专利名称：铬/生物素治疗血脂异常和饮食诱发的饭后高血糖症的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种改善血液胆固醇和甘油三酯含量的方法。特别涉及一种通过施用一定剂量的吡啶甲酸铬和生物素降低血液低密度脂蛋白(LDL)胆固醇含量，升高血液高密度脂蛋白(HDL)胆固醇含量，并降低血液甘油三酯含量的方法。此外，本发明还涉及缓解餐后高血糖症和降低食物血糖指数的方法和组合物。
背景技术：
血脂异常症血脂异常症指脂蛋白代谢紊乱，包括脂蛋白生产过剩或不足。这种紊乱可表现为血清总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯含量的升高，以及HDL胆固醇含量的降低。每年，数以百万的人饱受高胆固醇血症继发症之苦，如高血压、冠状动脉疾病(CHD)、充血性心力衰竭、外周血管疾病、血管瘤，以及由此(至少部分上如此)导致的死亡等。在美国，冠状动脉疾病是主要死因之一，而胆固醇的升高是冠状动脉疾病的主要可改变危险因素之一(Kannel，W.B.等人。declining cardiovascular mortality.Circulation 70331-336(1984))。每年大约有490,000人因冠状动脉疾病死亡(美国健康统计中心出生、结婚、离婚与死亡年度统计美国，1993；月死亡统计报告(Monthlyvital statistics report)；vol 42 no 13，公共卫生署(National Center for HealthStatistics，1994)。非致死性心肌梗死(MI)和绞痛均为高发病源。高胆固醇血症的继发生理反应，包括脑中风、肝功受损、肾动脉阻塞、衰老、男性阳痿、动脉硬化瘤。可通过升高血液HDL胆固醇含量及/或降低血液LDL胆固醇含量降低上述疾病的危险性。
近来，业界开始重新重视如何降低血液胆固醇，尤其降低作为是血浆中胆固醇的主要存储地的LDL组分的努力。业界人士无不努力尝试通过饮食管理、行为修正、锻炼和旨在减少或控制血液胆固醇含量的药物治疗等方法来降低个体内的血液胆固醇含量。
关于治疗高胆固醇血症的首要建议，一般为通过饮食干预限制脂类的摄入。在Dean Omish等医生发表于《柳叶刀》(The Lancet)1990年第336期的《生活方式的改变能否逆转冠心病》(Can Lifestyle Changes ReverseCoronary Heart Disease)中以及由他本人正在实施的逆转冠心病的计划表明，完全杜绝饮食中的胆固醇并将脂肪含量限制在每日摄入热量的百分之十以内，同时结合压力管理和体育运动，可在五年后使动脉粥样硬化斑块减轻百分之四。然而这种严格的素食结构(不能吃肉、鱼、鸡、植物油和所有乳制品)对于大多数个体来说是不切实际的。
在治疗高胆固醇血症的各种努力中，某些营养补充剂被认为具有一定效果。例如麸皮、车前子、瓜耳豆胶、卵磷脂、乳清、红葡萄酒、鱼油、以及人参提取物等可以降低高血胆固醇或缓解其继发症已见诸报道。其机制各不相同，包括胆固醇汇集、螯合、截留，以及抗氧化。这些食物疗法一般只能使血液胆固醇降低不足百分之十。上述饮食干预疗法尚无一显示出能够抑制或治愈动脉硬化症或其他与高血液胆固醇相关的疾病。
美国专利5,032,608公开了一种迄今最为严格的饮食干预，通过静脉内喂养生物活性左旋氨基酸混合剂以替代除水以外的一切进食。美国专利5,106,836公开了一种制备等效功能无脂膳食组合物的方法，采用改性无脂肪完全肠外营养氨基酸配方。该食品经消化和吸收，向具有高胆固醇血症性质的血液中释放一种氨基酸组合。据报道如果持续采用该膳食，血浆总胆固醇会显著减少且动脉粥样硬化症有所缓解。
