治疗方法和包含促生长激素分泌剂的药盒的制作方法

专利名称：治疗方法和包含促生长激素分泌剂的药盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌、乳腺癌或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的方法。本发明还涉及可用于治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌、乳腺癌或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的药盒。本发明还涉及增强术后胃肠动力和增强患者胃肠动力的方法，所述患者给药了降低胃肠道动力的药物。
背景技术：
本发明涉及新的治疗方法以及包含促生长激素分泌剂的药盒。
由垂体腺分泌的生长激素刺激机体的所有能生长的组织的生长。此外，已知生长激素对机体的代谢过程具有下列基本作用(1)提高机体所有细胞中的蛋白合成率；(2)降低机体细胞中的糖利用率；和(3)增进游离脂肪酸的代谢和脂肪酸的能量利用。如本领域普通专业技术人员所知，生长激素的已知的和潜在的用途变化多样。参见“Human Growth Hormone”.Strobel和Thomas，Pharmacological Reviews，46，p.1-34(1994)。此外，生长激素的各种用途概述于国际专利申请公开WO 97/24369。
已知有多种途径释放生长激素(参见Recent Progress in HormoneResearch，vol.52，pp.215-245(1997)；和Front.Horm.Res.Basel，Karger，vol.24，pp.152-175(1999))。例如，化学物质，如精氨酸、L-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)、高血糖素、后叶加压素和胰岛素诱导的低血糖，以及活动，例如睡眠和运动通过以某种方式对下丘脑作用，或许是减少生长激素释放抑制因子的分泌，或减少生长激素释放因子(GRF)或ghrelin的分泌，或者通过所有这些机制间接引发生长激素从垂体的释放(参见Nature，vol.402，pp.656-660(9 December 1999))。此外，最近发现，促生长激素分泌剂用作ghrelin类似物。Ghrelin是与促生长激素分泌剂受体结合的蛋白质。
在需要提高生长激素水平的情况下，一般通过提供外源性生长激素或者给药GRF、IGF-I或刺激生长激素产生和/或释放的肽基化合物来解决问题。在任何情况下，肽基性质的化合物需要通过注射给药。起初，生长激素的来源是提取尸体的垂体腺。这导致产品非常昂贵，并且具有与垂体腺源有关的疾病可能被传播给生长激素接受者的危险。已可获得的重组生长激素，重组生长激素虽然不再带有传播疾病的任何危险，但仍是一种必须注射给药的昂贵药品。此外，给药外源性生长激素可导致副作用，包括水肿，但与生长激素的内源性释放中观察到的脉动释放无关。
已开发出一些刺激内源性生长激素释放的化合物。已知刺激内源性生长激素释放的肽包括生长激素释放激素及其类似物、生长激素释放肽、GHRP-6和GHRP-1(描述于美国专利4,411,890；国际专利申请WO89/07110；和国际专利申请WO 89/07111)和GHRP-2(描述于国际专利申请WO 93/04081)以及hexarelin(J.Endocrinol.Invest.，15(Suppl.4)45(1992))。
具有生长激素促分泌活性的其它化合物公开于下列国际专利申请(以公开号列出)、出版的美国专利和公布的欧洲专利申请WO 98/46569、WO98/51687、WO 98/58947、WO 98/58949、WO 98/58950、WO 99/08697、WO99/09991、WO 95/13069、美国5,492,916、美国5,494,919、WO 95/14666、WO 94/19367、WO 94/13696、WO 94/11012、美国5,726,319、WO 95/11029、WO 95/17422、WO 95/17423、WO 95/34311、WO 96/02530、WO 96/22996、WO 96/22997、WO 96/24580、WO 96/24587、美国5,559,128、WO 96/32943、WO 96/33189、WO 96/15148、WO 96/38471、WO 96/35713、WO 97/00894、WO 97/07117、WO 97/06803、WO 97/11697、WO 97/15573、WO 97/22367、WO 97/23508、WO 97/22620、WO 97/22004、WO 97/21730、WO 97/24369、美国5,663,171、WO 97/34604、WO 97/36873、WO 97/40071、WO 97/40023、WO 97/41878、WO 97/41879、WO 97/46252、WO 97/44042、WO 97/38709、WO 98/03473、WO 97/43278、美国5,721,251、美国5,721,250、WO98/10653、美国5,919,777、美国5,830,433和EP 0995748。
此外，本领域已知下列促生长激素分泌剂MK-0677、L-162752和L-163022(Merck)；NN703和ipamorelin(Novo Nordisk)；hexarelin(Pharmacia&Upjohn)；GPA-748(KP102，GHRP-2)(American Home Products)；和LY444711(EliLilly)。通过GHRH/GRF受体刺激GH释放的下列药物(包括GHRH/GRF衍生物、类似物和派生物)是本领域已知的Geref(Ares/Serono)；GHRH(1-44)(BioNebraska)；Somatorelin(GRF 1-44)(Fujisawa/ICN)；和ThGRF(Theratechnologies)。
Endocrine Reviews 18(5)621-645(1997)综述了通过促生长激素分泌剂的生长激素分泌的肽模拟调节(peptidomimetic regulation)。Horm.Res.1999；51(suppl 3)16-20(1999)测定了促生长激素分泌剂对各种器官系统的临床和实验效果。Drug Discovery Today，Vol.4，No.11，November 1999；和TEM Vol.10，No.1,1999，公开了促生长激素分泌剂的潜在治疗应用，包括它们在治疗生长激素病症，如生长激素缺乏(GHD)、与年龄有关的适应症、肥胖和分解代谢病症中的应用，以及它们在增进睡眠中的应用。
国际专利申请WO 97/24369和WO 98/58947公开了某些生长激素促分泌剂可用于治疗或预防骨质疏松、充血性心衰、与衰老有关的脆弱、肥胖、加速骨折修复、减弱大手术后的蛋白质分解代谢反应、缓解恶病质并减少由于慢性疾病导致的蛋白质损失、促进伤口愈合或促进烧伤患者或经历大手术患者的康复、增强肌肉强度和可动性、维持皮肤厚度、体内代谢稳态或肾稳态。公布的欧洲专利申请0995748公开了某些二肽促生长激素分泌剂可用于治疗或预防肌与骨骼的脆弱，包括骨质疏松。
发明概述本发明提供治疗下列疾病的方法神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌、或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤，该方法包括向需此治疗的患者给药治疗有效量的促生长激素分泌剂或其可药用盐或前药的化合物。
在本发明方法的一个优选方案中，促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨，或者它们的可药用盐或前药。
在本发明方法的另一个优选方案中，促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，L-酒石酸盐或者2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨的L-(+)-酒石酸盐。
本发明还提供增强胃肠动力的方法，该方法包括向给药了或准备给药已知降低胃肠动力的药物的患者给药治疗有效量的促生长激素分泌剂或者其可药用盐或前药。
在增强胃肠动力方法的一个优选方案中，已知降低胃肠动力的药物是钙通道阻滞剂、β-阻滞剂或麻醉剂。
在本发明增强胃肠动力方法的另一个优选方案中，促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨，或者它们的可药用盐或前药。
在本发明增强胃肠动力方法的另一个优选方案中，促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，L-酒石酸盐或者2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨的L-(+)-酒石酸盐。
本发明还提供增强术后胃肠动力的方法，该方法包括向需此治疗的患者给药治疗有效量的促生长激素分泌剂或者其可药用盐或前药。
在本发明的术后增强胃肠动力方法的一个优选方案中，促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨，或者它们的可药用盐或前药。
在本发明的术后增强胃肠动力方法的另一个优选方案中，促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，L-酒石酸盐或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨的L-(+)-酒石酸盐。
本发明还提供治疗下列疾病的药盒神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌、或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤，该药盒包括a.包含促生长激素分泌剂或其可药用盐或前药的药物组合物；和b.向需要治疗的患者给药该药物组合物的说明，所述需要治疗的疾病是神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌、或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤。
本发明还提供治疗下列疾病的药盒神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌、或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤，该药盒包括a.第一种药物组合物，该组合物包含促生长激素分泌剂或其可药用盐或前药；b.第二种药物组合物，该组合物包含可用于治疗下列疾病的第二种化合物神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌、或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤；和c.向需要治疗的患者给药所述药物组合物的说明，所述需要治疗的疾病是神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌、或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤。
发明详述促生长激素分泌剂可用于治疗神经性食欲过盛，男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌、乳腺癌或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤。促生长激素分泌剂还可用于增强术后胃动力和增强给药了或准备给药降低胃肠动力的药物的患者的胃肠动力。
神经性食欲过盛的特征在于狂吃发作，期间消耗大量食物，而后使用轻泻药、自我诱发呕吐、使用利尿剂、强力运动或禁食以避免体重增加。食欲过盛主要影响年轻妇女，但也影响男性。食欲过盛通常使用精神疗法和/或抗抑郁剂治疗。
局部缺血性神经和肌肉损伤是由于局部缺血导致的神经和肌肉组织发生的损伤。局部缺血减弱组织的血流。局部缺血性损伤的肌肉组织包括骨骼肌和心肌。在心肌发生局部缺血可导致心肌梗塞、出血或其它心脏病。
男性勃起功能障碍是男性不能获得或维持使性交满意的勃起。
女性性功能障碍(FSD)有数种表征，包括性欲唤起障碍、性欲减低、低活性性欲障碍(hypoactive sexual desire disorder)、性快感缺乏和交媾困难。这些表征的每种均可认为是独立的病症，并可使用促生长激素分泌剂单独治疗。FSD患者可具有一种以上表征的症状。
妇女的特有性功能取决于性反应周期，该周期包括期望的精神状况(性动机状态或欲望的状态)、有效血管充血性唤起(膨胀和润滑)、性欲高潮和消退。妇女性欲高潮伴随着阴道外部三分之一的肌肉的收缩(不总是像主观预期的那样)。一般发生全面的肌肉紧张、会阴收缩和无意识的骨盆推进(每0.8秒)。性欲高潮后是消退-一般性快感、安宁和肌肉放松感。在该阶段，妇女几乎能够立即对附加的刺激产生反应。
性反应周期通过交感神经和副交感神经系统之间微妙、平衡的相互作用介导。血管充血主要由副交感神经(胆碱能的)传出介导；性欲高潮主要是交感神经(肾上腺素能)的作用。这些反应容易通过皮质影响或者通过被损害的激素、神经或血管机制而被抑制。性反应障碍可涉及一个或多个周期阶段。通常是欲望、唤起和快感的主观成分以及行为、血管充血和性欲高潮的客观成分紊乱，虽然这些成分可独立地受到影响。性功能障碍可以是终身的(不曾有有效的行为，通常是由于内心的抵触)或后天的(一段时间的正常功能后的)；对于某些处境或某些伙伴是一般性的或局限性的；以及全部的或部分的。
低活性性欲障碍是其中性幻想和欲望持续地或复发性地降低或缺乏，引起明显痛苦或人际关系困难。低活性性欲障碍可以是终身的或后天的、一般性的(普遍的)或处境性的(伙伴-特异性的)。性欲是基于大脑活动(以可变周期模式运转的“发生器”或“发动机”)、难以确定的激素环境以及包括性渴望和刺激的认知历程的复杂身心过程。这些历程的不同步导致低活性性欲障碍。
低活性性欲障碍的后天形式通常由以下因素引起对长期持续的关系感到厌烦或不愉快、抑郁(比男性阳痿或女性抑制兴奋更经常地导致性欲的降低)、对酒精或对神经起作用的药物的依赖性、处方药物(如，抗高血压药、抗抑郁剂)的副作用、以及激素缺乏。在性反应周期的唤起或性欲高潮阶段，这种障碍仅次于损害的性功能。
低活性性欲障碍的症状和表征包括患者抱怨缺乏性欲、甚至是在一般的性爱处境下。这种障碍通常与性活动少有关，经常引起严重的婚姻矛盾。一些有性遭遇患者经常使其伙伴十分愉快并且也没有性行为困难，但持续处于性冷淡。当产生厌烦时，与平常伙伴的性交频率降低，但对他人的性欲可能仍是正常的或甚至是强烈的(处境性的)。
引起个人痛苦或人际关系问题的临床上重要的性功能障碍大多可通过身体疾病的直接生理学影响来全面解释。由于身体疾病的性功能障碍通常是一般性的(不是特别针对特定的伙伴或处境的)。当患者的病历、体格检查或实验室评价的证据可从生理学上解释这种功能障碍时，或者可排除能更好解释这种功能障碍的精神病时，即可诊断。基础性身体疾病的消退通常导致性功能障碍的消退或改善。当性功能障碍的起因是精神和身体因素的结合所致时，适当的诊断是基于结合因素的性功能障碍。
性快感缺乏(性交活动中快感降低或缺乏)不是正式诊断。它总是被划分在活性不足性性欲障碍下，因为快感的丧失总是导致欲望的丧失(虽然欲望的丧失总是首先发生)。如果快感缺乏是后天的或普遍性的(在所有处境下对所有伙伴)，这可能是因为抑郁或者药物；如果快感缺乏限于对一个伙伴或者一种处境，这可能是因为人际关系因素；或者如果快感缺乏是终身的，这可能是由于家庭机能不良或儿童期创伤导致的压抑性因素(如，犯罪、害羞)。性厌恶是终身病例中最可能的诊断。
性欲唤起障碍是不能持续性地或复发性地获得或维持性兴奋的润滑-膨胀反应直至性交活动完成。虽然有充分的性刺激焦点、强度和持续时间，仍发生这种障碍。这种障碍可以是终身的，或者更常见地是后天的并且限于特定伙伴。患者的抱怨通常涉及缺乏性欲高潮，但也有一些妇女报告缺乏兴奋。
虽然妇女一生都可能有性欲高潮，但由于相对缺乏的伙伴和未经处理的生理变化(例如阴道粘膜的萎缩，由此导致干燥和性交疼痛)，性活力通常在60岁后降低。
在阴道和阴蒂以及其它性器官开始发生生理变化之前，女性性欲唤起反应期不易区别于欲望期。性兴奋和快感伴随着血管和神经肌肉活动，该活动导致阴蒂、阴唇和阴道壁充血，增加阴道润滑并使阴道腔扩张(Levin，R.J.，Clin.Obstet.Gynecol.，19807；213-252；Ottesen，B.，Gerstenberg，T.，Ulrichsen，H.等，Eur.J.Clin.Invest.，198313；321-324；Levin，R.J.，Exp.Clin.Endocrinol.，199198；61-69；Levin，R.J.，Ann.Rev.Sex Res.，19923；1-48；Masters，W.H.，Johnson，V.E.Human Sexual Response.Little，BrownBoston，1996；Berman，J.R.，Berman，L.&Goldstein，L.，Urology，199954；385-391)。
阴道充血能发生渗出，该过程增加了阴道的润滑性。渗出使浆液流经上皮达到阴道表面，因为这种驱动力增加了唤起状态期间阴道毛细血管床中的血流。另外，充血导致阴道长度和腔直径增加，尤其是在阴道远端三分之二处。阴道腔的扩张是由于阴道壁的平滑肌松弛和骨盆基底肌的骨骼肌松弛的联合结果。一些性交疼痛症，例如阴道痉挛被认为，至少部分是由于松弛不充分阻止了阴道的扩张；这是否主要是平滑肌或骨骼肌的问题还有待证实。(Masters，W.H.，Johnson，V.E.Human Sexual Response.Little，BrownBoston，1996；Berman，J.R.，Berman，L.&Goldstein，L.，Urology，199954；385-391)。
