专利名称：Tc的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种99TcmN二巯基丁二酸类化合物、其制备方法和其在核医学上的应用，特别是作为骨显像剂在核医学领域的应用，其属于99Tcm标记的放射性药物化学领域，同时也涉及临床核医学领域。
99Tcm是显像性能接近理想的核素。近年发展了一系列99Tcm标记的磷酸盐络合物，其中以99Tcm-亚甲基二膦酸盐(MDP)(MDPH2O3PCH2PO3H2)作骨骼显像在临床上广泛使用。尽管99Tcm-MDP在临床上广泛应用，但是仍然有许多缺点。它是一种弱的配合物，室温下放置较长时间会发生降解而产生高锝酸根杂质。除此之外，99Tcm-MDP的确切结构还不清楚[Cleynhens B.，et al；99mTc-bone agents with rapid renal excretion.InTechnetium，Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine 5Nicolini M.，Mazzi U.Eds，S.G.Editoriali，Padova，Italy，611(1999)]。而且在99Tcm-MDP静脉注射后1小时在骨中吸收达到完全，但是从软组织中清除很慢，因此在放射性药物注射和骨显像之间有相当一段时间(最少2小时)，长的显像时间会给病人和医务工作者带来很大的不便。骨显像剂的目的是为了使骨更好地显像，但到目前为止，还没有一个骨显像剂符合理想的骨显像剂所应具有的条件，所以寻找新的骨显像剂是骨显像领域的一个重要方面。
本发明的目的在于提供一种新型、具有医学应用价值的99TcmN二巯基丁二酸类化合物——99TcmN-DMSA、其制备方法及其作为骨显像剂在核医学领域的应用。
发明内容
本发明所述的99TcmN二巯基丁二酸类化合物——99TcmN-DMSA(DMSA二巯丁二酸)，根据99TcmO(DMSA)2-的结构[Bolwer PJ，et alThechemical identity of pentavalent technetium-99m- dimercaptosuccinic acid.J.Nucl.Med.32g45(1991)]，由于[Tc≡N]2+比[Tc＝O]3+少带一个正电荷，可以得知其结构式如下 该络合物具有一个四方锥的几何构型，其中N原子位于锥的顶点位置，2个DMSA分子中4个-SH上的S原子位于锥底平面的四个顶点位置，整个络合物带两个负电荷。
本发明99TcmN-DMSA可以通过如下方法制备而得99TcmN-DMSA的制备采用配体交换反应，反应路线如下
(1)[99TcmN]int2+中间体的制备将1mL含有5mgSDH(丁二酰二酰肼)和5mgPDTA(1，2-丙二胺四乙酸)的水溶液、0.1mL SnCl2·2H2O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl2·2H2O的质量浓度为0.5g/L)依次加入到一反应器中，调节溶液pH值为2～3，然后加入1mL99TcmO4-淋洗液，室温下反应15分钟，即得[99TcmN]int2+中间体。
(2)99TcmN-DMSA的制备将1mL(5g/L)的DMSA(二巯丁二酸)水溶液加入到上述[99TcmN]int2+中间体溶液中，摇匀，室温下反应10分钟，即得99TcmN-DMSA。
上述合成中所使用的SnCl2.2H2O、DMSA、PDTA、盐酸试剂均为分析纯试剂；99TcmO4-淋洗液可由99Mo-99Tcm发生器获得，其放射性纯度大于99％，放射性浓度为3.7×107Bq/mL-37×107Bq/mL。
通过上述方法合成的99TcmN-DMSA，其放射化学纯度大于90％。
本发明化合物——99TcmN-DMSA是一类新型的含99TcmN核骨显像剂，它与99Tcm-MDP等骨显像剂的不同点之一在于其是以[99Tcm≡N]2+核为中心核，而[99Tcm≡N]2+核具有较高的化学稳定性和特殊的生物分布性质，所以99TcmN-DMSA为骨显像剂的研制开辟了又一新的领域。从小鼠生物分布数据来看，99TcmN-DMSA的亲骨性能较好，骨/血比值优于现有产品，很有希望发展成为一种含有[99TcmN]2+核的新型骨显像剂。与临床上现广泛使用的骨显像剂99Tcm-MDP(99Tcm-MDP溶液由北京师范大学师宏药物研制中心提供，其放射化学纯度为97.0％)的小鼠体内生物分布数据比较，99TcmN-DMSA的骨/血比值优于99Tcm-MDP，而骨/肌肉比值不如99Tcm-MDP，二者亲骨性能总体上相当。二者的生物分布数据比较列入表1。
表1两种骨显像剂在小鼠体内生物分布比较(％ID/g)
实施例通过本实施例合成99TcmN-DMSA，其具体方法如下(1)[99TcmN]int2+中间体的制备将1mL含有5mgSDH(分析纯，Aldrich公司生产)和5mgPDTA(分析纯，Aldrich公司生产)的水溶液、0.1mL SnCl2·2H2O(分析纯，北京化工厂生产)的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl2·2H2O的质量浓度为0.5g/L)依次加入到一青霉素小瓶中，调节溶液pH值为3，然后加入1mL99TcmO4-淋洗液(由中国原子能科学研究院生产的99Mo-99Tcm发生器获得，放射性纯度为99.9％，放射性浓度为3.7×107Bq/mL)，室温下反应15分钟，即得[99TcmN]int2+中间体。