其他一些降低血清总胆固醇含量的努力放在了药物制剂开发方面。例如，美国专利4,797,278公开了一种用于降低血液胆固醇和/或甘油三酯含量的细菌细胞产品，该产品可附着于肠上皮细胞，并在肠内适当区域优化有益菌的定居条件。
美国专利5,114,963描述了一种减轻动脉粥样硬化的方法，该方法通过施用N，S-二酰-L-半胱氨酸降低血清脂蛋白含量。心肌损伤的治疗方法通常集中在通过静脉内注射含纤维蛋白溶酶的化合物以消化或溶解血栓和血纤维蛋白凝块，并重建和维持对局部缺血组织的灌注。美国专利5,028,599中描述了通过这种对酶的使用改善动脉硬化所产生的后果，但不能降低血液胆固醇含量。
鉴于上述的饮食疗法、酶疗法和生活方式干预疗法的缺陷，业界还尝试了其他降低血液胆固醇、逆转动脉斑沉积，以及缓解血液高胆固醇对其他组织的影响的手段。有令人信服的证据表明，使用高胆固醇血症治疗药物、胆固醇抗吸收药物(例如亚油甲氨、硫酯、取代脲和硫脲)、某些起取代脱辅蛋白质胆固醇载体作用的环糊精、及限制胆固醇生物合成药物降低胆固醇以减少冠心病危险与血液胆固醇含量降低存在因果关系。这些药物及其副作用在the Physicians′Desk Reference Medical Economics CompanyOradell，N.J.中有详尽描述。
上述的药物或联合疗法，均需要同时严格限制脂类的摄入，才能显著降低血液胆固醇含量和减少动脉粥样硬化斑块。迄今为止，仍缺乏能够阻止和治疗高胆固醇而无有害副作用的安全有效的药物。因此，本发明的目的在于提供一种安全有效治疗高胆固醇相关疾病且无副作用、无须完全改变生活方式的方法。
饭后高血糖症最近的流行病学研究表明，饮食的血糖指数(GI)可能是预防2型糖尿病最重要的饮食因素。GI是一种公认的生理学方法，用于依据食物的潜在葡萄糖升高能力而将食物分类(见Joint FAO/WHO Expert Consultation，1997年4月14-18日)。特别是，升糖指数通过测量体内进食2或3小时后的血糖升高，按照食物对人体内血糖含量的影响程度将其分类。该指数对摄入含有等同数量碳水化合物的不同食物后的血糖含量进行比较，并相对于某一标准(通常为葡萄糖或白面包)将食物进行分类。
过去二十年中，GI这一概念被广泛研究以证实其可重复性，其对混合食品的适用性，以及在治疗糖尿病和高血糖的临床应用性(Wolever和T.M.S.等人Am J Clin Nutr 54846-54(1991)；Brand-Miller，J.Am J Clin Nutr 59(suppl)747S-52S(1994))。对动物模型的长期研究表明，与同等进食量的低GI淀粉相比较，高GI淀粉可增加空腹胰岛素含量并增强胰岛素抵抗力(Byrnes，S.等，J Nutr 1251430-7(1995)；J.A.等J Nutr 126596-602(1996)。在小鼠试验中，高GI食物促使体重增加加快、体内脂肪增加、脂肪细胞体积增大、以及高甘油三酯血症，总之，一切胰岛素抗性或“代谢”综合症的因素(见Pawlak，D.B.等，Proc Nutr Soc Aust 21143(1997)；Lerer-Metzger，M.等Br J Nutr 75；723-32(1996))。