通过将其与正常女性性反应阶段欲望、唤起和性欲高潮进行比较，可最佳明确FSD的组成。欲望或性欲是性交表示的动力。其表现通常包括当在感兴趣的伙伴陪伴下或当接触其他性爱刺激时的性交想法。唤起是对性刺激的血管反应，它的重要组成是阴道润滑和阴道变长。性欲高潮是唤起期间累积的性张力的释放。
因此，当女性在欲望、唤起或性欲高潮的任何反应阶段具有不充分或不令人满意的反应时，便发生FSD。FSD分类包括低活性性欲障碍、性欲唤起障碍、性欲高潮障碍和性交疼痛症。
如果女性没有或几乎没有欲望性交，并且没有或很少有性交的想法或幻想，就存在低活性性欲障碍。FSD的这种情况可能是由于因自然绝经或手术绝经导致的较低睾酮水平所致。其它原因包括疾病、药物、疲劳、抑郁和焦虑。
性欲唤起障碍(FSAD)的特征在于对性刺激的不充分的外阴部反应。外阴部不进行正常性欲唤起的特征性充血。阴道壁润滑性差，因此性交疼痛。可阻止性欲高潮。唤起障碍可能是由于下列情况下的雌激素减少绝经期或生育后和哺乳期间，以及与血管有关的疾病，例如糖尿病和动脉粥样硬化。其它原因由使用利尿剂、抗组胺药、抗抑郁剂，如SSRIs或抗高血压药进行治疗所致。
性交疼痛症(包括交媾困难和阴道痉挛)的特征在于插入导致的疼痛，或许是由于降低润滑的给药、子宫内膜异位、骨盆炎性疾病或尿道问题所致。
交媾困难是性交疼痛或性交未遂。交媾困难可发生于性交之前、期间或之后。起因包括伴随粘膜干燥和变薄的绝经退化。主诉为性交期间或性交后疼痛。
可用于本发明方法和药盒的促生长激素分泌剂的实例包括，但不限于，式I化合物 或者其立体异构体混合物，富含其非对映体的、非对映体纯的、富含其对映体的或对映体纯的异构体，或者这类化合物的前药、它们的混合物或异构体，或者这类化合物的可药用盐、它们的混合物、异构体或前药或者互变异构体，其中HET是选自下列的杂环部分 和 d是0、1或2；e是1或2；f是0或1；n和w是0、1或2，条件是n和w不能同时为0；Y2是氧和硫；A是二价基团，其中如下所示的基团左侧与C”相连，如下所示的基团右侧与C’相连，该基团选自-NR2-C(O)-NR2-、NR2-S(O)2-NR2-、-O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-O-、-C(O)-NR2-C(O)-、-C(O)-NR2-C(R9R10)-、-C(R9R10)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-O-C(O)-、-C(R9R10)-O-C(R9R10)-、-NR2-C(O)-C(R9R10)-、-O-C(O)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(O)-NR2-、-C(R9R10)-C(O)-O-、-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(O)-O-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-、-NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-、-C(R9R10)-NR2-C(O)-O-、-C(R9R10)-O-C(O)-NR2、-C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-O-C(R9R10)-、-NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-、-NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-、-O-C(O)-NR2-C(R9R10)-、 -C(O)-N＝C(R11)-NR2-、-C(O)-NR2-C(R11)＝N-、-C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-、-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-、-NR2-C(R11)＝N-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-、-C(R9R10)-NR12-、-N＝C(R11)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-、-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-、-O-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-O-、-C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-、-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-和-C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-；Q是共价键或CH2；W是CH或N；X是CR9R10，C＝CH2或C＝O；Y是CR9R10，O或NR2；Z是C＝O，C＝S或S(O)2；G1是氢，卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，苯基，羧基，-CONH2，可任意被一个或多个苯基、一个或多个卤素或者一个或多个羟基独立取代的-(C1-C4)烷基、可任意被一个或多个苯基、一个或多个卤素或者一个或多个羟基独立取代的-(C1-C4)烷氧基，-(C1-C4)烷硫基，苯氧基，-COO(C1-C4)烷基，N，N-二-(C1-C4)烷基氨基，可任意被一个或多个苯基、一个或多个卤素或者一个或多个羟基独立取代的-(C2-C6)链烯基，可任意被一个或多个苯基、一个或多个卤素或者一个或多个羟基独立取代的-(C2-C6)炔基，可任意被一个或多个(C1-C4)烷基、一个或多个卤素或者一个或多个羟基独立取代的-(C3-C6)环烷基，-(C1-C4)烷基氨基羰基或二-(C1-C4)烷基氨基羰基；G2和G3各自独立地选自氢、卤素、羟基、可任意被一至三个卤素独立取代的-(C1-C4)烷基和可任意被一至三个卤素独立取代的-(C1-C4)烷氧基；R1是氢、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)S(O)2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；其中R1定义中的烷基和环烷基可任意地被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或者1、2或3个氟取代；Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0、1、2、3或4；t是0、1、2或3；R1定义中所述(CH2)q基和(CH2)t基可任意地被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1、2或3个氟或者1或2个(C1-C4)烷基独立地取代；R1A选自氢、F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、苯基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、噻唑基(C1-C3)烷基和噻吩基(C1-C3)烷基，条件是当杂原子与C”相连时，R1A不是F、Cl、Br或I；R2是氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定义中的烷基和环烷基可任意地被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或者1、2或3个独立选择的卤素基团取代；R3选自A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1和-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)环烷基；其中R3定义中的烷基可任意地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1、2、3、4或5个独立选择的卤素或者1、2或3个独立选择的-OX3的基团取代；X1是O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2＝CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，或者R4与R3和与它们相连的碳原子一起形成(C5-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、具有1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的或完全饱和的4-8元环、或者由部分饱和的或完全饱和的5或6元环组成的双环，其中所述5或6元环与可任意具有1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的或完全饱和的5或6元环稠合；X4是氢或(C1-C6)烷基，或者X4与R4和与X4相连的氮原子以及与R4相连的碳原子一起形成5至7元环；R6是一个键或者是 其中a和b各自独立地是0、1、2或3；X5和X5a各自独立地选自氢、CF3、A1和可任意取代的(C1-Cx)烷基；X5和X5a中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被选自A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)环烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代的；或者带有X5或X5a的碳原子与带有R7和R8的氮原子形成一个或两个亚烷基桥，其中各亚烷基桥包含1-5碳原子，条件是当形成一个亚烷基桥时，X5或X5a中仅有一个在碳原子上并且R7或R8中仅有一个在氮原子上，进一步的条件是当形成两个亚烷基桥时，则X5和X5a不能在碳原子上并且R7和R8也不能在氮原子上；或者X5与X5a和与它们相连的碳原子一起形成部分饱和的或完全饱和的3-7元环，或者具有1-4个独立选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和的或完全饱和的4-8元环；或者X5与X5a和与它们相连的碳原子一起形成由可任意具有1或2个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和的或完全饱和的5或6元环的双环系，所述5或6元环组成与可任意具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和的或完全饱和的5或6元环稠合；Z1是一个键、O或N-X2，条件是当a和b都是0时，则Z1不是N-X2或O；或者R6是-(CRaRb)a-E-(CRaRb)b-，其中-(CRaRb)a-与式I化合物的酰氨基的羰基碳相连并且-(CRaRb)b与式I化合物的末端氮原子相连；E是-O-、-S-、-CH＝CH-或选自下列的芳族基团； 或 E定义中的所述芳族基团可任意被至多三个卤素、羟基、-N(Rc)(Rc)、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；Ra个Rb在各种情形下，独立地是氢、(C1-C6)烷基、三氟甲基、苯基或一取代的(C1-C6)烷基，其中取代基是咪唑基、萘基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、-ORc、S(O)mRc、C(O)ORc、(C3-C7)环烷基、-N(Rc)(Rc)、-C(O)N(Rc)(Rc)，或者Ra或Rb可独立地与一个或两个R7或E(其中E不是O、S或-CH＝CH-)连接形成末端氮原子与Ra或Rb和R7或E基团的烷基部分之间的亚烷基桥，其中该桥包含1-8个碳原子；或者Ra和Rb可彼此连接形成(C3-C7)环烷基；Rc，在各种情形下，独立地是氢或(C1-C6)烷基；a和b独立地是0、1、2或3，条件是，如果E是-O-或-S-，则b不是0或1并且进一步的条件是，如果E是-CH＝CH-，则b不是0；R7和R8各自独立地是氢或可任意取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个-O-C(O)(C1-C10)烷基或者1-3个(C1-C6)烷氧基独立取代的；或者R7和R8可一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2)；R9和R10各自独立地选自氢、氟、羟基和可任意被1-5个卤素取代的(C1-C5)烷基；R11选自(C1-C5)烷基和可任意被1-3个独立选自(C1-C5)烷基、卤素和(C1-C5)烷氧基的取代基取代的苯基；R12选自(C1-C5)烷基磺酰基、(C1-C5)链烷酰基和(C1-C5)烷基，其中的烷基部分可任意被1-5个卤素独立取代；A1，在各种情形下，独立地选自(C5-C7)环烯基，苯基，可任意具有1-4个独立选自氧、硫和氮杂原子的部分饱和的，完全饱和的或完全不饱和的4-8元环，以及由可任意具有1-4个独立选自氮、硫和氧杂原子的部分饱和的、完全不饱和的或完全饱和的5或6元环组成的双环系，所述5或6元环与可任意具有1-4个独立选自氮、硫和氧杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5或6元环稠合；如果A1是双环系，则在各种情形下，A1在一个或任选两个环上可任意地被至多三个取代基独立取代，各取代基独立选自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，条件是如果A1是可任意被亚甲二氧基取代的，则它只能被一个亚甲二氧基取代；其中X11是氢或可任意取代的(C1-C6)烷基；X11定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个(C1-C10)链烷酰氧基或1-3个(C1-C6)烷氧基独立取代的；X12是氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，条件是当X12不是氢时，X12可任意地被1-3个独立选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r，在各种情形下，独立地是1、2或3；X2，在各种情形下，独立地是氢，可任意取代的(C1-C6)烷基或可任意取代的(C3-C7)环烷基，X2定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基和可任意取代的(C3-C7)环烷基是可任意地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5个卤素或1-3个OX3基团独立取代的；X3，在各种情形下，独立地是氢或(C1-C6)烷基；X6，在各种情形下，独立地是氢、可任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、可任意取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)-卤代环烷基，X6定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基和可任意取代的(C3-C7)环烷基是可任意地被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基独立地一取代或二取代的；或者当在一个原子上存在两个X6基团且两个X6独立地是(C1-C6)烷基时，则这两个(C1-C6)烷基可任意地相连，并且与和两个X6基团相连的原子一起形成可任意具有氧、硫或NX7为环单元的4-9元环；X7是氢或可任意被羟基取代的(C1-C6)烷基m，在各种情形下，独立地是0、1或2；条件是1)当以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12形式与C(O)或S(O)2相连时，X6和X12不能都是氢；和2)但R6是一个键时，L是N(X2)并且-(CH2)r-L-(CH2)r-定义中的每个r独立地是2或3。
更优选地，本发明提供这类方法和药盒，其中化合物是下面结构式的被称为式I-A的化合物 所述化合物的外消旋-非对映体混合物或旋光异构体，或者其可药用盐或前药，或者其互变异构体，其中f是0；n是0且w是2，或者n是1且w是1，或者n是2且w是0；Y是氧或硫；R1是氢、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；其中R1定义中的烷基和环烷基可任意被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或者1、2或3个氟取代；Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0、1、2、3或4；t是0、1、2或3；所述(CH2)q基和(CH2)t基各自可任意被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1、2或3个氟或者1或2个(C1-C4)烷基取代；R2是氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定义中的烷基和环烷基可任意被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或者1、2或3个卤素取代；R3是A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)环烷基；其中R3定义中的烷基可任意地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1、2、3、4或5个卤素或者1、2或3个OX3取代；X1是O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2＝CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；X4是氢或(C1-C6)烷基，或者X4与R4和与X4相连的氮原子以及与R4相连的碳原子一起形成5-7元环；
