专利名称：具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种眼用药物的新颖剂型—具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂。具体地说是一种温度敏感的高分子水溶液，室温条件下呈液体状态，以滴眼剂形式给药后迅速在角膜表面形成凝胶，从而延缓药物消除，提高局部生物利用度。
背景技术：
许多眼部疾病，像青光眼、角膜感染和炎症等，如得不到及时有效的治疗最终将导致失明的严重后果。使用适宜的药物能够有效控制病情，缓解或根除症状，而选择合理的剂型，保证用药的安全有效并使病人乐于接受则是药物治疗上的重要课题。
据统计，已上市的眼用制剂中溶液型眼剂占60％以上的比例，因其使用方便，极少引起视觉模糊和价格低廉而深受广大患者的欢迎。眼睛是非常敏感的器官，流泪和眨眼反向等保护机制对异物的消除作用导致药物在结膜囊内滞留时间短，局部生物利用度低，因而阻碍了药物发挥疗效。另外，大部分药物随泪液到达鼻腔，再经由粘膜吸收进入全身循环，增加了发生副作用的危险。眼膏或凝胶剂能够显著阻滞药物的消除，延长药物角膜滞留时间，进而改善其局部生物利用度，但较高的粘度造成制备困难、剂量不准确和使用不方便等问题，严重地限制了此类剂型的发展。开发兼有长效作用和良好顺应性的眼用制剂始终是当前眼科合理用药的重要挑战。原位凝胶给药系统是一种利用聚合物对环境因素敏感的性质，以溶液状态给药，在局部形成凝胶的新颖剂型，既融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足，展示出理想和应用前景。
聚氧乙烯/聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物，非专利名泊洛沙姆(poloxamer)，是药典收载的高分子辅料，具有很高的安全性，无刺激过敏性，生物相容性好。一定浓度的泊洛沙姆水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体而室温或体温时形成澄明的凝胶。泊洛沙姆可用于制备眼用原位凝胶，但单独使用一种型号的泊洛沙姆无法获得理想的溶液—凝胶转变温度，如25％(w/w)泊洛沙姆407在室温条件下即已形成凝胶，需冷藏使之转化为液体后方可使用。这不仅为患者用药带来极大的不便，而且制剂温度过低对眼睛造成刺激，引起流泪、眨眼等生理反向促进药物消除，不利于提高药物的局部生物利用度。有专利报道(Thermoreversible gel as aliquid pharmaceutical carrier for a galenicformulation.EP0551626，1993-07-21)，pH敏感的卡波姆(Carbomer)与泊洛沙姆合用能够获得具有适宜相转变温度及良好流变学性质的凝胶。该制剂呈偏酸性，需经泪液中和形成凝胶，用药后可能会引起不舒适感。还有专利(Suppository composition of the drug whichundergo the hepatic first-pass effect.WO9730693，1997-08-28)报道了胶凝温度介于30-60℃的泊洛沙姆液体栓剂处方。综合所有检索文献，将不同型号的泊洛沙姆配伍使用，制备具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，它含有水溶性高分子辅料，通过配伍使用两种不同型号的泊洛沙姆，将其相转变温度调节至室温(25℃)以上，被泪液稀释后该制剂仍能在体温(35℃)条件下形成凝胶。
本发明的目的是通过如下方案实现的将药物或载有药物的微粒分散系或环糊精包合物与高分子辅料溶于80％-50％无菌缓冲溶液或纯水中。再称取总量为20％-50％的两种或两种以上不同型号的泊洛沙姆，在冰浴和搅拌条件下缓缓加入到上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄清均一的溶液。加入适量抑菌剂或防腐剂，调节溶液的pH和渗透压，使其符合眼用制剂的要求。泊洛沙姆分子中聚氧乙烯的含量不应低于70％，平均分子量介于5000-16000。根据所用泊洛沙姆型号和不同型号泊洛沙姆之间的比例，该制剂的相转变温度可调节至25-30℃之间。进一步升高相转变温度导致该制剂被泪液稀释后在35℃不再形成凝胶。
原位凝胶中涉及的药物可以是下述药物中的一种或它们的复方1)抗青光眼药物，如毛果芸香碱、β-受体阻滞剂等。
2)抗生素，如β-内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类、氯霉素及其衍生物等。
3)抗菌药物，如喹诺酮类、咪唑类等。
4)抗病毒药物，如核苷类等。
5)甾体类抗炎药物，如肾上腺皮质激素等。
6)蛋白质及多肽类药物。
为了延长药物在角膜表面的滞留时间，调节药物的释放速度，或改善凝胶的流变学性质，凝胶中可加入浓度小于3％的水溶性高分子辅料，如聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、透明质酸钠、黄原胶、壳聚糖、海藻酸钠及磷脂。
