经口、鼻给药的组合物、喷雾剂、辅助制剂及其制备方法

专利名称：经口、鼻给药的组合物、喷雾剂、辅助制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于经口、鼻给药的组合物、制剂，及其制备方法。
在疾病的治疗过程中许多疾病需要局部给药，例如感冒是鼻粘膜的局部感染，在正常的情况下病毒与细菌并不进入血液，需要局部给药；鼻炎、过敏性鼻炎主要表现为局部症状，需要局部给药；口疮、口癣、牙痛、牙龈肿痛，需要局部给药；咽喉肿痛、扁桃体炎临床上经常给予草珊瑚含片及喉保(口含糖)，这不是解决问题的根本办法，因为这两种剂型的有效成分在随着唾液下咽时只经过咽部而触及不到喉部，治不了喉的病，需要局部喷雾给药；干咳是喉局部的炎症或溃疡属局部刺激所引起，需要局部喷雾给药……。
亚局部给药，如呼吸系统、循环系统，鼻腔或口腔吸入给药比口服给药见效速度快，而且作用时间长。
向脑给药，解剖学表明，鼻腔是头盖骨的一个部分，上有许多小孔，鼻腔的内皮就像一块筛状的板，神经束通过此小孔，周围充满着脑脊液，部分药物能由此进入脑脊液。由于此给药途径比底椎注射给药方便，且无痛苦。因此，当需要向脑输送药物时，应首选鼻腔喷雾给药。如治疗癫痫、头痛、惊厥、震颤麻痹、精神失常、亢奋、失眠、颅内压增高、脑肿瘤、老年性痴呆等。
全身给药，许多药物在进入体循环之前就被降解，包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等。这些因素导致药物的生物利用度降低、作用时间短。近年来，研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度高于口服给药。尤其是随着生物技术的进展，越来越多的生化药物(蛋白质和多肽类药物)被用于治疗各种疾病，而这些药物一般不能采取口服给药，甚至有部分不宜采用非肠道途径进行长期治疗。因此，越来越多的制剂专家把注意力转向鼻腔、口腔给药系统。
药物鼻腔给药的剂型有滴鼻剂、喷雾剂、干粉吸入剂。从吸收效果看滴鼻剂由于其受到接触鼻腔表面积小及易于流淌的因素的限制吸收效果最差，喷雾剂、干粉吸入剂吸收效果较为接近，喷雾剂制备方法简单、使用方便、鼻粘膜刺激性较小患者较乐于使用干粉吸入剂的滞留时间长，吸收好，药物含量高，给药体积小，有利于药物稳定，但由于干粉给药均由特殊装置送入鼻腔，用药没有口服及喷雾剂方便，而且会刺激鼻粘膜，患者服从治疗率并不理想；口腔给药剂型与鼻腔给药的剂型近同，也首选喷雾剂、干粉吸入剂。
目前存在的问题1、对于脂溶性药物、难溶性药物，在制成乳剂型、混悬剂型、脂质体型等鼻腔给药制剂时，所必须使用的非天然表面活性剂、添加剂的毒性如何、潜在毒性如何是人们心有余悸而不便言明的问题。
2、蛋白和多肽药物在没有吸收促进剂的情况下，鼻腔吸收效果不好。吸收促进剂在使用上受到限制主要是因为它对鼻纤毛有毒性，而且由此造成的损伤往往是不可恢复的。许多研究的方向是寻找效果好且毒性低的吸收促进剂，但进展不大。因此，有人在胰岛素治疗的给药方法叙述中说胰岛素鼻腔给药虽然在理论上可行，但无明显实用价值。
3、由于口腔粘膜具有保护功能，因而它具有同皮肤一样的多层上皮细胞，又由于人口腔粘膜没有角质层而且保持湿润，因此，比皮肤更易于渗透。但比起单层上皮细胞的胃肠道粘膜和鼻腔粘膜，口腔粘膜的渗透性要差一些，口腔粘膜的低渗透性使药物的吸收较为困难。
4、口腔中唾液的不断分泌和吞咽，缩短了药物在口腔粘膜的作用时间，这一点也是用药时应考虑的因素。
此外，还有一个药剂学尚未考虑到的问题在传统的中、西药成药制剂中，只有少数几个液体口服剂型常用矫味剂、矫嗅剂，并且其目的在于遮盖药物本身所具有的不良气味。少见喷雾剂使用矫味剂或矫嗅剂的，更未见到喷雾剂不是为了矫嗅的目的，而主动利用天然芳香气息刺激嗅觉细胞达到调整心情(感觉、心理)、平衡免疫、辅佐药物进行总体治疗的。
心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)的基本观点为心理的活动、神经系统的激发、以及免疫系统的发挥作用，是互相关联的，其中免疫系统是人体健康的主要保证，而人本身最容易意识到并且可以尝试去掌握的是心理活动。心理神经免疫学正是研究“感觉”(心理)对免疫系统作用的新学科，良好的“感觉”能使人的机体处于良好状况。