R6是一个键或是 其中a和b独立地是0、1、2或3；X5和X5a各自独立地选自氢、三氟甲基、A1和可任意取代的(C1-C6)烷基；X5和X5a定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被选自A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)环烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的基团取代的；R7和R8独立地是氢或可任意取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个-O-C(O)(C1-C10)烷基或者1-3个(C1-C6)烷氧基独立取代的；或者R7和R8可一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2)；R1定义中的A1是可任意具有1-4个独立选自氧、硫和氮杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环；由具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和的、完全不饱和的或完全饱和的5或6元环的双环系，所述5或6元环组成与可任意具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5或6元环稠合；R2、R3、R6、R7和R8定义中的A1独立地是(C5-C7)环烯基、苯基或者是可任意具有1-4个独立选自氧、硫和氮杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环；由可任意具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和的、完全不饱和的或完全饱和的5或6元环组成的双环系，所述5或6元环与可任意具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5或6元环稠合；在各种情形下，如果A1是双环系，则在其的一个环或任选的两个环上可任意地被至多三个取代基独立取代，各取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO7NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基或四唑基，条件是如果A1是可任意被亚甲二氧基取代的，则它仅可被一个亚甲二氧基取代；其中X11是氢或任意取代的(C1-C6)烷基；X11定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基，1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个(C1-C10)链烷酰氧基或者1-3个(C1-C6)烷氧基独立取代的；X12是氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，条件是当X12不是氢时，则X12可任意被1-3个独立选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r，在各种情形下，独立地是1、2或3；X2，在各种情形下，独立地是氢、可任意取代的(C1-C6)烷基或可任意取代的(C3-C7)环烷基，其中X2定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基或可任意取代的(C3-C7)环烷基是可任意被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5个卤素或1-3个OX3独立取代的；X3，在各种情形下，独立地是氢或(C1-C6)烷基；X6独立地是氢、可任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、可任意取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)-卤代环烷基，其中X6定义中的可任意取代的(C1-C6)烷基或可任意取代的(C3-C7)环烷基是可任意被1或2个(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基独立取代的；或者当在一个原子上存在两个X6基团且两个X6独立地是(C1-C6)烷基时，则这两个(C1-C6)烷基可任意地相连，并且与和两个X6基团相连的原子一起形成可任意包含氧、硫或NX7的4-9元环；X7是氢或可任意被羟基取代的(C1-C6)烷基并且m，在各种情形下，独立地是0、1或2；条件是当以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12形式与C(O)或S(O)2相连时，X6和X12不能都是氢；和当R6是一个键时，L是N(X2)且-(CH2)r-L-(CH2)r-定义中的每个r独立地是2或3。
更优选地，本发明提供这类方法药盒，其中化合物是2-氨基-N-(2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺，其前药或者所述化合物或前药的可药用盐。尤其更优选地，本发明提供这类方法，其中化合物是2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，L-酒石酸盐。
同样，更优选地，本发明提供这类方法和药盒，其中化合物是2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨，其前药或者所述化合物或前药的可药用盐。尤其更优选地，本发明提供这类方法和药盒，其中化合物是2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的(L)-(+)-酒石酸盐。
同样，更优选地，本发明提供这类方法和药盒，其中化合物是2-氨基-N-(1(R)-苄氧甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺，其前药或者所述化合物或前药的可药用盐。尤其更优选地，本发明提供这类方法，其中化合物是2-氨基-N-(1(R)-苄氧甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺的(L)-(+)-酒石酸盐。
尤其更优选地，本发明提供这类方法和药盒，其中化合物选自下列2-氨基-N-(2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺，其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐；2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，L-酒石酸盐；2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺，其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐；2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的(L)-(+)-酒石酸盐；2-氨基-N-{1(R)-苄氧甲基-2-[1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺，其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐；和2-氨基-N-(1(R)-苄氧甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺的(L)-(+)-酒石酸盐。
术语“促生长激素分泌剂”是指直接或间接刺激或增加动物，尤其是人中内源性生长激素、生长激素释放激素或促生长素抑制素的释放的或者用作ghrelin类似物的任何外源性给药的化合物或药物。促生长激素分泌剂在性质上可以是肽基或非肽基的，但优选使用口服活性的促生长激素分泌剂。此外，优选促生长激素分泌剂诱导或放大内源性生长激素的脉动释放。
术语“前药”是指给药后在体内通过某些化学或物理过程释放药物(如，使前药在生理pH下转化为所需的药物形式)的药物前体化合物。本发明中可使用促生长激素分泌剂的前药。前药的实例公开于现有技术中，尤其是本文引用和结合以供参考的参考文献中。
用于本发明的化合物可以单独使用或者与一种或多种促生长激素分泌剂或者与一种或多种药物联合使用，所述药物是已知有益于治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌、或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的药物。所述化合物可以以相同剂型同时或者以不同剂型同时或不同时给一药。
可用于本发明的促生长激素分泌剂的其他实例公开于下列国际专利申请(以公开号列出)、出版的美国专利和出版的欧洲专利申请，将它们引入本文以供参考WO 98/46569、WO 98/51687、WO 98/58947、WO 98/58949、WO 98/58950、WO 99/08697、WO 99/09991、WO 95/13069、美国5,492,916、美国5,494,919、WO 95/14666、WO 94/19367、WO 94/13696、WO 94/11012、美国5,726,3 19、WO 95/11029、WO 95/17422、WO 95/17423、WO 95/34311、WO 96/02530、WO 96/22996、WO 96/22997、WO 96/24580、WO 96/24587、美国5,559,128、WO 96/32943、WO 96/33189、WO 96/15148、WO 96/38471、WO 96/35713、WO 97/00894、WO 97/07117、WO 97/06803、WO 97/11697、WO 97/15573、WO 97/22367、WO 97/23508、WO 97/22620、WO 97/22004、WO 97/21730、WO 97/24369、美国5,663,171、WO 97/34604、WO 97/36873、WO 97/40071、WO 97/40023、WO 97/41878、WO 97/41879、WO 97/46252、WO 97/44042、WO 97/38709、WO 98/03473、WO 97/43278、美国5,721,251、美国5,721,250、WO 98/10653、美国5,919,777、美国5,830,433和EP0995748。
国际专利申请WO 97/24369描述了促生长激素分泌剂的第一组代表性化合物，它们具有下式结构在本文中被称为式II的化合物 其中各取代基如WO 97/24369中所定义。所述化合物按照其中公开的方法制备。
下式的2-氨基-N-(2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺 和下式的2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺 以及它们的可药用盐在国际专利申请WO 97/24369公开的范围内。
国际专利申请WO 98/58947描述了促生长激素分泌剂的第二组代表性化合物，它们具有下式结构在本文中被称为式III化合物 其中各取代基如WO 98/58947中所定义。所述化合物按照其中公开的或者本文描述的方法制备。
可用于本发明的第二组中最优选的化合物被认为是具有下列名称和结构式的化合物2-氨基-N-(1(R)-苄氧甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺， 该化合物在国际专利申请WO 98/58947公开的范围内，并且可如其中实施例5和6所述方法制备。
公开的欧洲专利申请0995748描述了促生长激素分泌剂的第三组代表性化合物，该申请公开了某些上式结构在本文中被称为式III的二肽促生长激素分泌剂，以及它们治疗或预防肌与骨骼的脆性，包括骨质疏松的用途。
美国专利5,206,235描述了促生长激素分泌剂的第四组代表性化合物，它们具有下式结构 其中各取代基如美国专利5,206,235中所定义。所述化合物按照其中公开方法制备。
第四组中最优选的化合物被认为是下式化合物 或 美国专利5,283,241描述了促生长激素分泌剂的第五组代表性化合物，该专利引入本文以供参考，它们具有下式结构 其中各取代基如美国专利5,283,241中所定义。所述化合物如其中公开的方法制备。
促生长激素分泌剂的第六组代表性物质公开于国际专利申请WO97/41879中，它们具有下式结构 和 其中各取代基如WO 97/41879中所定义。所述化合物如其中公开的方法制备。
可用于本发明的第六组中最优选的化合物被认为是具有下式结构的化合物
和其可药用盐，尤其是甲磺酸盐。
促生长激素分泌剂的第七组代表性化合物公开于美国专利5,492,916中，它们是具有下式结构的化合物 其中各取代基如美国专利5,492,916中所定义。所述化合物如其中公开的方法制备。
用于本发明方法的式I化合物都具有，例如在下面结构式I-B中用星号表示的至少一个不对称中心。根据分子中各取代基的性质，式I化合物中也可存在其它的不对称中心。每个这种不对称中心将产生两种旋光异构体，据意图所有这些旋光异构体(分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体形式)、它们的外消旋混合物或非对映体混合物均包括在本发明的方法和药盒范围内。在以星号表示不对称中心的情况下，现已发现绝对立体化学形式更有效，因此更优选的异构体如下式I-B所示 其中R4取代基为氢，不对称中心的立体构型与D-氨基酸相对应。在大多数情况下，这也被称为R-构型，虽然根据用于R-或S-立体化学命名的R3和R4值，构型将有所不同。
促生长激素分泌剂可以与可用于治疗下列疾病的另一种化合物联合给药神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌、或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤。
可与促生长激素分泌剂联合使用治疗神经性食欲过盛的其它化合物的实例包括抗抑郁剂，包括选择性血清素摄取抑制剂(SSRIs)，如西酞普兰(Celexa)、帕罗西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)、盐酸舍曲林(Zoloft)和氟伏沙明(Luvox)；三环类化合物，如阿米替林(Elvanil)、奋乃静和阿米替林(Etrafon)、丙咪嗪(Tofranil)、利眠宁和阿米替林(Limbitrol)、去郁敏(Norpramin)、多塞平(Sinequan)、曲米帕明(Surmontil)和普罗替林(Vivactil)；单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼(Nardil)和反苯环丙胺(Parnate)；以及用于治疗抑郁症的其它化合物，如文拉法辛(Effexor)、米氮平(Remeron)、奈法唑酮(Serzone)和安非他酮(Wellbutrin)。
此外，促生长激素分泌剂可与雌激素激动剂/拮抗剂(也已知为选择性雌激素受体调节剂(SERMs))联合用于治疗女性性功能障碍及其组成病症。
可与促生长激素分泌剂联合用于治疗女性性功能障碍或其组成病症的优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括描述于美国专利5,552,412中的化合物。那些化合物是下式(IC)描述的化合物及其旋光和几何异构体；以及它们的无毒性可药用盐、N-氧化物、酯、季铵盐和其前药， 其中A选自CH2和NR；B、D和E独立地选自CH和N；Y是(a)苯基，可任意被1-3个独立选自R4的取代基取代；(b)萘基，可任意被1-3个独立选自R4的取代基取代；(c)C3-C8环烷基，可任意被1-2个独立选自R4的取代基取代；(d)C3-C8环烯基，可任意被1-2个独立选自R4的取代基取代；(e)包含至多两个选自O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的5元杂环，可任意被1-3个独立选自R4的取代基取代；(f)包含至多两个选自O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子的6元杂环，可任意被1-3个独立选自R4的取代基取代；或(g)由与苯环稠合的5或6元杂环组成的双环系，所述杂环包含至多两个选自O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子并且可任意被1-3个独立选自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；可任选地在相邻碳原子上与一个或两个苯环稠合，并且可任选在碳原子上被1-3个取代基独立地取代，并且可任选在氮原子上在选自R4的化学上适宜的取代基取代；或者(c)包含5-12个碳原子、桥接的或稠合的双环系，并且可任选地被1-3个独立选自R4的取代基取代；或者Z1和G一起可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； 或(k)-C≡C-；R是氢或C1-C6烷基；R2和R3独立地是(a)氢；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氢；(b)卤素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亚磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羟基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；
