专利名称：具有强效抗高血脂症的含非诺贝特的药物组合物、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含非诺贝特(fenofirate，化学名2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯)的新药物制剂及其制备方法，更具体讲，本发明涉及含非诺贝特的口服制剂，该制剂能显著提高非诺贝特的生物利用度并缓释非诺贝特。
背景技术：
非诺贝特是已知的降血脂药物，具有明显的降低血胆固醇、甘油三酯及升高高密度脂蛋白的作用，临床上用于高胆固醇、高甘油三酯血症的治疗，同时也可用来治疗动脉粥样硬化、冠心病等心脑血管疾病。非诺贝特的制剂主要为普通胶囊制剂，单位剂量为100mg/粒，给药方式为口服，每次一粒，每天三次。但实践中发现这种制剂的生物利用度较低。
欧洲专利EP-A-0330532专利公开了用于提高非诺贝特的生物利用度的方法。该专利仅描述了提高即刻释放型非诺贝特药物组合物的生物利用度的方法。该专利进一步描述了非诺贝特与表面活性剂共微粒化的效果，同时导致了一种新的制剂形式的产生，其中所说的有效成分与固体表面活性剂共微粒化提高了非诺贝特的溶出度，由此增加了药物的生物利用度。
中国专利98801884.5描述了一种即刻释放型非诺贝特的组合物，其包括由至少一层包含微粒化形式的具有小于20μm大小的非诺贝特、亲水聚合物和可有可无的表面活性剂的层覆盖的惰性水溶性支持物；同时该专利提供了一种新制剂工艺。由该专利制备的药物组合物仅仅提高了非诺贝特的生物利用度。
上面引述的两个专利披露的制备方法虽都显著提高了非诺贝特的生物利用度，但其即刻释放的特点会导致非诺贝特给药后在患者体内的血药浓度起伏大，有“峰谷”现象，这对需长期服药的慢性心血管疾病患者无疑是不利的。
发明概述本发明的目的是开发含非诺贝特的新制剂，该制剂在显著提高非诺贝特生物利用度同时能使非诺贝缓释，从而避免了先有技术中的含非诺贝特的制剂在使用时出现的非诺贝特释放的“峰谷”现象。
本发明人经研究现已发现通过将非诺贝特进行微粉化，然后再与适宜惰性辅料来混合可得到延缓释放的含非诺贝特的药物制剂，该制剂在显著提高非诺贝特的生物利用度的同时可较持久地释放非诺贝特，从而，减少用药频率，降低血药浓度峰谷现象，提高使用非诺贝特的疗效和安全性。
因此，本发明涉及延缓释放型非诺贝特组合物，其包括粒径小于或等于5μm的非诺贝特微粒及惰性辅料。
本发明还涉及制备含非诺贝特的延缓释放药物组合物的方法，该方法包括a.采用粉碎技术制备平均粒径小于或等于5μm非诺贝特微粒；b.赋形剂与a)中所得非诺贝特微粒充分混合；c.加入适宜的粘合剂，并在高速搅拌制粒机中制得微丸；d.筛选适宜目数的微丸，制成胶囊制剂。
发明详述本发明提供了一种缓释非诺贝特的组合物或制剂，其包括平均粒径≤5μm的非诺贝特颗粒，及惰性辅料。
根据本发明，惰性辅料主要包括赋型剂及粘合剂、润滑剂等，还可以含有任何通常用于药物领域的赋型剂。可用于本发明的赋型剂举例有微晶纤维素、乳糖、淀粉、胶体二氧化硅、甘油酯、硬脂酸、交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶等。本发明中优选的赋型剂为占组合物重30-50％的滑石粉。粘合剂为占组合物重2％的HPMC 75％乙醇溶液。
根据本发明，本发明制剂中非诺贝特的平均粒径优选100nm-5μm。
由此，本发明进一步涉及一种新制剂，其包括平均粒径为100nm-5μm的非诺贝特颗粒，占制剂重30-50％的作为赋形剂的滑石粉及占组合物重2％的作为粘合剂的HPMC75％乙醇溶液。
根据本发明，本发明制剂中活性成分非诺贝特可按已知方法制备或市购得到。
根据本发明中，本发明的制剂可为胶囊形式。如为胶囊，则在制成胶囊前先形成微丸，且微丸的大小经过筛选，适宜的目数为16-24目。
本发明制备的药物制剂特别适合通过口服途径给予有效成分非诺贝特。尤其特别适合给予患有慢性心脑血管疾病，需长期服用药物(非诺贝特)的病人。
进一步讲，本发明的含非诺贝特制剂的制备方法包括将平均颗粒100nm-5μm的非诺贝特颗粒与惰性材料混合形成微丸，然后经16目-24目筛分得到微丸，所得微丸经18目整粒后装入胶囊。
根据本发明，本发明的100nm-5μm非诺贝特可通过粉碎非诺贝特得到，粉碎方式可为各种方式，如流化床气流粉碎。