获得良好的心理(感觉)的方法有很多，如(1)谈话心象法；(2)运动心象法；(3)静坐心象法；(4)感觉心象法。前三种不是每个患者都能做到的，只有第四种感觉心象法中的天然香气调整法最容易得到，并且最容易使患者产生舒适的感觉和积极心态。然而，天然香气如何取得、寻常患者是否有财力取得、每一个患者是否都能认识到并且有意愿取得，则变成了问题的难点。
本发明的目的在于以天然乳汁为主线在解决上述难题的同时，向社会提供一种新型的、可以不含任何非天然添加剂的经鼻腔、口腔给药的组合物及其制剂，使患者在治病的同时有一种安全感和回归自然的感觉；同时本发明还借用天然香气刺激嗅觉细胞，通过介质影响大脑皮质的兴奋与抑制活动，改善患者的心理状态，平衡植物神经功能，恢复机体的神经介质、内分泌系统和免疫系统能力，从宏观上配合药物达到系统调整、标本同治的目的本发明的研究者，为了解决上述各种问题，对各种组合物进行反复试验、研究，结果惊奇的发现，天然乳汁及天然香料，与药理活性物质及喷雾剂载体进行配合，可以解决上述各种不足，从而完成了本发明。其中，天然乳汁凭借其特有的体系构成所具有的天然乳化及助悬作用，可以替代掉常规制剂中所有非天然表面活性剂、添加剂，将水溶性药物、脂溶性药物、难溶性药物制成乳剂型、混悬剂型乃至脂质体型口腔、鼻腔给药喷雾剂。同时还发现制剂中的天然乳汁喷雾给药后还具有抑酶作用，保护鼻粘膜的作用，PH缓冲作用，口腔、鼻腔给药时渗透压调整作用，使药物在鼻腔、口腔中滞留而延长给药时间的粘附作用及对药物进行乳化、增溶、稳定的作用；此外，天然香料在完成其改善患者心理状态功能的同时，我们还惊奇的发现它们的大多数还具有天然药物渗透促进剂、天然抗氧化剂、天然防腐剂及杀菌剂的功能。这一点为本发明的制剂可以做到无任何非天然添加剂奠定了基础。
本发明的经口、鼻给药的组合物或喷雾剂、喷雾剂辅助制剂，其特征在于它是由天然乳汁、天然香料、药理活性物质及喷雾剂载体组合而成的，并且天然乳汁占组合物总量的1～99.999％；天然香料占组合物总量的0.001ppm～5％本发明中使用的天然乳汁包括哺乳动物的乳汁、植物奶，其中哺乳动物指的是所有哺乳动物，但以牛、羊、马所生产的乳汁为主；植物奶是指安全、无毒，经加工可制成天然乳剂的所有豆科植物的种子、可食用坚果种子的种仁所制成的豆奶、坚果奶，以及椰子果中的天然乳汁，植物根、茎、藤、蔓、叶中所流淌出来的天然乳汁等。
本发明中使用的天然香料选用那些可作为药品、食品、化妆品及高级香水的香料、矫嗅剂的无毒的、单用或者组合使用能使人产生一种清新、愉快、宁静、舒适、心旷神怡感觉的天然香料及天然香料的粗提物(见备注1所例举)、精提物和由精提物衍生出来的合成化合物(见备注2所例举)，本发明中使用的药理活性物质，不局限中药、西药，水溶药物、脂溶药物、难溶药物，只要能在鼻粘膜或口腔粘膜局部起作用或是能通过鼻粘膜或口腔粘膜吸收的药理活性成分，都可以使用；尤其是肝脏首过效应大的药物、水溶性高而口服不能完全吸收的药物、在消化道分解显著的药物，及那些需要并且可以通过鼻腔透过血脑屏障的药物等更为适用；其用量为常用量(药物在滴鼻剂、滴眼剂、喷雾剂及注射剂中的常规用量)不做特殊限定。
具体而言局部给药及向脑给药，在不排斥任何常用西药(见备注3所例举)的前提下，可选用那些具有辛凉解表、辛温解表、清热降火、清热解毒、清热凉血、平肝息凤等类(见备注4所例举)中草药，依常规方法进行单独使用或与其他药物组方，再经提取、精制后，加入上述鼻腔、口腔给药的组合物中。
亚局部给药，在不排斥任何常用西药的前提下，可选用那些具有止咳平喘、理气、芳香开窍、活血化瘀等类(见备注5所例举)中草药，依常规方法进行单独使用或与其他药物组方，再经提取、精制后，加入上述鼻腔、口腔给药的组合物中。
全身给药，主要是指蛋白质和多肽类药物(见备注6所例举)。
此外，在任何一种经鼻腔、口腔给药喷雾剂中，一般作为喷雾剂载体，可以根据需要，对通常用于鼻腔制剂或口服液体制剂中的溶媒、潜溶媒、药物渗透促进剂、粘附剂、鼻粘膜保护剂、酶抑制剂、乳化剂、增溶剂、稳定剂、杀菌剂、防腐剂、抗氧化剂等在不排斥非天然添加剂的同时，尽量选用具有相同功能的天然乳汁、天然香料进行替代，并按需要量、规定量进行适当配合，并无其它限制。
