用作光敏剂和声敏剂的苝醌的制作方法

专利名称：用作光敏剂和声敏剂的苝醌的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用既是光敏剂又是声敏剂的化合物治疗疾病等的组合物和方法。
背景技术：
癌症的治疗传统上包括三种主要方法外科手术、化疗和放疗。尽管在这些领域中已取得了巨大进步，而寻找更有效、更安全的替代治疗方法一直在继续。在1966年出版的the Mayo Clinic[Proc.IX Internat.Cancer Congress，page 393(1966)]中，Lipson等首次使用了光动力学治疗法(PDT)。
随着PDT的引入，与使用光敏剂有关的问题也随之而来，包括延长的皮肤光敏性；组合物是易于发生分子聚集的亲脂性分子的寡聚混合物(伴随着光增强能力的损失)；复杂的药物动力学；吸收差，以及在“治疗窗口”(600nm-850nm，即可见红光)的光活化能力低。更重要的是，批量生产的可再现性差，甚至是用于生产临床中的组合物。
在过去20年中，人们已经意识到了苝醌颜料(PQPs)，如竹红菌素(hypocrellins)在生物系统中的光敏特性。参见Diwu，et al.，J.Photochem.Photobiol.AChem.，64273(1992)；Zhang et al.，(1989)；and Wan，etal.，”Hypocrellin A，a new drug for photochemotherapy，”Kexue Tongbao(Englishedition)261040(1981)。
苝醌包括一组增长中的且高度多样化的天然颜料，且具有独特的化学和生物特性。截止目前确定的天然的苝醌颜料(PQP)包括竹红菌素，尾孢菌素(cercosporin)，phleichrome，cladochrome，elsinochromes，蚜红素(erythroaphins)和钙磷酸蛋白(calphostins)。它们大多由多种方法制备。它们的化学通性见[Weiss，et al.，Prog.Chem.Org.Nat.Prod.，521(1987)andDiwu，et al.，Photochem & Photobio.，52609-616(1990)]。Diwu，et al.，pharmac.Ther.，631(1994)中已报导了PQP的光物理和光化学通性。竹红菌素属于苝醌颜料总类，其包括竹红菌甲素(Hypocrellin A(HA))和竹红菌乙素(Hypocrellin B(HB))。
由于在作用部位上聚集足够的活化光敏剂存在困难，以前已知的光敏剂尚未被广泛用作治疗剂。
声动力治疗(STD)的重要性主要在于其与PDT的相似性，PDT是一流的有效治疗癌症的方法，其成功之处在于光和药物的联合应用，即联合了两种治疗要素，而任何一种本身都无毒性作用(Marcus，1992)。PDT副作用很轻微，对健康组织的破坏很小。具有更好的治疗指数和临床性质得到改进的新光敏剂正在开发中。开发SDT的主要推动力在于对PDT剂量测定的缺点加以改进。PDT目前被限于体表肿瘤的治疗。PDT用于体内深处的肿瘤治疗需要在组织间照射，这就增加了治疗的复杂性，并且涉及非侵入性质。SDT能够触及此类肿瘤，因为超声易于穿过数厘米厚的组织，且象光一样，能够主要集中在瘤块处，并在那里激活声敏化合物。被靶向控制的SDT可进一步将其作用限制到靶组织，而为改善治疗的耐受程度提供了可能。
尽管这些发现代表重大的进步，但在开发试验的SDT中仍存在两个严重的缺陷。一个重要的问题是缺乏临床性质良好的声动力剂。人们熟知卟啉会引起显著的皮肤光敏反应(Estey et al.，1996)，阿霉素对心脏有毒性作用(Myers et al，1976)，DMSO、DMF和MMF对肝脏有毒性作用(Misik andRiesz，1996)。具有更好的声动力学特性，副作用更温和且能被快速清除的新声敏剂将会大大促进SDT在临床上的应用。另外一个问题是缺乏用于评价声动力剂的标准。
潜在的声动力剂是在超声强度范围为0.25W/cm2至40W/cm2，频率为500MH至1MH的照射下检测的(Harrison et al.，1991，Sasaki et al.，1998)。尽管由于超声波能量的大概各向同性消散似乎使体内应用需要更大的能量，但尚未有对体外实验条件和体内实验条件进行比较的研究。一个研究小组会发现声动力学作用的证据，然而，不同的研究者并不是在明显相似的条件下进行研究。适用于临床使用的标准声波作用和测定体系的发展将会对目前和将来的声敏剂的声动力学作用进行更严格的评价。
人们发现声敏剂的声动力学活化是很有用的，因为超声波对于其穿透中间组织达到所需的待治疗组织体积具有适宜的组织衰减系数，同时能保持能量在合理小的体积上聚集。诊断用超声已经被普遍接受，非侵入性方法在发达国家被广泛采用，甚至在胎儿的成像中都被认为是安全的。诊断超声波的频率范围为100KHz-12MHz，而50KHz声波提供的能量足以通过微区域成洞而使细胞遭到破坏。
由于可见光有限的组织穿透力，声动力学治疗提供的治疗策略不适于标准的光动力学治疗。一个例子就是对新诊断的乳腺癌进行治疗，在病变部位及周围区域的微观转移引起的疾病在临床上仍然不能被检测出。使用免疫结合物(抗乳腺癌Mab——声敏剂杂交物)，在对正常组织不破坏的情况下，理论上有可能选择性地根除微观转移引起的病变。
除了与其它波共有的这些基本性质外，超声波在水中传播时表现出其独有的特性。高于一特定的阈值强度时，超声波在水中的传播会产生一种称为“成洞”的作用(Rayleigh，1917；Conolly and Fox，1954)。成洞包括在波周期的膨胀波(rarefaction)期间，在水中形成小气泡或‘空洞’，随后在波周期的压缩波(compression)期间这些小气泡发生破裂(Puterman，1995)。空洞按照量级顺序聚集了入射超声射线的能量(Hiller et al，1992)。结果是水中空洞区域的温度和压力极高。一个破裂空洞产生的温度范围估计在5000K到106K(Suslic et al，986；Flint and Suslic，1991；Misik andRiesz，1995；Kaiser，1995)。