在患有1型和2型糖尿病的治疗对象中，低GI饮食与具有相同营养成分的高GI饮食相比，可改善葡萄糖和脂类的代谢。在一个精心设计的采用交叉设计的长期研究中，在2至12周的时间里，低GI饮食使糖基化蛋白质平均减少了几乎14％(Wolever，T.M.S.等Diabetes Care 15562-4(1992)；Fontvieille，A.M.等Diabetic Medicine 9444-50(1992))。尽管这些结果被批评价值不高的，但其数量值比口服降血糖药物的效果高。低GI饮食对糖基化蛋白质的改善，与糖尿病的高单不饱合脂肪酸(MUFA，Monounsaturated FattyAcids)饮食的无变化相比，是不相同的(Wolever，T.M.S.Nutrition Today，3473-7(1999))一项对女性护士和一项以男性保健专家的两项大型的远景调查表明，即使在已知危险因素如年龄和体重指数得到控制的情况下，高血糖负载(GI x碳水化合物成分)饮食仍可增加患2型糖尿病的危险性(Saleron，J.等JAMA 277472-477(1997)；Saleron，J.等Diabetes Care 20545-550(1997))。增加患病危险的另一唯一因素就是谷类纤维的缺乏。重要的是，在这些研究中，未发现碳水化合物和精糖的总含量、以及脂肪的数量和种类成为独立的危险因素。在对护士的研究中，急性冠心病也出现了同样的情况(Liu，S.等FASEB J124A260(abstr 1517)(1998))。上述作者们的假定的潜在机制是高GI食品产生了对胰岛素的需求。因为高胰岛素血症与“代谢综合症”(胰岛素抗性、高脂血、高血压、和脏器肥胖)的所有方面均有关联，食品中的GI也许最终与所有类型的所谓富贵病都有关联。
在健康人群和患有2型糖尿病的人群中，高碳水化合物饮食(即＞50％能量)恶化了血脂组合的某些方面。(Garg，A.等Diabetes，41；1278-1285(1992)；Mensink，R.P.等Metab.，38172-178(1989))。具有胰岛素抗性的个体更易受到上述负面作用的影响。然而，高碳水化合物饮食几乎可以肯定与碳水化合物的吸收速率有关，因为降低消化和吸收的策略(高可溶性纤维、低GI、α-葡糖苷酶疗法)能改善这些参数(Albrinlt，M.J.等Am J ClinNutr 321486-1491(1979))。出于对普通高碳水化合物(即，高GI)饮食的担心，有些专家建议食用单不饱和或多不饱和油以替代碳水化合物，(Storlien，L.H等Diabetologia 39621-31(1996))，但是，对任何一种高脂肪高热量的饮食都倾向于过度消费。高碳水化合物食品(甚至是高热量的)只能达到高脂肪食品热量的一半。饮食管理的主要目标是防止由于长期采用严格的糖血控制而导致的长期并发症，这是一个复杂的且尚未完全理解的代谢过程，涉及调节空腹糖血(FBG)和饭后糖血(PPG)时胰腺、胰岛素反应外围组织和肝脏间发生的相互作用。尽管在2型糖尿病的临床管理中常把重点放在FBG，通过测量血糖含量和糖化血色素含量，越来越多的证据已表明，PPG，暂时葡萄糖负载直接生理管理，和糖尿病发展、管理和并发症之间的关系十分紧密。对研究成果的应用可使保健制度及供应者更为逼真地模仿2型糖尿病个体内的正常血糖反应，从而提高临床治疗效果和控制费用。
饭后血糖含量升高的早期诊断对于预测可发展为全面综合征糖尿病的大血管和微血管并发症十分重要。越来越多的证据表明，对于患有2型糖尿病的个体来说，对饭后血糖含量结合对糖基化血红蛋白进行测量，与空腹或饭前血糖含量测量相比，对代谢紊乱的预测更为准确。
铬的作用有报道普通个体对铬进行膳食补充导致糖耐量、血清脂浓度，包括高密度脂蛋白胆固醇、胰岛素和胰岛素结合的改善(Anderson，Clin.Psychol.Biochem，431-41，1986)。补充三价铬，如氯化铬，与成人发作(2型)糖尿病和心血管疾病的相关危险因素的改善有关(Anderson，Clin.Psychol.Biochem，431-41，1986)。