其中作为经口、鼻给药喷雾剂、辅助制剂组合物核心组分在制备喷雾剂、喷雾剂辅助制剂时可按下列组合将各组分填入该喷雾剂、喷雾剂辅助制剂(1)一种或多种天然乳汁(2)一种或多种天然香料，(3)零种、一种或多种药理活性物质，接着依据组合物构成的需要添加喷雾剂载体、喷雾剂辅助制剂载体(4)零种、一种或多种溶媒，(5)零种、一种或多种潜溶媒，(6)零种、一种或多种药物渗透促进剂，(7)零种、一种或多种酶抑制剂(8)零种、一种或多种鼻粘膜保护剂(9)零种、一种或多种粘附剂(10)零种、一种或多种乳化剂(11)零种、一种或多种增溶剂(12)零种、一种或多种稳定剂(13)零种、一种或多种杀菌剂(14)零种、一种或多种防腐剂(15)零种、一种或多种抗氧化剂(16)零种、一种或多种矫味剂说明1、当第(3)项药理活性物质选择为“零”时，可专用于香味刺激激发免疫能力、局部粘膜的养护及一部分局部疾病的局部治疗，此时，一种或多种天然乳汁与一种或多种天然香料组合的功能已经足够。
说明2、当第(4)～(16)项中的一项或多项的选择为“零”时，有两种可能①构成某种组合物时，不需要某种或某几种添加剂；②此组合物中，某种或某几种添加剂的功能可以被一种或多种天然乳汁与一种或多种天然香料的拓展功能所替代。
说明3、每一种喷雾剂、喷雾剂辅助制剂均应制成三种以上具有不同芳香气息的、不同风格的喷雾剂、喷雾剂辅助制剂，以适应不同患者的偏好及防止长期使用单一芳香气息所造成的嗅觉疲劳，而影响制剂对免疫能力激发的实效。
制备方法喷雾剂的制备是通过配料、调剂、均质处理、灭菌、分装等几道工序完成的。
喷雾剂辅助制剂是通过配料、调剂、均质处理、灭菌、干燥、然后再将干燥后的粉末分制成任何容易溶解的、并且容易密封保存的固体辅助制剂等几道工序完成的。其中，干燥最好采用冷冻干燥、低温真空喷雾干燥。
本发明的优点在于以天然乳汁及天然香料为主线，使制剂不但在带有天然芳香气息方面、可不含任何非天然添加剂方面、使患者有回归自然的感觉方面、减小鼻刺激性方面，对药剂学有所贡献；而且是心理神经免疫学、香疗学、药疗学等三个边缘学科的有机组合，本喷雾剂给药后，其天然香气刺激嗅觉细胞，通过介质影响大脑皮质的兴奋与抑制活动，改善患者的心理状态(立即产生一种清新、愉快、舒适、宁静、心旷神怡的感觉)，平衡植物神经功能，恢复机体的神经介质、内分泌系统和免疫系统能力，从宏观上配合药物达到系统调整、标本同治的目的。此外，本发明还借助辅助制剂(固体制剂)的形式，达到提高喷雾剂在储藏期内的化学、生物学稳定的目的。
本发明特别适于感冒及胰岛素鼻腔、口腔给药。
具体实施例方式实施例1清窍双黄连喷雾剂处方双花、黄芩、连翘(双黄连)粉针级提取物10g薄荷油0.4g麝香草油0.2g甜蜜素3g乳酸链球菌素0.1g 新鲜脱脂牛奶400ml蒸馏水适量使总体积为1000ml制备方法取双黄连粉针级提取物、甜蜜素、乳酸链球菌素加入580ml的蒸馏水中充分搅拌使之溶解备用；将薄荷油、麝香草油加入灭菌后的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，将上述双黄连混合液在充分搅拌的条件下加入牛奶混合液中加蒸馏水适量使药液总体积为1000ml混合均匀、加入乳匀机进行均质促理、再经灭菌后、分装于100个喷雾剂瓶中即可。
实施例2清窍双黄连喷雾剂辅助制剂(粉剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂…)处方双花、黄芩、连翘(双黄连)粉针级提取物10g薄荷油0.6g麝香草油0.3g甜蜜素3g
乳酸链球菌素0.15g新鲜脱脂牛奶400ml蒸馏水50ml制备方法取双黄连粉针级提取物、甜蜜素、乳酸链球菌素加入50ml的蒸馏水中充分搅拌使之溶解备用；将薄荷油、麝香草油加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，将上述双黄连混合液在充分搅拌的条件下加入牛奶混合液中混合均匀、加入乳匀机进行均质促理、再经低温真空喷雾干燥后、分制成100个剂量的固体制剂即可。
使用时，将固体制剂或固体制剂的内容物加入喷雾剂瓶中，加入纯净水10ml，充分振摇使之完全溶解后即可使用。
实施例3胰岛素鼻腔、口腔喷雾剂胰岛素6000U～200000U豆磷脂10g 薄荷油0.6g桉叶油0.3g 甜蜜素3g 乳酸链球菌素0.1g新鲜脱脂牛奶500ml蒸馏水加至1000ml取胰岛素、甜蜜素、乳酸链球菌素在充分搅拌下加入480ml的蒸馏水中继续搅拌使之溶解备用；将薄荷油、桉叶油加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，将上述胰岛素混合液在充分搅拌下加入牛奶混合液中混合均匀，并在充分搅拌的条件下将豆磷脂粉徐徐加入上述混合液中混合均匀，加蒸馏水适量使药液总体积为1000ml混合均匀、加入乳匀机进行均质促理、再经灭菌后、分装于100个喷雾剂瓶中即可。