超声波的生物作用是其物理和化学作用的结果。超声波治疗最显著的生物作用来自对其通过的介质进行加热。在理疗期间，可利用这种加热帮助受伤组织痊愈。(Lehmann et al.，1967；Patric，1966)中已将其作为肿瘤治疗的一种可能的方式进行研究。这是由于许多肿瘤对高热的敏感性，高热为组织的温度上升到42℃以上的状态(Doss and McCabe，1976；Marmor etal.，1979；Sculier and Klastersky，1981；Bleehen，1982；Hynynen and Lulu，1990)。与单独使用放疗相比，超声与放疗联合使用能改善体内的治疗响应(Clarke etal.，1970；Repacholi et al.，1971；Mitsumori et al.，1996)。超声治疗的一个主要危险是在相长干涉(constructive interference)区形成了“热点”，以及骨部位以低曲率半径优先吸收超声波能量(Lehmann et al.，1967；Linke et al.，1973)。这些热点会对临近的组织造成严重的破坏(Hill，1968；Bruno et al.，1998)。
与血卟啉衍生物的情况相同，天然的PQPs本身不显示超过600nm波长的吸收，由该固有性可预测其具有当组织的深度超过3-5mm，则其活化能力减弱的这一特征。这就意味着将天然的PQPs用于光动力学治疗还不够强，这就限制了它们在光动力学治疗中的应用。
目前的卟啉和PQP光敏剂用于光动力学治疗的的缺陷促使一系列第二代化合物的开发，这些化合物在红光范围的光吸收方面具有改进的性质，且纯度、药代动力学以及皮肤光敏感性减小各方面性质都得到改善。这些缺陷同时导致了敏感剂活化的其它形式的研究，如使用声波活化。
发明概述根据本发明，苝醌颜料(PQPs)的衍生物既具有可用于治疗疾病和其它病症的光敏特性又具有声敏特性。而且，本申请的PQP衍生物可以与转运部分相结合以增加PQP衍生物对于体外或体内预先确定的细胞或组织的靶向能力。
本申请通过光和/或声活化的方法和组合物显示了红光区域的显著吸收或超声的治疗频率；产生了大量的单线态氧；能够制备得到纯的单体形式；能够被衍生化以优化红光吸收、超声活化、组织的生物分布和毒性的性质；减少残余的皮肤光敏感性；并被快速的排泄出。它们通过与DNA小沟结合剂，例如stapled lexotropins的共价结合提供核心性靶向以增强光毒性。它们对基因没有毒性。这一性质对上下文中继发性恶性肿瘤的相关治疗很重要。对于治疗包括卵巢癌和乳腺癌的一些疾病，其与转铁蛋白的结合能够给予特异性。对于治疗涉及骨基质的疾病或病症，例如，乳腺癌和前列腺癌的骨转移，或骨质疏松症，与双膦酸盐结合可以给予特异性。对于包括涉及特定细胞表面碳水化合物抗原的疾病治疗中，与结合肽的肿瘤相结合可以给予特异性。
Diwu，et al.，J.Photochem.Photobiol.AChem，m 64273(1992)中总结了很多PQP的特性。一些苝醌也是特定病毒的有效抑制剂，特别是人类免疫缺陷病毒(HIV)，还有是酶蛋白激酶C(PKC)的有效抑制剂。特定PQPs的抗-HIV和抗-PKC活性都是光依赖性的，它们是癌症的光动力学治疗中潜藏的现象[Diwu，et al.，Biochem.Pharmacol.，47373-389(1994)]。The Diwu et al的文章也公开了HB与蛋白相结合的成功性。
本发明的光敏和声敏化合物，如果进行系统性给药，则遍布于全身。短时期后，数小时至数天，化合物从正常的组织中被清除掉，而选择性保留在快速增殖的细胞内(例如，癌细胞或银屑病变处)高达数天。本发明的PQPs在活化前是无活性的而且无毒性的，直至被活化，例如使其接受一个特定波长范围的光照或特定频率范围的声波处理。
能够被两种不同的方案活化的化合物有利于治疗。能够穿透表面达深度约为5mm至约7mm的光能够活化用于治疗表面病变的化合物或距离光源一定距离的靶向细胞。另一方面，超声能够深度穿透体内以治疗位于深处的细胞，例如光源不能触及的肿瘤块。
本发明的化合物由于其双重选择性也有利于治疗。本发明的化合物优先将药物定位于一个预先确定的靶点(例如癌细胞)的能力是具选择性的，且其将光和/或声限制在一个特定区域的精确传输能力也具选择性。
当本发明的方法和组合物在体内给药，例如静脉内给药，则进行全身分布。在随后的数小时，有时是数天，包括至少一个苝醌衍生物的组合物开始从正常组织中清除，但可选择的在过渡增殖的细胞如癌细胞中保留高达数天。苝醌衍生物在被活化前是无活性的、无毒性的。根据本发明，苝醌衍生物可以通过光、声或光和声进行活化。已包含或与苝醌衍生物接触的过度增殖细胞可以被曝露在活化源下，例如，适当波长的光或适当频率的声，或二者的结合。将包含过度增殖细胞的部位曝露在活化源下，可选择性活化保留的苝醌衍生物，其只引起过度增殖细胞组织内的坏疽和凋亡作用而导致细胞死亡。
与本发明的转运系统相结合，本发明的组合物和方法增加了苝醌衍生物优先定位于靶向细胞的选择性，并增加了将活性源限定在特定区域，例如将光和/或声限定在具体区域的选择性。
附图的简要说明

图1显示了天然存在的竹红菌素的结构(图1A)，和典型的合成衍生物，HBBA-R2(图1B)，HBEA-R1(图1C)和HBDP-R1(图1D)的结构。
图2显示了通过C14标记和共焦激光扫描显微法(CLSM)检测的EMT6/Ed细胞中HB的药效学。
图3显示了与HB所用的相同条件下，CLSM测定的HBEA-R1的摄取。
图4显示了用HBEA-R1处理的EMT6/Ed细胞的凋亡细胞核的碘化丙啶(propidium iodide)测定。
图5显示了HBEA-R1光毒性的氧依赖性。
图6显示了一侧肋腹具有EMT6/Ed肿瘤的Balb/c小鼠中14C-HB的药代动力学。
图7显示了在经皮给予各种剂量的630nm光后，Balb/c小鼠中EMT6/Ed肿瘤的抑制。
