫酮-3-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1-乙基-咪唑烷-2-酮-4-硫酮 3-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{1-乙基-咪唑烷-4-酮-2-硫酮-3-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1-乙基-咪唑烷-4-酮-2-硫酮 5-[3-(5-羟基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊-1-醇
5-[3-(4-羧基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸 5-[3-(3，3-二甲基-5-氧代-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊醛 5-[3-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸甲酯 3，3-二甲基-5-[3-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊酸苯基酯 5-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸苄基酯 4-[3-(3，3-二甲基-4-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸 磷酸单-{4-[3-(3，3-二甲基-4-磷酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}酯 5-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 5-[3-(4-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸氨腈 氨基磷酸单-(4-{3-[4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)酯 1-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{四唑-1-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑 1-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{四唑-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑 5-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{异噁唑-3-醇-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-异噁唑-3-醇 4-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{异噁唑-3-醇-4-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-异噁唑-3-醇 3-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-酮-3-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-酮-2-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-酮-2-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二硫酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-酮-4-硫酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-硫酮-4-酮 4-[2-(3-羟基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2-甲基-丁-2-醇 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸 2-甲基-4-[2-(3-甲基-3-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷-2-磺酸 4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛 4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁酸苯基酯 4-[2-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丙基}酯 5-[3-(4-羟基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2-甲基-戊-2-醇 5-[3-(5-羟基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-[3-(4-羧基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊酸 5-[3-(4，4-二甲基-5-氧代-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊醛 5-[3-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊酸甲酯 3，3-二甲基-6-[3-(4-甲基-4-苯氧基羰基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-己酸苯基酯 6-[3-(4-苄氧基羰基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸苄基酯 2-甲基-5-[3-(4-甲基-4-磺基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊烷-2-磺酸
磷酸单-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-膦酰基氧基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}酯 5-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]-4，6-二氧代-吡啶-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]-4，6-二硫代-吡啶-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 5-[3-(4-氰基氨基甲酰基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊酸氨腈 氨基磷酸单-(4-{3-[4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-1，1-二甲基-丁基)酯 4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4-甲基-1-[3-(4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊烷 5-(1，1-二甲基-4-{3-[4-甲基-4-(3H-[1，2，3]三唑-1-基)-戊烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-丁基)-1 H-四唑 5-(1，1-二甲基-4-{3-[4-甲基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-戊烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-丁基)-1H-四唑 5-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{异噁唑-3-醇-5-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-异噁唑-3-醇 4-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{异噁唑-3-醇-4-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-异噁唑-3-醇 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二硫酮 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{1-乙基-2-硫代-4-氧代-咪唑烷-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-硫酮-4-酮 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{1-乙基-2-酮-4-硫代-咪唑烷-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-酮-4-硫酮 5-[2-(4-羧基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸 5-[2-(3，3-二甲基-5-氧代-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊醛
5-[2-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸甲酯 5-[2-(3，3-二甲基-4-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸苯基酯 5-[2-(4-苄氧基羰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸苄基酯 4-[2-(3，3-二甲基-4-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸 磷酸单-{4-[2-(3，3-二甲基-4-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}酯 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 5-[2-(4-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸氨腈 氨基磷酸单-(4-{2-[4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)酯 1-[2-(3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-丁烷 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-四唑-5-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-四唑-1-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-异噁唑-3-醇-5-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-异噁唑-3-醇 4-{4-[2-(3，3-二甲基-4-异噁唑-3-醇-4-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-异噁唑-3-醇 3-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-4-氧基-吡喃-3-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-4-氧基-吡喃-3-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-4-氧基-吡喃-2-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷-3-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二硫酮 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-硫酮-4-酮 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-酮-4-硫酮 6-[2-(6-羟基-3，3-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己-1-醇 6-[2-(5-羧基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己酸 6-[2-(3，3-二甲基-6-氧代-己烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己醛 6-[2-(5-甲氧基羰基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己酸甲酯 6-[2-(3，3-二甲基-5-苯氧基羰基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己酸苯基酯 6-[2-(5-苄氧基羰基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己酸苄基酯 5-[2-(3，3-二甲基-5-磺基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊烷-1-磺酸 磷酸单-{5-[2-(3，3-二甲基-5-膦酰基氧基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}酯 5-{5-[2-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-{5-[2-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 6-[2-(5-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-N-氰基己酰胺 氨基磷酸单-(5-{2-[5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)酯 1-[2-(3，3-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-戊烷 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸 4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛 4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁酸苯基酯 4-[2-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯 2-甲基-4-[2-(3-甲基-3-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷-2-磺酸 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丙基}酯 5-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丙基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丙基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 4-[2-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-N-氰基丁酰胺 氨基磷酸单-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基)-1，1-二甲基-丙基)酯 1-[2-(3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-丁烷 1-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{四唑-1-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑 5-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{四唑-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑 5-{5-[2-(3，3-二甲基-5-(异噁唑-3-醇-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-异噁唑-3-醇 4-{5-[2-(3，3-二甲基-5-(异噁唑-3-醇4-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-异噁唑-3-醇 2-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-4-氧基-吡喃-3-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-4-氧基-吡喃-2-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-4-氧基-吡喃-3-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二硫酮 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2-硫酮-4-酮 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2-酮-4-硫酮 6-[3-(5-羧基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸 6-[3-(4，4-二甲基-6-氧代-己烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己醛 6-[3-(5-甲氧基羰基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸甲酯 6-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己-1-醇 6-[3-(4，4-二甲基-5-苯氧基羰基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸苯基酯 6-[3-(5-苄氧基羰基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸苄基酯 5-(3-{2-[3-(3-乙基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 3-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-3-甲基-1-[2-(3-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷 4-[2-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-氰基丁酰胺 氨基磷酸单-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)酯 3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-1-[2-(3-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷 3-甲基-3-四唑-1-基-1-[2-(3-甲基-3-四唑-1-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷 3-甲基-3-1H-四唑-5-基-1-[2-(3-甲基-3-1H-四唑-5-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷 5-[3-(4，4-二甲基-5-磺基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊烷-1-磺酸 磷酸单-{5-[3-(4，4-二甲基-5-膦酰基氧基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊基}酯 1-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮)-4，4-二甲基-戊烷 1-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-4，4-二甲基-戊烷 6-[3-(5-氰基氨基甲酰基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸氨腈 氨基磷酸单-[16-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4，4，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十六烷基]酯 1-[3-(4，4-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-4，4-二甲基-5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-戊烷 4，4-二甲基-5-四唑-1-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-四唑-1-基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊烷 4，4-二甲基-5-1H-四唑-5-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-1H-四唑-5-基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊烷 1-[3-(5-异噁唑-5-基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-异噁唑-5-基-4，4-二甲基-己烷 1-[3-(5-异噁唑-4-基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-异噁唑-4-基-4，4-二甲基-己烷
1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-4，4-二甲基-戊烷 1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-4，4-二甲基-戊烷 1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-4，4-二甲基-戊烷 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷 1-[3-(5-{1-乙基-2-硫代-咪唑烷-4-酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-4-(1-乙基-2-硫代-咪唑烷-4-酮)-4，4-二甲基-戊烷 1-[3-(5-{1-乙基-4-硫代-咪唑烷-2-酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(1-乙基-4-硫代-咪唑烷-2-酮)-4，4-二甲基-戊烷 5-[2-(5-羟基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊-1-醇 2-[2-(3-四氢-吡喃-2-氧基-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙氧基]-四氢-吡喃 4-[2-(3-2-{2-氧基氧杂环丁烷-4-基(oxetan-4-yl)}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-氧杂环丁烷-2-酮 3-[2-(3-2-{2-氧基氧杂环丁烷-3-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-氧杂环丁烷-2-酮 5-[2-(3-2-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮 4-[2-(3-2-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮 3-[2-(3-2-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮 [2-(2-{3-[2-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙烷亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸 6-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-6-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮 5-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-5-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮 4-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮 3-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-3-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮 2-[3-(3-四氢-吡喃-2-氧基-丙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙氧基]-四氢-吡喃 4-{3-[3-(3-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-氧杂环丁烷-2-酮 3-{3-[3-(3-{2-氧代-氧杂环丁烷-3-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-氧杂环丁烷-2-酮 5-{3-[3-(3-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-二氢呋喃-2-酮 4-{3-[3-(3-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-二氢呋喃-2-酮 3-{3-[3-(3-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-二氢呋喃-2-酮 [2-(3-{3-[3-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-丙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸 6-{3-[3-(3-{2-氧代-四氢-吡喃-6-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-四氢-吡喃-2-酮 5-{3-[3-(3-{2-氧代-四氢-吡喃-5-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-四氢-吡喃-2-酮 4-{3-[3-(3-{2-氧代-四氢-吡喃-4-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-四氢-吡喃-2-酮 3-{3-[3-(3-{2-氧代-四氢-吡喃-3-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-四氢-吡喃-2-酮 2-[2-(3-四氢-吡喃-2-氧基-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙氧基]-四氢-吡喃 4-[2-(2-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-氧杂环丁烷-2-酮 3-[2-(2-{2-氧代-氧杂环丁烷-3-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-氧杂环丁烷-2-酮 5-[2-(2-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮 4-[2-(2-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮 3-[2-(2-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮 [2-(2-{2-[2-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙烷亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸 6-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-6-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮 5-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-5-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮 4-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮 3-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-3-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮 6-(6-羟基-5，5-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-羧基-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己酸 5-(5-氢过氧基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(4-羧基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊酸 7-(7-羟基-6，6-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚-1-醇 7-(7-羟基-6，6-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚酸 7-(6-羧基-6-甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚酸 6-(5，5-二甲基-6-氧代-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己醛 6-(5-甲氧基羰基-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己酸甲酯 6-(5，5-二甲基-6-氧代-6-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-1-苯基-己-1-酮 7-(5，5-二甲基-6-氧代-7-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-1-苯基-庚-2-酮 2-甲基-6-(5-甲基-5-磺基-己烷-1-亚磺酰基)-己烷-2-磺酸 磷酸单-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]酯 7-(6，6-二甲基-7-氧代-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚醛 7-(6-甲氧基羰基-6-甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚酸甲酯 7-(6，6-二甲基-7-氧代-7-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-1-苯基-庚-1-酮 8-(6，6-二甲基-7-氧代-8-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-1-苯基-辛-2-酮 2-甲基-7-(6-甲基-6-磺基-庚烷-1-亚磺酰基)-庚烷-2-磺酸 磷酸单-[1，1-二甲基-6-(6-甲基-6-膦酰基氧基-庚烷-1-亚磺酰基)-己基]酯 7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-庚-1-醇 7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-庚酸 7-(6-羧基-5，5-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-庚酸 6-(6-羟基-4，4-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-己-1-醇 6-(6-羟基-4，4-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-己酸 6-(5-羧基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-己酸 8-(8-羟基-6，6-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-辛-1-醇 8-(8-羟基-6，6-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-辛酸 8-(7-羧基-6，6-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-辛酸 8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-辛-1-醇 8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-辛酸 8-(7-羧基-5，5-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-辛酸 7-(7-羟基-4，4-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-庚-1-醇 7-(7-羟基-4，4-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-庚酸 7-(6-羧基-4，4-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-庚酸 9-(9-羟基-6，6-二甲基-壬烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-壬-1-醇 9-(9-羟基-6，6-二甲基-壬烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-壬酸
9-(8-羧基-6，6-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-壬酸 5-[1，1-二甲基-4-(4-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丁基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-[1，1-二甲基-4-(4-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丁基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 5-(4-氰基氨基甲酰基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-N-氰基戊酰胺 氨基磷酸单-{4-[4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-1，1-二甲基-丁基}酯