(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH；R5和R6独立地是C1-C8烷基或者一起形成C3-C10碳环；R7和R8独立地是(a)苯基；(b)C3-C10碳环，饱和的或不饱和的；(c)包含至多两个选自-O-、-N-和-S-的杂原子的C3-C10杂环；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)形成具有R5或R6的3-8元含氮环；线性或环状的R7和R8可任选地被至多3个独立选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的取代基取代；由R7和R8形成的环可任选地与苯环稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂公开于美国专利5,552,412中，是式(ID)描述的化合物 其中G是 或
其中G是 (插入原文P34-1的结构式)；R4是H、OH、F或Cl；且B和E独立地选自CH和N。
特别优选的雌激素激动剂/拮抗剂是顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；顺-1-[6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉以及它们的可药用盐。(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇的特别优选的盐是酒石酸盐。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂公开于美国专利5,047,431中。下面以式(IV)给出这些化合物的结构 其中
R1A和R2A可以相同或不同，并且是H、甲基、乙基或苄基；及其旋光或几何异构体；以及它们的可药用盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂是他莫昔芬(乙胺，2-[-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1))和如美国专利4,536,516中公开的其它化合物；4-羟基他莫昔芬(即，其中2-苯基部分在4位带有羟基的他莫昔芬)和如美国专利4,623,660中公开的其它化合物；雷洛昔芬(甲酮，[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-，盐酸盐)和如美国专利4,418,068；5,393,763；5,457,117；5,478,847和5,641,790中公开的其它化合物；托瑞米芬(乙胺，2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)和如美国专利4,696,949和4,996,225中公开的其它化合物；centchroman1-[2-[[4-(-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-色满-4-基)-苯氧基]-乙基]-吡咯烷和如美国专利3,822,287中公开的其它化合物；艾多昔芬吡咯烷，1-[-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]和如美国专利4,839,155中公开的其它化合物；6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇和如美国专利5,484,795中公开的其它化合物；以及{4-[2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮和如公开的国际专利申请WO 95/10513中公开的其它化合物。其它优选的化合物包括GW 5638和GW 7604，这些化合物的合成描述于Willson等，J.Med.Chem.，1994371550-1552。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括EM-652(如式(V)所示)和EM-800(如式(VI)所示)。EM-652和EM-800的合成以及各种对映体的活性描述于Gauthier等，J.Med.Chem.，1997；402117-2122。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括TSE-424以及公开于美国专利5,998,402、美国专利5,985,910、美国专利5,780,497、美国专利5,880,137和欧洲专利申请EP 0802183 A1中的其它化合物，它们包括下式VII和VIII的化合物及其旋光和几何异构体；以及它们的无毒性可药用酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药 其中
R1B选自H、OH或其C1-C12烷基酯(直链或支链的)或C1-C12(直链或支链或环状的)烷基醚，或卤素；或C1-C4卤代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B独立地选自H、OH或者其C1-C12烷基酯(直链或支链的)或C1-C12烷基醚(直链或支链的或环状的)、卤素；或者C1-C4卤代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)、氰基、C1-C6烷基(直链或支链的)，或者三氟甲基，条件是，当R1B是H时，R2B不是OH；XA选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和卤素；s是2或3；YA选自a)基团 其中R7B和R8B独立地选自H、C1-C6烷基，或者可任意被CN、C1-C6烷基(直链或支链的)、C1-C6烷氧基(直链或支链的)、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；b)包含至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的杂原子的5元饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中u是0-2的整数，该杂环可任选被1-3个独立选自下列的取代基取代氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可任意被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；c)包含至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的杂原子的6元饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中u是0-2的整数，该杂环可任选被1-3个独立选自下列的取代基取代氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可任意被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；
d)包含至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的杂原子的7元饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中u是0-2的整数，该杂环可任选被1-3个独立选自下列的取代基取代氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可任意被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；e)包含6-12个碳原子的桥接的或稠合的双环杂环，该杂环包含至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的杂原子，其中u是0-2的整数，该杂环可任选被1-3个独立选自下列的取代基取代氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-N＝、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可任意被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基。
本发明更优选的化合物是上面通式V或VI的那些化合物及其旋光和几何异构体；以及它们的无毒性可药用酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药，其中R1B选自H、OH或其C1-C12烷基酯或烷基醚，和卤素；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B独立地选自H、OH或者其C1-C12烷基酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，条件是，其中当R1B是H时，R2B不是OH；XA选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和卤素；YA是基团R7B和R8B独立地 选自H、C1-C6烷基或者通过-(CH2)w-连接而成环，其中w是2-6的整数，所述环可任意地被至多三个选自下列的取代基取代氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)、-HNCO(C1-C4)和-NO2。
上述通过连接R7B和R8B形成的环可包括，但不限于，氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺(hexamethyleneamine)和七亚甲基胺(heptamethyleneamine)。
上式VII和VIII的优选化合物是那些化合物及其旋光和几何异构体；以及它们的无毒性可药用酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药，其中R1B是OH；R2B-R6B定义如上；XA选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；YA是基团 并且R7B和R8B连接在一起成为-(CH2)t-，从而形成环，其中t是4-6的整数，所述环可任意地被至多三个选自下列的取代基取代氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；包括下式(VIIa)的化合物TSE-424 促生长激素分泌剂还可与可用于治疗勃起功能障碍的化合物，如柠檬酸西地那非(Viagra)或其它PDE5配体联合使用。促生长激素分泌剂还可与IC351(CialisTM)或vardenafil联合使用。可与促生长激素分泌剂联合使用治疗男性勃起功能障碍的其它化合物包括前列地尔或育亨宾硷。
此外，用于治疗女性性功能障碍和男性勃起功能障碍的cGMP升高药物也可与促生长激素分泌剂联合使用。
优选的cGMP升高剂是cGMP PDE抑制剂。对cGMP PDEs，而非对环状腺苷3′，5′-一磷酸磷酸二酯酶(cAMP PDEs)具有选择性的和/或是cGMPPDEv同功酶的选择性的cGMP PDE是特别优选的。这类特别优选的cGMPPDE抑制剂公开于美国专利5,250,534；5,346,901；5,272,147，以及公开的特别指定美国的国际专利申请WO 94/28902中。
优选的cGMP PDEv(也称为PDE5)抑制剂包括式(IX)化合物 其中R1B是H；C1-C3烷基；C1-C3全氟烷基；或C3-C5环烷基；R2B是H；可任意被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；C1-C3全氟烷基；或C3-C6环烷基；R3B是可任意被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；C1-C6全氟烷基；C3-C5环烷基；C3-C6链烯基；或C3-C6炔基；R4B是可任意被OH、NR5BR6B、CN、CONR5BR6B或CO2R7B取代的C1-C4烷基；可任意被CN、CONR5BR6B或CO2R7B取代的C2-C4链烯基；可任意被NR5BR6B取代的C2-C4链烷酰基；可任意被NR5BR6B取代的(羟基)C2-C4烷基；可任意被OH或NR5BR6B取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2烷基；CONR5BR6BCO2R7B；卤素；NR5BR6B；NHSO2NR5BR6B；NHSO2R8B；SO2NR9BR10B或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基，它们可任意地被甲基取代；R5B和R6B各自独立地是H或C1-C4烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、4-N(R11B)-哌嗪基或咪唑基，其中所述基团可任意被甲基或OH取代；
R7B是H或C1-C4烷基；R8B是可任意被NR5BR6B取代的C1-C3烷基；R9B和R10B与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或4-N(R11B)-哌嗪基，其中所述基团可任意被C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、NR13BR14B或CONR13BR14B取代；R11B是H；可任意被苯基取代的C1-C3烷基；(羟基)C2-C3烷基；或C1-C4链烷酰基；R12B是H；C1-C6烷基；(C1-C3烷氧基)C2-C6烷基；(羟基)C2-C6烷基；(R13BR14BN)C2-C6烷基；(R13BR14BNOC)C1-C6烷基；CONR13BR14B；CSNR13BR14B；或C(NH)NR13BR14B；且R13B和R14B各自独立地是H；C1-C4烷基；(C1-C3烷氧基)C2-C4烷基；或(羟基)C2-C4烷基；或其可药用盐；或者包含二者中任何一个的药物组合物。
优选的cGMPPDEV抑制剂包括具有式(X)结构的西地那非(优选柠檬酸盐){1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基-苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪}及其可药用盐 式(XI)化合物及其可药用盐 下式(XII)的化合物，3-乙基-5-{5-[(4-乙基哌嗪基)磺酰基]-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基}-2-(2-吡啶基甲基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 式(XI)化合物公开于，例如美国专利5,272,147和5,426,107中。
其它优选作为cGMP PDEV抑制剂的是以特别指定美国的以WO95/19978公布的PCT/EP95/00183中公开的化合物及其盐和溶剂化物，所述化合物具有式(XIII)结构 其中R0C代表氢、卤素或C1-C6烷基；R1C代表氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C3烷基、芳基C1-C3烷基或杂芳基C1-C3烷基；R2C代表可任意取代的单环芳环，它们选自苯、噻吩、呋喃和吡啶环；或者通过苯环的一个碳原子与分子的剩余部分相连的可任意取代的双环 其中所述稠合环A是5或6元环，该5或6元环可以是饱和的或者部分或完全不饱和的并且包含碳原子和可任选的一或两个选自氧、硫和氮的杂原子；并且R3C代表氢或C1-C3烷基，或者R1C和R3C一起表示3或4元的烷基或烯基环。
优选的一组式XIIIa化合物(也公开于WO 95/19978)包括下式化合物及其盐和溶剂化物 其中R0C代表氢、卤素或C1-C6烷基；R1C代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C3烷基、芳基C1-C3烷基或杂芳基C1-C3烷基；且R2C代表可任意取代的单环芳环，它们选自苯、噻吩、呋喃和吡啶环，或者通过苯环的一个碳原子与分子的剩余部分相连的可任意取代的双环 其中所述稠合环A是5或6元环，该5或6元环可以是饱和的或者部分或完全不饱和的并且包含碳原子和可任选的一或两个选自氧、硫和氮的杂原子。