图8显示了两个苝醌衍生物作用于体外人早幼粒细胞的白血病细胞的声动力学毒性，以1mM的血卟啉作为阳性对照。
图9显示了利用苝醌C33H28O11Mg杀死人白血病细胞的声动力学证据。
本发明的实施方式本发明包括苝醌(PQP)衍生物作为光动力学和声动力学制剂的应用，以及将该衍生物作为治疗物质的应用。
本发明包括治疗已确定的疾病或病症的组合物和方法，包括给予治疗量的含苝醌衍生物在内的组合物，使苝醌衍生物分布到身体的一部分，优选遍布全身，并在包含过度增殖细胞的区域内活化苝醌衍生物。在本发明的优选实施方式中，给药步骤包括将苝醌衍生物与转运部分结合给药，转运部分包括但不限于转铁蛋白，一种双膦酸盐化合物，和一种肿瘤结合肽。在本发明的优选实施方式中，活化步骤包括用光、声或光和声结合活化苝醌衍生物。
本发明还包括涉及将PQP结合转铁蛋白或其一部分的方法和组合物，其中转铁蛋白作为一种转运系统用于将活性物质转运至预先确定的部位，并活化该结合物。在本发明的优选实施方式中，结合物可通过光、超声或二者的联合进行活化。在本发明的优选实施方式中，结合物可以用于治疗小细胞肺癌或其它过度增殖细胞。
本发明还包括涉及本发明组合物局部用药，并活化组合物中的活性物质的方法和组合物。在本发明的优选实施方式中，活性物质适于治疗皮肤性疾病，其包括但不限于痤疮和脱发。在本发明的优选实施方式中，结合物可以通过光活化、声活化或二者的联合来活化。
本发明还包括涉及本发明的组合物作为抗菌制剂用于牙病治疗的方法和组合物。在本发明的实施方式中，将活性物质制成液体制剂，如漱口剂，以使组合物与牙齿接触，并活化组合物中的活性物质。在这种实施方式中，该组合物被用于治疗龋齿及类似病。在本发明的优选实施方式中，结合物可以通过光活化、声活化或二者联合进行活化。
本发明也包括一种治疗方法，通过给予治疗足够量的至少一种PQP衍生物，并利用光活化和声活化活化该衍生物。典型的做法是将PQP衍生物曝露在预先设定的光波长和声频率中进行活化。
本发明也包括进一步含有可断裂连接物的光敏和声敏化合物，所述的连接物在体内可被断裂。依照本发明，选择的可断裂连接物可以改变化合物的一种或多种性质，其包括但不限于溶解性、稳定性、吸收度及类似性质。可断裂的连接物包括但不限于聚酰胺和糖。
正如本发明所用，“苝醌衍生物”或“衍生物”指从天生或天然的苝醌(PQPs)衍生而得的所有化合物，并且这些衍生物能被预先设定的光波长和/或声频率活化。在本发明的一个优选实施方式中，这些衍生物是从天然存在的醌类化合物衍生而得的化合物。本发明的衍生物也可以与其它活性试剂复合或包含其它的活性试剂，这些活性试剂包括但不限于化疗制剂或烷基化制剂。典型的PQPs包括但不限于竹红菌素，尾孢菌素，phleichrome，cladochrome，elsinochromes，蚜红素和钙磷酸蛋白。
如下更详细的描述，含有PQP活性物质的组合物包括多种附加成分，例如，一种或多种气体、气态的前体、液体、油、稳定剂、诊断剂、光活化剂、生物活化剂、和/或靶向配体。
在本发明的一个优选实施方式中，PQP是竹红菌乙素的氨基酸衍生物。目前，最优选的免疫结合物采用竹红菌乙素，其包含一个酸、酰溴、肼、硫醇、或伯胺的抗体结合位点。
本发明的化合物可以通过任何能够获得纯化或充分纯化化合物的方法，或能够得到可用作光动力学或声动力学剂的化合物的方法进行制备。本发明的化合物也可以构成包括几个化合物的组合物，如超过一个化合物。这些方法在本领域中已公知，如Liu，et al.，‘Synthetic studies in novel hypocrellin Bderivatives，’Tetrahedron，4910785(1993)；和Diwu，et al.，Anti-Cancer DrugDesign，8129-143(1993)。
依照本发明，PQP衍生物可以是功能化的，如包括反应基团，其包括但不限于酸、羟基、酰卤(优选为溴)，肼、硫醇、或伯胺。结合的试剂可以包括反应基团，其包括但不限于氨基酸，如半胱氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和其它二羧基氨基酸、其它三-或多-功能基的氨基酸衍生物。
本申请的苝醌衍生物特别适用于治疗用途，因其在光治疗窗口(大约560nm至约700nm)表现出吸收和光毒活性；在声频率范围约1MHz至约3MHz中，表现出极好的声动力活性，且其分子量小，有代表性的为大约550道尔顿至大约880道尔顿；可以以纯的单体形式获得；具有快速的血清和皮肤清除能力；对体内和体外的细胞毒性作用小；具有极好的光增强作用(如，两个数量级)，因此使用安全；光毒性通过传统的II型反应和I型反应调节(显示用于含氧量低的肿瘤细胞)；其为蛋白激酶的强抑制剂；使体外和体内凋亡细胞死亡；不产生基因毒性；具有优异的癌抑制能力，可为靶向转运进行分子构成的设定；可以靶向于核心区域以进一步增强声/光毒性；母体竹红菌素适宜于特定部位的修饰，因此可以形成很多衍生物，其具有不同程度的光敏性和/或声敏性特性。
依照本发明，可断裂的连接物可进一步包括至少两个官能团，第一个为结合活性化合物的官能团，第二个为结合诸如蛋白质或碳水化合物的靶向部分的官能团。
本申请所述“疾病”是指处理、诊断、和/或减轻任何哺乳动物(包括人)的疾病、失调、痼疾或病症，这些疾病能通过光动力疗法进行治疗。“疾病”包括但不限于癌症及癌转移，如皮肤癌；肿瘤的生长及转移；肿瘤和肿瘤细胞，如肉瘤和癌，其包括实体瘤、血管瘤和鼻腔、膀胱、食道或肺，包括支气管中的瘤；病毒，包括逆转录病毒；细菌性疾病；真菌性疾病；和皮肤性病症或失调，例如外阴损伤、瘢痕瘤、白斑病、银屑癣；良性瘤，子宫内膜异位、巴雷特氏(Barett’s)食管、头癣(tinea capitis)和苔藓样淀粉样变性病(lichen amyloidosis)。
本申请所用的“给药”和“转运”是指能使一个或多个PQP衍生物与特别是哺乳动物的预先确定的一个细胞、细胞群、或组织曝露或接触的任何行为。本申请所用的给药和转运能够在体内(in vivo)、体外(in vitro)或来自体内(ex vivo)的环境中进行。例如，组合物可以通过注射或内窥镜给药。给药还包括将本发明的组合物直接施用到细胞。例如，在外科手术中，肿瘤细胞可以被暴露出。按照本发明的一个实施方式，这些暴露的细胞(或肿瘤)可以直接与本发明的组合物接触，例如通过清洗或灌洗手术部位和/或细胞。
