专利名称：三味檀香滴丸及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种用于制备治疗冠心病之心肌缺血、心绞痛以及心肌缺血导致的某些症状药物及其制备方法和用途。
心血管系统疾病在世界范围内属多发病、常见病，特别是冠状动脉粥样硬化造成的心肌缺血、心绞痛以及心绞痛带来的心律不齐等，常常危及生命。冠心病的基本病变是供应心肌营养的血管——冠状动脉发生粥样硬化，血管管腔狭窄，心肌血液和氧的供需之间失去平衡，出现供不应求的现象。病变达到一定的程度，便会发生心绞痛。
人类从开始描述心绞痛至今已有两个世纪了，采用硝酸甘油治疗心绞痛(因为制造火药的人很少发生心绞痛而得的启示)也已有100多年。冠心病心绞痛药物治疗的目的主要有两方面一是通过扩张冠状动脉或者减少心肌血氧的消耗，达到终止心绞痛的目的；二是长期缓慢地扩张冠状动脉，使发生狭窄的血管周围动脉扩张、增粗，逐渐建立侧支循环，以便改善心肌缺血状态。
目前常用抗心绞痛药物可分为以下几类(1)硝酸酯制剂硝酸酯是最早最多用于治疗心绞痛的药物，但此类药物最常引起的副反应为因扩张血管所致的波动性头痛，偶有体位性低血压及晕厥。眼内血管扩张可导致眼压升高。
(2)钙离子拮抗剂对变异性心绞痛疗效较好，但不同的药各有缺点。如常用的异搏定(停)用于治疗心绞痛时易出现心动过缓，心功能不全病人无法使用。心痛定虽有较强的扩张血管作用，但由于反射性兴奋交感神经，在整体上对心肌收缩影响很小，只使用于心肌缺血伴心衰的患者。
(3)β-受体阻断剂用于减少发作次数和增加运动耐力，并能减少硝酸甘油用量。但因此类药的吸收与排泄有较大的种族和个体差异，中国人的用量不易掌握，需从小剂量开始，而临床上则以休息时的心率55-60次/min作为足量标准。
临床经验证明中药和民族医药如蒙药在医治心血管疾病方面有悠久的历史，但由于传统工艺落后，使产品不能最大限度地发挥功效，取得应有的治疗效果。传统中药散剂的生产只是机械粉碎而成，由于药材的有效成分没有提取，药粉的细度又大多不能达到迅速渗透细胞膜的程度，因此使得药效不能得到充分发挥。从而使心肌缺血的治疗药物一直未能在高效、速效、长效的结合上达到相应的统一。例如西药在急救方面虽效果显著，但长期服用后带来各种副作用，很多也并无治疗作用；在长效方面，中药的一些药物功力不凡，但却不能速效急救。
本发明人长期从事中药研究，对传统蒙药“三味檀香汤散”进行了深度研究和开发，将其开发制成现代滴丸剂型。本发明的原处方为传统蒙药在《(四部医典》早有记载，原方由三味药组成，制成粗粉，以汤剂(相当中药散剂)用于治疗心热心悸等。原为散剂，煎煮后服用，不仅服用不便，携带也不方便，而且有效成分溶出慢，生物利用度低。通过拆方、有效成份筛选、重新组方及药理作用研究确认其主要成分总黄酮及多酚类对心血管有多方面的生理活性。本发明采用先进工艺提取中药有效成分，再制成滴丸，可大幅度提高药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，由于有效成分集中，可用较小药量即可达到所需的功效。本工艺还可以使有效成分更精确，使传统中药与国际接轨，有利于中药更大规模的走向世界。此滴丸可以用于制备治疗冠心病之心肌缺血、心绞痛以及心肌缺血导致的某些症状的药物。
本发明的目的是提供一种三味檀香滴丸剂；本发明的另一目的是提供了含有三味檀香滴丸剂的药物组合物；本发明的另一目的是提供了三味檀香滴丸剂用于制备治疗心绞痛和心肌缺血等疾病的药物的用途。
本发明三味檀香滴丸剂可以通过下列步骤制成a.取一定量广枣粉成粗粉，乙醇提取1-3次，提取的滤液合并、浓缩成浸膏，干燥备用；b.取一定量的檀香、肉豆蔻分别粉成粗粉、分别水蒸气蒸馏法提取挥发油，并收集后混合备用；或二者混合(1∶1～3的比例混合)在一起以水蒸气蒸馏法提取挥发油备用；c.将步骤b中留存的所有檀香和肉豆蔻的药液和药渣加水煎煮，合并滤液，浓缩，醇沉，滤液浓缩成浸膏，干燥，备用；
d.将占滴丸剂总重量7-40％的步骤a中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸剂总重量3-15％的步骤c中得到的干燥提取物或浸膏加水混合，搅拌均匀，然后加入已成熔融状态的占滴丸剂总重量的40-80％的聚乙二醇4000至20000或者它们的混合物，搅拌的同时加入占滴丸剂总重量2-10％的步骤b中收集的挥发油，混匀，保温加入滴丸机，再滴入冷凝剂甲基硅油或液体石蜡或植物油中，靠表面张力自然形成滴丸。