4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4-甲基-1-(4-[氨基-羟基-磷酰基氧基]-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-戊烷 5-[1，1-二甲基-5-(5-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-[1，1-二甲基-5-(5-{3，3a-二氢4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 6-(5-氰基氨基甲酰基-5-甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-N-氰基己酰胺 氨基磷酸单-{5-[5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基]-1，1-二甲基-戊基}酯 5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-5-甲基-1-([5-氨基-羟基-磷酰基氧基]-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-己烷 1-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-四唑-1-基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-1H-四唑 5-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-四唑-5-基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-1H-四唑 5-[1，1-二甲基-5-(5-{异噁唑-3-5-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-异噁唑-3-醇 4-[1，1-二甲基-5-(5-{异噁唑-3-4-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-异噁唑-3-醇 4-[1，1-二甲基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮 3-[1，1-二甲基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-3-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮 5-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮 3-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮 4-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮
2-[1，1-二甲基-5-{四氢-吡喃-2-氧基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊氧基]-四氢-吡喃 (2-{5-[5-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基]-1，1-二甲基-戊基}-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基)-乙酸 7-(7-羟基-6-甲基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-庚-1-醇 7-(7-羟基-6-甲基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-庚酸 7-(6-羧基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-庚酸 6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-己-1-醇 6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-己酸 6-(5-羧基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-己酸 5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇 5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-戊酸 5-(4-羧基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-戊酸 2-甲基-7-(6-甲基-7-氧代-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-苯基-庚醛 7-(6-甲氧基羰基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-庚酸甲酯 2-甲基-7-(6-甲基-7-氧代-6，7-二苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-1，2-二苯基-庚-1-酮 3-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6，8-二苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-1，3-二苯基-辛-2-酮 2-苯基-7-(6-苯基-6-磺基-庚烷-1-亚磺酰基)-庚烷-2-磺酸 磷酸单-[1-甲基-1-苯基-6-(6-苯基-6-膦酰基氧基-庚烷-1-亚磺酰基)-己基]酯 8-(8-羟基-6-甲基-6-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-辛-1-醇 8-(8-羟基-6-甲基-6-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-手酸 8-(7-羧基-6-甲基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-辛酸 7-(7-羟基-5-甲基-5-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-庚-1-醇 7-(7-羟基-5-甲基-5-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-庚酸 7-(6-羧基-5-甲基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-庚酸 6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己-1-醇 6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己酸 6-(5-羧基-4-甲基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己酸 6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己酸 6-(5-羧基-4-甲基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己酸 9-(9-羟基-6-甲基-6-苯基-壬烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-壬-1-醇 9-(9-羟基-6-甲基-6-苯基-壬烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-壬酸 9-(8-羧基-6-甲基-6-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-壬酸 8-(8-羟基-5-甲基-5-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-辛-1-醇 8-(8-羟基-5-甲基-5-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-辛酸 8-(7-羧基-5-甲基-5-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-辛酸 7-(7-羟基-4-甲基-4-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-庚-1-醇 7-(7-羟基-4-甲基-4-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-庚酸 7-(6-羧基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-庚酸 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{3，3a-二氢-4，6-二-硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 6-(5-氰基氨基甲酰基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-N-氰基己酰胺 氨基磷酸单-{5-[5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基]-1-甲基-1-苯基-戊基}酯 1-(5-[氨基-羟基-磷酰基氧基]-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-5-[氨基-羟基-磷酰基氧基]-5-苯基己烷 1-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{四唑-1-基}-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-1H-四唑 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{四唑-5-基}-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-1H-四唑 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{3-羟基-异噁唑-5-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-异噁唑-3-醇 4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{3-羟基-异噁唑-4-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-异噁唑-3-醇 2-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-羟基-四氢-吡喃氧基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊氧基]-四氢-吡喃 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮 4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮 4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮 3-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮 (2-{5-[5-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基]-1-甲基-1-苯基-戊基}-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基)-乙酸 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-114-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-114-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-114-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-1 14-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1，4-二氧代-114-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-1，4-二氧代-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-1 14-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(6-氢过氧基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-1H-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-丙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-丙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-丙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-丙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-丙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-丙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-114-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-四氢-114-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸4.1.定义和缩写Apo(a)载脂蛋白(a)Apo A-I载脂蛋白A-IApo B载脂蛋白BApo E载脂蛋白EFH家族性高胆固醇血症FCH家族混合型(combined)高脂血症GDM妊娠糖尿病HDL高密度脂蛋白IDL中密度脂蛋白IDDM胰岛素依赖性糖尿病LDH乳酸脱氢酶LDL低密度脂蛋白Lp(a)脂蛋白(a)MODY年轻人的青春晚期糖尿病NIDDM非-胰岛素依赖性糖尿病PPAR过氧化物酶体增殖物活化受体RXR视黄醇X受体VLDL极低密度脂蛋白本发明的化合物可以含一个或者更多个手性中心和/或双键，因此，可作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映体或者非对映体。因此，按照本发明，在此描述的化学结构，本发明的化合物包括所有相应的化合物的对映体和立体异构体，即两种立体异构体纯形式(例如几何异构体纯、对映体纯或者非对映纯)及对映体和立体异构体混合物。
当化合物对于特定的手性中心为约90％ee(对映体过量)或者90％ee以上，优选等于或者大于95％ee时，可以认为本发明的化合物对于手性中心是光学活性的或者对映体纯的(即基本上为R-形式或者基本上为S-形式)。当化合物对于特定的手性中心具有大于约80％ee的对映体过量时，可以认为本发明的化合物是对映体-富集形式。当化合物对于特定的手性中心为约90％de(非对映体过量)或者以上，优选等于或者大于95％de时，可以认为本发明的化合物对于多手性中心是非对映体纯的。当化合物对于特定的手性中心具有大于约80％de的非对映体过量时，可以认为本发明的化合物是非对映体-富集形式。如在此使用的，外消旋混合物意指约50％的一种对映体和相对于分子中所有的手性中心的约50％的相应的对映体。因此，本发明包括式I-III化合物的所有的对映体纯、对映体富集、非对映体纯、非对映体富集和外消旋混合物。
通过熟知的方法，例如手性相气相层析法、手性相高效液相色谱法，使化合物结晶为手性盐复合物、或者使化合物在手性溶剂中结晶，能够将对映体和立体异构体混合物拆分为它们的成分对映体或者立体异构体。通过熟知的不对称合成方法，自立体异构体-或者对映体纯中间体、试剂和催化剂，也能够得到对映体和立体异构体。
通过它们的化学结构和/或化学命名在此定义本发明的化合物。当一个化合物涉及化学结构和化学命名时，并且化学结构和化学命名相互矛盾时，化学结构为化合物鉴定的决定性因素。
当给予患者时，例如给予兽医或者改良家畜时给予动物或者给予人临床使用时，以分离的形式或者作为药用组合物的分离的形式给予本发明的化合物。如在此使用的，“分离的”意指本发明的化合物与(a)天然来源的，例如植物或细胞，优选细菌培养物，或者(b)合成有机化学反应混合物的其它的成分分离。优选地，借助常规技术，纯化本发明的化合物。如在此使用的，“纯化的”意指当分离时，分离物含至少95％，优选至少98％的本发明的单一醚化合物(分离物重量)。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”包括(但不限于)可以存在于本发明化合物中的酸性或者碱性基团的盐。性质为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成范围广泛的盐。可以用来制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为那些形成非毒性酸加成盐的，即含药学上可接受的阴离子的盐的酸，包括(但不限于)硫酸、枸橼酸、马来酸、乙酸、草酸、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、枸橼酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。除以上提及的酸外，包括氨基部分的本发明化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。性质为酸性的本发明化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或者碱土金属盐，具体地说，钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
在此使用的术语“溶剂合物”意指本发明的化合物或其盐，其另外包括通过非-共价分子内力结合的化学计量或者非-化学计量量的溶剂。优选的溶剂为挥发性的、无毒的和/或当以痕量给予人时为可接受的溶剂。
在此使用的术语“水合物”意指本发明的化合物或其盐，其另外包括通过非-共价分子内力结合的化学计量或者非-化学计量的水。
术语“包合物”意指以晶格的形式存在的本发明的化合物或其盐，它含有间隙(例如，通道)，其中捕集有客体分子(例如，溶剂或者水)。
“改变脂质代谢”指在脂质代谢的至少一个方面是可以观察到的(可以测量的)变化，包括(但不限于)总血脂含量、血液HDL胆固醇、血液LDL胆固醇、血液VLDL胆固醇、血液甘油三酯、血液Lp(a)、血液apo A-I、血液apo E和血液非酯化脂肪酸。
“改变糖代谢”指在糖代谢的至少一个方面是可以观察到的(可以测量的)变化，包括(但不限于)总血糖含量、血液胰岛素、血液胰岛素对血糖的比率、胰岛素敏感性和耗氧量。
在此使用的术语“烷基”意指饱和的、一价、来分支或者分支的烃链。烷基的实例包括(但不限于)(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，及更长的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。
“链烯基”意指其中具有一个或者更多个双键的一价、未分支或者分支的烃链。链烯基的双键可以是非共轭的或者共轭于另一个不饱和基团。合适的链烯基包括(但不限于)(C2-C6)链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。
“炔基”意指其中具有一个或者更多个叁键的一价、未分支或者分支的烃链。炔基的叁键可以是非共轭的或者共轭于另一个不饱和基团。合适的炔基包括(但不限于)(C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。
“芳基”意指含碳和氢原子的单环或者多环芳族基团。合适的芳基的实例包括(但不限于)苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊环基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选芳基为单环，其中所述环包含6个碳原子，在此称为“(C6)芳基”。
“杂芳基”意指含碳原子、氢原子和一个或更多个杂原子，优选1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的单环或者多环芳族环。举例说明的杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、phienyl、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选杂芳基为单环，其中所述环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在此称为“(C2-C5)杂芳基”。
“环烷基”意指含碳和氢原子且没有碳-碳多键的单环或者多环饱和的环。环烷基的实例包括(但不限于)(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，及饱和的环和二环萜类。环烷基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选环烷基为单环或双环。
“杂环烷基”意指含碳和氢原子以及至少一个杂原子，优选1-3个选自氮、氧和硫的杂原子且没有不饱和度的单环或者多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选杂环烷基为单环或者二环，更优选为单环，其中所述环包括3-6碳原子和1-3个杂原子，在此称为(C1-C6)杂环烷基。
在此使用的“杂环基”或者“杂环”意指杂环烷基或者杂芳基。
术语“烷氧基”意指-O-烷基，其中烷基如上定义。烷氧基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选烷氧基的烷基链的长度为1-6个碳原子，在此称为“(C1-C6)烷氧基”。
术语“芳氧基”意指-O-芳基，其中芳基如上定义。芳氧基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选芳氧基的芳环为单环，其中所述环包含6个碳原子，在此称为“(C6)芳氧基”。
术语“苄基”意指-CH2-苯基。
术语“苯基”意指-C6H5。苯基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
“烃基”意指选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)炔基的一价基团，由一个或两个合适的取代基任选取代。优选烃基的烃链长度为1-6个碳原子，在此称为“(C1-C6)烃基”。
“羰基”为式-CO-的二价基团。
“烷氧基羰基”意指式-CO-烷氧基的一价基团。优选烷氧基羰基的烃链的长度为1-8个碳原子，在此称为“低级烷氧基羰基”。
“氨基甲酰基”意指基团-CON(R’)2，其中R’选自氢、烷基和芳基。
如在此使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。因此，术语“卤代”和“Hal”的含义包括氟、氯、溴和碘。
如在此使用的“合适的取代基”意指不使本发明的化合物或者用于制备它们中间体的合成或者药理用途无效的基团。合适的取代基的实例包括(但不限于)(C1-C8)烷基、(C1-C8)链烯基、(C1-C8)炔基、(C6)芳基、(C2-C5)杂芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C6)芳氧基、-CN、-OH、氧代、卤代、-CO2H、-NH2、-NH((C1-C8)烷基)、-N((C1-C8)烷基)2、-NH((C6)芳基)、-N((C6)芳基)2、-CHO、-CO((C1-C8)烷基)、-CO((C6)芳基)、-CO2((C1-C8)烷基)和-CO2((C6)芳基)。基于本发明化合物的稳定性和药理和合成活性，本领域技术人员可以容易地选择合适的取代基。4.2.本发明化合物的合成通过在流程1-14中阐明的合成方法学，能够得到本发明的化合物。用于制备本发明化合物的起始原料及其中间体为市场上可以得到的或者可采用已知的合成方法和试剂，从市场上可以得到的原料制备。流程1式10化合物的合成 流程1举例说明式10的单保护二醇的合成，其中n为0-4的整数，R1和R2如上定义。流程1首先概述单保护的二醇10的合成，其中n为0，当酯7连续与第一个((R1)p-M)反应，然后与第二个((R2)p-M)有机金属试剂反应时，分别提供酮8和醇9。M为金属且p为金属价数(例如Li的价数为1而Zn的价数为2)。合适的金属包括(但不限于)Zn、Na、Li和-Mg-Hal，其中Hal为选自碘、溴或氯的卤化物。M优选为-Mg-Hal，其中有机金属试剂(R1)p-Mg-Hal和(R2)p-Mg-Hal在本领域已知为Grignard试剂。酯7为市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者能够通过熟知的合成方法制备，例如通过合适的5-卤代戊酸(市场上可以得到，例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)酯化。(R1)p-M和(R2)p-M两者为市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者能够通过熟知的方法制备(参见例如，Kharasch等，GrignardReactions of Non-Metallic Substances；Prentice-Hall，Englewood Cliffs，NJ，第138-528页(1954)和Hartley；Patai，The Chemistry of the Metal-Carbon Bond，第IV卷，WileyNew York，第159-306页和第162-175页(1989)，两篇引用文献在此通过引用结合到本文中)。采用在March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第920-929页和Eicher，Patai，The Chemistry of theCarbonyl Group，pt.1，第621-693页；WileyNew York，(1966)中参考的通法，在此通过引用结合到本文中，能够首先进行((R1)p-M)，随后进行((R2)p-M)有机金属试剂与酯7的反应。例如，可采用在Comins等，1981，Tetrahedron Lett.221085中描述的合成方法，在此通过引用结合到本文中。作为一个实例，在惰性气氛(例如氮气)下，通过将(R1)p-M的有机溶液(约0.5-1当量)加入到搅拌着的、冷却(约0℃-80℃)的含酯7的溶液中，可以进行该反应，得到含酮8的反应混合物。优选地，以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内的速度加入(R1)p-M。通过采用合适的分析方法，例如薄层层析法或者高效液相色谱法，可以跟踪反应进程。然后，以用于加入(R1)p-M的相同方法，将(R2)p-M的有机溶液(约0.5-1当量)加入到含酮8的反应混合物中。提供醇9的反应基本完成后，将反应混合物猝灭并通过后处理分离产物。用于得到醇9的合适的溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃类溶剂(例如戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。优选有机溶剂为乙醚或者四氢呋喃。然后，采用熟知的Williamson醚合成法，将醇9转变为单保护的二醇10，其中n为0。这包括使醇9与-O-PG反应，其中-PG为羟基保护基团。对Williamson醚合成法的一般讨论，参见March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第386-387页，并且对用于Williamson醚合成法中方法和试剂的目录参见Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCHNew York，1989，第446-448页，两篇参考文献在此通过引用结合到本文中。如在此使用的“羟基保护基团”意指可逆地连接于羟基部分以确保在随后的反应期间羟基部分不反应并且一旦它的保护目的已经达到，可以被选择性清除以再次生成羟基部分的基团。在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)中，可发现羟基保护基团的实例，通过引用结合到本文中。优选地，羟基保护基团在碱性反应介质中是稳定的，但可以通过酸裂解。适于本发明用途的合适的碱稳定的酸不稳定的羟基保护基团的实例包括(但不限于)醚类，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚、四氢吡喃基醚、四氢噻喃基醚、四氢呋喃基醚、四氢硫代呋喃基醚、1-乙氧基乙基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、邻-硝基苄基醚、三苯基甲基醚、α-萘基二苯基甲基醚、对甲氧基苯基二苯基甲基醚、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基醚、三甲基甲硅烷基醚、异丙基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚以及三异丙基甲硅烷基醚，以及酯，例如新戊酸酯、adamantoate和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。醚类为优选的，特别是直链的醚，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚。-PG优选为甲氧基甲基(CH3OCH2-)。醇9与-O-PG在Williamson醚合成的条件下的反应需要保护羟基。用碱不稳定的保护基团可保护醇9，但在亲核试剂或者NaH、NA或用于下一步骤的其它金属存在下是稳定的。被推荐用于这一步骤的保护基团为新戊酸根、2，4，6-三甲基苯甲酸根(mesitoate)、烷基甲基碳酸根，或者为在Greene，T.W.，Protective Groups in OrganicChemistry，第170-178页中描述的其它的类似的试剂。在一个常见的实验中，在合适的碱优选为吡啶或二甲基氨基-吡啶存在下，在-20℃至100℃的温度范围内，优选在0℃下，于各种时间段内，例如从几小时到几天，用酰氯或者酸酐处理醇9。在溶剂存在或者不存在下，用碱催化剂作为催化剂起作用，或者如果需要溶剂(二氯甲烷、四氯乙烷和甲苯为优选)，可以发生所述反应。然后，使保护的醇9a经历Williamson醚合成，其包括把碱加入到搅拌着的含HO-PG(例如甲氧基甲醇)的有机溶液中，维持在约0℃-80℃范围内的恒定的温度下，优选在大约室温下。优选以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内的速度加入碱。碱可以作为有机溶液加入或者以未稀释的形式加入。优选地，碱应具有足够的脱去质子的碱性强度以脱去质子，其中质子具有大于约15，优选具有大于约20的pKa。如本领域所熟知的，按照等式pKa＝-logKa，其中Ka为质子转移的平衡常数，pKa为酸H-A酸度的量度。酸H-A的酸度与其共轭碱-A的稳定性成比例。对列出各种有机酸的pKa值的表和有关pKa测量的讨论，参见March，J.Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第248-272页，通过引用结合到本文中。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂(piperidide)锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂，以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选的碱为二异丙基氨化锂。适于醇9a与-OPG反应的溶剂包括(但不限于)二甲基亚砜、二氯甲烷、醚类及其混合物，优选为四氢呋喃。加入碱后，可将反应混合物的温度调至约0℃-室温的温度范围内，并且加入醇9a，优选以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内的速度下加入。醇9a可以在有机溶剂中稀释或者以它们未稀释的形式加入。将得到的反应混合物搅拌直到通过采用合适的分析方法，优选通过气相层析法测定显示反应基本完成为止，然后通过后处理和纯化分离双保护的二醇10b。进一步用合适的碱或者亲核试剂处理双保护的二醇9以除去GG保护。用于这个目的的优选试剂为氢化铝锂，采用THF、乙醚、二异丙基醚、叔丁基-甲基醚或者溶剂的混合物作溶剂，在-20℃至50℃范围内的温度下和反应时间为1小时-24小时。在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Chemistry，第170-178页中深入描述了这样的方法。当脱保护完成时(其通过采用合适的分析方法，例如薄层层析法或者HPLC测定)，进行所得到的反应混合物的后处理。通过本领域熟知的方法，自反应混合物中分离醇IX。
然后，流程1概述了用于合成单保护的二醇10的方法，其中n为1。首先，其中E为合适的离去基团的化合物11与化合物12反应，其中R1和R2如上定义且R8为H、(C1-C6)烷基或(C6)芳基，得到化合物13。合适的离去基团为本领域熟知的，例如(但不限于)卤化物，例如氯化物、溴化物和碘化物；芳基-或烷基磺酰氧基、取代的芳基磺酰氧基(例如，甲苯磺酰氧基或者甲磺酰氧基)；取代的烷基磺酰氧基(例如卤代烷基磺酰氧基)；苯氧基或取代的苯氧基和酰氧基。化合物11是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者能够通过熟知的方法例如卤化或者丁二醇的磺化来制备。化合物12是也市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者能够通过熟知的方法例如那些在LarockComprehensive Organic Transformations，Wiley-VCHNew York，1999，第1754-1755和1765页中列出的方法卤化来制备。在J.Mulzer在Comprehensive Organic Functional Transformations，Pergamon，Oxford1995，第148-151页中给出类型12的酯的烷基化的综述，并且在美国专利5,648,387号第6栏和Ackerly等，1995，J. Med.Chem.1608中描述了化合物11与化合物12反应的示例性的合成方法，所有的引用文献通过引用结合到本文中。反应需要合适的碱存在。优选地，合适的碱应具有大于约25，更优选具有大于约30的pKa。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂、氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。金属氨化物碱例如二异丙基氨化锂为优选。优选地，为使化合物11与化合物12反应，在惰性气氛中，将约1-1.2当量的合适的碱的溶液加入到搅拌着的含酯12的溶液和合适的有机溶剂中，使溶液维持在约-95℃-室温，优选约-78℃至20℃范围内的恒定温度下。优选地，加入前在合适的有机溶剂中稀释碱。优选将碱以约每小时1.5摩尔的速率加入。适于化合物11与化合物12反应的有机溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃类溶剂(例如戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。加入碱后，使反应混合物搅拌约1-4小时，并且加入优选溶于合适的有机溶剂中的化合物11，优选以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内的速度下加入碱。加入化合物11后，将反应混合物的温度调至约-20℃-室温的温度范围内，优选调至大约室温，并且将反应混合物搅拌直到如通过采用合适的分析方法，优选薄层层析法或者高效液相层析法测定显示反应基本完成为止。然后，将反应混合物猝灭并且可通过后处理分离化合物13，其中n为1。然后，按照以上描述的用于使醇9与-O-PG反应的方法，通过使化合物13与-O-PG反应，合成化合物14。然后，通过用合适的还原剂把化合物14的酯基还原为醇基，可将化合物14转变为单保护的二醇10，其中n为1。各种可以把这样的酯还原为醇的还原剂为可获得的，例如，参见M Hudlicky等，Reductions in OrganicChemistry，第2版，1996，第212-217页，通过引用结合到本文中。优选地，还原用氢化物型还原剂，例如氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、三甲氧基氢化铝锂、或双(2-甲氧基)氢化铝钠进行。对于把酯还原为醇的示例性的方法，参见Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.691197；和Moffet等，1963，Org.Synth.，Collect.834(4)，氢化铝锂；Brown等，1965，J.Am.Chem.Soc.875614，三甲氧基氢化铝锂；Cerny等，1969，Collect.Czech.Chem.Commun.341025，双(2-甲氧基)氢化铝钠；Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71245，硼氢化锂；和Brown等，1980，J.Org.Chem.451，三乙基硼氢化锂，所有的引用文献通过引用结合到本文中。优选地，通过将化合物14的有机溶液加入到搅拌着的含还原剂，优选为氢化铝锂和有机溶剂的混合物中进行还原反应。加入期间，将反应混合物维持在约-20℃至80℃范围内的恒定温度下，优选在约室温下。适于使13与-OPG反应的有机溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或其混合物，优选四氢呋喃。加入后，在约室温至60℃范围内的恒定温度下，将反应混合物搅拌直到通过采用合适的分析方法，优选薄层层析或者高效液相层析法测定显示反应基本完成为止。然后，将反应混合物猝灭并且通过后处理和纯化可分离单保护的二醇10，其中n为1。