本申请所用的活化、活化的、或类似术语是指利用光波和/或声频率使化合物或化合物的部分更具反应性。依照本发明，任何将光源和/或声源应用到苝醌衍生物的方法都可以采用，只列举几个，例如，直接利用、用超声仪器、聚集后的超声、高强度的聚集后的超声和照明的内窥镜。
通过利用适当的光或声，敏感剂能够发生化学变化(例如，氧化、还原及类似反应)而转化成一种对周围组织有毒性的形式。例如，光敏剂或声敏剂被激发到声明周期较长的激发三线态，被靶向的肿瘤被量子能量转移产生的高反应性的单线态氧(II型机理)消灭和/或自由基产物(I型机理)消灭。单线态氧和/或自由基产物的主要生物靶点分子包括核酸、酶和细胞膜。通过活化了的光敏剂作用于曝露其中的组织，本方法的次要治疗作用包括病理生理性产物的释放，如前列腺素、凝血噁烷和白细胞三烯。因此，光活剂或声活剂的准确靶向是导致能够获得治疗作用而不会引起血毒症的极其重要因素，这是本领域技术人员所显而易见的。
根据本发明的一个实施方式，利用光活化敏感剂和利用声活化敏感剂可以一起使用，因为每一种单独的方法都是可补充使用的。也就是，适用于活化苝醌衍生物的红色可见光能够渗透入组织或体内大约5mm至大约7mm，而适用于活化苝醌衍生物的声能够完全渗透到组织内或体内。
本发明所用的“光增强因子”是指化合物具有经光-或声-介入的毒性超过其本身未活化时的毒性的性质。在本发明的一个优选实施方式中，活化因子可以用未活化的化合物治疗时的细胞LD50与活化后的化合物治疗的细胞LD50的比值来计算(药物的LD50除以活化的药物LD50)。其中，上述所用的术语“LD50”可以用术语“ID50”替代，此时涉及代谢活性的生物测定，而不是致死、失去再生能力、或形成无性系死亡的生物测定。化合物的相关的光活化效率也可以利用无性系试验进行测定，该试验是本领域技术人员所熟知的方法。
按照本发明，令人满意的PQP衍生物是在未被活化即无光(也只在“暗处”)和/或无声时，即使在高药物浓度时也是无毒的(或低毒的)，而用适宜的光波长或适宜的声频率活化后，即使在低浓度时也具有毒性。正如本领域技术人员所认知的，最令人满意的化合物是那些在非活化状态下能提供宽范围的无毒剂量，因为这种特性为患者提供了增加了的安全因素。
正如本发明所用，生理学上可接受的液体是指适合于与包含PQP衍生物的组合物结合的任何液体或添加剂。这些液体尤其被用作稀释剂或载体。典型的生理学上可接受液体包括但不限于防腐液、盐溶液、等渗(约0.9％)盐溶液、或大约5％白蛋白溶液或悬浮液。本发明所使用的生理学上可接受的液体的种类不限。组合物也可以包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括但不限于盐、无菌水、磷酸缓冲盐、及类似物。适用于转运至患者体内的其它缓冲剂、分散剂和惰性的无毒物质也可以包含在本发明的组合物中。组合物可以是溶液、悬浮液或任何适宜给药的剂型，有代表性的是无菌的且不包含不合需要的微粒物质。组合物可通过常用的灭菌技术进行灭菌。
依照本发明的一种方法，结合剂应该能够结合一个预先确定的结合位点或受体，且可以通过任何免疫适宜的途径给药。例如，结合剂可以通过静脉内、皮下、腹膜内、鞘内、膀胱内、真皮内、肌肉、或淋巴内的途径进入患者体内。组合物可以是溶液剂、片剂、气溶胶(或气雾剂，或烟雾剂)或多相制剂的形式。脂质体、长-循环的脂质体、免疫脂质体、生物可降解的微球、胶囊、或类似制剂也可以被用作载体、介质、或转运系统。而且，来自体内(ex vivo)的方法也是本领域熟知的方法，血液或血清可以从患者体内取出；任选地，可将患者血液中的抗原纯化，再将血液或血清混入本发明包含结合剂的组合物中。再将处理过的血液或血清送回至患者体内。本发明不应限制任何将结合剂引入患者体内的特定方法。
本发明的化合物可以通过能够得到纯化或完全纯化化合物或能得到用作光动力剂的化合物的任何方法进行制备。本发明的化合物也可以构成包含如一个以上的几个化合物的组合物。这些方法是本领域公知的方法，例如，Liu，et al.，“Synthetic studies in novel hypocrellin B derivatives，”Tetrahedron，4910785(1993)；和Diwu，et al.，Anti-Cancer Drug Design，8129-143(1993)。细胞内摄取可能很快(如，在约2个小时内)，也可能需要更长时间(如，约20个小时或更多)。一定程度的肿瘤选择性摄取可以通过调节敏感剂的Pka值而实现，因为一些肿瘤间的环境酸性大于正常组织间的环境酸性。本发明包含用于鉴定作用于癌细胞的毒性高于作用于正常细胞的毒性的化合物的方法，该方法是通过比较无性系试验进行。
本发明的PQP衍生物也可以与一些其它的化合物联合或结合使用，这些化合物是信号剂、增强剂、和/或靶向剂。例如，本发明的竹红菌素衍生物可以与抗体，优选单克隆抗体结合。根据本发明，结合剂包括任何DNA小沟靶向剂，例如lexotropsin或纺锤菌素(netropsin)，优选为通过靶向细胞核来增加毒性。适宜的增强剂包含但不限于Pka调节剂、缺氧细胞放射敏感剂和生物还原活化的抗肿瘤制剂，如丝裂霉素C(优选影响或增强化合物在缺氧细胞或微生物中的毒性)。适宜的信号剂包括但不限于为凋亡细胞死亡或坏死细胞死亡或细胞周期控制或延迟的内生调节分子的标记物，优选为增强化合物的光毒性或声毒性，其通过引起凋亡细胞或坏死细胞死亡或抑制任何形式的致死或潜在的致死损伤(PLD)的修复而实现。