适合用于本发明的cGMP PDE5抑制剂包括EP-A-0463756中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0526004中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的国际专利申请WO 93/06104中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的国际专利申请WO 93/07149中公开的异构体吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；公布的国际专利申请WO 93/12095中公开的喹唑啉-4-酮；公布的国际专利申请WO 94/05661中公开的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；公布的国际专利申请WO94/00453中公开的嘌呤-6-酮；公布的国际专利申请WO 98/49166中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的国际专利申请WO 99/54333中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995751中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公布的国际专利申请WO 00/24745中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995750中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公布的国际申请WO 95/19978中公开的化合物；公布的国际申请WO 99/24433中公开的化合物以及公布的国际申请WO 93/07124中公开的化合物。
用于本发明的优选的V型磷酸二酯酶抑制剂包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(参见EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参见下文实施例1)；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见下文实施例2)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见下文实施例3)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见下文实施例4)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见下文实施例5)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)，即公布的国际申请WO95/19978的实施例78和95的化合物，以及其中实施例1、3、7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)，也称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即，公布的国际申请WO 99/24433的实施例20、19、337和336的化合物；和公布的国际申请WO 93/07124的实施例11的化合物；以及Rotella，D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257中的化合物3和14。
与本发明联合使用的其它类型的cGMP PDE5抑制剂包括；4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-甲酸，一钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；furazlocillin；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊二烯并[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸盐；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸盐；4-溴-5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶甲酸，一钠盐；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；参见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045&38-9456(Bayer)和Sch-51866。
任何特定cGMP PDE5抑制剂的适合性很容易通过采用文献方法评价其效能和选择性，然后按照标准的药学实践评价其毒性、吸收、代谢、药动学等来确定。
cGMP PDE5抑制剂的IC50优选小于100毫微摩尔，更优选小于50毫微摩尔，尤其优选小于10毫微摩尔。
cGMP PDE5抑制剂的IC50值可采用已建立的文献方法，例如EP0463756-B1和EP0526004-A1中描述的方法来测定。
优选使用的cGMP PDE5抑制剂是对PDE5酶具有选择性的。优选它们是对PDE3，更优选是对PDE3和PDE4具有选择性的。优选cGMP PDE5抑制剂对PDE3的选择性，更优选对PDE3和PDE4的选择性高于100，更优选高于30。
选择性可由本领域普通专业技术人员方便地测定。对PDE3和PDE4酶的IC50值可采用已建立的文献方法来测定，参见S A Ballard等，Journal ofUrology，1998，vol.159，p 2164-2171。
cGMP实施例12-(甲氧基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在密封容器中，将下面步骤i)的产物(0.75mmol)、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(298mg，1.50mmol)和乙酸乙酯(73微升，0.75mmol)在乙醇(10ml)中的混合物于120℃加热12小时。将冷却的混合物分配到乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中，并分离两层。干燥有机相(MgSO4)，并减压蒸发。粗产物通过用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，164mg；实测值C，53.18；H，6.48；N，18.14；C23H33N7O5S；0.20C2H5CO2CH3计算值C，53.21；H，6.49；N，18.25％；δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.46(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1 H，d)，9.04(1H，d)，10.61(1H，s)；LRMSm/z 520(M+1)+；mp 161-162℃。
原料的制备a)吡啶-2-氨基-5-磺酸 用30分钟时间，将2-氨基吡啶(80g，0.85mol)分次加到发烟硫酸(320g)中，将所得溶液在140℃加热4小时。冷却后，将反应物倾入冰(200g)中并在冰/盐浴中将该混合物再搅拌2小时。过滤所得悬浮液，固体用冰水(200ml)和冷IMS(200ml)洗涤并抽吸干燥，得到固体的标题化合物，111.3g；LRMSm/z 175(M+1)+。
b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸 用1小时时间，将溴(99g，0.62mol)滴加到热的步骤a)得到的产物(108g，0.62mol)的水(600ml)溶液中，以便维持稳定回流。一旦添加完毕，使反应物冷却并过滤所得混合物。固体用水洗涤并抽吸干燥，得到标题化合物，53.4g；δ(DMSOd6，300MHz)8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；LRMSm/z 253(M)+。c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯 将亚硝酸钠(7.6g，110.0mmol)的水(30ml)溶液滴加到冰冷的步骤b)产物(25.3g，100.0mmol)在盐酸水溶液(115ml，20％)中的溶液中，以使温度保持低于6℃。将反应物在0℃搅拌30分钟后，再在室温搅拌1小时。将反应混合物减压蒸发，并使残余物在70℃下真空干燥72小时。将该固体、五氯化磷(30.0g，144mmol)和三氯氧化磷(1ml，10.8mmol)的混合物在125℃加热3小时，然后冷却。将反应混合物倾入冰(100g)中，过滤所得固体并用水洗涤。将产物溶于二氯甲烷，干燥(MgSO4)，并减压蒸发，得到黄色固体的标题化合物，26.58g；δ(CDCl3，300MHz)8.46(1H，s)，8.92(1H，s)。
d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶 将1-乙基哌嗪(11.3ml，89.0mmol)和三乙胺(12.5ml，89.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液滴加到冰冷的步骤c)产物(23.0g，79.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中并将该反应物在0℃搅拌1小时。将混合物减压浓缩，残留的棕色油使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1-97∶3)梯度洗脱，经硅胶柱色谱纯化，得到橙色固体的标题化合物，4.5g；δ(CDCl3．300MHz)1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.12(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)。
e)3-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶 将步骤d)的产物(6.60g，17.9mmol)和乙醇钠(6.09g，89.55mmol)在乙醇(100ml)中的混合物加热回流18小时，然后冷却。将反应混合物减压浓缩，残余物分配到水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，并分离两层。水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到棕色固体的标题化合物，6.41g；实测值C，41.27；H，5.33；N，11.11。C13H20BrN3O3S计算值C，41.35；H，5.28；N，10.99％；δ(CDCl3，300MHz)1.06(3H，t)，1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s)；LRMSm/z 378，380(M+1)+。
f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-羧酸乙酯 在一氧化碳气氛下，将步骤e)的产物(6.40g，16.92mmol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)和三(三苯基膦)合钯(O)在乙醇(60ml)中的混合物在100℃和200psi加热18小时，然后冷却。将反应混合物减压蒸发，残余物用二氯甲烷∶甲醇(100∶0 to 97∶3)梯度洗脱，经硅胶柱色谱纯化，得到橙色油的标题化合物，6.2g；δ(CDCl3，300MHz)1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)；LRMSm/z 372(M+1)+。
g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-羧酸 将步骤f)的产物(4.96g，13.35mmol)和氢氧化钠水溶液(25ml，2N，50.0mmol)在乙醇(25ml)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩至其体积的一半，用乙醚洗涤并用4N盐酸酸化至pH 5。水溶液用二氯甲烷萃取(3×30ml)，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到褐色固体的标题化合物，4.02g；δ(DMSOd6，300MHz)1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s)。
h)4-[2-乙氯基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 将4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO 9849166，制备例8)(9.2g，59.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液加到步骤g)的产物(21.7g，62.9mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(10.1g，66.0mmol)和三乙胺(13.15ml，94.3mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.26g，69.2mmol)并将反应物在室温搅拌6小时。减压除去二氯甲烷，将剩余溶液倾入乙酸乙酯(400ml)中，该混合物用碳酸氢钠水溶液(400ml)洗涤。过滤所得的结晶沉淀，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到白色粉末的标题化合物，22g；δ(CDCl3+1 drop DMSOd6)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，br s)，6.78(1H，br s)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s)；LRMSm/z 480(M+1)+。
i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 将1-溴-2-甲氧基乙烷(1.72mmol)加到步骤h)的产物(750mg，1.56mmol)和碳酸铯(1.12g，3.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中并将反应物在60℃搅拌18小时。将冷却的反应混合物分配到水和乙酸乙酯中，并分离两层。将有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩并与甲苯共沸，得到固体。该产物用乙醚重结晶，得到白色固体的标题化合物。
cGMP实施例25-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 在密封容器中，将下面步骤b)的产物(90mg，0.156mmol)、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(156mg，0.78mmol)和乙酸乙酯(14mg，0.156mmol)在异丙醇(12ml)中的混合物在130℃搅拌6小时。将冷却的反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)中，用乙酸乙酯(60ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，并减压蒸发，得到胶状物。该粗产物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(92.6∶6.6∶0.6)作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得到棕米色泡沫的标题化合物，36mg；δ(CDCl3)1.01(3H，t)，1.12(6H，d)，1.39(3H，t)，1.94(2H，m)，2.15(2H，m)，2.22-2.44(6H，m)，2.55(6H，m)，3.02(4H，m)，3.14(4H，m)，4.22(1H，m)，4.43(2H，d)，8.60(1H，d)，9.00(1H，d)，10.54(1H，s)。
原料的制备a)2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 将氢化钠(64mg，60％矿物油分散体，1.6mmol)加到实施例1步骤h)的产物(1.46mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，并将该溶液搅拌10分钟。加入4-[(甲基磺酰基)氧基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(WO 9319059)(1.60mmol)并将反应物在60℃搅拌3天。将冷却的化合物分配到乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中，并分离两相。水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到白色泡沫的标题化合物，310mg；δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.23(3H，t)，1.49(9H，s)，1.57(3H，m)，1.93(2H，m)，2.16(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.82-2.97(4H，m)，3.10(4H，m)，4，30(3H，m)，4.79(2H，q)，5.23(1H，s)，6.65(1H，s)，8.63(1H，d)，8.82(1H，d)，10.57(1H，s)。