流程1然后说明同系化的单保护的二醇10的三步骤合成顺序，包括(a)卤化(使-CH2OH转变为-CH2-Hal)；(b)羰基化(用-CHO替代-Hal)；和(c)还原(使-CHO转变为-CH2OH)，其中(a)、(b)和(c)的反应顺序使n值增加到1。在步骤(a)中，通过采用熟知的方法，使单保护的二醇10卤化，可以制备保护的卤代-醇15，其中Hal为选自氯、溴或者碘，优选碘的卤化物(对将醇转变为卤化物的各种方法的讨论，参见March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，andStructure，第4版，1992，第431-433页，通过引用结合到本文中)。例如，通过用Ph3/I2/咪唑(Garegg等，1980，J.C.S Perkin I2866)、氯亚磷酸1，2-二亚苯基酯/I2(Corey等，1967，J.Org.Chem.824160)，或者优选用Me3SiCl/NaI(Olah等，1979，J.Org.Chem.448，1247)处理，可以以单保护的二醇10起始合成保护的碘代-醇15，所有的引用文献通过引用结合到本文中。步骤(b)；在Olah等，1987，Chem Rev.874，671和March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第483-484页中，两者通过引用结合到本文中，综述了烷基卤化物例如保护的卤代-醇15的羰基化。采用在Maddaford等，1993，J.Org.Chem.584132，Becker等，1982，J.Org.Chem.3297或者Myers等，1992，J.Am.Chem.Soc.1149369中描述的方法，用Li(BF3·Et2O)/HCONMe2，或者采用Olah等，1984，J.Org.Chem.493856或Vogtle等，1987，J.Org.Chem.525560的方法，用有机金属/N-甲酰基吗啉，所有的引用文献通过引用结合到本文中，可以将保护的卤代-醇15羰基化。优选在Olah等，1984，J.Org.Chem.493856中描述的方法。通过本领域熟知的用于把醛还原为相应的醇的方法(对于讨论，参见M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，第2版，1996，第137-139页)，例如，通过催化氢化(参见例如，Carothers，1949，J.Am.Chem.Soc.461675)，或者优选通过使醛16与氢化物还原剂例如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠(参见例如在Chaikin，1949，J.Am.Chem.Soc.713245；Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.691197；和Nystrom等，1949，J.Am.Chem.713245中描述的方法，所有的引用文献通过引用结合到本文中)反应，可以实现用于自醛16合成单保护的二醇10的还原步骤(c)。用氢化铝锂还原为优选的。流程2式18a的化合物的合成，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y 流程2概述合成保护的醇18a的方法，其中Y、R1、R2、Z和m如上定义。保护的醇18a对应于式W(1)(2)-Zm-OPG的化合物，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y。
通过用适于把伯醇氧化为羧酸的试剂使单保护的二醇10氧化，可以合成保护的醇17，其中Y包含-COOH基团(对这一讨论，参见M.Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，第127-130页，通过引用结合到本文中)。合适的氧化剂包括(但不限于)吡啶鎓重铬酸盐(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)、二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4625)、高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.221655)和高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.944024)，所有的引用通过引用结合到本文中。优选的氧化剂为吡啶鎓重铬酸盐。在另一个合成方法中，如在Bailey等，1 990，J.Org.Chem.555404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.1166130中描述的，两者通过引用结合到本文中，通过用CO或者CO2处理其中Hal为碘代的保护的卤代-醇15，可以合成保护的醇17，其中Y包含-COOH基团。在R5OH存在下，通过氧化单保护的二醇10，可以合成保护的醇17，其中Y包含-COOR5基团，其中R5如上定义(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第1196页)。在Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.234647(HOCl)，Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)，Wilson等，1982，J.Org.Chem.471360(t-BuOOH/Et3N)和Williams等，1988，Tetrahedron Lett.295087(Br2)中描述了这样的氧化的一个示例性的方法，这四篇引用文献通过引用结合到本文中。优选地，通过用R5OH酯化，从相应的羧酸(即17，其中Y包括-COOH)可以合成保护的醇17，其中Y包含-COOR5基团(例如参见March，J.Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第393-394页，通过引用结合到本文中)。在另一个替代合成中，通过用过渡金属复合物羰基化，从保护的卤代-醇15，可以制备保护的醇17，其中Y包含-COOR5(参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第484-486页，Urata等，1991，TetrahedronLett.3236，4733)，和Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，这三篇引用文献通过引用结合到本文中)。
通过用羧酸酯等价物例如酰卤(即R5CO-Hal，其中Hal为碘、溴或氯，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第392页和Org.Synth.Coll.第III卷，Wiley，NY，第142，144，167和187页(1955)))或者酸酐(即R5CO-O-OCR5，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第392-393页和Org.Synth.Coll.第III卷，Wiley，NY，第11，127，141，169，237，281，428，432，690和833页(1955)，其全部引用通过引用结合到本文中)，酰化单一保护的二醇10可以制备保护的醇17，其中Y包含-OCOR5，其中R5如上定义。优选地，通过将碱加入到含单保护的二醇10、羧酸化物等价物和有机溶剂的溶液中，该溶液优选维持在0℃-约室温范围内的恒定温度下，可以进行这个反应。适于使单保护的二醇10与羧酸化物等价物反应的溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、甲苯和醚，优选为二氯甲烷。合适的碱包括(但不限于)氢氧化物来源，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或者胺例如三乙胺、吡啶或者二甲基氨基吡啶。通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程，当反应基本上完成时，如果需要，通过后处理和纯化可以使产物分离。
按照熟知的方法(对一般综述，参见Corbridge PhosphorusAnOutline of its Chemistry，Biochemistry，and Uses，Studies In InorganicChemistry，第3版，第357-395页(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11239；和Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，New York(1969)；J.B.Sweeny在Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，PergamonOxford 1995，第2卷，第104-109页中，这四篇引用文献通过引用结合到本文中)，通过单保护的二醇10的磷酸化，可以制备保护的醇17，其中Y包括以下磷酸酯基团之一， 其中R6如上定义。在合适的溶剂例如二甲苯或者甲苯中，在约100℃-150℃范围内的恒定温度下，通过用氧氯化磷处理单保护的二醇10约2-24小时，可以制备保护的醇17，其中Y包括下式的一磷酸酯基团 其中R6如上定义。通过采用合适的分析方法认为反应基本上进行完全后，用R6-OH水解反应混合物。参考Houben-Weyl，Methoden derOrganische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964，第XII/2卷，第143-210和872-879页中的合适的方法，通过引用结合到本文中。或者，当两个R6都为氢时，通过使单保护的二醇10与甲硅烷基多磷酸酯反应(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，通过引用结合到本文中)或者通过它们的苄基或苯基酯氢解(Chen等，1998，J.Org.Chem.636511，通过引用结合到本文中)，可以进行合成。在另一个替代方法中，当R6为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基时，通过使单保护的二醇10与合适地取代的亚磷酰胺(phosphoramidites)反应，随后用间-氯过苯甲酸(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29979，通过引用结合到本文中)氧化中间体，或者通过使单保护的二醇10与二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯(phosphorochloridates)反应(Pop等，1997，Org.Prep.And Proc.Int.29341，通过引用结合到本文中)，可以制备一磷酸酯。亚磷酰胺是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者按照文献方法(参见例如Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.271023和Tanaka等，1988，Tetrahedron Lett.29199，两者通过引用结合到本文中)容易地制备。氯磷酸酯也是市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者按照文献方法(例如，Gajda等，1995，Synthesis254099)制备。在另一个替代合成中，按照在Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.3611，1825中描述的方法，通过使IP+(OR6)3与单保护的二醇10反应，或者通过用合适的二烷基或二芳基磷酸酯使保护的卤代醇15烷基化(参见例如Okamoto，1985，BullChem.Soc.Jpn.583393，通过引用结合到本文中)，可以制备保护的醇17，其中Y包括一磷酸酯基团且R6为烷基或者芳基。
如在Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，GeorgThieme Verlag Stuttgart 1964，第XII/2卷，第881-885页中描述的，在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺存在下，通过使以上讨论的下式的一磷酸酯 与下式的磷酸酯反应， (市场上可以得到，例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，可以合成保护的醇17，其中Y包括下式的二磷酸酯基团 其中R6如上定义。以相同的方式，通过使以上讨论的下式的二磷酸酯保护的醇 与以上描述的下式的磷酸酯反应， 可以合成保护的醇17，其中Y包括下式的三磷酸酯基团。 或者，如在Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54631(通过引用结合到本文)中所述，当R6为H时，通过使单保护的二醇10与氯亚磷酸水杨基酯反应，然后焦磷酸化，接着用吡啶中的碘裂解由此得到的加成物，可以制备保护的醇17，其中Y包括三磷酸酯基团。
通过从保护的卤代醇15的卤化物置换，可以制备保护的醇17，其中Y为-SO3H或者选自以下的杂环基 因此，当Y为-SO3H时，如在Gilbert Sulfonation and Related Reactions，WileyNew York，1965，第136-148页和第161-163页；Org.Synth.Coll.第II卷，Wiley，NY，558，564(1943)；and Org.Synth.Coll.第IV卷，Wiley，NY，529(1963)中描述的，所有三篇引用文献通过引用结合到本文中，通过使保护的卤代醇15与亚硫酸钠反应，可合成保护的醇17。当Y为以上提及的杂环之一时，在碱存在下，通过使保护的卤代醇15与相应的杂环反应，可以制备保护的醇17。所述杂环是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者通过熟知的合成方法(参见在Ware，1950，Chem.Rev.46403-470中描述的方法，通过引用结合到本文中)制备。优选地，在约室温-100℃，优选在约50℃-70℃范围内的恒定的温度下，通过把含15、杂环和溶剂的混合物搅拌约10-48小时，可以进行这一反应。合适的碱包括氢氧化物碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾。优选地，在形成保护的醇17中采用的溶剂选自二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜、醇类例如甲醇或乙醇及其混合物。通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程，并且当反应基本完成时，如果需要，通过后处理和纯化可以使产物分离。
通过使合适的杂芳基环金属化然后使得到的金属化杂芳基环与保护的卤代醇15反应(对综述，参见Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon PressOxford 1985)，可以制备保护的醇17，其中Y为选自以下的杂芳基环 所述杂芳基环是市场上可以得到的或者通过熟知的合成方法(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J.Org.Chem.484307，Iwai等，1966，Chem.Pharm.Bull.141277；和美国专利3,152,148号，所有的引用文献通过引用结合到本文中)制备。如在此使用的，术语“金属化”意指形成碳-金属键，该键在特征上可以基本上是离子化的。通过把约2当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含合适的有机溶剂和杂环的混合物，可以实现金属化。需要2当量的碱1当量的碱使-OH基团或者-NH基团脱质子，第2个当量使杂芳基环金属化。或者，如在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)中所述，通过引用结合到本文中，用碱稳定的、酸不稳定的保护基团可以保护杂芳基环的羟基。当羟基被保护时，仅需要1当量的碱。合适的碱稳定的、酸不稳定的羟基保护基团的实例包括(但不限于)醚，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚、四氢吡喃基醚、四氢噻喃基醚、四氢呋喃基醚、四氢硫代呋喃基醚、1-乙氧基乙基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、邻-硝基苄基醚、三苯基甲基醚、α-萘基二苯基甲基醚、对甲氧基苯基二苯基甲基醚、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基醚、三甲基甲硅烷基醚、异丙基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚，和酯，例如新戊酸酯、adamantoate和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。醚类为优选的，特别是直链的醚，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚。优选地，碱的pKa应高于待脱去质子的杂环的质子的pKa。对各种杂芳基环的pKas的列表参见Fraser等，1985，Can.J.Chem.633505，通过引用结合到本文中。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂，以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。如果需要，用配位剂，例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或者六甲基磷酰胺(1970，J.Am.Chem.Soc.924664，通过引用结合到本文中)可以激活有机金属碱。适于合成保护的醇17，其中Y为杂芳基环的溶剂包括(但不限于)乙醚、四氢呋喃和烃类，例如戊烷。通常，由于杂原子的诱导作用，金属化发生在杂原子的α位，然而，本领域技术人员能够改进条件的变化，例如碱和溶剂的性质，试剂加入的顺序、试剂加入的时间、及反应和加入的温度，以达到所需的金属化的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第30-42页，通过引用结合到本文中)。或者通过采用卤代杂芳基，可以控制金属化的位置，其中卤素定位于需要金属化的杂芳基环的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第33页，和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47757，两者通过引用结合到本文中)。卤代杂芳基是市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可通过熟知的合成方法(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第78、85、122、193、234、261、280、308页，通过引用结合到本文中)制备。金属化后，将含金属化杂芳基环的反应混合物的温度调至约0℃-室温的温度范围内，并且加入保护的卤代醇15(用溶剂稀释或者以未稀释的形式加入)，优选以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内的速率加入。加入保护的卤代醇15后，在约室温至溶剂的沸点温度范围内的恒定温度下，将反应混合物搅拌并且通过合适的分析技术，优选薄层层析法或者高效液相层析法监测反应的进程。当反应基本上完成后，通过后处理和纯化可以分离保护的醇17。应理解本领域技术人员可以改进条件，例如保护的卤代醇15、碱、溶剂的一致性、试剂加入的顺序、时间和温度，以使产率和选择性最佳化。在Shirley等，1995，J.Org.Chem.20225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56155；和Kessar等，1997，Chem.Rev.97721中，描述了在这样的转化中采用的示例性的方法。当Y为 时，如在Belletire等，1988，Synthetic Commun.182063中描述的，从它们的相应的羧酸衍生物(17，其中Y为-CO2H)，或者如在Skinner等，1995，J.Am.Chem.Soc.775440中描述的，从相应的酰氯(17，其中Y为-CO-卤代)，两者通过引用结合到本文中，可以制备保护的醇17。通过熟知的方法，例如在March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第437-438页中描述的方法，通过引用结合到本文中，从羧酸可以制备酰卤。当Y为 或 时，其中R7如上定义，按照在Kosolapoff.1951，Org.React.6273中描述的方法，通过首先使保护的卤代醇15与亚磷酸三烷基酯反应，随后按照在Smith等，1957，J.Org.Chem.22265中描述的，通过引用结合到本文中，使衍生的膦酸二酯与氨反应，可以制备保护的醇17。当Y为 时，如在Sianesi等，1971，Chem.Ber.1041880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49653，中描述的，两者通过引用结合到本文中，通过使它们的磺酸衍生物(即17，其中Y为-SO3H)与氨反应，可以制备保护的醇17。
如在流程2另外阐明的，可以将保护的醇17脱保护，得到醇18a。脱保护方法依醇的保护基团的不同而定，参见例如，在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)中列出的方法，具体参见第48-49页，通过引用结合到本文中。本领域技术人员将易于能够选择合适的脱保护的方法。当醇被保护为醚官能团时(例如甲氧基甲基醚)时，优选用含水的或者醇酸使醇脱保护。合适的脱保护试剂包括(但不限于)盐酸水溶液、甲醇中的对甲苯磺酸、乙醇中的吡啶鎓-对甲苯磺酸盐、甲醇中的Amberlyst H-15、乙二醇单乙醚中的硼酸、水-四氢呋喃混合物中的乙酸，盐酸水溶液为优选。在Bernady等，1979，J.Org.Chem.441438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.423772；Johnston等，1988，Synthesis393；Bongini等，1979，Synthesis618；和Hoyer等，1986，Synthesis655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；和Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.1001942中，所有的通过引用结合到本文中，分别描述这样的方法的实例。流程3式18b化合物的合成，它对应于W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为内酯基 流程3描述受保护的内酯醇22和内酯醇18b的合成。化合物22和18b分别对应于式W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH化合物，其中W(1)(2)为选自以下的内酯基团 通过采用熟知的缩合反应和Michael反应的改变的方法，自式19、20或者21的化合物，可制备保护的内酯醇22。在MultzeruinComprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，PergamonOxford 1995，第5卷，第161-173页中公开了内酯的合成方法，通过引用结合到本文中。单保护的二醇19、亲电试剂保护的醇20和醛21是市场上易于得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或者通过熟知的合成方法得到。
当W(1)(2)为下式的β-内酯基团时 或 3-β-内酯 4-β-内酯按照Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.987874和Danheiser等，1991，J.Org.Chem.56，1176的方法，两者通过引用结合到本文中，通过一罐(one-pot)加成内酯化，分别自醛21和亲电保护的醇20，可制备保护的内酯醇22。这种一罐加成内酯化方法学由Multzer在Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon Oxford 1995，第5卷，161页中作了综述，通过引用结合到本文中。当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时 或 γ-内酯δ-内酯按照熟知的合成方法学，可以自醛21制备保护的内酯醇22。例如，在Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65494；Eisch等，1978，J.Orgahornet.Chem.C8160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.371947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.421623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.1025004；和Raunio等，1957，J.Org.Chem.22570中描述的方法学，所有的引用通过引用结合到本文中。例如，如在Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65494中描述的，在合适的有机溶剂中，可以用约1当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，处理醛21，得到反应混合物。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾，金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。将反应混合物的温度调至约0℃-100℃，优选约室温-50℃的范围内，并且加入下式的卤化物 其中z为1或者2(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)。将反应混合物搅拌约2小时-约48小时，优选约5-1 0小时的时间，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当认为反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使保护的内酯醇22分离。当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时 或 γ-内酯 δ-内酯通过用强碱使相应的内酯脱质子化，得到内酯烯醇化物，并且使该烯醇化物与亲电试剂保护的醇20反应(对活性亚甲基化合物例如内酯的烯醇化物形成的详细讨论，参见House Modern Synthetic Reactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972第492-570页，对内酯烯醇化物与亲电试剂例如羰基化合物的反应的讨论，参见March，J.AdvancedOrganic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，4，1992，第944-945页，两者通过引用结合到本文中)，可以合成保护的内酯醇22。通过将约1当量的强有机金属碱，碱优选具有约25或者更大的PKa，更优选具有大于约35的pKa，加入到含合适的有机溶剂和内酯的混合物中，可以实现内酯-烯醇化物的形成。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。适于内酯-烯醇化物形成的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将反应混合物的温度调至约-78℃-室温，优选约-50℃至0℃的范围内，并且加入亲电试剂保护的醇20(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)，优选以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内的速度下加入。将反应混合物搅拌约15分钟-约5小时，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当认为反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使保护的内酯醇22分离。当W(1)(2)为下式的内酯基团时 按照在美国专利4,622,338号中描述的方法，通过引用结合到本文中，可以自醛21制备保护的内酯醇22。
当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯时 或 γ-内酯 δ-内酯按照三个步骤顺序，可以制备保护的内酯醇22。第一个步骤包括碱诱导的亲电试剂保护的醇20与琥珀酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)或者戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)的反应，提供式24的二酯中间体 其中x为1或者2，依需要γ还是δ内酯基团而定。通过将约1当量的强有机金属碱，碱优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa，加入到含合适的有机溶剂和琥珀酸酯或者戊二酸酯的混合物中，可以实现这个反应。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选为四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将反应混合物的温度调至约-78℃-室温，优选约-50℃至0℃的范围内，并且加入亲电试剂保护的醇20(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)，优选在这样的速度下加入以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内。将反应混合物搅拌约15分钟-约5小时，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当认为反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使二酯中间体分离。在第二个步骤中，用氢化物还原剂可以还原中间体二酯，得到下式25的二醇 参照在March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第1214页中的方法，通过引用结合到本文中，可进行这个还原反应。合适的还原剂包括(但不限于)氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠和硼氢化锂。在第三个步骤中，按照Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.512034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.262677的方法，两者通过引用结合到本文中，用RuH2(PPh3)4可以将二醇氧化环合到产物保护的内酯醇22上。当W(1)(2)为下式的内酯基团时 如在Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.364275中描述的，通过引用结合到本文中，在催化量的1-二甲基氨基乙酰基(吡咯烷-2-基)甲基-二芳基膦-碘化铜(I)复合物存在下，通过使亲电试剂保护的醇20的Grignard盐，其中E为卤化物，与市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮反应，可以合成保护的内酯醇22。流程4式28化合物的合成 流程4阐述合成保护的醇28的方法学。采用所描述的通法合成策略和采用流程1所讨论的那些合成方法，可以自化合物15制备化合物28，其中n为1-5范围的整数。
其次，流程4描述合成化合物28的通法策略，其中n为0。首先，在R8OH存在下，通过氧化单保护的二醇10，合成酯31，其中R8如上定义(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第1196页)。在Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.234647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.471360(t-BuOOH/Et3N)；和Williams等，1988，Tetrahedron Lett.295087(Br2)中描述了这样的氧化的示例性的方法，这四篇引用文献通过参考结合到本文中。通过采用在流程1中描述的合成方法，将化合物31转变为化合物28，其中n为0。流程5式18c化合物的合成，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y 流程5概述了合成保护的醇32和醇18c的方法学，其分别对应于W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y。在流程4中描述了起始原料28、30和33的合成，并且可以采用对流程2描述的那些合成方法和步骤。流程6式18d化合物的合成，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)c-V，其中V为内酯基 流程6描述受保护的内酯醇34和内酯醇18d的合成。化合物34和18d对应于具有这样的结构式的化合物，它们对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)R2)(CH2)c-V，并且V为选自以下的基团 如在流程6中所示的，通过采用以上对流程3讨论的方法和步骤，可以自式10、15或16的化合物合成受保护的内酯醇34和内酯醇18d。流程7醇18转变为硫醇18e 流程7描述硫醇18e的合成。通过多种方法，可以合成硫醇18c。一种方法包括在催化剂例如Al2O3的存在下，用H2S处理醇23；然而，这个方法限于伯醇，如在Lucien等，Nouv.J.Chim.1979，3，15中描述的，其通过引用结合到本文中。另一种方法包括用Lawesson’s试剂处理，如在Nishio，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989，205中描述的，其通过引用结合到本文中。还有一种方法可以应用于伯、仲、烯丙基和苄基醇，该方法采用氟代吡啶鎓盐和N，N-二甲基硫代氨基甲酸钠。参见Hojo等，Chem.Lett.1977，133，437。也参见Alper，J.Org.Chem.1988，53，3306，其通过引用结合到本文中。使乙烯基和苯基醇转变为硫醇的通用方法包括首先把醇转变为离去基团(例如甲苯磺酸根)，然后用巯基亲核试剂(例如硫氢化钠，即NaSH)处理。如在Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformation，WileyNew York，1999，第689-201页中描述的，将保护的醇18进一步转变为合适的卤代衍生物18f。使卤代衍生物分离或者随后作为粗品用硫氢化钠或者硫氢化钠等价物处理(Wardell，P.The Chemistry of the Thiol Group，Patai，S.编辑；WileyNew York，1974，Pt.1，第179-211页)，例如硫脲、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(Ono，N.等，Synthesis 1980，952)、三丁基十六烷基磷鎓溴化物(Landini，D.Organic Synthesis Coll.第6卷，WileyNew York，1988，第833页)，或者采用在March，J.Advanced OrganicChemistryReaction Mechanisms，and Structure，WileyNew York，1992，第4版，第406-407页中可供参考的通用方法。流程8二硫化物中间体的合成 流程8概述二硫化物中间体化合物的合成。在第一个步骤中，在适于亲核取代的条件下，通过使化合物18e(18e包括化合物18a、b、c和d)与化合物35反应，可合成化合物36。在以上流程1中讨论的用于从醇9合成单保护的二醇10的条件和方法能够适用于化合物36的合成。化合物35，其中E为如上定义的合适的离去基团，优选为氯化物或者溴化物，易于自市场上得到(例如，Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，WI)或者通过熟知的合成方法得到。在适于亲核取代的条件下，通过使化合物36与化合物18e反应，得到二硫化物中间体化合物。在一个优选的方法中，首先，将碱加入到搅拌着的含硫醇18e的有机溶液中，维持在约0℃-80℃的范围内恒定的温度，优选在约室温下。优选以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内的速度下加入碱。能够作为有机溶液或者以未稀释的形式加入碱。优选地，碱具有约10或者更大的pKa。合适的碱包括(但不限于)氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选的碱为氢化钠。合适的溶剂包括(但不限于)二甲基亚砜、二氯甲烷、醚类及其混合物，优选四氢呋喃。加入碱后，将反应混合物调至约0℃-室温的温度范围内，并加入化合物35，优选在这样的速度下加入以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内。在有机溶液中可以将化合物35稀释或者以未稀释的形式加入。在约室温至溶剂的沸点温度范围内的恒定温度下，将得到的反应混合物加热直到如通过使用合适的分析方法，优选通过薄层层析法或者气相层析法测定所显示的反应基本完成为止。通过后处理和纯化使产物36分离。在如上描述的相同的条件下，用等当量的化合物18e处理由此得到的化合物36。通过常用的分离方法，重结晶、层析法、蒸馏可自反应物中分离中间体。流程9式I化合物的合成 最后，如在流程9中描述的，通过氧化二硫化物可以合成化合物I。通过许多氧化剂，包括(但不限于)H2O2、NaIO4、t-BuOCl、高氯酸钙、氯酸钠、次氯酸钠或二环氧乙烷(dioxiranes)，可将硫醚氧化为亚砜。必须小心处理以避免过度氧化为砜，然而，更快捷地氧化为亚砜是已知的并且通过亲核试剂硫机制进行，与氧化为砜相反，后者通过亲电试剂硫机制进行。因此，将存在于单个分子中的多硫化物氧化为亚砜是不成问题的，同时避免伴随氧化为砜。参见例如，The Chemistry of the Sulphones and Sulphoxides，WileyNew York，1988，第233-378页，第235-255页；Mikolajczyk Org.Prep.Proced.Iht.1982，14，45-89；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.21984，1183；在此通过引用结合到本文中。流程10化合物38的合成 流程10阐述含末端保护的羟基部分的酯的α二取代。含强吸电子基团的化合物易于转变为相应的烯醇化物。这些烯醇化物离子可以容易地攻击亲电试剂，导致α取代。参见Some Modem Methods ofOrganic Synthesis，第3版；Cambridge University PressCambridge，1986，第1-26页，在此通过引用结合到本文中。所述反应成功用于伯和仲烷基、烯丙基和苄基。优选使用极性非质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。也可以使用相转移催化剂。参见Tundo等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1987，2159，其通过引用结合到本文中。