如上所述，本发明的一种实施方式包括了结合剂-PQP结合物(或免疫结合物)以及这些结合物的治疗用途。按照本发明，任何将结合剂连接于PQP的方法都可以采用。例如，如何将抗体或抗体片段与光敏剂连接的方法是公知的。例如，Goff，et al.，British Journal of Cancer，741194-1198(1996)公开了免疫结合物的制备，其是通过将光敏剂与单克隆抗体OC125一起培养的方法，OC125是一种特异性结合于CA125抗原的抗体，该抗原与大多数卵巢癌相关。在典型的免疫结合物中，聚谷氨酸可以结合至单乙二胺单酰胺衍生物上，然后再与远离抗原结合位点的单克隆抗体中铰链区域的碳水化合物部分结合。其它典型的连接在US Patent 4822906和3959078中公开，在此都作为文献引用。简而言之，这些专利的公开提供了一种光敏剂，其具有选择器基团或潜在的反应基团，潜在的反应基团为一特异性结合对的另一个成员，如与抗体共价键结合的反应基团。
按照本发明，PQP衍生物可以是功能化的，例如，包括反应基团，其包括但不限于酸、羟基、酰卤(优选为溴)、肼、硫醇、或伯胺。结合试剂可包括反应基团，其包括但不限于氨基酸，如半胱氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、和其它二羧酸氨基酸、和其它三-或多-功能的氨基酸衍生物。
正如本领域技术人员所认知的，衍生物或包含衍生物的结合物的有效剂量部分地依据疾病严重性和患者免疫系统状况而定。本领域技术人员会认为可以使用多种剂量，其依据多个公知的因素而定。通常，组合物包含每千克体重约0.1μg至约2mg或更多的结合剂，更常用的剂量是每千克体重约200μg。浓度通常为至少约0.5％。任何选择的剂量根据所选给药方式，基本依据液体体积、粘度、抗原性等因素而定。
结合物或衍生物的给药可以多于一次，优选在延长的期间内给药三次。由于本发明的组合物可用于患有严重疾病的患者，即危及生命的或潜在危及生命的疾病，在需要时，可以给予过量的结合剂。实际操作中的药用组合物的给药方法和原则还包括本发明组合物注射时的稀释技术，其是本领域技术人员显而易见且公知的方法。其中一些方法和原则已在Remington’sPharmaceutical Science，Mack Publishing Co.(1982)中有所描述。
根据本发明的另一种实施方式，本发明的组合物可以单独给药、与其它组合物联合给药或与其它PDT组合物顺次给药。这些给药特点，通过顺次给予敏感剂(随后进行光治疗)，使潜在的光动力治疗率得以提高。在此状况下，更多的细胞器能够被靶向。
在本发明这一实施方式中，PDT的方法包括先给予第一光动力剂，优选摄取速度慢的，再给予第二光动力剂，优选摄取速度快于第一光动力剂的摄取。然后，第一和第二光动力剂都通过将患者和/或光动力剂曝露在如上描述的适当频率中而进行活化。
竹红菌素及其衍生物极好的荧光特性为通过共焦激光扫描显微法(CLSM)监控细胞内摄取和动力学分布提供了有价值的手段。每一种药物都有其独特的摄取和分布特性(Miller et al 1995 a，b)。人体内和体外细胞摄取率可采用Liu et al 1995 and Miller et al.，1995 a or b中类似的方案测定。在体内，静脉注射或给药与给予光照射间隔的理想时间优选在当光动力剂在肿瘤的浓度对于正常组织而言是最佳浓度时，典型的是最多达24个小时，但也有长至48个小时或更多(表2)。
本发明的一些实施方式还显示了含氧或不含氧机能的额外优势。因此，本发明的一些实施方式中，无论是治疗充分含氧的还是完全缺氧的实体瘤都是有效的。
光-和/或声-活化剂可在渗透性溶剂中制备成局部用药剂型或以包含对PDT治疗有效的足够量的光敏剂化合物的洗剂、乳膏、油膏或凝胶的形式。这样的局部用药剂型可通过在光敏剂与溶剂中混合凝胶化试剂以制备成凝胶的形式。适宜的凝胶化试剂包括羧甲基纤维素(Carbopol.TM.934P from B.F.Goodrich of Brecksville，Ohio U.S.A.)和烟熏的硅胶(CAB-O-SIL.RTM.，CabotCorp.，Tuscola，III.)。凝胶化试剂通常使用量大约为5-10wt％而得到具有所需粘度的凝胶。显然，包含或多或少凝胶化试剂的凝胶具有或高或低的粘度。本领域技术人员通过调节凝胶化试剂浓度可以得到需要的凝胶粘度。
可以根据需要加入添加剂，如共溶剂、表面活性剂、和/或生物粘合剂，其通常能改进凝胶的特性。适宜的共溶剂/表面活性剂包括丙二醇和丙三醇。适宜的生物粘合剂包括羧甲基纤维素、聚丙烯酸聚合物、聚氨基葡糖和藻酸钠、用聚丙烯酸聚合物改性的淀粉、eudispert hv水凝胶或干凝胶、透明质酸钠和聚乙二醇聚合物、羟丙基纤维素、或羧基乙烯。添加剂可以通过将添加剂与溶剂和凝胶化试剂机械混合而被合并到凝胶中。
其它的添加剂可以被用来增强或保持化学稳定性和生理学适应性。实例为抗氧化剂，鳌合剂、惰性气体、缓冲剂和等渗剂(isotonicifiers)。抗氧化剂和典型的浓度范围的实例为丙酮二亚硫酸钠(0.1-0.8％)，抗坏血酸(0.05-1.0％)、单硫代丙三醇(0.01-0.1％)，焦亚硫酸钾(0.05-0.1％)，没食子酸丙酯(0.02％)、二亚硫酸钠(0.01-1.0％)、甲醛次硫酸钠(0.03-0.1％)、焦亚硫酸纳(0.02-0.25％)、亚硫酸纳(0.01-0.1％)、硫代乙醇酸钠(0.05-0.1％)。
螯合/复合剂的实例和典型的浓度范围包括乙二胺四乙酸钠(0.005-0.1％)、乙二胺四乙酸钙二钠(0.005-0.01％)、龙胆酸乙醇酰胺(1.0-2.0％)、烟酰胺(1.0-2.5％)、柠檬酸钠(0.01-2.5％)、柠檬酸(0.001-1.0％)。
缓冲液主要用于稳定制剂以防止由于pH的较大变化而导致化学降解。正常使用的缓冲体系具有可行的低缓冲容量以使注射后不会干扰体内的缓冲体系。必须评价缓冲范围和缓冲液对活性的影响。适宜的调节有助于为pH依赖性部分进入靶点恶性组织或损伤区域提供最佳条件。这样的缓冲体系包括以下酸乙酸、脂肪酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、氨基乙酸、乳酸、酒石酸、盐酸、磷酸、硫酸、碳酸和双碳酸及其相应的盐，诸如钾、钠、镁、钙、和二乙醇胺盐。