本发明的滴丸剂优选可以由下列步骤制成a’.取广枣粗粉，用40-80％乙醇提取1-3次，每次加4-12倍量乙醇，每次回流1-3小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩成膏，真空干燥，备用；b’.取一定量的檀香、肉豆蔻分别粉成粗粉、分置烧瓶中，各加6-15倍量水，浸泡30-120分钟，分别以水蒸气蒸馏法提取挥发油，各提取4-12小时并收集后混合备用；或二者混合(1∶1-3的比例混合)再以水蒸气蒸馏法提取4-12小时，收集挥发油，备用；c’.合并步骤b’的所有药液与药渣，加2-8倍量水煎煮30-90分钟，煎煮1-3次，过滤、合并滤液、减压浓缩，加乙醇使含醇量为50-75％，冷藏或室温放置24-48小时，过滤、滤液浓，。将此浓缩液再次加乙醇使含醇量为75％-90％，冷藏或室温放置24-48小时，过滤，滤液浓缩成浸膏，真空干燥，备用；d’.将占滴丸剂总重量7-40％，优选15-25％的步骤a’中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸剂总重量3-15％，优选7-10％的步骤c’中得到的干燥提取物或浸膏加水混合，搅拌均匀，然后加入已成熔融状态的占滴丸剂总重量的40-80％，优选50-60％的聚乙二醇4000-10000或者它们的混合物，优选聚乙二醇6000，聚乙二醇的温度为摄氏80-120度，搅拌均匀，搅拌的同时加入占滴丸剂总重量2-10％，优选4-6％的步骤b’中收集的挥发油，搅拌均匀，保温加到滴丸机中，以每分钟20-120滴的速度滴入冷凝剂甲基硅油或液体石腊或植物油中，冷凝剂粘度为20-200mm2/s，温度为0-25度，滴头距冷凝剂液面距离为2-15cm，冷凝剂高度为50-200cm，丸重10-100毫克，滴丸溶散时间小于3分钟，靠表面张力自然形成滴丸。
本发明的滴丸剂可以与可药用载体结合制成各种药物组合物，这些药物组合物可以是滴丸剂、胶囊、片剂或颗粒剂。
本发明的药物组合物及其各种制剂可以用于治疗冠心病之心肌缺血、心绞痛以及心肌缺血导致的疾病。
本发明采用先进工艺提取蒙药的有效成分按比例配成组合物并制成滴丸，可大幅度提高药物的溶出速度，提高药物的生物利用度。
本发明采用的制备方法所产生的产品与以前的汤散剂相比，由于有效成分集中，可用较小药量即可达到所需的药效；相同药量的药效明显提高，而且见效快；本发明采用的制备方法所产生的产品服用、携带方便，容易被广大患者接受；本发明采用的制备方法所产生的产品，因密封保存，故可以防潮，使保质期延长。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1制备三味檀香滴丸剂I取广枣300g，粉成粗粉，用50％乙醇提取2次，每次加8倍量乙醇，每次回流2小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩成膏，真空干燥，备用。取檀香、肉豆蔻各300g，分置烧瓶中，各加8倍量水，浸泡30分钟，然后分别用水蒸气蒸馏法提取挥发油，提5小时，分别收集挥发油并混合，备用。合并药液与药渣，加水3倍量，煎煮30分钟，煎煮2次，过滤，合并滤液，减压浓缩。再加乙醇使含醇量为70％，冷藏24小时，过滤，滤液浓缩；然后，加乙醇使含醇量为85％，冷藏24小时，过滤，滤液浓缩成膏，真空干燥，备用。
取上述提取干燥物加入少量水中，搅拌均匀，然后加入已成熔融状态的聚乙二醇6000中，聚乙二醇6000温度为90度，搅拌均匀，加入挥发油，搅拌均匀，保温在90度置滴丸机中，以每分钟50滴的速度滴入粘度为50mm2/s的甲基硅油中，甲基硅油温度为10度，滴头至甲基硅油液面为5cm.，甲基硅油液高度为100cm，得成型丸粒。丸重约35毫克，滴丸溶散时间小于3分钟。
该滴丸中各成分所占比例广枣提取物20％