实施例4胰岛素鼻腔、口腔喷雾剂辅助制剂胰岛素6000U～200000U 豆磷脂10g 薄荷油0.9g桉叶油0.45g甜蜜素3g 乳酸链球菌素0.15g新鲜脱脂牛奶500ml蒸馏水50～100ml取胰岛素、甜蜜素、乳酸链球菌素在充分搅拌下加入50～100ml的蒸馏水中继续搅拌使之溶解备用；将薄荷油、桉叶油加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，将上述胰岛素混合液在充分搅拌下加入牛奶混合液中混合均匀，并在充分搅拌的条件下将豆磷脂粉徐徐加入上述混合液中混合均匀、加入乳匀机进行均质促理、再经低温真空喷雾干燥后、分制成100个剂量的固体制剂即可。
使用时，将固体制剂或固体制剂的内容物加入喷雾剂瓶中，加入纯净水10ml，充分振摇使之完全溶解后即可使用。
说明上述两例中胰岛素处方量取6000U～200000U，目的在于适应于不同病情的患者。
实施例5苏冰鼻腔、口腔喷雾剂苏合香脂10g冰片20g 月见草油5g薄荷油0.6g 薰衣草油0.3g甜蜜素3g豆磷脂10g 乳酸链球菌素0.1g 乙醇50ml新鲜脱脂牛奶600ml蒸馏水加至1000ml取苏合香脂、冰片、月见草油、薄荷油、薰衣草油在搅拌下加入乙醇溶液中使之溶解备用，甜蜜素、乳酸链球菌素在充分搅拌下加入300ml的蒸馏水中继续搅拌使之溶解备用；将上述备用的两种混合溶液在充分搅拌的条件下加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，并在充分搅拌的条件下将豆磷脂粉徐徐加入上述混合液中混合均匀，加蒸馏水适量使药液总体积为1000ml混合均匀、加入乳匀机进行均质促理、再经灭菌后、分装于100个喷雾剂瓶中即可。
实施例6阿普唑仑鼻喷雾剂处方阿普唑仑3g 薄荷油0.4g麝香草油0.2g甜蜜素3g乳酸链球菌素0.1g 乙醇50ml新鲜脱脂牛奶500ml蒸馏水加至1000ml制备方法取阿普唑仑、薄荷油、麝香草油在充分搅拌的条件下加入乙醇溶液中使之溶解备用，甜蜜素、乳酸链球菌素加入400ml的蒸馏水中充分搅拌使之溶解备用；将上述备用的两种混合溶液在充分搅拌的条件下加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使药物、挥发油进入牛奶的乳滴中，加蒸馏水适量使药液总体积为1000ml混合均匀、加入乳匀机进行均质促理、再经灭菌后、分装于100个喷雾剂瓶中即可。
备注1、银枞油Oil of Abies Alba、树兰花油Oil of Aglaia odorata，Flower、黄葵子油Oil of Ambrette Seed Liquid、脂檀油Oil of Amyris、当归根油oil of AngelicaRoot、当归子油oil of Angelica Seed、八角茴香(Aniseed star)和茴香(Anise)油、艾叶(Artemisia argyi)油、苍术(Atractyllis)油、沉香(AquilariaWood)油、伽楠香(AquilariaWood)油、秘鲁香脂油Oil of Balsam Peru、罗勒油(留尼汪)Oil of Basil(Reunion)、甜罗勒(Sweet basil)油、丁香罗勒(Basil oil eugenoI type)油、月桂叶油Oil of Bay Leaf、桃金娘月桂叶(Bay或Bay Leaf)油、安息香(Benzoin)油、佛手柑(Bergamot)油、冷压香柠檬油(意大利)Oil of Bergamot Expressed(ltaly)、香柠檬薄菏(Bergamot Mint)油、精馏桦焦油Oil of Birch Tar Rectifled、苦杏仁油oil of BitterAlmond FFPA、黑胡椒油Oil of BIack Pepper、巴西玫瑰木油Oil of Bois de RoseBrazilian、秘鲁玫瑰木油Oil of Bois de Rose Peruvian、巴西黄樟油oil of BrazilianSassafras、苏木(Caesalpinia Wood)油、白干层油oil of Cajeput、白菖蒲油Oil ofCalamus、洋柑菊(Camomiles)、樟脑油Oil of Camphor 1070、白樟油Oil ofCamphor White 860-880、卡南加油oil ofCananga、葛缕(Caraway)子油、小豆蔻油oil of