b)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-5-甲酰胺 将三氟乙酸(1.5ml)加到上面步骤a)的产物(320mg，0.48mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中并将该溶液在室温搅拌2.5个小时。减压蒸发反应混合物，残余物用乙醚充分研制并真空干燥，得到白色固体。将甲醛(217微升，37％水溶液，2.90mmol)加到该中间体胺的二氯甲烷(8ml)溶液中，并将该溶液剧烈搅拌30分钟。加入乙酸(88微升，1.69mmol)，将该溶液再搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(169mg，0.80mmol)并将该反应物在室温搅拌16小时。将反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(91.75∶7.5∶0.75)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，70mg；δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.22(3H，t)，1.58(3H，t)，1.92(2H，m)，2.14(2H，m)，2.25-2.45(7H，m)，2.54(4H，m)，2.91(2H，q)，2.99-3.16(6H，m)，4.08(1H，m)，4.78(2H，q)，5.11(1H，br s)，6.65(1H，br s)，8.63(1H，d)，8.83(1H，d)，10.53(1H，s)。
cGMP实施例35-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 将吡啶(0.1ml，1.08mmol)加到下面步骤a)的产物(250mg，0.54mmol)、醋酸铜(II)一水合物(145mg，0.72mmol)、苯硼酸(benzeneboronic acid)(132mg，1.08mmol)和4分子筛(392mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中，将反应物在室温搅拌4天。过滤反应混合物并减压蒸发滤液。该粗产物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化，并用乙醚∶己烷研制。过滤所得固体并在异丙醇∶二氯甲烷中重结晶，得到固体的标题化合物，200mg，δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.47(3H，t)，1.60(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.10(2H，q)，3.17(4H，m)，4.76(2H，q)，7.40(1H，m)，7.51(2H，m)，7.80(2H，d)，8.67(1H，d)，9.16(1H，s)，10.90(1H，s)；LRMSm/z 538(M+1)+。
原料的制备a)5-[2-乙氢基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 在密封的容器中，将二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(8.28g，41.6mmol)加到实施例1步骤h)的产物(10.0g，20.8mmol)和乙酸乙酯(2ml，20mmol)的乙醇(160ml)溶液中，并将反应混合物在120℃加热12小时。减压蒸发冷却的混合物并用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，3.75g；δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.42(3H，t)，1.60(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，4.78(2H，q)，8.66(1H，d)，9.08(1H，d)，11.00(1H，s)11.05-11.20(1H，br s)，LRMSm/z 462(M+1)+。
cGMP实施例45-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 将下面步骤h)的产物(0.23mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并加入丙酮(0.01ml)。搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.51mmol)并继续搅拌14小时。加入另外的丙酮(0.01ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.51mmol)并继续搅拌4.5小时。仍剩余原料，因此再加入额外的丙酮(0.01ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.51mmol)，并再继续搅拌18小时。该反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速柱色谱(用94∶6∶0.6二氯甲烷/甲醇/0.88氨洗脱)纯化，得到固体产物，M.p.162.8-163.6℃；1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝1.00(app.d，9H)，1.30(t，3H)，1.84(app.q，2H)，2.60(s，3H)，2.62-2.72(m，1H)，3.00-3.10(q，2H)，3.75(t，2H)，3.90(t，2H)，4.50(t，2H)，5.25(t，1H)，8.70(s，1H)，8.90(s，1H)；LRMS(TSP-阳离子)439(MH+)；元素分析实测值C，61.92；H，6.84；N，18.70.C23H30O3N6.0.1CH2Cl2的计算值C，62.07；H，6.81；N，18.80。
原料的制备a)2-丙氧基-5-碘代烟酸 将N-碘代琥珀酰胺(18.22g，0.08mol)、三氟乙酸(100ml)和三氟乙酸酐(25ml)加到2-丙氧基烟酸(0.054mol)中。将混合物回流2.5小时，冷却并蒸发溶剂。用乙酸乙酯从水中萃取残余物，有机相用水洗涤(两次)并用盐水洗涤(两次)，干燥(MgSO4)并浓缩。将红色的残余物再溶于乙酸乙酯中，用硫代硫酸溶液洗涤(两次)、水洗涤(两次)、盐水洗涤(两次)，并再干燥(MgSO4)和浓缩，得到固体的所需产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.85-2.0(m，2H)，4.5(t，2H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)；元素分析实测值C，35.16；H，3.19；N，4.46.C9H10INO3的计算值C，35.19；H，3.28；N，4.56％。
b)N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-丙氧基-烟酰胺 将草酰氯(15.9mmol)加到搅拌下的步骤a)的产物(3.98mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。2.5h小时后，蒸发溶剂，并将残余物与二氯甲烷共沸3次。将残余物再悬浮于二氯甲烷(4ml)中并加到搅拌下的4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(如WO 98/49166所述制备)(3.58mmol)和三乙胺(7.97mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。1小时后，蒸发溶剂并将残余物分配到乙酸乙酯和水中。分离有机相并用2N HCl洗涤(两次)、碳酸氢钠溶液洗涤(两次)和盐水洗涤(两次)，然后干燥(MgSO4)并浓缩。产物用乙醚研制并过滤，得到固体的标题产物。将母液浓缩并经快速柱色谱(用80％乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化，得到另一部分产物；1H NMR(300 MHz，d4-MeOH)δ＝1.0(t，3H)，1.25(t，3H)，1.85-2.0(m，2H)，2.8(q，2H)，4.5(t，2H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)；LRMS(TSP)444(MH+)。
c)3-碘-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯 将3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯(如Synlett 1998，379所述制备；5.0g，19.9mmol)和碘化钾(16.5g，99.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物在100℃加热42小时。将冷却的混合物分配到水和乙酸乙酯中，并分离两层。有机相经硫酸镁干燥、减压浓缩，残余物与二甲苯共沸。粗产物经快速柱色谱(用二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物，3.26g；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，4.28(m，2H)，4.46(m，1H)，4.62(m，2H)；LRMS(TSP)284(MH)+。
d)3-(3-(氨基羰基)-5-乙基-4-{[(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯 在氮气氛下，将碳酸铯(3.59mmol)加到搅拌下的步骤b)的产物(1.79mmol)和步骤c)的产物(2.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将该混合物在80℃加热24小时。将该混合物冷却并用乙酸乙酯从水中萃取该混合物。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油。经快速柱色谱(用100％二氯甲烷-90％二氯甲烷/MeOH梯度洗脱)纯化，得到标题化合物；1HNMR(400MHz，DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.05(t，3H)，1.40(s，9H)，1.78-1.88(m，2H)，2.68(q，2H)，4.22-4.35(m，4H)，4.40(t，2H)，5.33(t，1H)，7.35(bs，1H)，7.52(bs，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，10.10(s，1H)；LRMS(TSP-阳离子)373.2(MH+-BOC和I)；元素分析实测值C，45.11；H，5.07；N，13.56.计算值C23H31O5N6I.0.2 DCMC，45.28；H，5.14；N，13.66。
e)3-[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯 将步骤d)的产物(28.4mmol)溶于正丙醇(200ml)，加入乙酸乙酯(6ml)和叔丁醇钾(28.4mmol)，并将所得混合物加热回流6小时。加入另外的叔丁醇钾(14.2mmol)并将该混合物再加热2小时，之后真空除去溶剂。将残余物分配到水(50ml)和二氯甲烷(100ml)中，并分离有机相。水相用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并的有机相经MgSO4干燥成为固体。经柱色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.43(s，9H)，1.87-1.96(m，2H)，3.00(q，2H)，4.34(t，2H)，4.49(t，2H)，4.60(brs，2H)，5.20(t，1H)，8.41(d，1H)，8.94(s，1H)，10.75(br s，1H)；LRMS(TSP-阳离子)598.1(MNH4+)；元素分析实测值C，47.54；H，5.02；N，14.09.计算值C23H29O4N6IC，47.60；H，5.04；N，14.48。
f)3-(3-乙基-7-氧代-5-{2-丙氧基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯 将步骤e)的产物(0.25mmol)悬浮于三乙胺(2ml)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.39mmol)和乙腈(尝试用2ml增溶反应物)。加入Pd(PPh3)2Cl2(0.006mmol)和碘化亚酮(0.006mmol)并搅拌反应混合物。1小时后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.19mmol)并继续搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物分配到乙酸乙酯和水中。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速柱色谱(用100％二氯甲烷-99％二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化，得到标题化合物；1HNMR(400MHz，MeOD)δ＝0.25(s，9H)，1.05(t，3H)，1.31(t，3H)，1.44(s，9H)，1.87-1.96(m，2H)，3.00(q，2H)，4.33(t，2H)，4.52(t，2H)，4.54-4.80(m，2H)，5.18-5.25(m，1H)，8.32(d，1H)，8.74(d，1H)；LRMS(TSP-阳离子)569(MNH4+)，452.0(MH+)；元素分析实测值C，60.82；H，6.90；N，15.15；计算值C28H38O4N6SiC，61.07；H，6.95；N，15.26。
g)3-[3-乙基-5-(5-乙炔基-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁基酯 在0℃下，将氟化钾(0.38mmol)加到搅拌下的步骤f)的产物(0.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺水溶液(2ml N，N-二甲基甲酰胺/0.2ml水)中的溶液中。10分钟后，使反应物温热到室温并搅拌2小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、1N盐酸(3次)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到固体的标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.43(s，9H)，1.88-2.00(m，2H)，3.00(q，2H)，3.19(s，1H)，4.35(app t，2H)，4.52(app t，2H)，4.60-4.80(br s，2H)，5.22(t，1H)，8.39(s，1H)，8.80(s，1H)，10.75(br s，1H)；LRMS(TSP-阳离子)496(MNH4+)。
h)5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-氮杂环丁烷基)-3-乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 将步骤g)的产物(1.44g，3.0mmol)在丙酮(50ml)和硫酸(1N，3ml)中的混合物用硫酸汞(268mg，9.0mmol)处理并加热回流6小时。将反应混合物真空浓缩至～20ml，倾入碳酸氢钠溶液(饱和水溶液，20ml)中并用二氯甲烷萃取(6×20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩为棕色油，将其加到40％三氟乙酸在二氯甲烷(50ml)和水(1ml)的溶液中并在室温搅拌1小时。真空蒸发后，残余物经柱色谱(用95∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨作为洗脱剂)，得到白色吸湿性泡沫的标题化合物(1.65g)；m.p.128.5-130.0℃；1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝1.00(t，3H)，1.30(t，3H)，1.79-1.90(m，2H)，2.60(s，3H)，3.00-3.10(q，2H)，4.50(t，2H)，4.60-4.70(m，4H)，5.65-5.78(m，1H)，8.65(s，1H)，8.90(s，1H)；LRMS(TSP-阳离子)397(MH+)。