本发明的优点在于，利用泊洛沙姆水溶液的温度敏感性质及不同型号泊洛沙姆的组合，制备了具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，使其能够在室温条件下以液体状态给药并在角膜表面形成凝胶。方便患者用药，同时延缓药物消除进而提高局部生物利用度。
图1为本发明的泊洛沙姆原位凝胶的相转变温度示意图。
图2为本发明中含有泊洛沙姆407/泊洛沙姆188原位凝胶相转变过程的流变学研究示意图。
图3为本发明制剂中的99m′Tc-DTPA从角膜表面消除的过程示意图。
通过前面的描述，我们给出了眼用原位凝胶的制备工艺。为了考察原位凝胶的相转变温度及其的眼部的滞留能力，我们以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为模型，设计了如下实验实验一原位凝胶的相转变温度。经模拟泪液(STF)稀释前后的原位凝胶制剂置于平底圆柱容器中，加入磁力搅拌子。将该容器置于恒温磁力搅拌器上，搅拌速度恒定，水浴进行缓慢均匀加热，用精密温度计测定胶凝温度，以磁力搅拌子完全停止转动时的温度作为相转变温度，结果取四次重复操作的平均值。
图1泊洛沙姆原位凝胶的相转变温度。▲为单独使用泊洛沙姆407，●为泊洛沙姆407与泊洛沙姆188混合使用，△和○为相应的原位凝胶经模拟泪液稀释后(40∶7)的相转变温度。
原位凝胶的相转变温度见图1。实验结果说明泊洛沙姆407与泊洛沙姆188混合使用显著提高原位凝胶的相转变温度达9℃，且二者适当组合能够使原位凝胶被模拟泪液稀释前后的相转变温度介于25℃-35℃之间。
实验二原位凝胶相转变过程的流变学研究。测定仪器为配有恒温水浴的Couette型流变仪。采用CC17同心圆筒容器，加样量5ml，样品表面覆盖一层硅油防止溶剂挥发。以震荡模式测定样品的储能模量(G’)，升温速率为1℃/30min。
图2含有泊洛沙姆407/泊洛沙姆188原位凝胶相转变过程的流变学研究。●为被模拟泪液稀释前，○为被模拟泪液稀释后(40∶7)。
图2的结果表明，只有在温度升高至25℃以后，原位凝胶的储能模量才开始急剧增大，表现出凝胶的特性。而同一处方经模拟泪液稀释后，在35℃就已形成凝胶。
实验三γ闪烁照相的在体监测原位凝胶的消除过程。在原位凝胶中加入放射性标记物99m′Tc-二乙撑三胺五醋酸(99m′Tc-DTPA)，放射强度为2-3MBq/40μl。将标记后的原位凝胶在20℃条件下滴入到白兔眼角膜表面，以单光子发射计算机断层扫描照相机(SPECT)监测标记物的消除过程。在距白兔外眼角1cm放置一个盛有40μl受试溶液的塑料管作为定位参照物。闪烁照相的图像采用128×128像素矩阵格式，给药5s后开始记录，记录10min，共63帧(依次为5s×36帧10s×12帧20s×15帧)。在图像中划出5个有意义的区域(RIO)，分别为(1)定位参照物，(2)角膜表面，(3)内眼角，(4)鼻泪管和(5)背景。以角膜表面区域放射物残留量对时间作图，计算曲线下面积(AUC)。
图3制剂中的99m′Tc-DTPA从角膜表面消除的过程。■为对照溶液，●为泊洛沙姆原位凝胶。
从图3可以看出，在10min内，泊洛沙姆原位凝胶制剂的角膜表面区域放射物残留量-时间曲线下面积是对照溶液的3.4倍，表明原位凝胶能够显著抑制药物消除，也就是说，通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。
具体实施例方式实施例1马来酸噻吗洛尔眼用原位凝胶；取马来酸噻吗洛尔0.25％，新洁尔灭0.02％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的等渗磷酸缓冲溶液(pH7.4)至全量。药物和苯扎氯胺溶于水，将泊洛沙姆在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。
实施例2含有透明质酸的氧氟沙星眼用原位凝胶；取氧氟沙星0.3％，透明质酸钠0.2％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的等渗磷酸缓冲溶液(pH7.4)至全量。将透明质酸钠溶解于缓冲溶液，再按照实施例1工艺制备氧氟沙星眼用原位凝胶。
实施例3含有卡波姆的阿昔洛韦眼用原位凝胶；取阿昔洛韦2％，新洁尔灭0.02％，卡波姆934P0.2％，甘露醇5％，22％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌水至全量。卡波姆分散在水中，以氢氧化钠溶液调节pH至中性，加入药物、苯扎氯胺和甘露醇，将泊洛沙姆在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。
实施例4含有壳聚糖的毛果芸香碱眼用原位凝胶；取毛果芸香碱1％，新洁尔灭0.02％，壳聚糖1％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的等渗磷酸缓冲溶液(pH7.4)至全量。将壳聚糖溶解于缓冲溶液，再按照实施例1工艺制备毛果芸香碱眼用原位凝胶。
实施例5含有庆大霉素质脂体的眼用原位凝胶；庆大霉素质脂体1％，新洁尔灭0.02％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的等渗磷酸缓冲溶液(pH7.4)至全量。按照实施例1工艺制备有庆大霉素质脂体的眼用原位凝胶。