Cardamon、香石竹(Carnation)油、胡萝卜子油Oilof Carrot Seed、香苦木油Oilof Cascarilla、肉桂油(中国)oil of Cassia，China、金合欢(Cassie)油、柏叶油Oil ofCedar leaf、柏木(Cedarwood)油、大西洋雪松木油Oil of Cedarwood Atlas、中国贵州柏木油Oil of Cedarwood Guizhou，China、得克萨斯柏木油oil of Cedarwood Texas、弗吉尼亚柏木油Oil of Cedarwood Virginia、芹菜子油Oil of Celery Seed、洋甘菊(Chamomile)油、春黄菊油(英国型)Oil of Chamomile English Type、青黄菊油(德国型)Oil of Chamomile German Type、斯里兰卡肉桂皮油oil of Cinnamon Bark Ceylon、肉挂叶油oil of Cinnamon leaf、斯里兰卡肉桂叶油Oil of Cinnamon leaf Ceylon、塞舌尔肉桂叶油oil of Cinnamon Leaf Seychelles、香茅(Citronella)油、斯里兰卡香茅油Oil ofCitronella Ceylon、爪哇香茅油Oil of Citronella Java Type、香紫苏油Oil of ClarySage、丁香花蕾油Oil of Clove Bud、丁香茎油oil of Clove Stem、丁香叶油Oil of Clove Leaf、绿康酿克油Oil of Cognac Green、古巴油Oil of Copaiba、芫荽(Coriander)子油、广木香根油Oil of Costus Root、毕澄茄油Oil of Cubeb、枯茗油Oilof Cumin、姜黄(Curcuma Root)油、香附(Cyperus)油、台灣紅檜(Cypress Taiwan)油、欧州莳箩子油oil of Dill seed European、降香(Dalbergia Wood)油、印度莳萝子油oil of Dill Seed lndian、美国莳萝油oil of Dillweed American、龙篙油oil of Estragon、尤加利(Eucalypus)油、桉叶油Oil of Eucalyptus、精馏蓝桉叶油(葡萄牙)oil ofEucatyptus Globulus Labilllardiere Rectifled(Portugal)、柠檬桉油Oil of 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Sage Spanish、檀香(Sandalwood)油、澳大利亚檀香油Oil of SandaIwoodAustralian、东印度檀香油Oil of sandalwood East Lndian、香薄荷油(夏季品种)Oil ofSavory(Summer Variety)、加拿大细辛油Oil of Snakeroot Canadian、留兰香油Oilof Spearmint、留兰香油(精馏)Oil of Spearmint Rectifled、甘松(Spikenard)油、云杉油Oil of Spruce、苏合香油Oil of Styrax、压榨红桔油Oil of Tangerine expressed、艾菊油Oil of Tansy、茶树油Oil of Tea Tree、黑香豆(Tonka Bean)油、百里香油Oil ofThyme、吐鲁香脂油Oil of Tolu Balsam、晚香玉(Tuberose)油、精馏松节油Oil ofTurpentlne Rectified、缬草油Oil of Valerian、香荚兰(Vanilla)豆油、防臭木(Verbena)油、馬鞭草(Vervain)油、香根油Oil of Vetiver、紫罗兰叶(Violet leaf)油、岩蘭草(Vettver)油、冬青(Wintergreen)与地檀香(Gaultheria)油、美国土荆芥油Oil ofWormseed American、苦艾油Oil of Wormwood、依兰一卡南加(Ylang-Cananga)油、依兰依兰全油Oil of Ylang Ylang Complete、依兰依兰油Oil of Ylang Ylang、特级依兰油Oil of Ylang Ylang Extra、中國玉蘭花油、黑胡椒油树脂Oleoresin