挥发油6％或各占3％檀香和肉豆蔻提取物8％水11％聚乙二醇6000 55％实施例2制备三味檀香滴丸剂II取广枣600g，粉成粗粉，用50％乙醇提取2次，每次加8倍量醇，每次回流2小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩成膏，真空干燥，备用。取檀香，肉豆蔻各300g，分置烧瓶中，各加8倍量水，浸泡30分钟，然后用水蒸气蒸馏法提取挥发油，提5小时，收集挥发油，备用。合并药液与药渣，加水3倍量，煎煮30分钟，煎煮2次，过滤，合并滤液，减压浓缩。再加乙醇使含醇量为70％，冷藏24小时，过滤，滤液浓缩，加乙醇使含醇量为85％，冷藏24小时，过滤，滤液浓缩成膏，真空干燥，备用。
取上述提取干燥物加入少量水中，搅拌均匀，然后加入已成熔融状态的聚乙二醇6000与4000的混合物中，聚乙二醇温度为90度，搅拌均匀，加入挥发油，搅拌均匀，保温90度置滴丸机中，以每分钟50滴的速度滴入粘度为50mm2/s的甲基硅油中，甲基硅油温度为10度，滴头至甲基硅油液面为5cm，甲基硅油液高度为100cm，得成型丸粒。丸重约35毫克，滴丸溶散时间小于3分钟。
该实施例中各成分所占比例广枣提取物30％挥发油3％或各占1.5％檀香和肉豆蔻提取物4％水11％聚乙二醇6000 40％聚乙二醇4000 12％实施例3.本发明制备的组合物的药理学作用用本发明的实施例1或2制备的滴丸剂I或II和空白组进行药理试验对比。
动物试验过程体重164-300g大鼠，腹腔戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，以下指标记录于多导生理记录仪上，并记录左胸导联心电图。实验采用前后自身对照法，第一次单纯由股静脉注射垂体后叶素1.0u/kg，给药后15、30秒和1、10(或15)分钟后各记录心电图，观察ST-T和心率的变化。间隔7日后，将三味檀香滴丸粉碎水悬浮液分别给大鼠口服(40mg/kg)，3分钟后再从股静脉注射垂体后叶素，给药后同样在15、30秒和1、10(或15)分钟后各记录心电图一次，观察ST-T和心率的变化。
(1)1.ST-T变化15只大鼠心电图的变化表明，垂体后叶素可使大鼠心电图产生因急性心肌缺血而致典型的ST-T变化。第一期10-30秒，出现明显的ST段抬高，T波高耸连成单向曲线。第二期从1分钟开始，持续至10分钟，呈明显的ST段下移、T波低平或倒置。两期ST-T异常变化的发生率为100％。
表1 三味檀香滴丸(40mg/kg)对垂体后叶素所致大鼠心电图ST段位移和心律失常的影响ST段位移变化(mV) 正常值15秒 30秒 1分 10分心律失常(％)给药前0.089±0.011 0.192+0.034 0.194±0.019 -0.040+0.013 -0.041+0.015100给药后0.092+0.090.063±0.020 0.060+0.017 0.010±0.003 0.047±0.00420.6P ＞0.05＜0.05＜0.001 ＜0.001 ＜0.00 1＜0.001(2)心律的改变单纯给垂体后叶素后，心律失常的发生率为100％，出现时间从30秒开始至10分钟。II、III度房室传导阻滞的发生率为32.5％，室性早搏的发生率为83.3％，室速及其它多源性室性节律的发生率为17.6％。给三味檀香滴丸后心律失常的发生率明显降低为17.6％，心律失常发生的时间亦明显缩短，多在5分钟内，其类型以室性早搏多见。
(3)心率的变化垂体后叶素可使大鼠心率明显降低，为正常心率的10-58％，持续时间从30秒至15分钟时，仍未恢复至原初水平。三味檀香滴丸能显著对抗垂体后叶素所引起的心率降低，比单纯给垂体后叶素增加9-27％。心率恢复的时间亦较对照组明显缩短，15分钟时已接近正常值，二者无明显差异(P＞0.05)。
表2三味檀香滴丸(40mg/kg)对垂体后叶素所致大鼠心率变化的影响心率变化 正常值15秒 30秒 1分 10分 15分给药前 410±15 377±14 350±13 301±13 295±16292±15给药后 424±14 410±16 385±14 345±20 381±14409±12P ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.001 ＜0.001＜0.001以上这些结果说明三味檀香滴丸具有显著提高大鼠耐缺氧的能力，对抗垂体后叶素引起的ST-T变化、第一期ST段抬高和T波高耸，第二期ST段下移，T波低平或倒置的程度明显减轻等心电图改变。三味檀香滴丸还能抗垂体后叶素所致的严重心律失常和心率减慢，为该药治疗胸痹心痛、冠心病提供了有力的实验依据。
权利要求