通过本领域熟知的且最近由J.Mueltzer在Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，PergamonOxford 1995，第122-160页中综述的方法，可以制备用作烯醇烷基化的起始原料的酯。具体地说，通过由T.Saegusa等，Synthesis.1975，291概述的方法可以制备具有R1R2作为环丙基的酯。通过二碘代丙烷或者其它的1，3-二碘化物与丙烯酸酯(T.Saegusa等，J.Org.Chem.1974，39，3273)还原环合，可以制备具有R1R2作为环戊基的酯。通过Dieckmann缩合，其特别适于甚至在极复杂的取代中的成环反应，可以便利地制备环己基酯(J.Bosch等，J.Org.Chem.1981，46，1538，A.G.Pearson，J.Chem Soc.，Perkins，Trans.l1979，1979)。对环己烯酸酯，也对具有具体的立体选择性的环己酸酯，Diels-Alder加成为优选。当R1＝芳基时，R2的烷基化是便利的(E.M.Kaiser等，在Organic Syntheses Coll.第5卷，WileyNew York1973，第559页中)。借助Grignard反应，通过得自卤化物R1R2CHX的相应酸的酯化，可以制备不对称二烷基取代的酯(H.Gilman等.在Organic Synthesis Coll.第1卷，WileyNew York 1932，第361页中)。
通过本领域熟知的方法，羧酸的同系化反应(homologation)是可行的并且可以由以下顺序概述COOH→CH2OH→CH2Hal→CH2CN→CH2COOH或COOH→CH2OH→CH2Hal→CH2MgHal→CH2COOH。采用在Larock，R.C.，Comprehnsive Organic Transformations，WileyNew York，1999，第1114-1123页中参考的通用方法，可以进行酸转化为相应的醇的反应。对醇的卤化，参见同上689-697。在Vogel，A.I.Textbook of Practical Organic Chemistry，Longman Scientific &Technical-WileyNew York，1989，第664-691页中描述有卤化物转变为羧酸。
通过用重氮甲烷处理酰卤，生成中间体重氮酮，其在水和氧化银存在下通过烯酮中间体重排，变为含另一个碳原子的羧酸37，可取得含另一个碳的羧酸的转变。如果反应在醇而不是在水中进行，可回收酯。参见Meier等.Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1975，14，32-43，其通过引用结合到本文中。或者，通过已知的技术可以把羧酸酯化。可以重复所述反应以生成与羧酸相邻的亚甲基。流程11式42a的化合物的合成，它对应于化合物W(1)(2)-(CH2)4-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)nY 流程11概述了合成保护的醇42a的方法学，其中Y、R1、R2、Z和m如上定义。保护的醇42a的对应于式W(1)(2)-Zm-OPG的化合物，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y。
通过用适于把伯醇氧化为羧酸的试剂氧化单保护的二醇39，可以合成保护的醇42，其中Y包括-COOH基团(对这一讨论，参见M.Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，第127-130页，通过引用结合到本文中)。合适的氧化剂包括(但不限于)重铬酸吡啶鎓(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)、二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4625)、高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.221655)和高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.944024)，所有的引用文献通过参考结合到本文中。优选的氧化剂为重铬酸吡啶鎓。在一个替代合成方法中，如在Bailey等，1990，J.Org.Chem.555404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.1166130中描述的，两者通过引用结合到本文中，通过用CO或者CO2处理其中X为碘代的保护的卤代-醇40，可以合成保护的醇42，其中Y包含-COOH基团。在R5OH存在下，通过氧化单保护的二醇39，可以合成保护的醇42，其中Y包含-COOR5，其中R5如上定义(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第1196页)。在Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.234647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.471360(t-BuOOH/Et3N)；和Williams等，1988，Tetrahedron Lett.295087(Br2)中描述了这样的氧化的一个示例性的方法，这四篇引用文献通过参考结合到本文中。优选地，通过用R5OH酯化，可以自相应的羧酸(即42，其中Y包括-COOH)合成保护的醇42，其中Y包含-COOR5基团(例如参见March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第393-394页，通过引用结合到本文中)。在另一个替代合成中，通过用过渡金属复合物羰基化，可以自保护的卤代-醇40，制备保护的醇42，其中Y包含-COOR5(参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第484-486页，Urata等，1991，TetrahedronLett.3236，4733)；和Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，这三篇引用文献通过参考结合到本文中)。
通过用羧化物等价物例如酰卤(即R5CO-Hal，其中Hal为碘、溴或氯，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第392页和Org.Synth.Coll.第III卷，Wiely，NY，第142，144，167和187页(1955))或者酸酐(即R5CO-O-OCR5，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第392-393页和Org.Synth.Coll第III卷，Wiely，NY，第11，127，141，169，237，281，428，432，690和833页(1955))酰化单保护的二醇39，可以制备保护的醇42，其中Y包括-OCOR5，其中R5如上定义，所有引用文献通过参考结合到本文中。优选地，通过将碱加入到含单保护的二醇39、羧化物等价物和有机溶剂的溶液中，该溶液优选维持在0℃-约室温范围内的恒定温度下，可以进行这个反应。适于使单保护的二醇39与羧化物等价物反应的溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、甲苯和醚，优选二氯甲烷。合适的碱包括(但不限于)氢氧化物来源，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或者胺例如三乙胺、吡啶或者二甲基氨基吡啶。通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程，当反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使产物分离。
按照熟知的方法(对一般综述，参见Corbridge PhosphorusAnOutline of its Chemistry，Biochemistry，and Uses，Studies in InorganicChemistry，第3版，第357-395页(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11239；和Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，New York(1969)；J.B.Sweeny在Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，PergamonOxford，1995，第2卷，第104-109页中，这四篇引用文献通过参考结合到本文中)，通过单保护的二醇10的磷酸化，可以制备保护的醇42，其中Y包括以下磷酸酯基团之一 其中R6如上定义。在合适的溶剂例如二甲苯或者甲苯中，在约100℃-150℃范围内的恒定温度下，通过用氧氯化磷处理单保护的二醇39约2-24小时，可以制备保护的醇42，其中Y包括下式的单磷酸酯基团 当通过采用合适的分析方法认为反应基本上进行完全后，用R6-OH水解反应混合物。合适的方法可参考Houben-Weyl，Methoden derOrganische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964，第XII/2卷，第143-210和872-879页中所述，通过引用结合到本文中。或者，当两个R6都为氢时，通过使单保护的二醇10与多磷酸甲硅烷基酯反应(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，通过引用结合到本文中)或者通过它们的苄基或苯基酯的氢解(Chen等，1998，J.Org.Chem.636511，通过引用结合到本文中)可以合成。在另一个替代方法中，当R6为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基时，通过使单保护的二醇39与合适取代的亚磷酰胺反应，随后用间-氯过苯甲酸(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29979，通过引用结合到本文中)氧化该中间体，或者通过使单保护的二醇39与二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯(Pop等，1997，Org.Prep.and Proc.Int.29341，通过引用结合到本文中)反应，可以制备一磷酸酯。亚磷酰胺是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者按照文献方法(参见例如Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.271023和Tanaka等，1988，Tetrahedron Lett.29199，两者通过引用结合到本文中)容易地制备。氯磷酸酯也是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者按照文献方法(例如，Gajda等，1995，Synthesis254099)制备。在另一个替代合成中，按照在Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.3611，1825中描述的方法，通过使IP+(OR6)3与单保护的二醇39反应，或者通过用合适的二烷基或二芳基磷酸酯使保护的卤代醇40烷基化(参见例如Okamoto，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，通过引用结合到本文中)，可以制备保护的醇42，其中Y包括一磷酸酯基团且R6为烷基或者芳基。
如在Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，GeorgThieme Verlag Stuttgart 1964，第XII/2卷，第881-885页中描述的，在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺存在下，通过使以上讨论的下式的一磷酸酯 与下式的磷酸酯反应， (市场上可得到，例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，可以合成保护的醇42，其中Y包括下式的二磷酸酯基团 其中R6如上定义。以相同的方式，通过使以上讨论的下式的二磷酸酯保护的醇 与以上描述的下式的磷酸酯反应， 可以合成保护的醇42，其中Y包括下式的三磷酸酯基团。 或者，如在Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54631中描述的，通过引用结合到本文中，当R6为H时，通过使单保护的二醇39与氯亚磷酸水杨基酯反应，然后焦磷酸化，接着用吡啶中的碘裂解由此得到的加成物，可以制备保护的醇42，其中Y包括三磷酸酯基团。
通过从保护的卤代醇40置换卤化物，可以制备保护的醇42，其中Y为-SO3H或者选自以下的杂环基 因此，当Y为-SO3H时，如在Gilbert Sulfonation and Related Reactions；WileyNew York，1965，第136-148页和第161-163页；Org.Synth.Coll.第II卷，Wiley，NY，558，564(1943)；and Org.Synth.Coll.第IV卷，Wiley，NY，529(1963)中描述的，所有三篇引用文献通过参考结合到本文中，通过使保护的卤代醇40与亚硫酸钠反应，可以合成保护的醇42。当Y为以上提及的杂环之一时，在碱存在下，通过使保护的卤代醇40与相应的杂环反应，可以制备保护的醇42。杂环是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者通过熟知的合成方法(参见在Ware，1950，Chem.Rev.46403-470中描述的方法，通过引用结合到本文中)制备。优选地，在约室温-100℃范围内，优选在50℃-70℃范围内的恒定的温度下，通过把含40、所述杂环和溶剂的混合物搅拌约10-48小时，可以进行这一反应。合适的碱包括氢氧化物碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾。优选地，在形成保护的醇42中采用的溶剂选自二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜、醇类例如甲醇或乙醇及其混合物。通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程，并且当反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使产物分离。
通过使合适的杂芳基环金属化，然后使得到的金属化的杂芳基环与保护的卤代醇40反应(对综述，参见Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon PressOxford 1985)，可以制备保护的醇42，其中Y为选自以下的杂芳基环 杂芳基环是市场上可以得到的或者通过熟知的合成方法(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J.Org.Chem.484307；Iwai等，1966，Chem.Pharm.Bull.141277和美国专利3,152,148号，所有的引用文献通过参考结合到本文中)制备。如在此使用的，术语“金属化”意指形成碳-金属键，该键在特征上基本上可以是离子化的。通过把约2当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含合适的有机溶剂和所述杂环的混合物中，可以实现金属化。需要2当量的碱1当量的碱使-OH基团或者-NH基团脱质子，第2个当量使杂芳基环金属化。或者，如在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)中描述的，通过引用结合到本文中，用碱稳定的、酸不稳定的保护基团可以保护杂芳基环的羟基。当羟基被保护时，仅需要1当量的碱。合适的碱稳定的、酸不稳定的羟基保护基团的实例包括(但不限于)醚类，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚、四氢吡喃基醚、四氢噻喃基醚、四氢呋喃基醚、四氢噻吩基醚、1-乙氧基乙基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、邻-硝基苄基醚、三苯基甲基醚、α-萘基二苯基甲基醚、对甲氧基苯基二苯基甲基醚、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基醚、三甲基甲硅烷基醚、异丙基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚，和酯，例如新戊酸酯、adamantoate和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。醚类为优选的，特别是直链的醚，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚。优选地，碱的pKa应高于待脱去质子的杂环的质子的pKa。对各种杂芳基环的pKas的列表参见Fraser等，1985，Can.J.Chem.633505，通过引用结合到本文中。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。如果需要，用配位剂，例如N，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或者六甲基磷酰胺(1970，J.Am.Chem.Soc.924664，通过引用结合到本文中)可以激活有机金属碱。适于合成其中Y为杂芳基环的保护的醇42的溶剂包括(但不限于)乙醚、四氢呋喃和烃类，例如戊烷。通常，由于杂原子的诱导作用，金属化发生在杂原子的α位，然而，本领域技术人员能够改进条件的变化，例如碱和溶剂的一致性，试剂加入的顺序、试剂加入的时间、及反应和加入的温度，以达到所需的金属化的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第30-42页，通过引用结合到本文中)。或者，通过采用卤代杂芳基，可以控制金属化的位置，其中卤素定位于需要金属化杂芳基环的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第33页和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47757，两者通过引用结合到本文中)。卤代杂芳基是市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可通过熟知的合成方法(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第78、85、122、193、234、261、280、308页，通过引用结合到本文中)制备。金属化后，将含金属化杂芳基环的反应混合物的温度调至约0℃-室温的温度范围内，并且加入保护的卤代醇40(用溶剂稀释或者以未稀释的形式加入)，优选在这样的速度下加入以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内。加入保护的卤代醇40后，在约室温至溶剂的沸点温度范围内的恒定温度下，将反应混合物搅拌并且可通过合适的分析技术，优选为薄层层析法或者高效液相层析法监测反应的进程。当反应基本上完成后，通过后处理和纯化可以分离保护的醇42。应理解本领域技术人员可以改进条件，例如保护的卤代醇40、碱、溶剂的一致性、试剂加入的顺序、时间和温度，以使产率和选择性最佳化。在Shirley等，1995，J.Org.Chem.20225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12845.；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56155；和Kessar等，1997，Chem.Rev.97721中，描述了在这样的转化中采用的示例性的方法。当Y为 时，如在Belletire等，1988，Synthetic Commun.182063中描述的，从它们的相应的羧酸衍生物(42，其中Y为-CO2H)，或者如在Skinner等，1995，J.Am.Chem.Soc.775440中描述的，从相应的酰氯(42，其中Y为-CO-卤代)，两者通过引用结合到本文中，可以制备保护的醇42。通过熟知的方法，例如在March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第437-438页中描述的方法，通过引用结合到本文中，可以自羧酸制备酰卤。当Y为 或 时，其中R7如上定义，按照在Kosolapoff，1951，Org.React.6273中描述的方法，通过首先使保护的卤代醇40与亚磷酸三烷基酯反应，随后按照在Smith等，1957，J.Org.Chem.22265中描述的方法，通过引用结合到本文中，使衍生的膦酸二酯与氨反应，可以制备保护的醇42。当Y为 时，如在Sianesi等，1971，Chem.Ber.1041880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49653中所述，两者通过引用结合到本文中)，通过使它们的磺酸衍生物(即42，其中Y为-SO3H)与氨反应，可以制备保护的醇42。流程12式46化合物的合成，它对应于化合物W(1)(2)-(CH2)4-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)4-内酯 如在流程12进一步阐述的，可以将保护的醇42脱保护，提供醇42a。脱保护方法依醇-保护基团的性质而定，参见例如，列于Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)，具体参见第48-49页中的方法，通过引用结合到本文中。本领域技术人员将能够易于选择合适的脱保护的方法。当醇被保护为醚官能团时(例如甲氧基甲基醚)，优选用含水或者醇酸使醇脱保护。合适的脱保护试剂包括(但不限于)盐酸水溶液、甲醇中的对甲苯磺酸、乙醇中的吡啶鎓-对甲苯磺酸盐、甲醇中的Amberlyst H-15、乙二醇单乙醚中的硼酸、水-四氢呋喃混合物中的乙酸，优选盐酸水溶液。这样的方法的实例分别描述在Bernady等，1979，J.Org.Chem.441438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.423772；Johnston等，1988，Synthesis393；Bongini等，1979，Synthesis618；和Hoyer等，1986，Synthesis655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；和Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.1001942中，所有文献通过引用结合到本文中。
流程12描述了保护的内酯醇46和内酯的合成。化合物46对应于式W(1)(2)-Zm-OPG的化合物，其中W(1)(2)为选自以下的内酯基团 通过采用熟知的缩合反应和Michael反应的修改的方法，从式43、45或者44的化合物，可制备保护的内酯醇46。在MultzerinComprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，PergamonOxford，1995，第5卷，第161-173页中公开了内酯的合成方法，通过引用结合到本文中。单保护的二醇43、亲电试剂保护的醇44和醛45是市场上易于得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或者通过熟知的合成方法得到。
当W(1)(2)为下式的β-内酯基团时 或 3-β-内酯 4-β-内酯按照Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.987874和Danheiser等，1991，J.Org.Chem.561176的方法，两者通过引用结合到本文中，通过一罐加成内酯化，可分别自醛45和亲电保护的醇44制备保护的内酯醇46。这种一罐加成内酯化方法由Multzer在ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，PergamonOxford，1995，第5卷，161页中综述，通过引用结合到本文中。当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时 或 γ-内酯 δ-内酯按照熟知的合成方法学，可以自醛45制备保护的内酯醇46。例如，在Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65494；Eisch等，1978，J.Organo.Met.Chem.C8160；Eaton等，1947，J. Org.Chem.371947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.421623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.1025004；和Raunio等，1957，J.Org.Chem.22570中描述了方法学，所有的引用文献通过参考结合到本文中。例如，如在Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65494中描述的，在合适的有机溶剂中，可以用约1当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱处理醛45，得到反应混合物。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠和六甲基二硅烷基氨基化锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。将反应混合物的温度调至约0℃-100℃的温度，优选约室温-50℃的范围内，并且加入下式的卤化物 其中z为1或者2(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)。将反应混合物搅拌约2小时-约48小时，优选约5-10小时的时间，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当认为反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使保护的内酯醇46分离。当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时 或 γ-内酯δ-内酯通过用强碱使相应的内酯脱质子化，得到内酯烯醇化物，并且使该烯醇化物与亲电试剂保护的醇44反应(对活性亚甲基化合物例如内酯的烯醇化物形成的详细讨论，参见House Modern Synthetic Reactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972第492-570页，对内酯烯醇化物与亲电试剂例如羰基化合物的反应的讨论，参见March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第944-945页，两者通过引用结合到本文中)，可以合成保护的内酯醇46。通过将约1当量的强有机金属碱，碱优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa，加入到含合适的有机溶剂和内酯的混合物中，可以实现内酯-烯醇化物的形成。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二甲基甲硅烷基叠氮钠和六甲基二甲基甲硅烷基叠氮锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。适于内酯-烯醇化物形成的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将反应混合物的温度调至约-78℃至室温，优选约-50℃-0℃的范围内，并且加入亲电试剂保护的醇44(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)，优选在这样的速度下加入以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内。将反应混合物搅拌约1 5分钟-约5小时，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使保护的内酯醇46分离。当W(1)(2)为下式的内酯基团时 按照在美国专利4,622,338号中描述的方法，通过引用结合到本文中，可以自醛45制备保护的内酯醇46。
当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时 或 γ-内酯δ-内酯按照三个步骤顺序，可以制备保护的内酯醇46。第一个步骤包括碱介导的亲电试剂保护的醇44与琥珀酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)或者戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)的反应，提供式44i的二酯中间体 其中x为1或者2，依要求的是γ还是δ内酯基团而定。通过将约1当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含合适的有机溶剂和琥珀酸酯或者戊二酸酯的混合物中，可以实现这个反应。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二甲基甲硅烷基叠氮钠和六甲基二甲基甲硅烷基叠氮锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将反应混合物的温度调至约-78℃-室温，优选约-50℃-0℃的范围内，并且加入亲电试剂保护的醇44(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)，优选在这样的速度下加入以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内。将反应混合物搅拌约1 5分钟-约5小时，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使二酯中间体分离。在第二个步骤中，用氢化物还原剂可以还原中间体二酯，得到二醇 按照在March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第1214页中参考的方法，通过引用结合到本文中，可进行该还原反应。合适的还原剂包括(但不限于)氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠和硼氢化锂。在第三个步骤中，按照Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.512034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.262677的方法，两者通过引用结合到本文中，用RuH2(PPh3)4可以将二醇氧化环合到产物保护的内酯醇46上。当W(1)(2)为下式的内酯基团时 如在Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.364275中描述的，通过引用结合到本文中，在催化量的1-二甲基氨基乙酰基(吡咯烷-2-基)甲基-二芳基膦-碘化铜(I)复合物存在下，通过使亲电试剂保护的醇44的Grignard盐，其中E为卤化物，与市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮反应，可以合成保护的内酯醇46。流程13式II、IIa化合物的合成 流程13阐述亚砜II的合成。首先将酯47转变成所需基团W10，后者如上定义。然后用氢硫化钠处理化合物48，从烷基卤化物形成硫醇。参见Wardell，在Parai The Chemistry of the Thiol Group，pt.l；WileyNew York，1974，第179-211页中。然后使硫醇与卤化物48缩合，形成硫化物52。然后将52中的酯转变为所需的基团W11，后者如上定义，以提供中间体，如上对流程9描述的那样，通过氧化剂将该中间体氧化，得到II。通过相同的方法，其中R1在每次出现时，为苯基可以形成式IIa化合物。流程14化合物III、IIIa的合成 流程14描述化合物III的合成，即其中双键存在于环中的化合物III。在第一个步骤中，通过熟知的合成方法，用烷基锂碱(烷基-Li，例如丁基锂)可将合适的杂环锂化(对这一综述，参见KatritzkyHandbook of Heterocyclic Chemistry，Pergamon PressOxford 1985)。仅将噻喃糖-型杂环在2-位锂化以得到化合物66，然后，后者依次与亲电试剂67反应，产生衍生物69(Benkeser，R.A.等，J.Amer.Chem.Soc.1948，70，1780；Ramanathan，V等，J.Amer.Chem.Soc.1962，27，1216；Chadwick，D.J.等，J.Chem.Soc.Perkinl 1977，887；Feringa，B.L.等，Synthesis 1988，316，所有的引用文献通过引用结合到本文中)。对文献方法的锂化，在溶剂例如乙醚、甘醇二甲醚或四氢呋喃，优选在乙醚中，通过使杂环与烷基锂衍生物例如甲基锂、正-、仲-或叔-丁基锂反应。优选地，配体，例如TMEDA、DMPU或HMPA，或者另一个强碱，例如叔丁醇钾包括在反应介质中。优选地，反应温度介于-40℃至+60℃之间，并且反应时间为约1-5小时。杂环是是市场上可以得到的或者通过熟知的合成方法制备。然后，以相同的方式，使70与69缩合，得到IIIi，其中每个环具有两个双键。在对取代的杂环类似的条件下，可以进行这样的反应(关于2-取代的呋喃和噻吩的锂化的综述参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Katritzky，AR.；Rees，W.C.编辑；Pergamon PressOxford，1986；第3卷，第771页)。金属化杂环形成后，在介于-40℃至+60℃之间的温度下，它们与亲电试剂(例如70)原位反应1小时-5天的反应时间。可以选择性还原环上双键或者通过熟知的合成方法处理以得到仅具有一个选择性定位的双键化合物IIIi(即双键可以定位在环内所需的位置上)，例如采用在March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第771-780页中公开的方法，通过引用结合到本文中。
最后，采用如以上对流程9描述的氧化剂，可以把中间体IIIi氧化为亚砜以提供IIIa。4.3.本发明的化合物或组合物的治疗用途按照本发明，将本发明的化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的本发明的组合物给予患有或者具有患以下疾病的风险的患者，优选为人，所述疾病包括心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。在一个实施方案中，“治疗”或者“治疗的”指疾病或者紊乱，或者至少一种可察觉的其症状的改善。在另一个实施方案中，“治疗”或者“治疗的”指抑制疾病或者紊乱的发展，或者物理的，例如可察觉的症状的稳定性，生理的，例如物理参数的稳定性，或者两者皆有。