当从多剂量容器分配溶液时，以抑菌剂或抑真菌剂浓度加入的抗微生物制剂的量能有效抑制细菌或真菌。通常采用的化合物和浓度为酸苯汞(0.002-0.01％)、乙基汞硫代水杨酸钠(Thimerosal)(0.01％)，氯化苯甲乙氧铵(benzethonium chloride)(0.01％)、氯化苯甲烷铵(BenzalkoniumChloride)(0.01％)、苯酚或甲酚(0.5％)、氯丁醇(0.5％)、苄醇(2.0％)、对-羟基苯甲酸甲酯(0.18％)、对-羟基苯甲酸丙酯(0.02％)和乙二胺四乙酸(EDTA)。
适宜的渗透性溶剂是porphycene化合物的溶剂，其可提高porphycene化合物的经皮渗透性。具有这种性质的溶剂包括丙氧苯卡因(proparacaine)、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二异丙基己二酸、二乙基甲苯酰胺和较少用的丙二醇。其它的溶剂包括取代的氮杂环-2-酮，其环烷基中含5至7个碳原子，如1-十二烷基-氮杂环庚-2-酮(AZONE)和其它的氮杂环-2-酮，如U.S.Pat.No.3,989,816中所描述的，在此列作参考。还包括U.S.Pat.No.3,989,815(在此列作参考)中描述的N-双-氮杂环戊-2-酮基烷烃，在U.S.Pat.No.3,991,203(在此列作参考)中描述的1-取代氮杂环戊-2-酮和在U.S.Pat.No4,411,893(在此列作参考)中描述的水溶性叔胺氧化物。
局部用药剂型包含在PDT治疗中有效的足够量的光敏化合物。通常，可使用的浓度范围为0.001至25wt.％，优选约1至5wt.％。
光敏剂可以加入适宜于光敏剂化学性质的溶剂和辅料以调节制剂的粘度。此类最重要的溶剂是乙醇、液态的聚乙二醇和丙二醇。还包括以下多种溶剂丙酮，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙醇，丙三醇，聚乙二醇300和400，丙二醇，山梨醇，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，如月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯；，聚氧乙基化的植物油，山梨醇单棕榈酸酯，2-吡咯烷酮，n-甲基-2-吡咯烷，n-乙基-1-吡咯烷，四氢糠醇，土温80和二甲基异山梨酯(isosorbide)。二甲基异山梨酯(ARLASOLVE.RTM.DMI，ICI Specialty Chemicals)具有既能水溶又能脂溶的优点。除此之外，二甲基异山梨酯易于被凝胶化试剂凝胶化以制备凝胶制剂，例如，4％KLUCEL.RTM.(Hercules)。
其它的可用作所选光敏剂的局部用药剂型在U.S.Pat.Nos.3,592,930和4,017,615中有所描述，列与此以作参考。
实施例实施例1激光波长和剂量药物浓度和光的剂量都是肿瘤治疗的重要因素。对具有EMT6/Ed肿瘤的Balb/c小鼠给予50μmol/kg体重的HBEA-R1，并接受不同光剂量。接受100焦耳630nm光(持续约10分钟)的小鼠大约有90％的肿瘤治愈，接受50焦耳630nm光(持续约10分钟)的小鼠只有40％的治愈率，治愈率随光剂量的降低而显著降低(图7和8)。
本发明提供了一种治疗癌症的方法，其在光波长为400至850nm之间能得到增强(见图3和表1中各化合物的最佳波长)。很多化合物的吸收光谱包含在图3中，每个化合物的主要吸收峰包含在表1中。这些化合物有很多都在630nm周围(600至700nm范围)具有显著的吸收(表1)。每个化合物的最佳波长各不相同(表1)。对于HBEA-R1和HBBA-R2，波长在至少630nm至688nm才能杀死细胞。对于更深更大的肿瘤，波长越长则越有利。对于表面的肿瘤，波长更短的激光波长或绿色光谱的波长会更适用(Nseyo etal.，1993)，因为这种光不能穿透到远处。在较长波长能产生光增强的化合物可使PDT治疗的组织的大小增加，并且也使PDT治疗的深度增加。纤维光学探针可用于导向激光。光也通过合适的光源和屏蔽被传送到选定区域。
Nseyo and associates(1993)描述了治疗膀胱的方法，该方法使用了表1或图2中给出的化合物，以及所描述的药物剂量和波长。
有几种适于将药物应用到特定区域或作用到带有可识别靶点的抗原的转运方法，转运系统包括药物-脂质体制剂、药物-单克隆抗体转运系统，例如单克隆抗体-脂质体，或使用一种典型的亲脂性皮肤乳霜而施用到暴露的表面。可局部使用的药物或药物的转运途径或药物和转运体系可以是静脉内、腹膜内、鞘内、膀胱内、肿瘤内注射或口服给药。
实施例2EMT6/Ed细胞内HB的药代动力学可通过14C-标记的共焦激光扫描显微法检测。结果显示于图2。给药15分钟内细胞摄取达到平衡，说明细胞内结合位点饱和。继续在药物存在下进行培养，药物摄取的程度和分布保持至少72小时的稳定，在此条件下没有细胞毒性。
实施例3
与HB相同的条件下进行HBEA-R1摄取的CLSM测定。结果显示于图3。2个小时内摄取完全，在随后的70个小时，细胞内浓度逐渐下降。
实施例4用HBEA-R1处理的EMT6/Ed细胞中凋亡细胞核的碘化丙啶测定。结果显示于图4。具有凋亡形态的细胞的背景频率以未处理对照物表示。敏感剂的光敏浓度并不导致凋亡，而使用HBEA-R1进行PDT处理，48小时内产生50％的凋亡形态。
实施例5HBEA-R1光毒性的氧依赖性。结果显示于图5。在PDT治疗中，随着细胞悬浮液中气相pO2的减少，其从周围环境的含氧量减少至0.0％，光毒性也随之减少。在D0时，氧增强率(O.E.R.)是4.0。在完全无氧的情况下观察到了1型-调节的光毒性证据。
实施例6一侧肋腹具有EMT6/Ed肿瘤的Balb/c小鼠中14C-HB的药代动力学。结果显示于图6。血液中HB被快速清除。对于皮肤，最佳的肿瘤治疗率出现在给药后2个小时。
实施例7在经皮给予各种剂量的630nm光后，Balb/c小鼠中EMT6/Ed肿瘤的抑制。结果显示于图7。HBEA-R1以固定的剂量给药。对照动物应该既不给予光敏剂又不给予激光。动物在植入肿瘤后约7天进行治疗，当肿瘤达治疗体积的四倍后予以安乐死。