cGMP实施例55-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 将原料(120mg，0.28mmol)和碳酸铯(274mg，0.84mmol)溶于正丁醇(4ml)中，并在氮气氛下于90℃与分子筛一起加热96小时。然后将混合物分配到水(10ml)和二氯甲烷(10ml)中。分离有机层，水层进一步用二氯甲烷萃取(3×15ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。粗产物经快速柱色谱(用95∶5∶0.5-90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88 NH3作为洗脱剂)纯化，得到无色玻璃状标题化合物(77mg，0.18mmol)；m.p.91.6-93.7℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00-1.05(m，6H)，1.38(t，3H)，1.50-1.62(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.63(s，3H)，2.63-2.70(m，2H)，3.02(q，2H)，3.75(t，2H)，3.90(t，2H)，4.68(t，2H)，5.10-5.20(m，1H)，8.84(s，1H)，9.23(s，1H)，10.63(br s，1H)；LRMS(TSP-阳离子)439(MH+)；元素分析实测值C，60.73；H，7.06；N，18.03.C23H30O3N6.0.2MeOH.0.1 DIPE的计算值C，60.88；H，7.26；N，17.90。
原料的制备5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 在氮气氛和室温下，将氰基硼氢化钠(92mg，1.47mmol)加到搅拌下的实施例4步骤h)的产物(500mg，0.98mmol)和乙酸钠(161mg，1.96mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中。1小时后，将混合物倾入碳酸氢钠溶液(饱和水溶液，20ml)，并用二氯甲烷萃取(3×15ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经快速柱色谱(用95∶5∶0.5-80∶20∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88 NH3作为洗脱剂)纯化，得到白色固体的标题化合物(140mg，0.33mmol)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.97(t，3H)，1.03(t，3H)，1.30(t，3H)，2.82-2.97(m，2H)，2.58-2.65(m，5H)，2.98(q，2H)，3.68(t，2H)，3.85(dd，2H)，4.58(dd，2H)，5.05-5.17(m，1H)，8.79(s，1H)，9.18(s，1H)，10.62(br s，1H)；LRMS(TSP-阳离子)426(MH+)。
上述cGMP升高剂的口服日剂量可以为约1mg至约200mg，优选为约20mg至约100mg。可在性生活前大约15分钟至约4小时任意给药。对于局部剂型，例如乳剂或气雾剂，可调整剂量和给药时间。本发明的cGMP升高剂包括所述化合物的前药、立体异构体、水合物、互变异构体和盐。用于本发明的cGMP升高剂形式的cGMP PDE抑制剂可选自本领域已知的或者以后发现的和/或将来开发的那些物质。适合的cGMP PDE抑制剂包括下列美国专利中公开的那些US 4,666,908中公开的5-取代的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；US 4,634,706、4,783,532、5,498,819、5,532,369、5,556,975和5,616,600中公开的灰霉酸(griseolic acid)衍生物；US 4,885,301中公开的2-苯基-6-羟基嘌呤衍生物；US 5,254,571中公开的苯基吡啶酮衍生物；US 5,047,404中公开的稠合嘧啶衍生物；US 5,075,310中公开的稠合嘧啶衍生物；US 5,162,316中公开的嘧啶并嘧啶衍生物；US 5,073,559中公开的嘌呤化合物；US 5,147,875中公开的喹唑啉衍生物；US 5,118,686中公开的苯基嘧啶酮衍生物；US 5,055,465和5,166,344中公开的咪唑并喹喔啉酮衍生物或其氮杂类似物；US 5,290,933中公开的苯基嘧啶酮衍生物；US 5,436,233或5,439,895中公开的4-氨基喹唑啉衍生物；US 5,405,847中公开的4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉衍生物；US 5,393,755中公开的多环鸟嘌呤衍生物；US 5,576,322中公开的含氮杂环化合物；US 4,060,615中公开的喹唑啉衍生物；US 5,294,612中公开的6-杂环基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；和US 5,436,233中公开的4-氨基喹唑啉衍生物；
cGMP PDE抑制剂的其它公开包括下列文献，它们均引入本文以供参考；欧洲专利申请(EPA)公开0428268；欧洲专利0442204；国际专利申请公开WO 94/19351；日本专利申请5-222000；European Journal ofPharmacology，251，(1994)，1；国际专利申请公开WO 94/22855；欧洲专利申请0636626中公开的吡唑并嘧啶衍生物；欧洲专利申请0640599中公开的4-氨基嘧啶衍生物；国际专利申请WO95/06648中公开的咪唑并喹唑啉衍生物；国际专利申请WO95/18097中公开的邻氨基苯甲酸衍生物；国际专利申请WO95/19978中公开的四环衍生物；欧洲专利申请0668280中公开的咪唑并喹唑啉衍生物；和欧洲专利申请0669324中公开的喹唑啉化合物。
化合物的cGMP PDE抑制作用可通过本领域已知的标准测定方法，例如如US 5,250,534中公开的方法进行测定。相对于cAMP PDE而言，对cGMPPDE具有选择性的化合物是优选的，并且US 5,250,534中也教导了这类化合物的测定方法。特别优选的是选择性抑制PDEV同功酶的化合物，如前述以WO 94/28902公布的PCT/EP94/01580中公开的那些。
本发明的促生长激素分泌剂还可与其它治疗癌症，尤其是甲状腺癌或乳腺癌的化合物联合使用。
可与促生长激素分泌剂联合使用治疗癌症的化合物实例包括烷化试剂、氮芥类、硝基脲类、抗代谢剂、激素激动剂/拮抗剂，所有这些化合物均是本领域普通专业技术人员众所周知的。
本发明还提供增强患者胃肠动力的方法，所述患者由于使用了减弱胃肠动力的药物而患有或将患有胃肠动力减弱。已知某些药物导致胃肠动力的减弱。这类药物包括钙通道阻滞剂、β-阻滞剂和麻醉剂(特别是鸦片制剂)。胃肠动力减弱可通过向已经或将要给药引起胃肠动力减弱的药物的患者给药治疗有效量的促生长激素分泌剂或者其可药用盐或前药进行治疗。可在向患者给药胃肠动力减弱药物之前、同时或之后给药促生长激素分泌剂。可考虑采用导致减轻或避免胃肠动力减弱的任何给药方法。在一个实施方案中，促生长激素分泌剂以与胃肠动力减弱剂相同的剂型形式给药。在另一个实施方案中，促生长激素分泌剂以与胃肠动力减弱化合物不同的剂型形式同时或不同时给药。
促生长激素分泌剂还可用于增强术后胃肠动力。正经历或已经历手术的患者可能遭遇胃肠动力减弱。通过对将要经历或者正经历或已经历手术的患者给药治疗有效量的促生长激素分泌剂或者它们的可药用盐或前药可避免或缓解这种胃肠动力减弱。
用于本发明使用的某些化合物能以不同的互变异构体形式存在。本发明化合物的所有互变异构体均包括在本发明范围内。例如，所述化合物的所有酮-烯醇或亚胺-烯胺形式均包括在本发明范围内。本领域普通技术人员知道本发明中包括的化合物名称是以化合物的一种特定互变异构体为基础的。虽然可使用的名称仅对应于一种特定的互变异构体，但本发明旨在通过使用特定互变异构体的名称包括所有的互变异构体，认为所有的互补异构体均是本发明的一部分。
本发明范围内的化合物可以以非溶剂化的以及与可药用溶剂，如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本发明同时考虑和包括溶剂化物或非溶剂化物两种形式。
本发明范围内还包括同位素标记的化合物，它们等同于本发明描述的那些化合物，但事实上是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。可引入本发明化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、膦、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其他同位素的本发明化合物、其前药以及所述化合物或所述前药的可药用盐均在本发明范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中引入放射性同位素，如3H和14C的那些化合物可用于化合物和/或底物组织分布的测定。氚，即3H和碳-14，即，14C同位素因它们的易于制备性和可检测性而特别优选。使用较重的同位素，例如氘，即，2H取代由于较高的代谢稳定性而可以获得有益的疗效，例如延长体内半衰期或减少需要的剂量，因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明化合物或其前药通常可通过用简便易得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
术语“可药用盐”包括可药用的酸加成盐和可药用的阳离子盐。术语“可药用的阳离子盐”是指包括，但不限于，例如碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、铝盐、铵盐的盐，和与有机胺的盐，例如benzathine(N，N′-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、benethamine(N-苄基苯乙胺)、二乙基胺、哌嗪、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。术语“可药用的酸加成盐”是指包括，但不限于下列盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠橡酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明化合物的可药用酸加成盐可以由化合物本身或者它的任何酯形成，并且包括制药化学中常用的可药用盐。例如，可以与无机酸或有机酸形成盐，如与盐酸、氢溴酸、氢磺酸、磺酸(包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、邻苯二甲酸、乳酸等形成盐，最优选与盐酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、乙酸或丙酸形成盐。
可通过将所述化合物与适宜的酸反应形成碱性化合物的盐。在中等温度下通常能以较高的产率形成盐，常通过在合成最后步骤从适宜的酸洗液中分离化合物来制备。将形成盐的酸溶于适宜有机溶剂或者含水有机溶剂，例如链烷醇、酮或酯中。另一方面，如果需要游离碱形式的化合物，则可将它从最终的碱性洗液步骤分离。一种制备盐酸盐的优选技术是将游离碱溶于适宜的溶剂中并将该溶液用分子筛彻底干燥，之后往其中通入氯化氢气体。还应该认识到，可以给药非晶形式的化合物。
术语“前药”是指在体内转化得到本发明化合物的化合物。转化可通过各种机制进行，例如通过在血液中水解。前药的用途论述于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.SymposiumSeries，Vol.14；以及Drug Design，“Bioreversible Carriers”，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本发明化合物包含羧酸官能团，前药可包括酸基的氢原子被例如下列的基团取代形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)链烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(链烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原于的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-2-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如α-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基或哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
同样，如果本发明化合物包含醇官能团，可通过用例如下列的基团取代醇基团的氢原子形成前药(C1-C6)链烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)链烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)链烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰氧基、(C1-C6)链烷酰基、α-氨基(C1-C4)链烷酰基、芳基酰基或α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过去掉半缩醛形式的糖的羟基得到的基团)。
如果本发明化合物包含胺官能团，可通过用例如下列的基团取代氨基中的氢原子形成前药RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX-羰基(其中RX和RX各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者RX-羰基是天然α-氨酰基或天然α-氨酰基-天然α-氨酰基)、-C(OH)C(O)OYX(其中YX是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OYX0)YX1(其中YX0是(C1-C4)烷基且YX1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、或-C(YX2)YX3(其中YX2是H或甲基且YX3是一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
作为促生长激素分泌剂的化合物的鉴别可方便地通过本领域众所周知的方法容易地测定，例如Smith等在Science，260，1640-1643(1993)中描述的测定方法(参见其中附图
2的部分)，所述促生长激素分泌剂能直接或间接地刺激或增进动物中生长激素的内源性释放。在一个代表性的实验中，从150-200g Wistar雄性大鼠中无菌条件下取出垂体腺并按照Cheng等，Endocrinol.，124，2791-2798(1989)的方法制备垂体细胞的培养物。如Cheng等所述(出处同上)，将细胞用本发明化合物处理并测定生长激素分泌活性。使用该测定方法尤其可测定在本发明中使用的化合物的固有的促生长激素分泌活性。
术语“患者”是指动物，例如人、陪伴性动物，如犬、猫和马，以及牲畜，如牛、猪和羊。特别优选的患者是哺乳动物，包括雄性和雌性，人是更优选的。
术语“可药用的”是指物质或物质的混合物必须是与制剂中的其它成分相容的，并且对患者无害。
术语“治疗”包括预防性和缓解性治疗。
术语“治疗有效量”是指混合物缓解、减轻或消除特定疾病或病症，或者预防或延缓疾病或病症发作的量。
基于它们依据本发明的用途，本发明化合物可配制成用于给药目的各种药物剂型。化合物可以通过口服、非胃肠(如肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射、或者植入)、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径单独或联合给药，并且可与可药用载体配制得到适于各种给药途径的剂型。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂，用于陪伴性动物的固体剂型包括与食品的混合物和可咀嚼形式。本发明的化合物和联合用药物可与至少一种惰性可药用载体，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照标准实践，除这类惰性稀释剂外，这类剂型还可包括其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。片剂和丸剂另外可用肠溶衣制备。在可咀嚼形式情况下，剂型可包含矫味剂和芳香剂。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，它们包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水。除这类惰性稀释剂外，组合物还可包含辅剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于非胃肠给药的本发明制剂包括无菌的水或非水溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂或介质的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油，如橄榄油和玉米油、明胶、和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。这类剂型还可包含辅剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可通过，例如滤过细菌截留过滤器、往组合物中加入灭菌剂、辐射组合物或者加热组合物来灭菌。也可将它们制成无菌固体组合物形式，在临用前将该组合物溶于无菌水中或者一些其它的无菌注射介质中。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，除活性物质外，它们可包含赋形剂，如椰子油或栓剂用蜡。供鼻或舌下给药的组合物也可使用本领域众所周知的标准赋形剂来制备。