图1-图6表明本发明制剂1(定义见后面)降低血浆甘油三酯和总胆固醇的最低有效剂量为30mg/kg/天，而常规制剂为80mg/kg/天。图7表明本制剂1显示出提高的生物利用度和缓释释放作用。图1为常规制剂对高血脂大鼠甘油酯的影响。横坐标为常规制剂的给药剂量，纵坐标为甘油三酯(TG)的量，n＝8-15，与对照相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与高脂模型相化，#p＜0.05，##p＜0.01。
图2为制剂1对高血脂大鼠总胆固醇的影响。横坐标为制剂1的给药剂量，纵坐标为总胆固醇的量，n＝8-15，与对照相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与高脂模型相化，#p＜0.05，##p＜0.01。
图3为相同剂量下制剂1和常规制剂对高血脂大鼠总胆固醇的影响。
为常规制剂， 为制剂1，n＝8-15，与对照相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与高脂模型相应，#p＜0.05，##p＜0.01。
图4为常规制剂对高血脂大鼠总胆固醇的影响，n＝8-15，与对照相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与高脂模型相比，#p＜0.05，##p＜0.01。
图5为制剂1对高血脂大鼠总胆固醇的影响。横坐标为制剂1的给药剂量，纵坐标为总胆固醇的量，n＝8-15，与对照相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与高脂模型相比，#p＜0.05，##p＜0.01。
图6为相同剂量下制剂1和常规制剂对高血脂大鼠总胆固醇的影响。
为常规制剂， 为制剂1，n＝8-15，与对照相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与高脂模型相比，#p＜0.05，##p＜0.01。
图7为制剂1与常规制剂的药物浓度-时间曲线，横坐标为时间，纵坐标为血药浓度； 为制剂1； 为常规制剂。
实施例1本发明的非诺贝特胶囊制剂的制备将市售的药用非诺贝特原料10kg采用流化床气流粉碎技术，调节分级轮至48赫兹，得平均粒径100nm-5μm的非诺贝特。流化床气流粉碎的有关参数为分级轮频率至48Hz；清洗压力在0.4Mpa；密封压力在0.08Mpa；气进气阀在0.8Mpa；捕集器反吹阀在0.6Mpa；螺旋加料器在150转/分。
将上述粉碎的非诺贝特在制粒锅中与10kg滑石粉充分混合，其比例为1∶1。在高速搅拌制粒锅中，加入占制剂重2％的HPMC75％乙醇溶液制微丸。收取在24目-16目之间的微丸。然后在50-55℃烘干，18目整粒，加0.5％硬脂酸镁适量，测含量，装胶囊。每粒胶囊含平均粒径100nm-5μm的100mg非诺贝特。
显而易见，通过以上过程很容易进行本发明非诺贝特制剂的大规模生产。
实施例2实施例1制得的含非诺贝特制剂(今后简称制剂1)与常规非诺贝特胶囊(今后简称常规制剂)在降血脂上比较样品制剂1
常规非诺贝特胶囊(今后简称常规制剂)，购自徐州恩华药物集团制剂1与常规制剂的降血脂作用。
方法用高脂饲料喂养SD大鼠，造成大鼠高脂血症，然后分别给予制剂120、30、40mg/kg·天及常规制剂20、30、40、60、80mg/kg·天。于实验第10天取血测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。结果在相同实验条件下，微粉化非诺贝特胶囊降低血浆甘油三酯和总胆固醇的最低有效剂量为30mg/kg·天，而标准化非诺贝特胶囊为80mg/kg。天；2.两种剂型非诺贝特在有效剂量下，可使高血脂大鼠的甘油三酯水平降至正常，使高血脂大鼠的总胆固醇水平下降36.69-51.56％。结论制剂优于普通制剂。其具体结果如下制剂1和常规制剂对高血脂大鼠甘油三酯的影响每天给予高血脂大鼠常规制剂20mg/kg·天，30mg/kg·天，40mg/kg·天组，与正常饮食组比血清甘油三酯均显著升高，与高脂模型组比无显著性区别。每天给予60mg/kg·天组血清甘油三酯水平与正常饮食组和高脂模型组均无显著性区别。而每天给予80mg/kg·天组，与正常饮食组无显著性区别，与高脂饮食组比，血清甘油三酯水平显著降低，结果见图1。