实施例8两种苝醌衍生物作用于体外人早幼粒细胞的白血病细胞的声动力学毒性，以1mM的血卟啉作为阳性对照。结果显示于图8。给出结构的两个化合物表现出剂量依赖性的细胞致死和极好的声敏效率。
表1 竹红菌素的物理和化学性质


HBBA-R2，HBDP-R1，HBEA-R1，以及JL-1-1表现出平均或低于平均的毒性，并具有极好的增强性。为本研究目的，LD50光剂量不固定。对于被测试的化合物，剂量为0.75-1.0J/cm2630nm的光。
ND＝不进行。*在630nm处发生显著的光吸收。F.W.＝分子量。
表214C-竹红菌乙素的组织摄取(dpm/g)

实施例10第一类具有可确认的声毒性作用的化合物是确定存在的化疗制剂(Umemura et al.，1990)。将低水平超声用于增强化疗药的细胞致死作用的研究中，Harrison et al.发现用声脉冲群和脉冲超声时阿霉素和二氮化合物可产生协同作用。他们观察到在所使用的三种细胞系中有两种在体外都产生了超声诱导的药物细胞毒性增加的现象。检测这些药物的体内声动力活性显示了强的抗肿瘤作用，其是通过测定叙利亚仓鼠的子宫颈鳞状细胞癌的体积减小进行(Harrison et al.，1991)。阿霉素的声动力作用的分子基础也由Umemuraet al.测定，他们发现超声诱导的细胞损伤和TMPone产生的硝基氧密切相关，该二作用都可以通过加入组氨酸而被抑制。这些结果与声动力机理一致，其与超声诱导的活性氧产生相关，与用于Hp(Umemura et al.，1997)观察的结果相同。
Yumita et al.进行了与阿霉素结构相关的化合物，含氟的安血定制剂(anthracyclin)衍生物FAD104(3’-脱氨基-2’-氟-3’-羟基阿霉素-14-庚二酸酯)的体外声动力作用的研究。在FAD104存在或不存在下对肉瘤180细胞进行声波作用，结果表明当存在80μM的FAD104时其细胞损伤率是不存在FAD104时的两倍，而单独使用FAD104没有观察到细胞损伤。如同阿霉素和Hp，超声和FAD104的协同作用被组氨酸严重的抑制了，再一次提示了声毒机理与反应性氧的产生有关(Yumita et al.，1998)。脱镁叶绿甲酯酸A(Pheophorbide A)(Ph-A)与超声联合使用也具有协同细胞毒性作用。Umemura et al.研究了Ph-A在体外和体内作用于肉瘤180细胞的声动力作用。80μM Ph-A的存在可使超声诱导的细胞损伤率提高-倍。该作用可被组氨酸严重抑制，提示了这种作用也受声动力产生的氧介导。先给予小鼠56mg/kgPh-A，然后给予声波作用，结果显示超声在一定强度下可完全抑制肿瘤生长，而单独的该强度下的超声则几乎没有抗肿瘤作用(Umemura etal.，1996Sonodynamically Enhanced Effect ofPheophorbide A)。
有前景的新声敏剂是镓-卟啉复合物，ATX-70(2，4-双-(1-脱癸基氧乙基)-镓(III)-1，3，5，8-四甲基卟啉-6，7-二丙酰基二天冬氨酸)。Umemura et al.研究了ATX-70对于超声诱导的体外细胞损伤的增强作用。发现80μM Ph-A可使肉瘤180细胞超声诱导的损伤率提高一倍，在相同的浓度下ATX-70可提高损伤率达4倍以上。添加组氨酸能够抑制声动力作用，而添加甘露糖醇无此作用。这表明单线态的分子氧可能是观察到的声动力毒性的主要介质。声波作用后的ATX-70溶液的EPR研究显示TMPone与活性氧反应产生的硝基氧水平超过含Hp溶液产生的硝基氧水平的2.5倍。单线态氧的产生是通过在咪唑的存在下N，N-二甲基-4-亚硝基苯胺被漂白的现象而确定的。与硝基氧的产生不同的是，在ATX-70存在下超声诱导的漂白是相同浓度的Hp存在下的3倍(Umemura et al.，1993)。
实施例11HL-60细胞用苝醌敏感剂处理并如上描述给予声波作用。将存活分数与敏感剂浓度作图。在大约30μM的浓度下，CPMg(Ac2)显示了超过1000μM Hp对照组的声毒性作用，在大于30μM前二十的敏感剂浓度下，存活急剧下降。DBHB和DMHB在高达100μM时还显示出可忽略的声毒性作用；从100μM至1000μM范围处，观察到发生了大量的声毒性作用，最大的作用可比得上Hp对照组的作用(图8)。HBMg(Ac2)至10μM时显示声学毒性作用，在大于10μM后二十的敏感剂浓度时，细胞存活急剧降低。
本发明以阐述和举例的方式进行了详细描述，应该可以理解，本发明允许各种修饰和改变形式而不受限于所提供的具体实施方式
。还应该理解，提供这些具体实施方式
的意图并不是为了限制本发明，相反，其意图是包含符合本发明精髓和范围内的所有修饰的、相同的和可替代的内容。
权利要求
1.一种治疗方法，包括给予含有一种苝醌衍生物的组合物，并通过将苝醌曝露在预先设定频率的声中以活化该衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述的苝醌选自竹红菌素、尾孢菌素、phleichrome，elsinochromes，cladochrome，蚜红素和钙磷酸蛋白。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述的苝醌是功能化的。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述的苝醌在非活化状态的高浓度时是无毒的，而在活化状态的低浓度时具有毒性。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述的苝醌是竹红菌素衍生物。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述的竹红菌素衍生物是功能化的。