of BlackPepper、辣椒油树脂Oleoresin of Capsicum、芹菜油树脂Oleoresin of Celery、丁香油树脂Oleoresin of Cloves、姜泊树脂Oleoresin of Ginger、肉豆蔻衣油树脂Oleoresinof Mace、甜辣椒油树脂Oleoresin of Paprika、姜黄油树脂Oleoresin of Tumeric、芳樟醇(单离)Linalool(lsolated)、天然薄荷腑Menthol(Natural)、龙涎香(Ambergris或Ambra)、海狸香(Castoreum)、灵猫香(Civet)、麝香(Musk)。
备注2、(无氯)乙酸苄酯、″橙花酮″、″风信子素″、″柑青醛″、″榄青醛″、″铃兰醛″、″茉莉酯″、″女贞醛″、″香柠檬醛″、″新铃兰醛″、″杨梅醛″、1，8-桉叶素、2，6-二甲基庚烯-5-醛一1、2，7，8一三甲基环十二三烯-2，5，9-甲基甲酮、2-乙基己醛环乙二缩醛、3，3-二甲基环己基甲基甲酮、3-甲基吲哚、404定香剂、5一苯基-5-甲基己酮-3、6-甲基喹啉、6-甲基四氢喹啉、N-甲基邻氨基苯甲酸甲酯、百里香酚、柏木醇、柏木烯醇、苯丙醛、苯甲醛、苯甲酸、苯甲酸-3-甲基丁烯-2-酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸桂酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸正丁酯、苯乙二甲缩醛、苯乙醛、苯乙酸、苯乙酸苯乙酯、苯乙酸对甲酚酯、苯乙酸檀香酯、苯乙酸香叶酯、苯乙酸乙酯、苯乙酸异丁酯、苯乙酸正丁酯、苯乙酮、苯乙酯、苄醇、丙酸苯乙酯、丙酸苄酯、丙酸玫瑰酯、丙酸香叶酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙位苯丙醇、丙位己内、丙位壬内酯、丙位十一内酯、丙位辛内酯、薄荷脑、薄荷酮、橙花醇、橙花叔醇、大茴香醇、大茴香醛、丁二酮、丁酸苄酯、丁酸丁酯、丁酸戊酯与丁酸异戊酯、丁酸香叶酯、丁酸乙酯、丁香酚、丁香酚甲醚、对甲酚甲醚、对甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、对羟基苯乙基甲基甲酮、对乙基-甲位，甲位-二甲基苯丙醛、二苯甲酮、二苯甲烷、二苯醚、二甲苯麝香、二甲基苄基原醇、二甲基代对苯二酚、二氢茉莉酮、二氢茉莉酮酸甲酯、二氢月桂烯醇、反式大茴香脑、芳樟醇、粉檀麝香、葛缕酮、庚炔羟酸甲酯、庚酸乙酯、桂醇、癸炔羧酸甲酯、桂酸、桂酸苯乙酯、桂酸苄酯、桂酸桂酯、桂酸甲酯、桂酸乙酯、桂酸异丁酯、环十五内酯、环十五酮、黄樟素、己酸烯丙酯、己酸乙酯、甲基柏木基醚、甲基壬基乙醛、甲基辛基乙醛、甲基乙位萘基甲酮、甲基正己基甲酮、甲基正壬基甲酮、甲基正戊基甲酮、甲基紫罗兰酮、甲酸柏木酯、甲酸苯乙酯、甲酸苄酯、甲酸芳樟酯、甲酸玫瑰酯、甲酸香茅酯、甲酸香叶酯、甲酸乙酯、甲酸异戊酯及甲酸戊酯、甲酸正辛酯、甲位，甲位一二甲基苯乙基原醇、甲位柏木醚、甲位戊基挂醇、甲位戊基桂醛、甲位己基挂醛、结晶玫瑰、金合欢醇、葵子麝香、邻氨基苯甲酸芳樟酯、邻氨基苯甲酸甲位松油酯、邻氨基苯甲酸甲酯、灵猫酮、龙脑、龙延香醚、麦芽酚、玫瑰醇、玫瑰醚、茉莉酮酸甲酯、内十一烯醛、宁烯、柠檬腈、柠檬醛、柠檬醛二乙缩醛、蒎烯、羟基香茅醛、人造檀香、壬二烯-2，6-醛、壬酸苯乙酯、壬酸乙酯、肉桂醛、萨利麝香、三环异色满麝香、三甲苯麝香、麝葵内酯、麝香105、麝香T、麝香烃、麝香酮、十二腈、莳萝醛、水扬酸苯乙酯、水扬酸乙酯、水杨酸苄酯、水杨酸甲酯、水杨酸异戊酯、顺式正己烯一3-醇、四甲基八氢萘基甲酮、四甲基乙酰基八氢萘、四氢香叶醇、松油醇、檀香醇、酮麝香、兔耳草醛、香豆素、香荆芥酚、香兰素、香茅醇、香茅腈、香茅醛、香叶醇、香紫苏醇、硝基苯、辛炔羟酸甲酯、辛酸乙酯、溴代苯乙烯、亚硝酸乙酯、岩兰草醇、洋茉莉醛、乙改二甲基苯乙基原酯、乙改二甲基爷基原磅、乙基香兰素、乙酸-2一叔丁基环己酯、乙酸柏木酯、乙酸苯乙酯、乙酸大茴香酯、乙酸丁酯、乙酸对甲酚酯、乙酸芳樟酯、乙酸桂酯、乙酸龙脑酯、乙酸玫瑰酯、乙酸诺卜酯、乙酸三环癸烯酯、乙酸松油酯、乙酸苏合香酯、乙酸檀香酯、乙酸香茅酯、乙酸香叶酯、乙酸岩兰草酯、乙酸乙位十氢萘酯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸月桂烯酯、乙酸正癸酯、乙酸正壬酯、乙酸正辛酯、乙位苯乙醇、乙位萘甲醚、乙位萘乙醚、乙酰基柏木烯、乙酰基异丁香酚、乙酰乙酸乙酯、异丙基茚满麝香、异长叶烷酮、异丁香酚、异丁香酚苄基醚、异丁香酚甲醚、异环柠檬醛、异黄樟素、异茉莉酮酸甲酯、异戊酸苯乙酯、异戊酸乙酯、异戊酸异戊酯、吲哚、鸢尾酮、月桂烯醇、正丁酸、正丁酸玫瑰酯、正二丁基硫、正庚醇、正癸醇、正癸醛、正己醇、正壬醇、正壬醛、正十二醇、正十二醛、正十一醇、正十一醛、正十一烯-10-醇-1、正十一烯-10-醛-1、正戊酸香叶酯和异戊酸香叶酯、正辛醇、正辛醛、紫罗兰酮。