每天给予高血脂大鼠制剂130mg/kg·天，40mg/kg·天组，血清甘油三酯水平与正常饮食组比无显著性区别，而与高脂饮食组比，血清甘油三酯水平显著降低，结果见图2。
相同剂量下，给予制剂1的高血脂大鼠血清甘油三酯水平显著低于给予普通制剂的高血脂大鼠，结果见见图3。
常规制剂和制剂1对高血脂大鼠总胆固醇的影响每天给予高血脂大鼠常规制剂20mg/kg·天，30mg/kg·天，40mg/kg·天及60mg/kg·天组，与正常饮食组比血清总胆固醇均显著升高，与高脂模型组比无显著性区别。每天给予80mg/kg·天组，血清总胆固醇水平与正常饮食组比显著升高，但显著低于高脂模型组，结果见图4。
每天给予高血脂大鼠制剂120mg/kg·天组，与正常饮食组比血清总胆固醇水平显著升高，与高脂模型组比无显著性区别。而每天给予制剂130mg/kg·天及40mg/kg·天组血清甘油三酯水平与正常饮食组比显著升高，但显著低于高脂饮食组，见图5。
相同剂量下，给予制剂1的高血脂大鼠血清总胆固醇水平显著低于给予常规制剂的高血脂大鼠，结果见图6。
实施例3制剂1与常规制剂的生物利用度的比较生物利用度的测定在健康狗体内进行。
在4个接受同一剂量两种不同非诺贝特制剂(即制剂，普通制剂)的健康狗上进行研究，采用双周期两制剂的交叉试验。在两次服用之间有一段最少7天的洗净期。用于药物动力学分析的样品在每次给药后按下列时间收集。取样时间两种制剂各不相同。制剂1为0h、3h、5h、7h、10h、11h、12h、13h、15h、17h、18h、19h、24h。常规制剂为0h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、14h、24h。测定血浆中的非诺贝特的活性代谢产物非诺贝特酸的含量。所获得的结果在下表及图(Fig7)中给出
Cmax最大血浆药物浓度tmax达到Cmax的时间t1/2血浆药物消除半衰期AUC0-24从0-24h药时曲线下的面积结果清楚地表明由本发明制剂1的生物利用度明显高于常规制剂。对于常规制剂所获得的生物利用度，本发明的制剂1显示了有效成分生物利用度的显著提高。同时，tmax有所延长，表明本发明的制剂1有延缓释放的特征。
权利要求
1.一种非诺贝特组合物，该组合物含平均粒度≤5μm的非诺贝特及惰性辅料。
2.权利要求1的组合物，其中，该组合物中非诺贝特的平均粒径为100nm-5μm。
3.按照权利要求1或2的组合物，其中惰性辅料选自赋型剂及粘合剂、润滑剂等，赋型剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、胶体二氧化硅、甘油酯、硬脂酸、交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶。
4.权利要求1或2的组合物，其中惰性辅料是滑石粉，其占组合物重的30-50％。
5.权利要求4的组合物，其中惰性辅料还包括占组合物重2％的作为粘合剂的75％HMPC乙醇溶液。
6.按照前述任一权利要求的组合物，其制剂形式为胶囊，内容物为经16目-24目筛筛选所得的微丸。
7.制备含平均粒径≤5μm的非诺贝特的组合物的方法，该方法包括a.将平均粒径≤5μm的非诺贝特颗粒与惰性辅料混合；b.加入适宜的粘合剂，并在高速搅拌制粒机中制得微丸；c.筛选适宜目数的微丸，制成胶囊制剂。
8.权利要求6的方法，其中a中所述的平均粒径≤5μm的非诺贝特颗粒是通过气流粉碎常规非诺贝特得到的。
9.权利要求6的方法，其中c中所述适宜目数为16-24目。
全文摘要
本发明涉及一种含非诺贝特(fenofirate，化学名2－(4－(4－氯苯甲酰基)苯氧基)－2－甲基丙酸异丙酯)的新药物制剂及其制备方法，更具体来说涉及含非诺贝特的口服制剂，该制剂能显著提高非诺贝特的生物利用度并缓释非诺贝特。
文档编号A61P3/06GK1504187SQ0215353
公开日2004年6月16日 申请日期2002年12月4日 优先权日2002年12月4日
发明者汪海, 祁超, 包存刚, 王倩, 余以兵, 郭绪义, 蒋泉福, 汪 海 申请人:徐州恩华赛德药业有限责任公司, 北京赛德维康医药研究院