在某些实施方案中，将本发明的化合物或者本发明的组合物给予患者，优选为人，作为抵御这样的疾病的预防性措施。如在此使用的，“预防”或者“预防的”指减少患上所指定的疾病或者紊乱的风险。在另一个实施方案中，“预防”或者“预防的”指延迟疾病或者紊乱的发作。在实施方案的一个优选模式中，将本发明的化合物和组合物作为预防性措施给予对以下疾病具有遗传诱因的患者，优选为人，所述疾病包括心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。这样的遗传性诱因的实例包括(但不限于)，载脂蛋白E的ε4等位基因，它增加阿尔滋海默氏病的可能性、在脂蛋白脂酶基因编码区域或启动子中的功能或无效突变的丧失(例如，编码区域的突变导致取代D9N和N291S；对增加心血管疾病、异常脂血症和异常脂蛋白血症的风险的脂蛋白脂酶基因的遗传性突变的综述参见Hayden和Ma，1992，Mol.Cell.Biochem.113171-176)，和家族性混合型高脂血症和家族性高胆固醇血症。
在另一个优选方式的所述实施方案中，本发明化合物或本发明组合物作为预防措施给予对以下疾病没有遗传易感性的患者心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症或阳萎。往往导致作为一种动脉粥样硬化加速形式的再狭窄的心脏旁路手术和经皮经腔冠状动脉血管成形术，常常导致多囊性卵巢疾病的妇女中的糖尿病，和常常导致阳萎的心血管疾病。因此，本发明组合物可用于预防一种疾病而同时治疗另一种疾病(例如预防多囊性卵巢疾病而同时治疗糖尿病；预防阳萎而同时治疗心血管疾病)。4.3.1.心血管疾病的治疗或预防本发明提供治疗或者预防心血管疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。如在此使用的，术语“心血管疾病”指心脏和循环系统的疾病。这些疾病常常与异常脂蛋白血症和或异常脂血症有关。本发明的化合物和组合物用于预防或者治疗的心血管疾病包括(但不限于)动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、局部缺血、血管内皮功能障碍，尤其是那些影响血管弹性的功能障碍、外周血管疾病、冠心病、心肌梗塞、脑梗塞和再狭窄。4.3.2.异常脂血症的治疗或预防本发明提供治疗或者预防异常脂血症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。
如在此使用的，术语“异常脂血症”指通过循环脂质的异常水平导致或者表现的疾病。当血液中的脂质水平达到太高的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。在本领域技术人员已知在医学论文中报道有正常的脂质水平。例如，在美国心脏协会(American Heart Association)的网站(web)和国立心脏、肺和血液研究所(National Heart，Lung and Blood Institute)的国立胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program)的网站可以发现被推荐的LDL、HDL、游离甘油三酯的血液水平及其它与脂质代谢相关的参数。(你的总胆固醇水平(Your Total Cholesterol Level)[在线]，2000，[2001-10-11检索])。自国际互联网检索<URLhttp∥www.americanheart.org/cholesterol/about level.html>.你需要了解什么(What You Need to Know)[在线]，2000，[2001-10-11检索])。自国际互联网检索<URLhttp∥www.nhlbinih.gov/health/public/heart/chol/hbc-what.htm>)。目前，推荐的血液中HDL胆固醇水平大于35mg/dL，推荐的血液中LDL胆固醇水平低于130mg/dL，推荐的血液中LDL∶HDL胆固醇比率低于5∶1，理想地是3.5∶1，和推荐的血液中游离甘油三酯水平小于200mg/dL。
本发明的化合物和组合物用于预防或者治疗的异常脂血症包括(但不限于)高脂血症和低血液水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。在某些实施方案中，本发明的化合物预防或者治疗的高脂血症为家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、减少或者缺乏的脂蛋白脂酶水平或者活性，包括由脂蛋白脂酶突变导致的减少或者缺乏、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血液水平的酮体(例如β-OH丁酸)、高血液水平的Lp(a)胆固醇、高血液水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高血液水平的极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和高血液水平的非酯化脂肪酸。
本发明还提供改变患者体内脂质代谢的方法，例如减少患者血液内的LDL、减少患者血液内的游离甘油三酯、增加患者血液内的HDL对LDL的比率，和抑制皂化的和/或非皂化的脂肪酸合成，所述方法包括以有效改变脂质代谢的量给予患者本发明的化合物或者含本发明化合物的组合物。4.3.3.异常脂蛋白血症的治疗或预防本发明提供治疗或者预防异常脂蛋白血症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。
如在此使用的，术语“异常脂蛋白血症”指通过循环脂蛋白的异常水平导致或者表现的疾病。当血液中的脂蛋白水平达到太高的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。反之，当血液中的脂蛋白水平达到太低的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。本领域技术人员已知在医学论文中报道有正常的脂蛋白水平。
本发明的化合物和组合物用于预防或者治疗的异常脂蛋白血症包括(但不限于)高血液水平的LDL、高血液水平的载脂蛋白B(apoB)、高血液水平的Lp(a)、高血液水平的apo(a)、高血液水平的VLDL、低血液水平的HDL、减少或者缺乏的脂蛋白脂酶水平或者活性，包括由脂蛋白脂酶突变导致的减少或者缺乏、低α-脂蛋白血症、与糖尿病有关的脂蛋白异常、与肥胖症有关的脂蛋白异常、与阿尔滋海默氏病有关的脂蛋白异常和家族性混合型高脂血症。
本发明还提供减少患者血液内apo C-II水平、减少患者血液内apoC-III水平、升高与HDL相关的蛋白的水平的方法，包括(但不限于)患者血液内apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo E、升高患者血液内apo E水平和促进患者血液内甘油三酯的清除，所述方法包括以分别有效产生所述减少、升高或者促进作用的量给予患者本发明化合物或者含本发明化合物的组合物。4.3.4.葡萄糖代谢疾病的治疗或预防本发明提供治疗或者预防葡萄糖代谢疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。如在此使用的，术语“葡萄糖代谢疾病”指通过异常葡萄糖贮存和/或使用导致或者表现的疾病。当葡萄糖代谢(即血液胰岛素、血液葡萄糖)指标达到太高的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。反之，当葡萄糖代谢指标达到太低的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。本领域技术人员已知医学论文中报道的正常的葡萄糖代谢指标。
本发明的化合物和组合物用于预防或者治疗的葡萄糖代谢疾病包括(但不限于)受损伤的葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、胰岛素抗性相关的乳腺、结肠或者前列腺癌、糖尿病，包括(但不限于)非-胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、妊娠糖尿病(GDM)，以及年轻人的青春晚期糖尿病(MODY)、胰腺炎、高血压、多囊性卵巢疾病，以及高水平的血液胰岛素和/或葡萄糖。
本发明还提供改变患者体内葡萄糖代谢的方法，例如增加患者的胰岛素敏感性和/或耗氧量，所述方法包括以有效改变葡萄糖代谢的量给予患者本发明化合物或者含本发明化合物的组合物。4.3.5.与PPAR有关疾病的治疗或预防本发明提供治疗或者预防与PPAR有关的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。如在此使用的，“与PPAR有关的疾病的治疗或者预防”包括治疗或预防类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、炎性肠疾病、乳腺癌、结肠癌或者前列腺癌、低水平的血液HDL、低水平的血液、淋巴和/或脑脊液apo E、低血液、淋巴和/或脑脊液水平的apo A-I、高水平的血液VLDL、高水平的血液LDL、高水平的血液甘油三酯、高水平的血液apo B、高水平的血液apo C-III和降低的肝素化后肝脂酶对脂蛋白脂酶活性的比率。HDL可以在淋巴和/或脑脊液中被升高。4.3.6.肾病的治疗或预防本发明提供治疗或者预防肾疾病的的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。通过本发明的化合物可治疗的肾病包括肾小球疾病(包括(但不限于)急性和慢性肾小球性肾炎、迅速进展的肾小球性肾炎、肾病变综合征、病灶性增殖性肾小球性肾炎、与全身性疾病有关的肾小球损害、例如全身性红斑狼疮、古德帕斯彻氏综合征、多发性骨髓瘤、糖尿病、瘤形成、镰状细胞疾病和慢性炎性疾病)、肾小管疾病(包括(但不限于)急性肾小管坏死和急性肾衰竭、多囊性肾病、髓质海绵肾、髓质囊肿、肾原性糖尿病，以及肾小管性酸中毒)、肾小管间质疾病(包括(但不限于)肾盂肾炎、药物和毒素诱导的肾小管间质肾炎、血钙过多性肾病变和血钾过少性肾病变)、急性和迅速进展的肾衰竭、慢性肾衰竭、肾石病或者肿瘤(包括(但不限于)肾细胞癌和肾母细胞瘤)。在一个最优选的实施方案中，通过本发明的化合物治疗的肾疾病为血管疾病，包括(但不限于)高血压、肾硬化、微血管病性溶血性贫血、动脉粥样硬化栓塞性肾病、弥散性皮层坏死和肾梗塞。4.3.7.癌症的治疗或预防本发明提供治疗或者预防癌症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。通过给予本发明的化合物或者组合物可以治疗或者预防的癌症包括(但不限于)人肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞瘤、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞、前髓细胞、髓细胞、单核细胞和红白血病)、慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)，以及真性红细胞增多、淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症和重链疾病。在最优选的实施方案中，通过给予本发明的化合物治疗或者预防的癌症为与癌症有关的胰岛素抗性或者X综合征有关的癌症，包括(但不限于)乳腺、前列腺和结肠癌。4.3.8.其它的疾病的治疗或预防本发明提供治疗或预防阿尔滋海默氏病、X综合征、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、炎症和阳萎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。
如在此使用的，“治疗或预防阿尔滋海默氏病”包括治疗或预防与阿尔滋海默氏病有关的脂蛋白异常。
如在此使用的，“X综合征或者代谢异常综合征的治疗或预防”包括它们的症状的治疗或预防，症状包括(但不限于)受损伤的葡萄糖耐受性、高血压和异常脂血症/异常脂蛋白血症。
如在此使用的，“治疗或预防败血症”包括治疗或预防败血性休克。
如在此使用的，“治疗或预防血栓形成疾病”包括治疗或预防高血液水平的纤维蛋白原和促进纤维蛋白的溶解作用。
除了治疗或预防肥胖症以外，可以给予个体本发明的化合物和组合物以促进个体的体重减少。4.4.手术用途心血管疾病例如动脉粥样硬化经常需要手术方法例如血管成形术。血管成形术经常伴随将称作加固“移植片固定膜”的金属管状结构放置到损伤的冠状动脉中。对更严重的疾病，可以需要开胸手术例如冠状动脉旁路手术。这些手术方法必需采用介入性(invasive)手术装置和/或植入物，并且与再狭窄和血栓形成的高风险有关。因此，本发明的化合物和组合物可以用作手术装置(例如导管)和植入物(例如移植片固定膜)的包覆物(coatings)以减少与治疗心血管疾病中采用的介入性方法有关的再狭窄和血栓形成的风险。4.5.兽用与家畜用途可以把本发明的组合物给予非人动物以用于治疗或者预防在此公开的疾病或紊乱的兽用用途。
在一个具体的实施方案中，非人动物为家庭宠物。在另一个具体的实施方案中，非人动物为家畜动物。在一个优选的实施方案中，非人动物为哺乳动物，最优选为牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或者豚鼠。在另一个优选的实施方案中，非人动物为家禽种类，最优选为鸡、火鸡、鸭、鹅或者鹌鹑。
除兽用用途以外，本发明的化合物和组合物可以用于减少家禽的脂肪含量以产生更精瘦的肉。或者，通过将化合物给予鸡、鹌鹑或者鸭，本发明的化合物和组合物可以用于减少蛋的胆固醇含量。对非人动物用途，通过动物饲料或者作为畜用顿服药(drench)组合物口服，可以给予本发明的化合物和组合物。4.6.治疗/预防给药和组合物由于本发明的化合物和组合物的活性，它们可以用于兽用和人用医疗中。如在以上部分4.3中描述的，本发明的化合物和组合物用于治疗或者预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。
本发明通过给予患者治疗有效量的本发明化合物和含本发明化合物的组合物提供治疗和预防的方法。患者为动物，包括(但不限于)动物，例如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等，并且更优选为哺乳动物，最优选为人。
优选口服给予本发明的化合物和组合物。本发明的化合物和组合物也可以通过任何其它的便利的途径，例如通过静脉输注或者大剂量注射，通过上皮或粘膜皮肤衬(1inings)(例如口服粘膜、直肠和肠道粘膜等)吸收给予，并且可以与另外一种生物活性药物一起给予。给药可以是系统或者局部给予。各种传递系统是已知的，例如以脂质体包囊，微粒、微囊、胶囊等，并且可以用于给予本发明的化合物。在某些实施方案中，给予患者一种以上的本发明化合物。给药方法包括(但不限于)真皮内、肌内、腹膜内、静脉、皮下、鼻内、硬脊膜外、口服、舌下、鼻内、脑室内、阴道内、经皮、直肠、经吸入或者局部，特别是耳、鼻、眼或者皮肤给药。优选的给药模式应当留待医生的判断，并且应部分依医学疾病的部位而定。在大多数情况下，给药应使本发明的化合物释放到血流中。
在具体的实施方案中，可能需要向需要治疗的部位局部给予本发明的一种或者更多种化合物。例如，这可以通过但不局限于以下途径来达到目的，包括通过手术期间局部输注、局部应用，例如与手术后伤口敷料联合用药，通过注射、通过插管、通过栓剂或者通过植入物，所述植入物为多孔、非-多孔、或者凝胶材料，包括膜，例如sialastic膜或者纤维。在一个实施方案中，通过在动脉粥样硬化蚀斑组织的部位(或者形成的部位)直接注射给药。
在某些实施方案中，例如，为治疗阿尔滋海默氏病、可能需要通过任何合适的途径，包括心室内、鞘内和硬膜外注射把本发明的一种或者更多种本发明化合物引入到中枢神经系统内。通过向连接于贮库例如Ommaya贮库的心室内插管，可以方便地进行心室内注射。
也可以采用肺部给药，例如，通过使用吸入器或者喷雾器，以含有雾化剂的制剂，或者通过以碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂灌注。在某些实施方案中，本发明的化合物可以配制为含有常规粘合剂和媒介物例如甘油三酯的栓剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以以囊泡，特别是微脂粒传递(参见Langer，1990，Science2491527-1533；Treat等，在Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(编辑)，Liss，New York，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，第317-327页；通常参见同上)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以以控释系统传递。在一个实施方案中，可以采用泵(参见Langer，同上，Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201；Buchwald等，1980，Surgery88507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一个实施方案中，可以采用聚合物材料(参见Medical Apphcations of ControlledRelease，Langer，and Wise(编辑)CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Smolen和Bell(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；也参见Levy等，1985，Science228190；During等，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71105)。在另一个实施方案中，控释系统可以被放置到接近待治疗的靶区域，例如肝，因此仅需要一部分全身剂量(参见例如Goodson，在Medical Applications ofControlled Release，在上文，第2卷，第115-138页(1984)中)。可以采用在Langer，1990，Science2491527-1533的综述中讨论的其它的控释系统。
本发明的化合物和组合物含有与合适量的药学上可接受的媒介物、赋形剂、或者稀释剂一起的治疗有效量的一种本发明化合物、任选一种以上的本发明化合物，它们优选以纯化形式存在，以便提供适合给予患者的形式。
在一个具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”意指被联邦或者洲政府的管理机构批准或者列于美国药典或者其它的普遍承认的药典中，以用于动物，特别是人中。术语“媒介物”指与本发明化合物一起给予的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。这样的药用媒介物可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或者合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药用媒介物可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶态二氧化硅、脲等。另外，可以采用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当给予患者时，本发明的化合物和组合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂、或者稀释剂优选为灭菌的。当静脉给予本发明的化合物时，水为优选的媒介物。盐水溶液和含水右旋糖和甘油溶液也可以用作液体媒介物，特别是用作注射溶液。合适的药用媒介物也包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、干燥脱脂奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的化合物和组合物也可以含少量的润湿剂或者乳化剂，或者pH缓冲剂。
本发明的化合物和组合物可以采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊剂、含液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、混悬剂或者任何其它的适于使用的形式。在一个实施方案中，药学上可接受的媒介物为胶囊剂(参见例如美国专利5,698,155号)。在E.W.Martin的“Remington’s PharmaceuticalSciences”中描述了其它的合适的药用媒介物实例。
在一个优选的实施方案中，按照常规方法，可以将本发明的化合物和组合物配制为适于对人静脉给药的药用组合物。一般地，用于静脉给药的本发明的化合物和组合物为在灭菌等渗含水缓冲液中的溶液。必要时，组合物也可以包括助溶剂。用于静脉给药的组合物可以任选包含局部麻醉药利多卡因以缓解注射部位的疼痛。通常，将各成分或者分开提供或者以单位剂型混合在一起，例如，作为在气密的容器例如指明活性成分的量的安瓿或者小药囊中的干燥冷冻粉末或者无水浓缩物。当本发明的化合物通过静脉输注给予时，例如它可以用含灭菌药用级的水或者盐水的输液瓶来调制。当本发明的化合物通过注射给予时，可以提供一安瓿的灭菌注射用水或者盐水以便在给药前混合各成分。
用于口服传递的本发明的化合物和组合物可以为片剂、锭剂、含水性或者油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或者酏剂的形式。用于口服传递的本发明的化合物和组合物也可以以食物和食物混合物的形式配制。口服给予的化合物和组合物可以含一种或者更多种任选的试剂，例如，甜味剂例如果糖、阿斯帕坦或者糖精、矫味剂例如薄荷、冬青油或樱桃、着色剂和防腐剂，以提供药学上适口的制剂。另外，当为片剂或者丸剂形式时，可以将化合物和组合物包衣以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在延长的时间期间提供持续的作用。围绕渗透活性驱动(drivng)化合物的选择性渗透膜也适于口服给予本发明的化合物和组合物。在这些最新的平台上，通过驱动化合物可以吸收来自胶囊周围的环境的流体，其膨胀以置换通过孔径的药物或者药物组合物。与即释制剂的峰分布不同，这些传递平台可以提供必需的零级传递分布。也可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或者硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包括标准媒介物，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的媒介物优选为药用级。
本发明的化合物有效治疗在此公开的具体的疾病或者病症的量应依疾病或者病症的性质而定，并且可通过标准临床技术确定。另外，可以任选采用体外或者体内试验以帮助鉴定最佳剂量范围。在化合物和组合物中所采用的精确的剂量也应依给药途径和疾病或者病症的严重性而定，并且应当按照医生的判断和每位患者的情况来确定。然而，口服给药的合适的剂量范围一般为约每千克体重0.001毫克-200毫克的本发明化合物。在一个具有的本发明的优选实施方案中，口服剂量为每千克体重0.01毫克-70毫克，更优选为每千克体重0.1毫克-50毫克，更优选为每千克体重0.5毫克-20毫克，更优选为每千克体重1毫克-10毫克。在最优选的实施方案中，口服剂量为每千克体重5毫克的本发明化合物。在此确定的剂量指所给予的总量，即如果给予一种以上的本发明化合物时，优选剂量相当于所给予的本发明化合物的总量。口服组合物优选含10％-95％重量的活性成分。
对静脉(i.v.)给药的合适的剂量范围为每千克体重0.01毫克-100毫克、每千克体重0.1毫克-35毫克和每千克体重1毫克-10毫克。对鼻内给药的合适的剂量范围一般为约0.01pg/kg体重-1mg/kg体重。栓剂一般相当于每千克体重含0.01毫克-50毫克的本发明化合物并且包含介于0.5％-10％重量的活性成分。对真皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬脊膜外、舌下、脑室内、阴道内、经皮给药或者经吸入给药所推荐的剂量介于每千克体重0.001毫克-200毫克的范围内。依化合物所给予的区域而定，用于局部给药的本发明化合物的合适的剂量介于0.001毫克-1毫克的范围内。自体外或者动物模型试验系统推导的剂量-反应曲线，可以用外推法求得有效剂量。这样的动物模型和系统是本领域技术人员熟知的。
本发明也提供含一种或者更多种填充有一种或者更多种本发明化合物的容器的药剂包或者药剂盒。任选与这样的容器有关的通告应以管理药品或者生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定的形式存在，该通告应由管理制造、使用或销售的人用药物机构批准。在某些实施方案中，药剂盒含有一种以上的本发明化合物。在另一个实施方案中，药剂盒含有一种本发明的化合物和另一种调节脂质的化合物，包括(但不限于)他汀类、噻唑烷二酮类或者贝特类。
在用于人体前，对本发明的化合物优选在体外和体内测定其所需的治疗或者预防活性。例如，体外试验可以用于测定给予本发明的具体化合物或者本发明化合物的组合对降低脂肪酸合成是否是优选的。采用动物模型系统，也可以证实本发明的化合物和组合物是有效和安全的。
其它的方法是本领域技术人员已知的并且在本发明的范围内。4.7.联合治疗在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物和组合物可以与至少一种其它的治疗药物用于联合治疗中。本发明的化合物和治疗药物可以作用相加，或者，更优选起协同作用。在一个优选实施方案中，本发明化合物或者包含本发明化合物的组合物与另一种治疗药物一同给予。后者如同本发明的化合物可以为相同组合物或者不同的组合物的一部分。在另一个实施方案中，本发明化合物或者含本发明化合物的组合物在给予另一种治疗药物之前或者之后给药。本发明的化合物和组合物用于治疗的许多种疾病为慢性疾病，在一个实施方案中，联合治疗包括在给予本发明化合物或者含本发明化合物的组合物和包含另一种治疗药物的组合物之间交替使用，例如，使与具体药物有关的毒性减至最小。每种药物或者治疗药物的给药的持续时间可以是，例如一个月、三个月、六个月或者一年。在某些实施方案中，当本发明的组合物与另一种潜在产生包括(但不限于)毒性在内的不利副作用的治疗药物同时给药时，所述治疗药物可以以低于产生不利副作用的阈值的剂量下便利地给予。
本发明的化合物和组合物可以与他汀类一同给药。用于与本发明的化合物和组合物联合的他汀类包括(但不限于)阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、新伐他汀和西立伐他汀。
本发明的化合物和组合物也可以与PPAR激动剂例如噻唑烷二酮或者贝特类一同给药。用于与本发明的化合物和组合物联合的噻唑烷二酮类包括(但不限于)5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮、曲格列酮、吡格列酮、西格列酮、WAY-120，744、恩格列酮、AD 5075、达格列酮和罗格列酮。用于与本发明的化合物和组合物联合的贝特类包括(但不限于)吉非贝齐、非诺贝特、氯贝丁酯或者环丙贝特。如先前提及的，治疗有效量的贝特类和噻唑烷二酮经常具有毒性副作用。因此，在本发明的一个优选实施方案中，当本发明的组合物与PPAR激动剂联合给药时，PPAR激动剂的剂量低于伴随毒性副作用发生的剂量。
本发明的化合物和组合物也可以与胆汁酸结合树脂一同给药。用于与本发明的化合物和组合物联合的胆汁酸结合树脂包括(但不限于)考来烯胺和考法替泊盐酸盐。本发明的化合物和组合物也可以与烟酸或者烟酸一同给药。本发明的化合物和组合物也可以与RXR激动剂联合给药。用于与本发明的化合物联合的RXR激动剂包括(但不限于)LG 100268、LGD 1069、9-顺式视黄酸、2-(1-(3，5，5，8，8-五甲基5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基)-吡啶-5-甲酸、或4-((3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基)-苯甲酸。本发明的化合物和组合物也可以与抗肥胖药一同给药。用于与本发明的化合物联合的抗肥胖药包括(但不限于)β-肾上腺素能受体激动剂，优选为β-3受体激动剂，芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、安非他酮、氟西汀和芬特明。本发明的化合物和组合物也可以与激素一同给药。用于与本发明的化合物联合的激素包括(但不限于)甲状腺激素、雌激素和胰岛素。优选的胰岛素包括(但不限于)可注射的胰岛素、经皮胰岛素、吸入胰岛素、或者它们的任何组合。作为胰岛素的一种替代，可以使用胰岛素的衍生物、促分泌素、增敏剂或者模拟物。用于与本发明的化合物联合的胰岛素促分泌素包括(但不限于)毛喉素、二丁酰基(dibutryl)cAMP或者异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)。
本发明的化合物和组合物也可以与tyrophostine或其类似物一同给药。用于与本发明的化合物联合的tyrophostines包括(但不限于)tyrophostine51。
本发明的化合物和组合物也可以与基于磺酰脲类的药物一同给药。用于与本发明的化合物联合的基于磺酰脲类的药物包括(但不限于)格列派特、格列吡特、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲和托列环脲。本发明的化合物和组合物也可以与双胍一同给药。用于与本发明的化合物联合的双胍包括(但不限于)甲福明、苯乙双胍和丁福明。本发明的化合物和组合物也可以与α-葡萄糖苷酶抑制剂一同给药。用于与本发明的化合物联合的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括(但不限于)阿卡波糖和米格列醇。
本发明的化合物和组合物也可以与apo A-I激动剂一同给药。在一个实施方案中，apo A-I激动剂为载脂蛋白A-I(apo A-IM)的Milano形式。在一个实施方案的优选模式中，通过Abrahamsen的美国专利5,721,114号的方法生产用于与本发明的化合物联合给予的载脂蛋白A-IM。在一个更优选的实施方案中，apo A-I激动剂为肽激动剂。在一个实施方案的优选模式中，用于与本发明的化合物联合给予的apoA-I肽激动剂为Dasseux的美国专利6,004,925或6,037,323号中的肽。
本发明的化合物和组合物也可以与载脂蛋白E(apo E)一同给药。在一个实施方案的优选模式中，通过Ageland的美国专利5,834,596号的方法生产用于与本发明的化合物联合给予的apo E。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以与升高HDL的药物、HDL促进剂、载脂蛋白A-I调节剂、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因一同给药。4.8.与心血管药物的联合治疗本发明的化合物和组合物可以与已知的心血管药物一同给药。用于与本发明的化合物联合以预防或者治疗心血管疾病的心血管药物包括(但不限于)外周抗肾上腺素能药物、中枢作用的抗高血压药物(例如甲基多巴、甲基多巴HCl)、抗高血压的直接血管扩张剂(例如、二氮嗪、肼屈嗪HCl)、影响肾素-血管紧张素系统的药物、外周血管扩张剂、酚妥拉明、抗心绞痛药物、强心甙、纤维扩张剂(例如，氨力农、米力农、依洛昔酮、fenoximone、伊马唑旦、硫马唑)、抗心律失常药物、钙通道阻断剂、ranitine、波生坦和曲格列酮。4.9.与癌症治疗的联合疗法本发明的化合物和组合物可以与放射治疗或一种或者更多种化学治疗药一同给予。对放射治疗，放射可以是咖玛射线或者X-射线。对放射疗法的一般综述，参见Henman，第12章，Principles ofRadiation Therapy Cancer，在Principles and Practice of Oncology，DeVita等编辑，第2版中，J.B.Lippencott Company，Philadelphia。有用的化学治疗药包括甲氨蝶呤、紫杉酚、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、喜树碱、博来霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、放线菌素、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞宾、紫杉醇和多西特尔。在一个具体的实施方案中，本发明的组合物还包括一种或者更多种化学治疗药和/或与放射疗法同时给予。在另一个具体的实施方案中，给予本发明的组合物之前或者之后可以给予化学疗法或放射疗法，优选给予本发明的组合物之后至少1小时、5小时、12小时、一天、一周、一月，更优选几个月(例如、最多可达3个月)。
5.实施例5.1.a.6-(5，5-二甲基-6-羟基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己-1-醇(在此称作化合物A)的合成 6-(6-羟基-5，5-二甲基-己烷-1-亚硫酰基)-2，2-二甲基-己-1-醇6-(5，5-二甲基-6-羟基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己-1-醇向6-(5，5-二甲基-6-羟基-己基-1-硫烷基(sulfanyl))-2，2-二甲基-己-1-醇(5.1g，17.5mmol)在冰乙酸(25ml)中的溶液中加入过氧化氢(50wt％在水中；1.20g；17.5mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌22小时，然后用水(200ml)稀释，用氯仿(2×150ml)提取。用饱和NaHCO3溶液(3×100ml)和饱和NaCl溶液(100ml)连续洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，真空浓缩，高真空干燥，得到为澄明的油的粗产物(5.60g；105％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppp＝3.29(AB，2H，J＝12.2)；3.27(AB，2H，J＝12.2)；2.70(m，4H)；2.48(sbr，2H)；1.76(m，4H)；1.44(m，4H)；1.30(4H)；0.87(s，6H)；0.86(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δppp＝76.80；71.39；52.20；38.08；35.15；24.21；24.03；23.66；23.26。对C16H35SO3(MH+)的计算值307.2307，实测值307.2309。5.1.b.6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇的合成 6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇向6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇(3.0g，7.0mmol)在冰乙酸(20mL)中的溶液中加入过氧化氢(50wt％在水中；0.5mL；7.0mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌22小时，然后用水(100mL)稀释，用氯仿(3×80mL)提取。用饱和NaHCO3溶液(3×80mL)和饱和NaCl溶液(80mL)连续洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，真空浓缩，高真空干燥，得到为油的粗品6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇(2.63g；88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.42-7.12(m，10H)，3.78-3.58(m，2H)，3.58-3.45(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.68-2.39(m，2H)，1.95-1.50(m，8H)，1.50-1.00(m，10H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)144.5，144.4，128.4，128.3，126.5，126.2，126.1，72.2，72.1，71.9，52.4，52.0，43.2，37.8，37.7，23.2，22.9，22.4，21.7，21.5。HRMS(LSIMS，nba)对C26H39O3S1(MH+)的计算值431.2620，实测值431.2611。5.1.c.5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊-1-醇的合成 5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊-1-醇向5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基-1-硫烷基)-2，2-二甲基-戊-1-醇(10.0g，38.0mmol)在冰乙酸(50mL)中的溶液中加入过氧化氢(50wt％在水中，2.64g，38.0mmol)，同时在冰-水浴中冷却。在低于5℃下，把反应混合物搅拌4小时并在冰箱中贮存过夜。用水(500mL)稀释反应混合物，用氯仿(2×250mL)提取。用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和饱和NaCl溶液(200mL)连续洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，真空浓缩，高真空干燥，得到为澄明的油的粗产物(12.8g)。把粗产物溶于热的乙酸乙酯(约20mL)中并过滤。向该溶液中缓慢加入己烷，直到产生轻微浑浊，该浑浊液通过加入小份乙酸乙酯澄清。使溶液冷却至室温并在-5℃下贮存过夜，得到为白色结晶固体的5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊-1-醇(7.10g，67.2％)。Mp.53-54℃。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)3.31(m，4H)，2.78-2.50(m，4H)，2.45(br.，2H)，1.67-1.80(m，4H)，1.50-1.25(m，4H)，0.87(s，6H)，0.86(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)70.82，52.82，37.35，35.16，24.16，23.86，17.43。HRMS(LSIMS，gly)对C14H31O3S1(MH+)的计算值279.1994，实测值279.2015。5.1.d.5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊基亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇的合成 5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊基亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇在室温下，于5分钟内，向5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊硫基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇(3.37g，8.14mmol)在冰乙酸(100mL)中的溶液中滴加50％过氧化氢水溶液(0.55g，8.14mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌3小时，同时通过TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)监测反应进展。浓缩反应混合物，得到粗品产物(3.5g)，将其经硅胶柱层析法(二氯甲烷，然后二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1，随后二氯甲烷/乙醇＝1/1)纯化。浓缩含有产物的部分并在120℃下，于高真空下干燥2.5小时，得到为无色粘稠油的5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊基亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇(2.55g，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.30(m，8H)，7.20(m，2H)，3.66-3.56(m，4H)，2.54-2.38(m，4H)，2.13(br.，2H)，1.90-1.43(m，8H)，1.33(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)144.56，128.68，126.66，126.62，126.62，71.82，71.57，52.92，43.38，43.35，37.56，37.43，22.14，21.77，17.87，17.17。HRMS(LSIMS，gly)对C24H35O3S1(MH+)的计算值403.2307，实测值403.2295。5.2.雄性Sprague-Dawley大鼠体内的LDL-胆固醇，HDL-胆固醇和甘油三酯水平通过以1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20(给药媒介物)口服管饲法，在早晨以100mg/kg的剂量每天给予混合食物(chow)喂饲的雄性Sprague-Dawley大鼠示例性的本发明化合物，连续7天。对动物每天称重。整个研究期间，动物可以自由接近啮齿动物混合食物和水。7天给药后，晚上处死动物，并通过免疫电泳法和体重增加百分比，测定血清的脂蛋白胆固醇分布、血清甘油三酯、总胆固醇VLDL、LDL和HDL胆固醇，以及HDL胆固醇对VLDL加LDL胆固醇的比率、载脂蛋白A-I、C-II、CIII和E。5.3.肥胖的雌性Zucker大鼠体内的LDL-胆固醇，HDL-胆固醇和甘油三酯水平5.3.1.实验A在早晨通过以1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20口服管饲法，每天给予8周龄肥胖的雌性Zucker大鼠给药媒介物、化合物A(86mg/kg体重)或者曲格列酮(120mg/kg体重)，连续7天。曲格列酮是市场上可以得到的。将细碎的片剂悬浮在用于给药的媒介物中。初次给药前禁食6小时后和第7次给药后得到眼眶血样。
