专利名称：含苯并咪唑类抗寄生虫药物的经皮给药制剂的制作方法
苯并咪唑类抗寄生虫药物在水中几乎不溶解，在大多数医用溶剂中也很难溶解，因此，很难制备成溶液型非肠道给药制剂(如注射液或浇泼剂)。将一些苯并咪唑类药物与有机酸或无机酸反应形成盐后，其溶解度有很大变化。本实验表明，丙硫咪唑(albendazole)、丙硫咪唑亚砜(albendazole oxide)、芬苯哒唑(fenbendazole)或奥芬哒唑(oxfendazole)与盐酸反应形成盐酸盐后，或在以盐酸为“助溶剂”的条件下，可溶于1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、甲醛缩甘油等有机溶剂，并易溶于水中(如盐酸丙硫咪唑亚砜)。
基于此，本发明将丙硫咪唑、丙硫咪唑亚砜、芬苯哒唑或奥芬哒唑制备成有机酸盐或无机酸盐或在酸性条件下将它们溶于水或一些有机溶剂中，进一步制备成经皮给药制剂(如浇泼剂)。因此，本发明制剂不同于专利US5925374和US6340672中描述的制剂。
本发明制剂制备方法如下方法1(a)将丙硫咪唑、丙硫咪唑亚砜、芬苯哒唑或奥芬哒唑溶于含无机酸或有机酸的溶液中，待其成盐后，使溶液挥发或加入少量晶种使之析晶，过滤，将固体物减压干燥，粉碎，即得丙硫咪唑、丙硫咪唑亚砜、芬苯哒唑或奥芬哒唑的有机酸盐或无机酸盐。(b)将获得的上述有机酸盐或无机酸盐溶于12-丙二醇或其它介质及助剂中，即得本发明制剂。
方法2在1，2-丙二醇等溶剂中加入适量的有机酸或无机酸，再加入丙硫咪唑等苯并咪唑类药物，搅拌使之溶解，之后加入剩余介质及助剂即得。
乙酸、丙酸、乳酸或盐酸丙硫咪唑亚砜及盐酸、乳酸或乙酸奥芬哒唑的制备还可直接用其相应前体丙硫咪唑或芬苯哒唑在酸性条件下氧化获得。
本发明优化的浇泼剂组成为(a)苯并咪唑类的无机酸盐或有机酸盐1-20％(W/V)(b)透皮促进剂1-60％(V/V)(c)稀释剂或溶剂 加至100％(V/V)
或(a)苯并咪唑类抗寄生虫药物1-20％(W/V)(b)透皮促进剂1-60％(V/V)(c)含无机酸或有机酸的有机溶剂及稀释剂 加至100％(V/V)所述的透皮促进剂包括表面活性剂(非离子表面活性剂或离子型表面活性剂)、氮酮类、含8个碳以上的有机酸、癸基甲基亚砜等。这些透皮促进剂在梁秉文主编的“经皮给药制剂”(中国医药科技出版社，1992年，第127-163页)一书中有详细的描述。所述的溶剂或稀释剂包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、1，2-丙二醇、聚乙二醇(低分子量)、甲醛缩甘油、丙三醇、乙醇和水。
本发明优化的制剂组成为(a)丙硫咪唑亚砜或奥芬哒唑的有机酸盐或无机酸盐 2-10％(W/V)(b)氮酮2-3.5％(V/V)(c)N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或它们与乙醇联合应用20-70％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)本发明进一步优化的制剂组成为(a)盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸奥芬哒唑 3-7.5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮和乙醇 40-60％(V/V)(c)氮酮 3.5％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)本发明特别优化的制剂组成为；(a)盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸奥芬哒唑 5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮 40％(V/V)(c)乙醇 20％(V/V)(d)氮酮 3.5％(V/V)(e)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)在本发明制剂中，以1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油共溶剂为介质制备的含盐酸丙硫咪唑或盐酸芬苯哒唑或盐酸奥芬哒唑的液体制剂，还适于注射或口服给药。优选的制剂组成为盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑或盐酸芬苯哒唑10～20％(W/V)、1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或联合应用加至100％(V/V)。本剂用于牛、羊寄生虫防治。口服或注射给药剂量为1-10mg/kg.b.w下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实例一含盐酸丙硫咪唑亚砜5％的浇泼剂取盐酸丙硫咪唑亚砜5.5g，加入40ml N-甲基-吡咯烷酮使之溶解，待有大量结晶析出后，再加入20ml乙醇、40ml 1，2-丙二醇和3.5ml氮酮，使之溶解，即得本浇泼剂。
本制剂用于猪、羊、猫、狗等动物的蠕虫防治，于背部浇泼，1-4kg体重使用剂量为1-2ml。