备注3消炎药、抗过敏药、解热镇痛药、中枢兴奋药、镇痛药、抗震颤麻痹药、抗精神失常药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、降颅内压药、抗脑肿瘤药、抗老年性痴呆药。
备注4、麻黄、桂枝、紫苏、白苏、荆芥、防风、白芷、细辛、杜衡、辛夷、生姜、葱白、香薷、西河柳、藁本、苍耳子、云实根、大头陈、灯台细辛、鹅不食草、地椒、水苏、薄荷、牛至、牛蒡子、菊花、桑叶、蝉蜕、谈豆豉、蔓荆子、木贼、浮萍、柴胡、一枝黄花、羊耳菊、九头狮子草、黄芩、黄连、石膏、寒水石、知母、苦竹叶、芦根、竹茹、桅子、夏枯草、莲子心、决明子、青葙子、谷精草、密蒙花、三颗针、牛黄、熊胆、胆汁、蛇胆、野菊花、金银花、忍冬藤、连翘、胖大海、蒲公英、苦地丁、苣荬菜、败酱草、鱼腥草、板蓝根、大青叶、蓼大青叶、青黛、山豆根、北豆根、马勃、射干、冬凌草、穿心莲、白药子、黄药子、鸭跖草、两面针、四季青、一点红、水杨梅、肿节风、金果榄、金莲花、黄藤、金荞麦、猕猴桃，三叉苦、水蔓青、乌韭、火炭母、石椒草、地胆草、向天盏、红头草、红根草、锦灯笼、爵床、山芝麻、百蕊草、朱砂根、朱砂七、朱砂莲、杠板归、岗梅、苦木、狗肝草、胆木、奥灵丹草、大蒜、蜂房、蟾酥、马摈榔、阴地蕨、西瓜霜、犀角、水牛角、地黄、紫萁贯众、绵马贯众、儿茶，救必应、芙蓉叶、羚羊角、玳瑁、珍珠、珍珠母、石决明、天麻、钩藤、紫贝齿、全蝎、娱蚣、僵蚕、地龙、罗布麻叶、蒺藜、赭石备注5、苦杏仁、紫苏子、紫菀、光枝勾、款冬花、枇把叶、白屈菜、桑白皮、百部、白果、银杏叶、桔梗、洋金花、千日红、矮地茶、瓜子金、全叶金兰、红管药、牡荆叶、松塔、筋骨草、野马追、杜鹃花叶、、石钻子、伊贝母、华山参、暴马子、灯台叶、鼠曲草、艾叶油、芸香草、岩白菜陈皮、橘红、青皮、橘络、枳壳、枳实、佛手、降香、沉香、川木香、木香、檀香、香附、乌药、薤白麝香、冰片、石菖蒲、九节菖蒲、水菖蒲、苏合香、安息香、龙涎香、伽楠香、麝香草、红花、番红花、益母草、三七、丹参、川芎、延胡索、郁金、桃仁、月见草、姜黄、乳香、没药、苏木、水蛭、土鳖虫、斑蟊、忙虫、穿山甲、赤芍、月季花、毛冬青、五灵脂、鬼箭羽、备注6、多肽类药物选自胰岛素、胰高血糖素、胰岛素的C-肽、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺素释放激素、促性腺素释放激素激动剂和拮抗剂、促性腺素黄体生成素、降钙素、促胃液激素、甲状旁腺素、肠促胰液肽、黄体刺激素、促黄体刺激素释放激素、神经生长因子及其释放因子、血管紧张素、促黑激素、生长激素、生长激素释放激素、抑生长素、后叶加压素、神经降压素、缩胆囊肽、内非肽、脑法肽、催产素、心钠素、促甲状激素释放激素、脱氧核糖核酸酶、催乳素、促滤泡素、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、表皮生长因子干扰素及白介素等生物活性蛋白、超氧化物歧化酶及其衍生物、血管紧张肽原酶、血管活性肠肽、胞壁肽二肽，以及上述的类似物。
权利要求
1.一种经口、鼻给药的组合物或喷雾剂、喷雾剂辅助制剂，其特征在于它是由天然乳汁、天然香料、药理活性物质及喷雾剂载体组合而成的，并且天然乳汁占组合物总量的1～99.999％；天然香料占组合物总量的0.001ppm～5％
2.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或喷雾剂、喷雾剂辅助制剂，其特征在于天然乳汁包括哺乳动物的乳汁、植物奶，其中哺乳动物是指所有哺乳动物，但以牛、羊、马所生产的乳汁为主；植物奶是指安全、无毒，经加工可制成天然乳剂的所有豆科植物的种子、可食用坚果种子的种仁所制成的豆奶、坚果奶，以及椰子果中的天然乳汁，植物根、茎、藤、蔓、叶中所流淌出来的天然乳汁等。