测定血清的总胆固醇和甘油三酯、脂蛋白胆固醇分布、合并的VLDL加LDL胆固醇(也指为含脂蛋白胆固醇或非HDL胆固醇的apoB)、HDL胆固醇和HDL胆固醇对VLDL加LDL胆固醇的比率、血清葡萄糖和非酯化脂肪酸以及体重增加百分比。5.3.2.实验B、C、D和E在多种不同的实验中，在早晨通过以1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20(给药媒介物)口服管饲法，以各种剂量每天给予10周龄的肥胖的雌性Zucker大鼠示例性的本发明化合物和曲格列酮，连续14天。动物每天称重。整个研究期间，动物可以自由接近啮齿动物混合食物和水。禁食6小时后，在下午不须麻醉自尾静脉测定血液葡萄糖。自治疗前和治疗一周后的眼眶静脉丛(用O2/CO2麻醉)连续得到的血液样品也可以制备血清，并且采用脂质和胰岛素测定。2周时，禁食6小时后，不须麻醉自尾静脉再次测定血液葡萄糖。此后不久，晚上通过吸入CO2处死动物并且收集心脏血清并评价各种脂质和胰岛素。给药前和安乐死时每天测量体重。自禁食大鼠测定临治疗前和治疗1-2周后的血液葡萄糖和血清胰岛素水平。治疗2周后，测定处死时肝对体重的百分比。5.4.LDL受体缺乏的小鼠体内的脂蛋白胆固醇分布纯合的家族性高胆固醇血症为罕见的人类疾病(～1/1,000,000)。其特征在于没有或者缺少LDL受体，显著升高的血清LDL胆固醇水平和动脉粥样硬化的早期和严重发作。人体内这种疾病更常见的形式，纯合的家族性高胆固醇血症，约每500人中就有1人发生。患有这种疾病的纯合形式的患者也伴随存在升高的LDL水平和动脉粥样硬化的早期发作。
按照在Ishibashi等，1993，J.Clin.Invest.92883-893；Ishibashi等，1994，J.Clin.Invest.931885-1893中描述的方法，其通过引用结合到本文中，可以研究化合物A对纯合的家族性高胆固醇血症的小鼠模型的LDL水平的作用。当喂饲混合食物时，LDL受体缺乏的小鼠相对于野生型小鼠具有升高的LDL胆固醇。当喂饲富含胆固醇的食物时，这些小鼠发展为动脉粥样硬化。5.5.自雄性Sprague-Dawley大鼠分离的肝细胞内非皂化和皂化的脂质的合成制备洗出缓冲液含有149mM氯化钠、9.2mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸钠、1.7mM果糖、0.5mM EGTA、10U/mL肝素(pH7.5)和消化缓冲液含6.7mM氯化钾、143mM氯化钠、9.2mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸钠、5mM氯化钙二水合物、1.7mM果糖、0.2％牛血清白蛋白、100U/mL I型胶原酶、93U/mL透明质酸酶、160BAEE/mL胰蛋白酶抑制剂(pH7.5)。灌注前氧化溶液。制备洗涤缓冲液含有Dulbecco氏改良Eagles培养基(DMEM)(含4.5gm/LD-葡萄糖、2mM GlutMax-1、0.2％BSA、5％小牛血清(FBS)、12nM胰岛素、1.2μM氢化可的松)和DMEM+HS溶液(含DMEM、2mMGlutMax-1、20nM δ-氨基乙酰丙酸、17.4mM MEM非必需氨基酸、20％FBS、12nM胰岛素和1.2μM氢化可的松)。制备含DMEM、2mM GlutMax-1、20nM δ-氨基乙酰丙酸和17.4mM MEM非必需氨基酸的DMEM溶液。用标准啮齿动物混合食物维持体重为125-250gms的雄性Sprague-Dawley大鼠并自由给予水。细胞分离前一天的晚上，使所选择的健康动物禁食。腹膜内给予50mg/kg戊巴比妥钠麻醉大鼠。以1000IU/kg体重腹膜内给予肝素将凝固减至最小。打开腹腔并且经手术剥离门静脉。在线状分支的一般位置上，将血管导管插入到门静脉并与输注泵连接。用洗出缓冲液(～30mL/min)下就地进行输注，于37℃的温度下用大气空气平衡。切除内髂动脉以使压力平衡。采用咬合两侧血管的曲面钳，切开隔膜的焦散点(caustal)区域以使之接触尾侧腔静脉和主动脉。需要约200mL的缓冲液以清洗肝。当消化缓冲液初次进入肝以后，将消化缓冲液以相同的流速循环约7分钟。当肝在体积和坚硬性方面明显增加，并且开始泄漏灌注液时，灌注不再继续。就地用灭菌盐水冲洗肝并经手术从动物体内切除移至灭菌烧杯中。将另外的消化缓冲液分散到烧杯中并用铝箔封口。采用灭菌钳轻轻地振摇肝组织以游离肝细胞。通过孔径250、106和75μm的预先灭菌的不锈钢网筛过滤细胞。将细胞稀释到用冰冷却的洗涤缓冲液中，连续用滴管吸取以促使细胞解离并转移至50mL试管中。在50xg下，将细胞离心约4分钟以形成松散堆集的沉淀。弃去上清液，并把沉淀的细胞重悬浮于冰冷却的洗涤缓冲液中。将漂洗过程重复两次以达到总共三次漂洗。将最后的沉淀悬浮于50mL的洗涤缓冲液中并在湿冰中保持。通过用400μL的洗涤缓冲液和在等渗缓冲液中的500μl的0.4％台盼蓝，使重复试验的100μL等分试样的细胞悬浮液稀释来检测生存力和细胞数。在血细胞计数器上几个视野(fields)中测定细胞浓度。细胞生存力(不包括死亡的那些细胞)为85％或者更高。在DMEM+HS中，将细胞稀释至最终浓度以确保在胶原蛋白包衣的6-或12-孔平板上150,000细胞/cm2的密度接种。接种4小时后，用DMEM-更换培养基并培养过夜。用DMSO制备洛伐他汀和示例性化合物的30mM溶液。为得到化合物溶液，将混合物涡旋和超声处理。
为评价对照物和示例性化合物对皂化和非皂化的脂质合成的作用，使单层细胞培养物暴露于在含14C-乙酸的DMEM中配制的化合物。所有的细胞暴露于1％DMSO。于37℃用14C-乙酸继续标记代谢物4小时。标记后，用1mL的PBS冲洗细胞两次，随后以1mL去离子水溶解细胞。自盘刮取细胞并转移至玻璃试管中，此时它们被超声处理，加入2.5mL的2∶1氯仿/甲醇混合物，随后加入1.5mL的磷酸缓冲盐水(PBS)。为改进对刚收集的(apcoming)提取物的提取效率，把3000dpmn的3H-胆固醇加入到每只试管中。把试管振摇30分钟，以将脂质提取到有机相中，随后以1000xg离心10分钟，以分离有机相和水相。移去下层含总脂质的有机相并平铺到新的试管中。在N2下蒸发有机溶液。在1mL的含1M KOH的93％乙醇中重新悬浮干燥的脂质提取物并于70℃放置2.5小时。反应和冷却后，将2mL的己烷和2.5mL的水加入到每只试管中，随后剧烈振摇10分钟。将试管以1000xg离心10分钟，并将含非皂化脂质的有机(顶部)层转移至新的试管中，随后在N2下蒸发有机溶剂。将含皂化的脂质的水相也转移至新的试管中。干燥后，将非皂化脂质的提取物悬浮于甲苯中并将等分试样加入到闪烁合剂中，随后计数放射性。表示将14C-乙酸结合于非皂化脂质中的14C计数通过3H计数校正，后者表示该方法的提取效率，如以上加入3H胆固醇所述。为分离皂化的脂质，将1.5mL的水相溶液与400ul的IM HCl混合，然后通过加入2.5mL的2∶1氯仿∶甲醇、1.5mL的pBS和1mL的水提取脂质，随后剧烈振摇并分离有机相。于甲苯中重悬浮N2干燥的有机相，并采用液闪方法测量放射性。报告14C-乙酸结合于皂化和非皂化脂质的比率。
图3显示用洛伐他汀和本发明的示例性的化合物处理后皂化的、非皂化的脂质合成的比率。数据表示为非化合物处理组(媒介物对照组)的百分比。数据表示为三次测量值+/-一个标准误的平均值。数据表明本发明的示例性化合物对抑制脂质合成是有用的。特别是，30μM的化合物A可分别减少大鼠肝细胞中皂化和非皂化脂质合成的比率达25和54％。化合物A或其药学上可接受的盐对抑制皂化和非皂化的脂质合成是有用的。5.6.细胞毒性为评价细胞毒性，将增加最多可达250μM的浓度的在DMEM+中的化合物A暴露于单层肝细胞培养物24小时。对照组细胞暴露于相同的缺少受试化合物的培养基。所有的细胞暴露于0.1％DMSO。细胞毒性、的乳酸脱氢酶(LDH)从肝细胞单层培养物的胞质腔中的释放的测量反映了对质膜的损伤。本试验基于Wroblewski和LaDue，1955，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90210-213的方法；也参见Ulrich等，1995，Toxicol.Lett.82/83.107-115，它们描述了肝细胞作为肝毒性的模型的用途，并且测量了在组织培养基和细胞匀浆中的LDH活性。简言之，自培养板上移去所有的培养基并转移至分开的培养板上。移去培养基后，用低渗性Tris/甘油/EDTA缓冲液(0.1M Tris，20％甘油，1mM EDTA pH7.3)溶解附壁细胞。通过监测伴有NADH氧化的丙酮酸酯还原为乳酸酯的比率，经分光光度法测量培养基和细胞中的LDH活性；在340nm下测量吸光度变化的比率。采用以下等式(培养基中的LDH/(培养基中的LDH+在溶解的肝细胞中的LDH))＝R，将细胞毒性表示为比值。5.7.胰岛素增敏作用在胰岛素不存在或者存在下，测试化合物A对3T3-L1细胞自“定型前脂肪细胞”分化为“脂肪细胞”表型的速率的影响。3T3-L1细胞分化为脂肪细胞样表型高度依赖胰岛素。依赖胰岛素的细胞形态和代谢变化包括脂肪细胞特异性基因表达，葡萄糖摄取和代谢水平明显升高，诱导GLUT4(和GLUT1表达增高)葡萄糖转运蛋白，脂质合成和细胞内脂滴贮藏明显增加。该测定中，分化程度反映脂质合成速率，检测方法是检测2小时内掺入的14C-醋酸盐。因此，化合物刺激次最大胰岛素反应的能力提示胰岛素敏化活性(Kletzein等，1991，Molecular Pharm.41393-398)。
用地塞米松、异丁基甲基黄嘌呤和胰岛诱导3T3-L1干细胞分化(Green和Kehinde，1975，Cell519-27)。把细胞接种在含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养基中，让其生长至融合。然后，给细胞更换为10％胎牛血清，并用0.5mM异丁基甲基黄嘌呤和250nM地塞米松处理，但是没有加入额外的胰岛素，处理时间48小时。这样的处理诱导3T3-L1细胞分化为前脂肪细胞。前脂肪细胞转化为脂肪细胞表型需要去除地塞米松耐而需要存在胰岛素，胰岛素以浓度和时间依赖性方式刺激前脂肪细胞分化为脂肪细胞。最大胰岛素作用出现在约100nM胰岛素时，在4天内几乎使全部(95-100％)前脂肪细胞转化为脂肪细胞。
然后，在含有或不含有亚最大浓度的胰岛素(30nM)的Dulbecco氏改良Eagles培养基中，用在5％胎牛血清中的各种浓度的化合物A处理前脂肪细胞4天。在这种四天的处理后，用每孔0.1mCi14C-乙酸将前脂肪细胞脉冲2小时。然后，用磷酸缓冲盐水冲洗细胞，用0.1N NaOH溶胞，并掺入14C-乙酸盐。5.8.体内生物数据通过以1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20口服管饲，每天早上给予9-10周龄肥胖的雌性Zucker大鼠(即fa/fa或苗条蛋白受体缺乏大鼠)化合物A(100mg/kg)的给药媒介物，连续14天。初次给药前和给药1和2周后，禁食6小时后，获取尾静脉血检测葡萄糖(不麻醉)，获取眶后血样制备血清(麻醉，用于所有其它检测)。
检测血清中的胰岛素、非酯化脂肪酸、β-羟基丁酸酯、总胆固醇和甘油三酯(图4)。检测全血中的葡萄糖(图2)。测定全血中的葡萄糖(表1)。血清也被用于获得脂蛋白胆固醇分布(图2)，并且用于测定VLDL加LDL胆固醇之和(也称为含脂蛋白胆固醇或者非HDL胆固醇apo B)、HDL胆固醇、以及HDL胆固醇对VLDL加LDL胆固醇的比率(图2)。另外，在图2中显示处死时化合物A对14天后体重增加和肝对体重的比率的影响。
在Zucker大鼠体内，处理1和2周后，化合物A分别增加总血清胆固醇达98和74％。处理1和2周后，媒介物处理组分别仅导致总血清胆固醇-10和10的变化(图2)。处理1和2周后，用ESP 31015处理，血清甘油三酯分别减少48％和42％(图2)。
酯蛋白胆固醇分布显示用化合物A处理导致酯蛋白中的胆固醇分布显著改变(图1)。具体地说，处理1周后化合物A引起HDL胆固醇显著升高，处理2周后后者进一步升高。采用血清总胆固醇值(图2)和酯蛋白胆固醇分布(图1)，可测定与非HDL(即VLDL加LDL胆固醇)和HDL胆固醇有关的胆固醇的量(图2)。尽管化合物A增加非HDL胆固醇达38和62％，处理1和2周后，HDL胆固醇分别显著增加2.2倍和3.1倍，这导致在处理1和2周后，意想不到地将HDL/非HDL胆固醇的有益的比值从2.70(处理前)分别增加至3.84和4.97。
受损的葡萄糖耐受性为肥胖的雌性Zucker大鼠在约8-12周龄开始出现代谢症状，因此，所述动物在接受升高的胰岛素水平时能够维持正常的葡萄糖水平。如在图2中显示的，化合物A处理1和2周后处理前和处理后血液葡萄糖水平是类似的，因此，化合物A处理组既不诱导低血糖状况也不加速糖尿病的进展。化合物A处理2周后糖尿病改善的指标为非酯化脂肪酸从2.28mg/dL减少至0.74mg/dL，同时β-羟基丁酸酯从2.35升高至3.94mg/dL。这些数据可以反映血清非酯化的脂肪酸和甘油三酯的减少引起的过量脂肪酸的肝的β-氧化作用增强(图2)。
本发明并不限于实施例中公开的具体实施方案的范围，它们仅打算作为本发明的几个方面的示例性说明，为功能性等价物的任何实施方案均在本发明的范围内。的确，除了那些在此显示和描述的以外，本发明的各种修改对本领域技术人员来说应是显而易见的并且打算包括在所附的权利要求范围内。
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)Z在每次出现时独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中m在每次出现时独立为1-9范围内的整数，但是当Z为苯基时，那么其相关的m为1；(b)G为(CH2)x，其中x为2、3或4，CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基；(c)W1和W2独立为L、V、C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2和n为0-4范围内的整数；(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者当W1和W2中的一个或两个为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y时，那么R1和R2两者均可为H以形成亚甲基；(e)R3为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(f)R4为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(g)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y；(h)V为 (i)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H， 其中(i)R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代或者用一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R6独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；和(iii)在每次出现时，R7独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
2.权利要求1的化合物，其中(a)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；和(b)R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基。
3.权利要求1的化合物，其中W1为L。
4.权利要求1的化合物，其中W1为V。
5.权利要求1的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y。
6.权利要求1的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
7.权利要求1的化合物，其中W1和W2独立为L基团。
8.权利要求7的化合物，其中Y在每次出现时独立为OH、COOR5或COOH。
9.一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)Z在每次出现时独立为CH2或CH＝CH，其中m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x为2、3或4；(c)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；(e)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数；(f)V为 (g)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H， 其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；和(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
10.权利要求9的化合物，其中W1为L。
11.权利要求9的化合物，其中W1为V。
12.权利要求9的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
13.权利要求9的化合物，其中W1和W2独立为L基团。
14.权利要求13的化合物，其中Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
15.一种式Ib化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；(b)x为2、3或4；(c)n独立为0-4范围内的整数；(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；和(e)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H， 其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；和(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
16.权利要求15的化合物，其中Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
17.权利要求16的化合物，其中每一个R1或R2为相同或者不同的(C1-C6)烷基。
18.一种式Ic化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；(b)x为2、3或4；(c)V为
19.权利要求1的化合物，它具有式5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇或4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸。
20.一种式II化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它们两者所连接的碳接合在一起形成(C3-C7)环烷基；(b)n在每次出现时独立为1-5范围内的整数；(c)m在每次出现时独立为0-4范围内的整数；(d)W1和W2独立为CH2OH、COOH、CHO、OCOR3、COOR3、SO3H， 其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；和(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
21.一种式IIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)R1和R2为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H， 其中(i)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代或者用一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代或者用一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)在每次出现时，R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；(b)R3和R4为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；(c)R5和R6为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R5)2，其中R5为H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；(d)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；(e)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；和(f)C*1和C*2各自表示独立的手性碳中心。
22.权利要求21的化合物，其中C*1为立体化学构型R或者基本为R的手性碳中心。
23.权利要求21的化合物，其中C*1为立体化学构型S或者基本为S的手性碳中心。
24.权利要求21的化合物，其中C*2为立体化学构型R或者基本为R的手性碳中心。
25.权利要求21的化合物，其中C*2为立体化学构型S或者基本为S的手性碳中心。
26.一种式III化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)Z在每次出现时独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中m在每次出现时独立为1-5范围内的整数，但是当Z为苯基时，那么其相关的m为1；(b)G为(CH2)x，其中x为1-4范围内的整数，CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数； (d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者R1和R2两者均为H；(e)在每次出现时，R6或R7独立为H、(C1-C6)烷基，或者R6和R7可被连接在一起形成羰基；(f)Y为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H， 其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和(g)在每次出现时，p独立为0或1，其中当存在完整的一个或更多个碳-碳双键时，虚线表示任选存在一个或更多个另外的碳-碳键。
27.权利要求26的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y基团，并且Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
28.权利要求26的化合物，其中p为0。
29.权利要求26的化合物，其中p为1。
30.权利要求26的化合物，其中在每次出现时，R6和R7为H。
31.一种式IIIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或混合物 其中(a)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；(b)x为1-4范围内的整数；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数； (d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；(e)Y为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H， 其中(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代或者用一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和(f)在每次出现时，p独立为0或1。
32.权利要求3 1的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-Y基团和Y在每次出现时独立为(CH2)nOH、(CH2)nCOOR3或(CH2)nCOOH。
33.权利要求31的化合物，其中p为0。
34.权利要求31的化合物，其中p为1。
35.一种下式的化合物I-1 4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2-甲基-丁-2-醇；I-2 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；I-3 4-[4-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸；I-4 4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛；I-5 4-[4-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；I-6 2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯基甲烷亚磺酰基]-丁酸苯基酯；I-7 4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯；I-8 2-甲基-4-[4-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-丁烷-2-磺酸；I-9 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-丙基}酯；I-10 4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2-甲基-丁-2-醇；I-11 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；I-12 4-[4-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸；I-13 4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛；I-14 4-[4-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；I-15 2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-丁酸苯基酯；I-16 4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯；I-17 2-甲基-4-[4-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-丁烷-2-磺酸；I-18 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-丙基}酯；Ib-1 4-[3-(3-羟基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2-甲基-丁-2-醇；Ib-2 4-[3-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；Ib-3 4-[3-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸；Ib-4 4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛；Ib-5 4-[3-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；Ib-6 2，2-二甲基-4-[3-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁酸苯基酯；Ib-7 4-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯；Ib-8 2-甲基-4-[3-(3-甲基-3-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁烷-2-磺酸；Ib-9 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}酯；Ib-10 5-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；Ib-11 5-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；Ib-12 4-[3-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-N-氰基丁酰胺；Ib-13 氨基磷酸单-(3-{3-[3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)酯；Ib-14 3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-1-[3-(3-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁烷；Ib-15 1-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-{1H-四唑-1-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1H-四唑；Ib-16 1-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-{1H-四唑-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1H-四唑；Ib-17 5-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{异噁唑-3-醇-5-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-异噁唑-3-醇；Ib-18 4-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{异噁唑-3-醇-4-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-异噁唑-3-醇；Ib-19 3-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{5-羟基-吡喃-4-酮-3-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-20 2-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{5-羟基-吡喃-4-酮-2-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-21 1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-22 3-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-23 3-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{1-乙基-咪唑烷-2-酮-4-硫酮-3-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1-乙基-咪唑烷-2-酮-4-硫酮；Ib-24 3-{1，1-二甲基-3-[3-(3-{1-乙基-咪唑烷-4-酮-2-硫酮-3-基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-1-乙基-咪唑烷-4-酮-2-硫酮；Ib-25 5-[3-(5-羟基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊-1-醇；Ib-26 5-[3-(4-羧基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸；Ib-27 5-[3-(3，3-二甲基-5-氧代-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊醛；Ib-28 5-[3-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸甲酯；Ib-29 3，3-二甲基-5-[3-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊酸苯基酯；Ib-30 5-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸苄基酯；Ib-31 4-[3-(3，3-二甲基-4-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸；Ib-32 磷酸单-{4-[3-(3，3-二甲基-4-磷酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}酯；Ib-33 5-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；Ib-34 