本发明的组合物、方法和联合给药中活性成分的剂量可以不同；但活性成分的量必需是可获得适宜剂型的量。选择的剂量取决于所需的治疗效果、给药途径和治疗时间长短。给人或其它动物，如哺乳动物给药的日剂量范围为0.0001-100mg/kg体重。对人的优选日剂量范围是0.01-5.0mg/kg体重，该剂量可一次性地给药或者可分多次给药。
对动物，而非人的优选日剂量范围是0.01-10.0mg/kg体重，该剂量可一次性地给药或分多次给药。对动物，而非人的优选日剂量范围是0.1-5mg/kg体重，该剂量可一次性地给药或分多次给药。
在本发明使用上述化合物的酒石酸盐或其它可药用盐的情况下，本领域普通技术人员通过计算盐的分子量和运用简单的化学计算比率可算出有效剂量。
此外，本发明还包括本发明化合物单独应用，或者与另一种促生长激素分泌剂，例如本发明中提及的那些联合应用，所述本发明中提及的那些促生长激素分泌剂包括生长激素释放肽GHRP-6和GHRP-1(描述于美国专利4,411,890和国际专利申请公开WO 89/07110，WO 89/07111)、GHRP-2(描述于WO 93/04081)和B-HT920以及hexarelin和生长激素释放激素(GHRH，也称为GRF)和其类似物、生长激素及其类似物和生长调节素，包括IGF-I和IGF-II，或者包括与其它治疗剂联合应用，所述其它治疗剂是例如α-肾上腺素能激动剂，如可乐定或者血清素5-HT1D激动剂，如舒马曲坦，或者抑制促生长素抑制素或其释放的药物，如毒扁豆碱和吡啶斯的明。所述化合物优选与生长激素释放因子、生长激素释放因子IGF-1或IGF-II的类似物联合应用。
获得生长激素释放肽GHRP-6和GHRP-1的方法描述于美国专利4,411，890和PCT公布WO 89/07110、WO 89/07111中，获得生长激素释放肽GHRP-2的方法描述于PCT公布WO 93/04081中，获得hexarelin的方法描述于J.Endocrin.Invest.，15(Suppl.4)，45(1992)中。
此外，本发明包括本发明的药物组合物的用途，该组合物包含作为活性成分的至少一种本发明化合物与可药用赋形剂、载体或稀释剂。
如本领域所已知和本发明所述，本发明的化合物或联合使用的化合物可配制成药物组合物。
本发明还涉及治疗下列疾病的药盒，所述疾病是神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌、乳腺癌或缓解局部缺血性神经或肌肉损伤。本发明还涉及用于增强术后胃肠动力以及增强已给药可降低胃肠动力的药物的患者的胃肠动力的药盒。
在一个实施方案中，所述药盒包括两种独立的药物组合物第一种药物组合物，其中包含促生长激素分泌剂或其前药或者所述促生长激素分泌剂或所述前药的可药用盐；和如本发明所述的第二种治疗剂。该药盒包括盛装分开的组合物的容器，例如隔开的瓶子或隔开的箔包装物，但分开的组合物也可盛装于同一个未分隔的容器中。药盒通常包括分开成分的给药指导。当分开的成分优选以不同剂型(例如口服或非胃肠的)或以不同给药间隔给药时，或者当医师处方联合使用的单个成分需要逐渐增量时，药盒形式是优选的。
在另一个药盒的实施方案中，药盒包括包含促生长激素分泌剂的药物组合物和该组合物用于治疗下列疾病的给药说明神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌、乳腺癌或缓解局部缺血性神经或肌肉损伤。
这类药盒的一个实例是所谓的泡罩包装。在包装工业中，泡罩包装众所周知并且广泛地应用于药物单位剂型(片剂和胶囊等)的包装中。泡罩包装一般包括一层相对较硬的材料，上面覆盖有一层优选是透明的塑性材料膜。包装过程期间，在塑料膜中形成凹进处。凹进处的尺寸和形状与待包装的药片或胶囊相同。然后，将片或胶囊置于凹进处并用相对较硬的材料层密封塑料膜，密封的方向与形成凹进处的方向相对。结果，片剂和胶囊被密封在塑料膜和所述较硬材料层之间。所述材料层优选具有这样的强度，以使用手对凹进处加压，由此在凹进处位置的材料层上形成开口，从而可从泡罩包装中取出片剂或胶囊。然后通过所述开口取出片剂或胶囊。可取的是在药盒上提供助记标识，例如以近片剂或胶囊的数字形式，这里数字对应于具体指定的剂型应给药的治疗方案的天数。这类助记标识的另一个实例是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二、……等……第二周，星期一、星期二、……”等。其它助记标识也是显而易见的。“日给药剂量”可以是某天给药的一片或一枚胶囊或者数片或数枚胶囊。本发明中第二种治疗剂的日给药剂量可以是一片或一枚胶囊，但本发明化合物或其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐的日给药剂量可以是数片或数枚胶囊，或者情况相反。助记标识应反映这些内容。
在本发明的另一个特定实施方案中，提供设计用以以预定的给药顺序一次一份地分配日给药剂量的分配器。分配器优选安装有助剂标识，以有助于配合治疗方案。这类助记标识的一个实例是指示已分配的日给药剂量的机械计数器。这类助记标识的另一个实施例是与液晶可视或可听提醒信号连接的电动微-片存储器，该存储器可读出最近一次给药日给药剂量的日期和/或提醒何时应给药下次剂量。
本发明中引用的所有文献，包括专利和专利申请均结合到本发明中以供参考。
下述的一个或多个分析实验中本发明化合物的活性证实了它们的实用性。
刺激大鼠垂体细胞释放生长激素的测定采用下列方案鉴别具有刺激培养的大鼠垂体细胞分泌GH能力的化合物。该试验还用于确定剂量水平的标准的比较。
从6周龄雄性Wistar大鼠的垂体分离细胞。断头术后，除去垂体前叶，放入冷却的不含钙或镁的无菌Hank平衡盐溶液(HBSS)中。切碎组织，然后在HBSS中，用10U/mL细菌蛋白酶(EC 3.4.24.4，Sigma P-6141，St.Louis，Missouri)以机械力协助酶分散，分散两次。在旋转烧瓶中，在5％CO2气氛和37℃下，以30rpm将组织-酶混合物混合30搅拌分钟，其中在15分钟和30分钟后，用10-mL吸移管进行手工研制。该混合物以200xg速度离心5分钟。将马血清(35％终浓度)加到上清液中以中和过量蛋白酶。将沉淀悬浮在新鲜蛋白酶(10U/mL)中，在前述条件下搅拌约30分钟以上，并手工研制，最终通过23号针头。再次加入马血清(35％终浓度)，然后合并两种消化液中的细胞，使其沉淀(200xg离心约15分钟)，将沉淀再悬浮于培养基(Dulbecco改性的Eagle培养基(D-MEM)，其中补充有4.5g/L葡萄糖、10％马血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸、100U/mL制霉菌素和50mg/mL硫酸庆大霉素(Gibco，Grand Island，New York)并计数。以6.0-6.5×104个细胞/cm2的密度将细胞平铺于48-孔CostarTM(Coastar，Cambridge，Massachusetts)培养皿中并在培养基中培养3-4天。
在临进行GH分泌测定之前，培养孔用释放介质冲洗两次，然后在释放介质(用25mM Hepes缓冲的D-MEM，37℃下pH为7.4并含有0.5％牛血清白蛋白)中平衡30分钟。将试验组合物溶于DMSO中，然后在预先温热的释放介质中稀释。测定通常进行四次。通过往每个培养孔中加入0.5mL释放介质(含有载体或试验化合物)开始测定。在37℃培养15分钟后，通过除去释放介质结束培养，将其以2000xg速度离心15分钟，以除去细胞物质。通过下述的标准放射免疫测定方法测定上清液中的大鼠生长激素浓度。
静脉给药试验化合物后大鼠中外源性刺激生长激素释放的测定使21天龄雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratory，Wilmington，MA)适应本地饲养场地条件(24℃，12小时光照，12小时黑暗循环)大约1周时间后，试验本发明的化合物。使所有大鼠随意接受水和丸状的市售饲料(Agway Country Food，Syracuse NY)。
在实验的第一天，将试验化合物溶于含1％乙醇、1mM乙酸和0.1％牛血清白蛋白的盐水溶液的载体中。每次用3只大鼠进行试验。将大鼠称重并通过腹膜注射戊巴比妥钠(Nembutol，50mg/kg体重)进行麻醉。麻醉14分钟后，通过夹住鼠尾末端血管采集血样并滴入微离心管中(基准血样，约100ul)。麻醉15分钟后，通过静脉注射到尾静脉内来递送试验化合物，注射总体积为1mL/kg体重。给药本发明化合物后5、10和15分钟，采集另外的血样。使血样保持在冰中，直至离心分离血清(在10℃下以1430×g离心10分钟)。将血清贮存在-80℃直至通过下述的放射免疫测定方法测定血清生长激素。
大鼠生长激素的测定使用得自Dr.A.Parlow(Harbor-UCLA Medical Center，Torrance，CA)的大鼠生长激素参照制剂(NIDDK-rGH-RP-2)和在猴子中收集到的大鼠生长激素抗血清(NIDDK-抗-rGH-S-5)，通过双抗体放射免疫测定法测定大鼠生长激素浓度。通过氯胺T方法将另外的大鼠生长激素(1.5U/mg，#G2414，ScrippsLabs，San Diego，CA)碘化至比活性30μCi/μg，用作示踪剂。通过将山羊抗血清加到猴IgG(ICN/Cappel，Aurora，OH)和MW 10,000-20,000的聚乙二醇中，达到4.3％的终浓度来获得免疫复合物；按照本领域普通技术人员众所周知的方法通过离心进行回收。该测定的研究范围是每管0.08-2.5μg大鼠生长激素。
口服给药后犬中生长激素释放的评价在给药当天，称出适当剂量的试验化合物并将其溶于水。对于每种给药方案，通过口服管饲法给2-4只犬以0.5-3mL/kg体积的量给药。通过在给药前和给药后0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6、8和24小时，用5ml含有肝素锂的vacutainers从直接颈静脉穿刺收集血样(5mL)。在-20℃贮存制得的血浆直至进行分析。
犬生长激素的测定使用得自Dr.A.Parlow(Harbor-UCLA Medical Center，Torrence，CA)的犬生长激素(用于碘化和参照制剂AFP-1983B的抗源)和在猴中收集的犬生长激素抗血清(AFP-21452578)，通过标准的放射免疫方法测定犬生长激素浓度。示踪剂用氯胺T-碘化生长激素至比活性20-40μCi/μg来制备。通过将山羊抗血清加到猴IgG(ICN/Cappel，Aurora，OH)与MW 10,000-20,000的聚乙二醇中达到4.3％的终浓度来获得免疫复合物；按照本领域普通技术人员众所周知的方法通过离心进行回收。该测定的研究范围在0.08-2.5μg犬GH/管。
长期口服后犬中犬生长激素和类胰岛素生长因子-1的评价犬每天接受实验化合物，共7或14天。给药的每天，称出适宜剂量的试验化合物并将其溶于水。对于每种给药方案，通过对5只犬进行管饲以0.5-3ml/kg的量给药。在第0、3、7、10和14天采集血样。在给药前，给药后第0、7和14天的0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、3、6、8、12和24小时，用5ml含肝素锂的vacutainers通过直接静脉穿刺获得用于GH测定的血样(5ml)。此外，在给药前和给药后第3和10天的8小时抽取用于IGF-I测定的血样。将制得的血浆贮存在-20℃，直到进行分析。
用酸乙醇(0.25N HCl在90％乙醇中的溶液)萃取血浆样品，离心，然后用三[羟基甲基]氨基-甲烷(TRIZMA碱，由Sigma Chemical Co.制备)中和上清液后，用Nichols Institute IGF-I萃取试剂盒(San Juan Capistrano，CA)测定IGF-I浓度。
权利要求
1.一种治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌，或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的方法，该方法包括向需此治疗的患者给药治疗有效量的化合物，所述化合物是促生长激素分泌剂或者其可药用盐或前药。
2.权利要求1的方法，其中促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺，或者它们的可药用盐或前药。
3.权利要求1的方法，其中促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，L-酒石酸盐或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的L-(+)-酒石酸盐。
4.一种增强胃肠动力的方法，包括向已经或者准备给药已知降低胃肠动力的药物的患者给药治疗有效量的促生长激素分泌剂或者其可药用盐或前药。
5.权利要求4的方法，其中已知降低胃肠动力的药物是钙通道阻滞剂、β-阻滞剂或麻醉剂。
6.权利要求4的方法，其中促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺，或者它们的可药用盐或前药。
7.权利要求4的方法，其中促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，L-酒石酸盐或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的L-(+)-酒石酸盐。
8.一种增强术后胃肠动力的方法，该方法包括向需此治疗的患者给药治疗有效量的促生长激素分泌剂或者其可药用盐或前药。
9.权利要求8的方法，其中促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺，或者它们的可药用盐或前药。
10.权利要求8的方法，其中促生长激素分泌剂是2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，L-酒石酸盐或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-苄氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的L-(+)-酒石酸盐。
11.一种用于治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌，或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的药盒，该药盒包括a.第一种药物组合物，该组合物包含促生长激素分泌剂或者其可药用盐或前药；和b.向需要治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌，或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的患者给药所述药物组合物的说明。
12.一种治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌，或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的药盒，该药盒包括a.第一种药物组合物，该组合物包含促生长激素分泌剂或者其可药用盐或前药；和b.第二种药物组合物，该组合物包含可用于治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌，或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的第二种化合物；和c.向需要治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌或乳腺癌，或者缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的患者给药所述药物组合物的说明。
全文摘要
本发明涉及治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌、乳腺癌，或缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的方法。本发明还涉及可用于治疗神经性食欲过盛、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、甲状腺癌、乳腺癌、或缓解局部缺血性神经或肌肉损伤的药盒。本发明还涉及增强术后胃肠动力以及增强已经给药降低胃肠动力的药物的患者的胃肠动力的方法。
文档编号A61KGK1410059SQ02143349
公开日2003年4月16日 申请日期2002年9月26日 优先权日2001年9月28日
发明者菲利普·A·卡皮诺, 戴维·A·格里菲思, 约翰·R·N·哈德科克, 威廉·H·兰德舒尔茨, 莉迪亚·C·潘 申请人:辉瑞产品公司