(2)99TcmN-DMSA的制备将1mL(5g/L)的DMSA(分析纯，Aldrich公司生产)水溶液加入到上述[99TcmN]int2+中间体溶液中，摇匀，室温下反应10分钟，即得99TcmN-DMSA。
所得99TcmN-DMSA的性能如下(1)99TcmN-DMSA的层析鉴定用聚酰胺薄膜作支持体，分别用生理盐水和乙腈作展开剂，测定的层析结果见表2。
表2各组分的层析结果(Rf值)99TcmO4-99TcmO2·nH2O [99TcmN]2+99TcmN-DMSA生理盐水 0.10.1 0.8～1.00.1～0.3乙腈 0.3～0.4 0.1 0.1 0.1由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度为97.5％。
(2)99TcmN-DMSA的脂水分配系数的测定取1.0mLpH7.4的(0.025mol/L)磷酸盐缓冲液于10mL离心试管中，在离心试管中加入1.0mL正辛醇和0.01mL99TcmN-DMSA配合物溶液，盖上塞子，充分摇匀，离心5min(5000r/min)。然后分别从有机相和水相中取出0.1mL，测定二相的放射性计数，并计算其分配系数P(P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度)，测得logP＝-3.74，说明99TcmN-DMSA是一亲水性物质，使其易于被骨骼吸收。
(3)99TcmN-DMSA的稳定性测定将标记好的99TcmN-DMSA在室温下放置6小时后测定其放射化学纯度，稳定性实验测得99TcmN-DMSA在放置6小时后放射化学纯度为9g.90％，说明99TcmN-DMSA的体外稳定性好，宜于临床使用。
(4)99TcmN-DMSA在小鼠体内生物分布实验选雌性昆明小白鼠12只，18～20克，分为4组，通过尾静脉注入0.10mL99TcmN-DMSA溶液(约7.4×105Bq)，在注射后5、30、60、180分钟断头处死小白鼠，取出心、脑、肝、肺、肾、肌肉、骨等脏器及血液，称重后，测量各脏器的放射性计数，换算成每克脏器的摄取率(％ID/g)。99TcmN-DMSA在小鼠体内生物分布结果见表3。
表399TcmN-DMSA在小鼠体内生物分布(n＝3)，(％ID/g)脏器 5min 30min 60min 180min心2.95±1.21 0.45±0.03 0.30±0.05 0.11±0.01肝1.68±0.33 0.59±0.03 0.62±0.14 0.32±0.02肺4.3g±0.60 1.09±0.08 0.94±0.02 0.42±0.09肾14.45±2.447.25±0.82 10.10±0.95 13.20±0.86脑0.25±0.05 0.10±0.02 0.09±0.02 0.03±0.01肌肉 3.44±1.09 1.32±0.72 1.06±0.18 1.02±0.49骨1826±3.67 23.10±5.6429.05±9.72 18.52±5.26血7.92±1.95 1.27±0.13 0.69±0.02 0.18±0.02从表3可以看出99TcmN-DMSA有较高的骨摄取和好的骨/血、骨/肌肉比值，有望成为一类新型含有[99TcmN]2+核的骨显像剂。
权利要求
1.一种99Tc标记的99TcmN-DMSA化合物，其特征在于其结构为 该络合物具有一个四方锥的几何构型，其中N原子位于锥的顶点位置，2个DMSA分子中4个-SH上的S原子位于锥底平面的四个顶点位置，整个配合物带两个负电荷。
2.一种99Tc标记的99TcmN-DMSA化合物的合成方法，其特征在于步骤如下(1)[99TcmN]int2+中间体的制备将1mL含有5mgSDH和5mgPDTA的水溶液，0.1mL SnCl2·2H2O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl2·2H2O的质量浓度为0.5g/L)依次加入到一反应器中，调节溶液pH值为2～3，然后加入1mL99TcmO4-淋洗液，室温下反应15分钟，即得[99TcmN]int2+中间体；(2)99TcmN-DMSA的制备将1mL(5g/L)的DMSA水溶液加入到上述[99TcmN]int2+中间体溶液中，摇匀，室温下反应10分钟，即得99TcmN-DMSA；上述所用99TcmO4-淋洗液的放射性纯度大于99％，放射性浓度为3.7×107Bq/mL-37×107Bq/mL。
3.如权利要求1所述的化合物在核医学领域的应用。
4.如权利要求1所述化合物作为骨显像剂在核医学领域的应用。
全文摘要
本发明涉及一种新型、以[
文档编号A61K51/00GK1418884SQ0215687
公开日2003年5月21日 申请日期2002年12月19日 优先权日2002年12月19日
发明者张俊波, 王学斌, 李春云 申请人:北京师范大学