实施例6含有两性霉素B质脂体的眼用原位凝胶；两性霉素B质脂体0.5％，新洁尔灭0.02％，羟丙甲基纤维素K4M 2％，20％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的等渗磷酸缓冲溶液(pH7.4)至全量。将羟丙基甲基纤维素溶解于缓冲溶液，再按照实施例1工艺制备含有两性霉素B质脂体的眼用原位凝胶。
实施例7含有地噻米松环糊精包合物的眼用原位凝胶；地噻米松的羟丙基-β-环糊精包合物0.1％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的等渗磷酸缓冲溶液(pH7.4)至全量。按照实施例1工艺制备含有地噻米松环糊精包合物的眼用原位凝胶。
实施例8含有氢化可的松微球的眼用原位凝胶；氢化可的松微球0.5％，聚乙烯醇3％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的等渗磷酸缓冲溶液(pH7.4)至全量。将氢化可的松微球分散在聚乙烯醇溶液中，再按照实施例1工艺制备含有氢化可的松微球的眼用原位凝胶。
权利要求
1.具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用原位凝胶制剂，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中所涉及的泊洛沙姆为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，其中泊洛沙姆407占15％-25％(w/w)，泊洛沙姆188占5％-25％(w/w)。水占80％-50％。根据不同型号泊洛沙姆之间的比例，该制剂的相转变温度可调节至25-30℃之间。
3.根据权利要求1所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中可以加入浓度小于3％的水溶性高分子辅料来延长药物在角膜表面的滞留时间，调节药物的释放速度，或改善凝胶的流变学性质，如聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、透明质酸钠、黄原胶、壳聚糖、海藻酸钠及磷酯。
4.根据权利要求1所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中可以加入药物、载有药物的微粒分散系及环糊精包合物。
5.根据权利要求4所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中所涉及的药物可以是抗青光眼药物中的一种或它们的复方，如毛果芸香碱、β-受体阻滞剂等。
6.根据权利要求4所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中所涉及的药物可以是抗生素类药物中的一种或它们的复方，如β-内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类、氯霉素及其衍生物等。
7.根据权利要求4所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中所涉及的药物可以是抗菌药物中的一种或它们的复方，如喹诺酮类，咪唑类等。
8.根据权利要求4所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中所涉及的药物可以是抗病素药物中的一种或它们的复方，如核苷类等。
9.根据权利要求4所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中所涉及的药物可以是甾体抗炎类药物中的一种或它们的复方，如肾上腺皮质激素等。
10.根据权利要求4所述的一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，其特征在于制剂中所涉及的药物可以是蛋白质及多肽类药物中的一种或它们的复方。
全文摘要
本发明是一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂,它融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足,利用不同型号泊洛沙姆的组合,制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用原位凝胶制剂,制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,还可加入浓度小于3%的水溶性高分子辅料,该原位凝胶具有适宜的相转变温度,能够在室温条件下以液体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。本发明可以延缓药物消除,提高局部生物利用度,适合各类眼药使用。
文档编号A61K9/00GK1377706SQ0210950
公开日2002年11月6日 申请日期2002年4月22日 优先权日2002年4月22日
发明者魏刚, 郑俊民 申请人:沈阳药科大学