7.如权利要求5所述的方法，其中，所述的竹红菌素衍生物选自丁胺化的竹红菌乙素；2-(N，N-二甲氨基)-丙胺-竹红菌乙素；乙醇胺化的竹红菌乙素；和1，12-双[2-(乙酰氧)丙基]-2，4，6，7，9，11-六甲氧基-3，10-苝二酮。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述的竹红菌素衍生物在非活化状态的高浓度时是无毒的，而在活化状态的低浓度时具有毒性。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述的组合物进一步包括靶向部分。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述的组合物包括疾病、失调、痼疾或病症的靶向部分。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述的治疗方法包括对皮肤病、癌症、病毒性疾病、逆转录病毒性疾病、细菌性疾病和真菌性疾病的治疗。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述活化衍生物的步骤包括将衍生物曝露在声中。
13.如权利要求12所述的方法，进一步包括将衍生物曝露在光中。
14.如权利要求12所述的方法，其中，所述将衍生物曝露在声中的步骤包括将衍生物曝露在超声中。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述将衍生物曝露在声中的步骤包括将衍生物曝露在大约50kHz至大约12MHz之间的频率中。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述将衍生物曝露在声中的步骤包括将衍生物曝露在大约1MHz至大约3MHz之间的频率中。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述活化衍生物的步骤包括将衍生物曝露在声和光中。
18.如权利要求1所述的方法，其中，所述给予组合物的步骤进一步包括使组合物遍布于全身。
19.如权利要求1所述的方法，进一步包括在活化组合物之前，从正常细胞中清除组合物。
20.如权利要求18所述的方法，其中，所述使组合物遍布于全身的步骤进一步包括使组合物选择性地保留在快速增殖的细胞内。
21.如权利要求19所述的方法，进一步包括使组合物选择性地保留在快速增殖的细胞内。
22.一种使肿瘤细胞失活的方法，包括给予适宜量的至少一种竹红菌素衍生物，并使用声频率活化竹红菌素衍生物。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述活化竹红菌素衍生物的步骤包括将竹红菌素衍生物曝露在大约50kHz至大约12MHz的声频率中。
24.如权利要求22所述的方法，进一步包括用光活化竹红菌素衍生物。
25.治疗预先确定的疾病或病症的方法，包括给予治疗量的包含一种苝醌衍生物的组合物，使苝醌衍生物分布于身体的某一部分，并用光和/或声活化苝醌衍生物。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述的苝醌被定位于一个预先确定的身体部位。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述预先确定的身体部位包括过渡增殖的细胞。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述的给予步骤包括给予一种结合了转运部分的苝醌衍生物。
29.一种治疗疾病或病症的方法，包括给予包含一种声敏剂竹红菌素衍生物以及pKa调节剂、缓冲剂、盐、碱、酸、含盐物和辅料中的至少一种的组合物。
30.一种治疗疾病、失调或病症的组合物，包括一种无毒的声敏剂，所述声敏剂包括苝醌。
31.如权利要求30所述的组合物，其中，苝醌选自竹红菌素、尾孢菌素、phleichrome，elsinochromes，cladochrome，蚜红素和钙磷酸蛋白。
32.如权利要求31所述的组合物，其中，所述的苝醌是功能化的。
33.如权利要求30所述的组合物，其中，所述的苝醌在非活化状态的高浓度时是无毒的，而在活化状态的低浓度时具有毒性。
34.如权利要求30所述的组合物，进一步包括一种既是声敏剂又是光敏剂的苝醌。
35.如权利要求30所述的组合物，其中，所述的苝醌是一种竹红菌素衍生物。
36.如权利要求31所述的组合物，其中，所述的苝醌是一种竹红菌素衍生物。
37.如权利要求30所述的组合物，其中，所述的竹红菌素衍生物是功能化的。
38.如权利要求37所述的组合物，其中，所述的竹红菌素衍生物选自丁胺化的竹红菌乙素；2-(N，N-二甲氨基)-丙胺-竹红菌乙素；乙醇胺化的竹红菌乙素；和1，12-双[2-(乙酰氧)丙基]-2，4，6，7，9，11-六甲氧基-3，10-苝二酮。
39.如权利要求36所述的组合物，其中，所述的竹红菌素衍生物在非活化状态的高浓度时是无毒的，而在活化状态的低浓度时具有毒性。
40.如权利要求30所述的组合物，其中，所述的组合物进一步包括靶向部分。
41.如权利要求40所述的组合物，其中，所述的组合物包括疾病、失调、痼疾或病症的靶向部分。
42.如权利要求30所述的组合物，其中，所述的组合物包括治疗皮肤病、癌症、病毒性疾病、逆转录病毒性疾病、细菌性疾病和真菌性疾病的声敏剂。
43.一种治疗方法，包括给予包含苝醌衍生物的组合物，并且通过将苝醌曝露在预先确定波长的光和预先确定频率的声中活化该衍生物。
44.如权利要求43所述的方法，其中，所述的苝醌是一种竹红菌素衍生物。
45.一种治疗疾病、失调、或病症的组合物，包括苝醌，所述的苝醌既是声敏剂又是光敏剂。
46.如权利要求45所述的组合物，其中，所述的苝醌是一种竹红菌素衍生物。
全文摘要
本发明涉及既是声敏剂又是光敏剂的苝醌及其治疗用途。
文档编号A61K31/122GK1531442SQ02806725
公开日2004年9月22日 申请日期2002年1月29日 优先权日2001年1月30日
发明者热拉尔德·G·米勒, J·威廉·劳恩, だ投, 热拉尔德 G 米勒 申请人:艾伯塔大学董事会