实例二含盐酸丙硫咪唑亚砜10％的浇泼剂取盐酸丙硫咪唑亚砜11g，加入30ml N-甲基-吡咯烷酮和30ml二甲基乙酰胺使之溶解，待有大量结晶析出后，再加入10ml乙醇和4ml氮酮，加1，2-丙二醇至100ml，使之溶解，即得本浇泼剂。
本制剂用于牛寄生蠕虫防治，背部浇泼，10kg体重使用剂量为1-3ml。
实例三含盐酸奥芬哒唑7.5％的浇泼剂取盐酸奥芬哒唑8g，加入30ml N-甲基-吡咯烷酮、30ml二甲基乙酰胺、10ml乙醇和4ml氮酮，加1，2-丙二醇至100ml，使之溶解，即得本浇泼剂。
本制剂用于牛寄生蠕虫防治，背部浇泼，10kg体重使用剂量为1-2ml。
实例四含盐酸奥芬哒唑15％的液体制剂取盐酸奥芬哒唑16g，加入30ml甲醛缩甘油、20mlPEG-200 ，加1，2-丙二醇至100ml，使之溶解，即得本液体制剂。
本制剂用于牛、羊寄生蠕虫防治，口服或注射，30-60kg体重使用剂量为1ml。
权利要求
1.一种含苯并咪唑类药物的浇泼剂，其特征在于制剂组成为(a)苯并咪唑类药物的无机酸盐或有机酸盐1-20％(W/V)(b)透皮促进剂1-60％(V/V)(c)稀释剂或溶剂 加至100％(V/V)或(a)苯并咪唑类抗寄生虫药物 1-20％(W/V)(b)透皮促进剂1-60％(V/V)(c)含无机酸或有机酸的有机溶剂及稀释剂 加至100％(V/V)
2.按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的苯并咪唑类药物优选丙硫咪唑、丙硫咪唑亚砜、芬苯哒唑或奥芬哒唑。
3.按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的有机酸或无机酸或用于合成苯并咪唑类药物的无机酸盐和有机酸盐的有机酸或无机酸包括乙酸、丙酸、乳酸和盐酸。
4.按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的透皮促进剂、溶剂和稀释剂包括表面活性剂(非离子表面活性剂或离子型表面活性剂)、氮酮类、含8个碳以上的有机酸、癸基甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、低分子量的聚乙二醇、甲醛缩甘油和水。
5.按权利要求1所述的制剂，其特征在于优化的制剂组成为(a)丙硫咪唑亚砜或奥芬哒唑的有机酸盐或无机酸盐 2-10％(W/V)(b)氮酮 2-3.5％(V/V)(c)N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或它们与乙醇联合应用20-70％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)
6.按权利要求5所述的制剂，其特征在于优化的制剂组成为(a)盐酸丙硫咪唑亚砜或乳酸丙硫咪唑亚砜 3-7.5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮和乙醇 40-60％(V/V)(c)氮酮 3.5％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)
7.按权利要求5所述的制剂，其特征在于优化的制剂组成为(a)盐酸或乳酸奥芬哒唑 3-7.5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮和乙醇 40-60％(V/V)(c)氮酮 3.5％(V/V)(d)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)
8.按权利要求6和7所述的制剂，其特征在于进一步优化的制剂组成为(a)盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸奥芬哒唑 5％(W/V)(b)N-甲基-吡咯烷酮 40％(V/V)(c)乙醇 20％(V/V)(d)氮酮 3.5％(V/V)(e)1，2-丙二醇 加至100％(V/V)
9.按权利要求8所述的制剂，其特征在于所述的制剂用于动物寄生蠕虫防治，于动物背部浇泼，使用剂量为3-30mg/kg b.w.；盐酸丙硫咪唑亚砜的适宜量为15-30mg/kg b.w.；盐酸奥芬哒唑的适宜量为5-20mg/kg b.w.。
10.按权利要求1的制剂，其特征在于该制剂除可经皮给药，还可口服或注射给药。优化的制剂组成为盐酸丙硫咪唑或盐酸芬苯哒唑或盐酸奥芬哒唑10-20％(W/V)，1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或联合应用加至100％(V/V)。必要时可加入10～30％的N-甲基-吡咯烷酮。牛、羊注射或口服本剂的适宜用量为1-10mg/kgb.w。
全文摘要
本发明是一种含苯并咪唑类药物的浇泼剂，其特征在于制剂组成为(a)苯并咪唑类药物的无机酸盐或有机酸盐1－20(W/V)；(b)透皮促进剂1－60％(V/V)；(c)稀释剂或溶剂加至100％(V/V)。或苯并咪唑类抗寄生虫药物1－20％(W/V)；(b)透皮促进剂1－60％(V/V)；(c)含无机酸或有机酸的有机溶剂及稀释剂加至100％(V/V)。本发明制剂用于动物寄生蠕虫防治。
文档编号A61K31/4164GK1507864SQ0215669
公开日2004年6月30日 申请日期2002年12月19日 优先权日2002年12月19日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万