1.一种三味檀香滴丸剂，由下列步骤制成a.取一定量广枣粉成粗粉，乙醇提取1-3次，提取的滤液合并、浓缩成浸膏，干燥备用；b.取一定量的檀香、肉豆蔻分别粉成粗粉、分别以水蒸气蒸馏法提取挥发油，并收集后混合备用；或二者混合(1∶1～3的比例混合)在一起以水蒸气蒸馏法提取挥发油备用；c.将步骤b中留存的所有檀香和肉豆蔻的药液和药渣加水煎煮，合并滤液，浓缩，醇沉，滤液浓缩成浸膏，干燥，备用；d.将占滴丸剂总重量7-40％的步骤a中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸剂总重量3-15％的步骤c中得到的干燥提取物或浸膏加水混合，搅拌均匀，然后加入已成熔融状态的占滴丸剂总重量的40-80％的聚乙二醇4000-20000或者它们的混合物，搅拌的同时加入占滴丸剂总重量2-10％的步骤b中收集的挥发油，混匀，保温加入滴丸机，再滴入冷凝剂甲基硅油或液体石蜡或植物油中，靠表面张力自然形成滴丸。
2.根据权利要求1滴丸剂，由下列步骤制成a’.取广枣粗粉，用40-80％乙醇提取1-3次，每次加4-12倍量乙醇，每次回流1-3小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩成膏，真空干燥，备用；b’.取一定量的檀香、肉豆蔻分别粉成粗粉、分置烧瓶中，各加6-15倍量水，浸泡30-120分钟，分别以水蒸气蒸馏法提取挥发油，并收集后混合备用；或二者混合(1∶1～3的比例混合)提取4-12小时，收集挥发油，备用；c’.合并步骤b’的所有药液与药渣，加2-8倍量水煎煮30-90分钟，煎煮1-3次，过滤、合并滤液、减压浓缩，加乙醇使含醇量为50-75％，冷藏或室温放置24-48小时，过滤、滤液浓缩。将此浓缩液再次加乙醇使含醇量为75％-90％，冷藏或室温放置24-48小时，过滤，滤液浓缩成浸膏，真空干燥，备用；d’.将占滴丸剂总重量7-40％的步骤a’中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸剂总重量3-15％的步骤c’中得到的干燥提取物或浸膏加水混合，搅拌均匀，然后加入已成熔融状态的占滴丸剂总重量的40-80％聚乙二醇4000-10000或者它们的混合物，聚乙二醇的温度为摄氏80-120度，搅拌均匀，搅拌的同时加入占滴丸剂总重量2-10％的步骤b’中收集的挥发油，搅拌均匀，保温加到滴丸机中，以每分钟20-120滴的速度滴入冷凝剂甲基硅油或液体石腊或植物油中，冷凝剂粘度为20-200mm2/s，温度为0-25度，滴头距甲基硅油液面距离为2-15cm，冷凝剂高度为50-200cm，丸重10-100毫克，滴丸溶散时间小于30分钟，靠表面张力自然形成滴丸。
3.根据权利要求2滴丸剂，其中，步骤d’中使用占滴丸剂总重量15-25％的步骤a’中得到的干燥提取物或浸膏和占滴丸剂总重量7-10％的步骤c’中得到的干燥提取物或浸膏加水溶解混合，搅拌均匀，然后加入已成熔融状态的占滴丸剂总重量的50-60％的聚乙二醇4000-10000或者它们的混合物，搅拌均匀，搅拌的同时加入占滴丸剂总重量4-6％的步骤b’中收集的挥发油。
4.根据权利要求3的滴丸剂，其中，使用的聚乙二醇是聚乙二醇6000。
5.一种用于治疗心绞痛和心肌缺血的药物组合物，其含有权利要求1-4的滴丸剂和可药用载体。
6.权利要求5的药物组合物，其可以是滴丸剂、胶囊、片剂或颗粒剂。
7.权利要求1-4的滴丸剂用于制备治疗心绞痛和心肌缺血疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心血管疾病的新药——三味檀香滴丸。它是将广枣、檀香、肉豆蔻中的有效成分提取、分离、精制后，以适当的基质聚乙二醇6000或聚乙二醇4000－20000的混合物与其有效成分制成熔融状态。然后以甲基硅油或液体石蜡或植物油中作为低温冷凝剂，制成滴丸。滴丸的重量为10－100mg/丸。本滴丸对冠心病心绞痛、心肌缺血有明显的保护作用，从而使因心肌缺血而发生的心律失常和心律减慢现象得以纠正。本滴丸服用方便，见效快，治愈周期短。
文档编号A61P9/00GK1506104SQ0215540
公开日2004年6月23日 申请日期2002年12月12日 优先权日2002年12月12日
发明者范扶民, 王晓民, 李志红, 冯军 申请人:北京海银科医药技术有限公司