3.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或喷雾剂、喷雾剂辅助制剂，其特征在于天然香料选用那些可作为药品、食品、化妆品及高级香水的香料、矫嗅剂的无毒的、单用或组合使用能使人产生一种清新、愉快、宁静、舒适、心旷神怡感觉的天然香料及天然香料的粗提物、精提物和由精提物衍生出来的合成化合物。
4.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或喷雾剂、喷雾剂辅助制剂，其特征在于药理活性物质，不局限中药、西药，水溶药物、脂溶药物、难溶药物，只要能在鼻粘膜或口腔粘膜局部起作用或是能通过鼻粘膜或口腔粘膜吸收的药理活性成分，都可以使用；尤其是肝脏首过效应大的药物、水溶性高而口服不能完全吸收的药物、在消化道分解显著的药物，及那些需要并且可以通过鼻腔透过血脑屏障的药物等更为适用；其用量为常用量不做特殊限定。
5.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或喷雾剂、喷雾剂辅助制剂，其特征在于喷雾剂载体，在不排斥非天然添加剂的同时，尽量选用具有相同功能的天然乳汁、天然香料进行替代。
6.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或喷雾剂、喷雾剂辅助制剂，其特征在于组合物核心组分在制备喷雾剂、喷雾剂辅助制剂时可按下列组合将各组分填入该喷雾剂或喷雾剂辅助制剂(1)一种或多种天然乳汁(2)一种或多种天然香料，(3)零种、一种或多种药理活性物质，接着依据组合物构成的需要添加喷雾剂载体、喷雾剂辅助制剂载体(4)零种、一种或多种溶媒，(5)零种、一种或多种潜溶媒，(6)零种、一种或多种药物渗透促进剂，(7)零种、一种或多种酶抑制剂(8)零种、一种或多种鼻粘膜保护剂(9)零种、一种或多种粘附剂(10)零种、一种或多种乳化剂(11)零种、一种或多种增溶剂(12)零种、一种或多种稳定剂(13)零种、一种或多种杀菌剂(14)零种、一种或多种防腐剂(15)零种、一种或多种抗氧化剂(16)零种、一种或多种矫味剂
7.如权利要求2所述的天然乳汁，其特征在于天然乳汁具有的天然乳化及助悬作用，可以替代掉常规制剂中所有非天然表面活性剂、添加剂，将水溶性药物、脂溶性药物、难溶性药物制成乳剂型、混悬剂型乃至脂质体型口腔、鼻腔给药喷雾剂；同时天然乳汁喷雾给药后还具有抑酶作用，保护鼻粘膜的作用，口腔、鼻腔给药时渗透压调整作用，PH缓冲作用，使药物在鼻腔、口腔中滞留而延长给药时间的粘附作用及对药物进行增溶、稳定的作用；这一点为本发明的制剂可以做到无任何非天然添加剂奠定了基础。
8.如权利要求3所述的天然香料，其特征在于在完成其改善患者心理状态功能的同时，它们的大多数还具有天然药物渗透促进剂、天然抗氧化剂、天然防腐剂及杀菌剂的功能，这一点为本发明的制剂可以做到无任何非天然添加剂奠定了基础。
9.一种经口、鼻给药的喷雾剂的制备方法，其特征在于它是由权利要求1～8所述的天然乳汁、天然香料、药理活性物质、喷雾剂载体及其配比，通过配料、调剂、均质处理、灭菌、分装等几道工序完成的，
10.一种经口、鼻给药的喷雾剂辅助制剂的制备方法，其特征在于它是由权利要求1～8所述的天然乳汁、天然香料、药理活性物质、喷雾剂载体及其配比，通过配料、调剂、均质处理、灭菌、干燥、分制成辅助制剂等几道工序完成的；其中干燥最好采用冷冻干燥、低温真空喷雾干燥。
11.如权利要求10所述的经口、鼻给药的喷雾剂辅助制剂的制备方法，其特征在于分制成的喷雾剂辅助制剂可以是任何容易溶解的、并且容易密封保存的固体制剂。
全文摘要
一种经口、鼻给药的组合物、制剂及其制备方法，其特征在于以天然乳汁及天然香料为主线，使制剂不但在带有天然芳香气息方面、可不含任何非天然添加剂方面、使患者有回归自然的感觉方面、减小鼻粘膜刺激性方面，对药剂学有所贡献；而且是心理神经免疫学、香疗学、药疗学等三个边缘学科的有机组合，本发明给药后，其天然香气刺激嗅觉细胞，通过介质影响大脑皮质的兴奋与抑制活动，改善患者的心理状态，平衡植物神经功能，恢复机体的神经介质、内分泌系统和免疫系统能力，从宏观上配合药物达到系统调整的目的。此外，本发明还借助辅助制剂的形式，达到提高喷雾剂在储藏期内的化学、生物学稳定的目的。本发明特别适于感冒及胰岛素鼻腔、口腔给药。
文档编号A61K9/12GK1394596SQ0214083
公开日2003年2月5日 申请日期2002年6月30日 优先权日2002年6月30日
发明者丛繁滋 申请人:丛繁滋