5-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；Ib-35 5-[3-(4-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸氨腈；Ib-36 氨基磷酸单-(4-{3-[4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)酯；Ib-37 1-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{四唑-1-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑；Ib-38 1-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{四唑-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑；Ib-39 5-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{异噁唑-3-醇-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-异噁唑-3-醇；Ib-40 4-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{异噁唑-3-醇-4-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-异噁唑-3-醇；Ib-41 3-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-酮-3-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-42 2-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-酮-2-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-43 3-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-酮-2-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-44 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-45 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-46 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二硫酮；Ib-47 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-酮-4-硫酮；Ib-48 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-硫酮-4-酮；Ib-49 4-[2-(3-羟基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2-甲基-丁-2-醇；Ib-50 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；Ib-51 4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸；Ib-52 2-甲基-4-[2-(3-甲基-3-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷-2-磺酸；Ib-53 4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛；Ib-54 4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；Ib-55 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁酸苯基酯；Ib-56 4-[2-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯；Ib-57 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丙基}酯；Ib-58 5-[3-(4-羟基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2-甲基-戊-2-醇；Ib-59 5-[3-(5-羟基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊-1-醇；Ib-60 5-[3-(4-羧基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊酸；Ib-61 5-[3-(4，4-二甲基-5-氧代-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊醛；Ib-62 5-[3-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊酸甲酯；Ib-63 3，3-二甲基-6-[3-(4-甲基-4-苯氧基羰基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-己酸苯基酯；Ib-64 6-[3-(4-苄氧基羰基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸苄基酯；Ib-65 2-甲基-5-[3-(4-甲基-4-磺基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊烷-2-磺酸；Ib-66 磷酸单-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-膦酰基氧基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}酯；Ib-67 5-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]-4，6-二氧代-吡啶-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；Ib-68 5-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]-4，6-二硫代-吡啶-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；Ib-69 5-[3-(4-氰基氨基甲酰基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊酸氨腈；Ib-70 氨基磷酸单-(4-{3-[4-氨基-羟基-磷酰基氧基)-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-1，1-二甲基-丁基)酯；Ib-71 4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4-甲基-1-[3-(4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊烷；Ib-72 5-(1，1-二甲基-4-{3-[4-甲基-4-(3H-[1，2，3]三唑-1-基)-戊烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-丁基)-1H-四唑；Ib-73 5-(1，1-二甲基-4-{3-[4-甲基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-戊烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-丁基)-1H-四唑；Ib-74 5-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{异噁唑-3-醇-5-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-异噁唑-3-醇；Ib-75 4-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{异噁唑-3-醇-4-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-异噁唑-3-醇；Ib-76 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-77 2-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-78 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-79 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二硫酮；Ib-80 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{1-乙基-2-硫代-4-氧代-咪唑烷-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-硫酮-4-酮；Ib-81 3-{1，1-二甲基-4-[3-(4-{1-乙基-2-酮-4-硫代-咪唑烷-3-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-酮-4-硫酮；Ib-81 5-[2-(5-羟基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊-1-醇；Ib-82 5-[2-(4-羧基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸；Ib-83 5-[2-(3，3-二甲基-5-氧代-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊醛；Ib-84 5-[2-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸甲酯；Ib-85 5-[2-(3，3-二甲基-4-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸苯基酯；Ib-86 5-[2-(4-苄氧基羰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸苄基酯；Ib-87 4-[2-(3，3-二甲基-4-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸；Ib-88 磷酸单-{4-[2-(3，3-二甲基-4-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}酯；Ib-89 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；Ib-90 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；Ib-91 5-[2-(4-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊酸氨腈；Ib-92 氨基磷酸单-(4-{2-[4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)酯；Ib-93 1-[2-(3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-丁烷；Ib-94 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-四唑-5-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑；Ib-95 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-四唑-1-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑；Ib-96 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-异噁唑-3-醇-5-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-异噁唑-3-醇；Ib-97 4-{4-[2-(3，3-二甲基-4-异噁唑-3-醇-4-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-异噁唑-3-醇；Ib-98 3-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-4-氧基-吡喃-3-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-99 2-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-4-氧基-吡喃-3-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-100 2-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-4-氧基-吡喃-2-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-101 3-{4-[2-(3，3-二甲基-4-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷-3-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2，4-二硫酮；Ib-102 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-103 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-104 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-硫酮-4-酮；Ib-105 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-酮-4-硫酮；Ib-106 6-[2-(6-羟基-3，3-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己-1-醇；Ib-107 6-[2-(5-羧基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己酸；Ib-108 6-[2-(3，3-二甲基-6-氧代-己烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己醛；Ib-109 6-[2-(5-甲氧基羰基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己酸甲酯；Ib-110 6-[2-(3，3-二甲基-5-苯氧基羰基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己酸苯基酯；Ib-111 6-[2-(5-苄氧基羰基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-己酸苄基酯；Ib-112 5-[2-(3，3-二甲基-5-磺基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊烷-1-磺酸；Ib-113 磷酸单-{5-[2-(3，3-二甲基-5-膦酰基氧基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}酯；Ib-114 5-{5-[2-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；Ib-115 5-{5-[2-(3，3-二甲基-4-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；Ib-116 6-[2-(5-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-4，4-二甲基-N-氰基己酰胺；Ib-117 氨基磷酸单-(5-{2-[5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)酯；Ib-118 1-[2-(3，3-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-戊烷；Ib-119 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；Ib-120 4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸；Ib-121 4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁醛；Ib-122 4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；Ib-123 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁酸苯基酯；Ib-124 4-[2-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-丁酸苄基酯；Ib-125 2-甲基-4-[2-(3-甲基-3-磺基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷-2-磺酸；Ib-126 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰基氧基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丙基}酯；Ib-127 5-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丙基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；Ib-128 5-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丙基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；Ib-129 4-[2-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-N-氰基丁酰胺；Ib-130 氨基磷酸单-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-乙基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)酯；Ib-131 1-[2-(3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-丁烷；Ib-132 1-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{四唑-1-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑；Ib-133 5-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{四唑-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑；Ib-134 5-{5-[2-(3，3-二甲基-5-(异噁唑-3-醇-5-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-异噁唑-3-醇；Ib-135 4-{5-[2-(3，3-二甲基-5-(异噁唑-3-醇-4-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-异噁唑-3-醇；Ib-136 2-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-4-氧基-吡喃-3-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-137 2-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-4-氧基-吡喃-2-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-138 3-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-4-氧基-吡喃-3-基}-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮；Ib-139 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-140 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-141 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二硫酮；Ib-142 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2-硫酮-4-酮；Ib-143 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2-酮-4-硫酮；Ib-144 6-[3-(5-羧基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸；Ib-145 6-[3-(4，4-二甲基-6-氧代-己烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己醛；Ib-146 6-[3-(5-甲氧基羰基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸甲酯；Ib-147 6-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己-1-醇；Ib-148 6-[3-(4，4-二甲基-5-苯氧基羰基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸苯基酯；Ib-149 6-[3-(5-苄氧基羰基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸苄基酯；Ib-150 5-(3-{2-[3-(3-乙基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；Ib-151 3-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-3-甲基-1-[2-(3-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷；Ib-152 4-[2-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-2，2-二甲基-氰基丁酰胺；Ib-153 氨基磷酸单-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-1，1-二甲基-丙基)酯；Ib-154 3-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-3-甲基-1-[2-(3-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷；Ib-155 3-甲基-3-四唑-1-基-1-[2-(3-甲基-3-四唑-1-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷；Ib-156 3-甲基-3-1H-四唑-5-基-1-[2-(3-甲基-3-1H-四唑-5-基-丁烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-丁烷；Ib-157 5-[3-(4，4-二甲基-5-磺基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊烷-1-磺酸；Ib-158 磷酸单-{5-[3-(4，4-二甲基-5-膦酰基氧基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-2，2-二甲基-戊基}酯；Ib-159 1-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-160 1-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-161 6-[3-(5-氰基氨基甲酰基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-3，3-二甲基-己酸氨腈；Ib-162 氨基磷酸单-[16-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4，4，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十六烷基]酯；Ib-163 1-[3-(4，4-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰基氧基}-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-4，4-二甲基-5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-戊烷；Ib-164 4，4-二甲基-5-四唑-1-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-四唑-1-基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊烷；Ib-165 4，4-二甲基-5-1H-四唑-5-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-1H-四唑-5-基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-戊烷；Ib-166 1-[3-(5-异噁唑-5-基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-异噁唑-5-基-4，4-二甲基-己烷；Ib-167 1-[3-(5-异噁唑-4-基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-异噁唑-4-基-4，4-二甲基-己烷；Ib-168 1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-169 1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-170 1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-171 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-172 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-173 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-174 1-[3-(5-{1-乙基-2-硫代-咪唑烷-4-酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-4-(1-乙基-2-硫代-咪唑烷-4-酮)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-175 1-[3-(5-{1-乙基-4-硫代-咪唑烷-2-酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-5-(1-乙基-4-硫代-咪唑烷-2-酮)-4，4-二甲基-戊烷；Ib-176 5-[2-(5-羟基-3，3-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-乙烷亚磺酰基]-3，3-二甲基-戊-1-醇；Ic-12-[2-(3-四氢-吡喃-2-氧基-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙氧基]-四氢-吡喃；Ic-24-[2-(3-2-{2-氧基氧杂环丁烷-4-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-氧杂环丁烷-2-酮；Ic-33-[2-(3-2-{2-氧基氧杂环丁烷-3-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-氧杂环丁烷-2-酮；Ic-45-[2-(3-2-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮；Ic-54-[2-(3-2-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮；Ic-63-[2-(3-2-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮；Ic-7[2-(2-{3-[2-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙烷亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸；Ic-86-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-6-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮；Ic-9 5-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-5-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮；Ic-10 4-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮；Ic-11 3-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-3-基}-乙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮；Ic-12 2-[3-(3-四氢-吡喃-2-氧基-丙烷亚磺酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙氧基]-四氢-吡喃；Ic-13 4-{3-[3-(3-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-氧杂环丁烷-2-酮；Ic-14 3-{3-[3-(3-{2-氧代-氧杂环丁烷-3-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-氧杂环丁烷-2-酮；Ic-15 5-{3-[3-(3-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-二氢呋喃-2-酮；Ic-16 4-{3-[3-(3-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-二氢呋喃-2-酮；Ic-17 3-{3-[3-(3-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-二氢呋喃-2-酮；Ic-18 [2-(3-{3-[3-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙烷-1-亚磺酰基}-丙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸；Ic-19 6-{3-[3-(3-{2-氧代-四氢-吡喃-6-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-四氢-吡喃-2-酮；Ic-20 5-{3-[3-(3-{2-氧代-四氢-吡喃-5-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-四氢-吡喃-2-酮；Ic-21 4-{3-[3-(3-{2-氧代-四氢-吡喃-4-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-四氢-吡喃-2-酮；Ic-22 3-{3-[3-(3-{2-氧代-四氢-吡喃-3-基}-丙烷-1-亚磺酰基)-丙烷-1-亚磺酰基]-丙基}-四氢-吡喃-2-酮；Ic-24 2-[2-(3-四氢-吡喃-2-氧基-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙氧基]-四氢-吡喃；Ic-25 4-[2-(2-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-氧杂环丁烷-2-酮；Ic-26 3-[2-(2-{2-氧代-氧杂环丁烷-3-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-氧杂环丁烷-2-酮；Ic-27 5-[2-(2-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮；Ic-28 4-[2-(2-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮；Ic-29 3-[2-(2-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷亚磺酰基)-乙基]-二氢-呋喃-2-酮；Ic-30 [2-(2-{2-[2-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙烷亚磺酰基]-乙烷亚磺酰基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸；Ic-31 6-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-6-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮；Ic-32 5-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-5-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮；Ic-33 4-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮；Ic-34 3-[2-(3-2-{2-氧代-四氢-吡喃-3-基}-乙烷亚磺酰基-乙烷-1-亚磺酰基)-乙基]-四氢-吡喃-2-酮；II-1 6-(6-羟基-5，5-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-2 6-(5-羧基-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己酸；II-3 5-(5-氢过氧基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊酸；II-4 5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-5 5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊酸；II-6 5-(4-羧基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊酸；II-7 7-(7-羟基-6，6-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚-1-醇；II-8 7-(7-羟基-6，6-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚酸；II-9 7-(6-羧基-6-甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚酸；II-10 6-(5，5-二甲基-6-氧代-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己醛；II-11 6-(5-甲氧基羰基-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己酸甲酯；II-12 6-(5，5-二甲基-6-氧代-6-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-1-苯基-己-1-酮；II-13 7-(5，5-二甲基-6-氧代-7-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-1-苯基-庚-2-酮；II-14 2-甲基-6-(5-甲基-5-磺基-己烷-1-亚磺酰基)-己烷-2-磺酸；II-15 磷酸单-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰基氧基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]酯；II-16 7-(6，6-二甲基-7-氧代-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚醛；II-17 7-(6-甲氧基羰基-6-甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-庚酸甲酯；II-18 7-(6，6-二甲基-7-氧代-7-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-1-苯基-庚-1-酮；II-19 8-(6，6-二甲基-7-氧代-8-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-1-苯基-辛-2-酮；II-20 2-甲基-7-(6-甲基-6-磺基-庚烷-1-亚磺酰基)-庚烷-2-磺酸；II-21 磷酸单-[1，1-二甲基-6-(6-甲基-6-膦酰基氧基-庚烷-1-亚磺酰基)-己基]酯；II-22 7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-庚-1-醇；II-23 7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-庚酸；II-24 7-(6-羧基-5，5-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-庚酸；II-25 6-(6-羟基-4，4-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-己-1-醇；II-26 6-(6-羟基-4，4-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-己酸；II-27 6-(5-羧基-4，4-二甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-己酸；II-28 I-28 8-(8-羟基-6，6-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-辛-1-醇；II-29 8-(8-羟基-6，6-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-辛酸；II-30 8-(7-羧基-6，6-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-3，3-二甲基-辛酸；II-31 8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-辛-1-醇；II-32 8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-辛酸II-33 8-(7-羧基-5，5-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-辛酸；II-34 7-(7-羟基-4，4-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-庚-1-醇；II-35 7-(7-羟基-4，4-二甲基-庚烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-庚酸；II-36 7-(6-羧基-4，4-二甲基-己烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-庚酸；II-37 9-(9-羟基-6，6-二甲基-壬烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-壬-1-醇；II-38 9-(9-羟基-6，6-二甲基-壬烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-壬酸；II-39 9-(8-羧基-6，6-二甲基-辛烷-1-亚磺酰基)-4，4-二甲基-壬酸；II-40 5-[1，1-二甲基-4-(4-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-4-乙基-戊烷-1-亚磺酰基)-丁基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；II-41 5-[1，1-二甲基-4-(4-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-丁基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；II-42 5-(4-氰基氨基甲酰基-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-N-氰基戊酰胺；II-43 氨基磷酸单-{4-[4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基]-1，1-二甲基-丁基}酯；II-44 4-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-4-甲基-1-(4-[氨基-羟基-磷酰基氧基]-4-甲基-戊烷-1-亚磺酰基)-戊烷；II-45 5-[1，1-二甲基-5-(5-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；II-46 5-[1，1-二甲基-5-(5-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；II-47 6-(5-氰基氨基甲酰基-5-甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-N-氰基己酰胺；II-48 氨基磷酸单-{5-[5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基]-1，1-二甲基-戊基}酯；II-49 5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-5-甲基-1-([5-氨基-羟基-磷酰基氧基]-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-己烷；II-50 1-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-四唑-1-基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-1H-四唑；II-51 5-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-四唑-5-基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-1H-四唑；II-52 5-[1，1-二甲基-5-(5-{异噁唑-3-5-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-异噁唑-3-醇；II-53 4-[1，1-二甲基-5-(5-{异噁唑-3-4-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-异噁唑-3-醇；II-54 4-[1，1-二甲基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮；II-55 3-[1，1-二甲基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-3-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮；II-56 5-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；II-57 3-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；II-58 4-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；II-59 2-[1，1-二甲基-5-{四氢-吡喃-2-氧基}-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基)-戊氧基]-四氢-吡喃；II-60 (2-{5-[5-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-5-甲基-己烷-1-亚磺酰基]-1，1-二甲基-戊基}-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基)-乙酸；IIa-1 7-(7-羟基-6-甲基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-庚-1-醇；IIa-2 7-(7-羟基-6-甲基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-庚酸；IIa-3 7-(6-羧基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-庚酸；IIa-4 6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-己-1-醇；IIa-5 6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-己酸；IIa-6 6-(5-羧基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-己酸；IIa-7 5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇；IIa-8 5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-戊酸；IIa-9 5-(4-羧基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-戊酸；IIa-10 2-甲基-7-(6-甲基-7-氧代-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-苯基-庚醛；IIa-11 7-(6-甲氧基羰基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-庚酸甲酯；IIa-12 2-甲基-7-(6-甲基-7-氧代-6，7-二苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-1，2-二苯基-庚-1-酮；IIa-13 3-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6，8-二苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-1，3-二苯基-辛-2-酮；IIa-14 2-苯基-7-(6-苯基-6-磺基-庚烷-1-亚磺酰基)-庚烷-2-磺酸；IIa-15 磷酸单-[1-甲基-1-苯基-6-(6-苯基-6-膦酰基氧基-庚烷-1-亚磺酰基)-己基]酯；IIa-16 8-(8-羟基-6-甲基-6-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-辛-1-醇；IIa-17 8-(8-羟基-6-甲基-6-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-辛酸；IIa-18 8-(7-羧基-6-甲基-6-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-辛酸；IIa-19 7-(7-羟基-5-甲基-5-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-庚-1-醇；IIa-20 7-(7-羟基-5-甲基-5-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-庚酸；IIa-21 7-(6-羧基-5-甲基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-庚酸；IIa-22 6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己-1-醇；IIa-23 6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己酸；IIa-24 6-(5-羧基-4-甲基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己酸；IIa-25 6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己酸；IIa-26 6-(5-羧基-4-甲基-4-苯基-戊烷-1-亚磺酰基)-3-甲基-3-苯基-己酸；IIa-27 9-(9-羟基-6-甲基-6-苯基-壬烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-壬-1-醇；IIa-28 9-(9-羟基-6-甲基-6-苯基-壬烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-壬酸；IIa-29 9-(8-羧基-6-甲基-6-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-壬酸；IIa-30 8-(8-羟基-5-甲基-5-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-辛-1-醇；IIa-31 8-(8-羟基-5-甲基-5-苯基-辛烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-辛酸；IIa-32 8-(7-羧基-5-甲基-5-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-辛酸；IIa-33 7-(7-羟基-4-甲基-4-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-庚-1-醇；IIa-34 7-(7-羟基-4-甲基-4-苯基-庚烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-庚酸；IIa-35 7-(6-羧基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-4-甲基-4-苯基-庚酸；IIa-36 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；IIa-37 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；IIa-38 6-(5-氰基氨基甲酰基-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基-N-氰基己酰胺；IIa-39 氨基磷酸单-{5-[5-(氨基-羟基-磷酰基氧基)-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基]-1-甲基-1-苯基-戊基}酯；IIa-40 1-(5-[氨基-羟基-磷酰基氧基]-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-5-[氨基-羟基-磷酰基氧基]-5-苯基己烷；IIa-41 1-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{四唑-1-基}-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-1H-四唑；IIa-42 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{四唑-5-基}-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-1H-四唑；IIa-43 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{3-羟基-异噁唑-5-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-异噁唑-3-醇；IIa-44 4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{3-羟基-异噁唑-4-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-异噁唑-3-醇；IIa-45 2-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-羟基-四氢-吡喃氧基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊氧基]-四氢-吡喃；IIa-46 5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；IIa-47 4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮；IIa-48 4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；IIa-49 3-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；IIa-50 (2-{5-[5-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-5-苯基-己烷-1-亚磺酰基]-1-甲基-1-苯基-戊基}-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基)-乙酸；III-1 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-2 5-(6-(3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-3 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-4 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-5 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-6 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-7 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-8 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-9 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-10 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-11 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-12 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-13 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-14 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-15 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-16 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-17 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-18 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-19 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-20 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-21 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-22 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-23 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-24 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-25 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-26 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-27 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-28 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-29 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-30 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-31 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-32 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-33 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-34 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-35 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-36 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-37 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-38 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-39 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-40 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-1 14-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-41 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-42 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-114-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-43 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-44 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-45 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-46 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-47 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-48 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-49 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-50 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-51 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-52 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-53 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-54 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-55 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1-氧代-1，4-二氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-56 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-57 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-58 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-59 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-60 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-1，4-二氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-61 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-62 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-63 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-64 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-65 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-66 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-1 H-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸III-67 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-68 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-69 6-(5-{2-[5-(6-氢过氧基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-70 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-71 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-72 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-73 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-74 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-75 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-76 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-77 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-78 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-79 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-80 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-81 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-82 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；III-83 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-84 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙烯基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-85 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-86 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-87 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-1H-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-1 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；IIIa-2 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-3 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-4 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；IIIa-5 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-6 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-7 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；IIIa-8 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-9 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-10 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；IIIa-11 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-12 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基]-乙基}-1-氧代-六氢-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-13 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；IIIa-14 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-甲基-戊酸；IIIa-15 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-16 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；IIIa-17 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-18 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-丙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-19 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；IIIa-20 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；或IIIa-21 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基]-乙基}-1-氧代-四氢-4H-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映体、几何异构体或其混合物。
36.一种药用组合物，它包含权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂。
37.一种药用组合物，它包含以下化合物6-(5，5-二甲基-6-羟基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己-1-醇或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映体、非对映体、外消旋体或混合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂。
38.一种在患者中治疗或预防心血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
39.一种在患者中治疗或预防异常脂血症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
40.一种在患者中治疗或预防异常脂蛋白血症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
41.一种在患者中治疗或预防葡萄糖代谢紊乱的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
42.一种在患者中治疗或预防阿尔滋海默氏病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
43.一种在患者中治疗或预防X综合征或代谢异常综合征的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
44.一种在患者中治疗或预防败血症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
45.一种在患者中治疗或预防血栓形成疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
46.一种在患者中治疗或预防过氧化物酶体增殖物激活性受体相关疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
47.一种在患者中治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
48.一种在患者中治疗或预防胰腺炎的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
49.一种在患者中治疗或预防高血压的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
50.一种在患者中治疗或预防肾疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
51.一种在患者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
52.一种在患者中治疗或预防炎症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
53.一种在患者中治疗或预防阳萎的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
54.一种用于减少牲畜的肉的脂肪含量的方法，该方法包括给予需要这种减少的牲畜治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
55.一种用于减少家禽蛋的胆固醇含量的方法，该方法包括给予家禽治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
全文摘要
本发明涉及新的亚砜和双亚砜化合物、含亚砜或双亚砜化合物的组合物和用于治疗和预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症和葡萄糖代谢紊乱的方法，该方法包括给予含醚化合物的组合物。本发明的化合物和组合物也可用于治疗和预防阿尔滋海默氏病、X综合征、与过氧化物酶体增殖物激活性受体有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳痿。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于与其它的治疗药物例如降胆固醇和降血糖药物的联合疗法。
文档编号A61P31/04GK1479721SQ01820268
公开日2004年3月3日 申请日期2001年10月11日 优先权日2000年10月11日
发明者J·L·H·达索伊克斯, C·D·奥尼丘, J L H 达索伊克斯, 奥尼丘 申请人:埃斯佩里安医疗公司