铬是营养学的一种基本微量元素。Schwartz于1959年确立了铬在饮食中的重要性，见Present Knowledge in Nutrition，page 571，fifth edition(1984，the Nutrition Foundation，Washington，DC)。铬缺乏的特征是葡萄糖、脂类和蛋白质代谢紊乱及预期寿命的缩短。在所有已知的依赖胰岛素的系统中，铬对于胰岛素的最佳活动是非常重要的。(Boyle等Southern Med J.701449-1453，1977)。饮食中铬不足与成人糖尿病和心血管疾病均有联系。
人体的主要能量来源是葡萄糖和脂肪酸。铬的缺乏导致生物学上的无效胰岛素和对葡萄糖代谢的损害。在这些情况下，人体必须主要依靠脂类代谢以满足其能量需求，导致过量乙酰辅酶A和酮体的产生。有文献记载乙酰辅酶A转移为胆固醇生物合成的增加，结果导致高胆固醇血症。慢性糖尿病的部分症状为糖尿和高胆固醇血，并常伴有酮酸中毒。糖尿病患者中出现的动脉粥样硬化加速与高胆固醇血症有关(Boyle等，见上)。
铬的功能是作为胰岛素的辅因子。它与胰岛素受体结合并增强其大部分(也许是全部)功能(Boyle et al.，见上)。这些功能包括但不限于对碳水化合物和脂类代谢的调节(Present Knowledge in Nutrition，见上，573-577页)。将无机铬化合物本身引入人体并无特别益处。铬必须内源性地转化为一种有机复合物或必须作为生物活性分子被吸收。摄入的无机铬大约只有0.5％被人体吸收(Recommended Daily Allowances，Ninth Revised Edition，The NationalAcademy of Sciences，第160页，1980)。最多只有1-2％的有机铬化合物被人体吸收。
美国专利Re.33,988公开道，当施用包括铬在内的选定基本金属元素作为外源性合成的吡啶甲酸配位络合物时，可直接用于吸收而不与其他金属元素发生争夺。该专利描述了一种在饮食中选择性补充基本金属元素以及协助肠细胞吸收这些金属元素的合成物和方法。这些络合物安全、便宜、具有生物相容性且易于生产。这些外源性合成的吡啶甲酸(吡啶-2-羧酸)基本金属元素配位络合物的结构式如下 其中M代表金属阳离子，n为该阳离子的化合价。例如，当M为Cr且n＝3时，则化合物为三吡啶甲酸铬(chromic tripicolinate)。其他公开的吡啶甲酸铬包括吡啶甲酸铬(chromic monopicolinate)和二吡啶甲酸铬(chromicdipicolinate)。
美国推荐每日摄入(RDI)对铬的推荐值为120μg。美国专利5,087,623中描述了用于治疗成人糖尿病的三吡啶甲酸铬的摄入量为50-500μg。国际专利申请WO96/35421公开了一种用于缓解高血糖症和稳定2型糖尿病患者体内血清葡萄糖的高剂量三吡啶甲酸铬(服用1,000～10,000μg铬/天)的用途。美国专利5,789,401和5,929,066公开了一种用于降低2型糖尿病患者体内血糖含量的三吡啶甲酸铬生物素组分及其用途。
美国专利5,087,623，5,087,624，和5,175,156公开了三吡啶甲酸铬用于补充饮食铬，缓解高血糖症及稳定血清葡萄糖，增加瘦体重重量及减少体脂，以及控制血液血清脂含量，包括降低不受欢迎的高血液血清LDL-胆固醇含量并增加血液血清高密度脂蛋白HDL-胆固醇，即所谓“好”胆固醇含量的用途。美国专利4,954,492和5,194,615描述了一种相关络合物烟酸铬，该络合物也被用于补充饮食铬和降低血清脂含量。吡啶甲酸和烟酸为位置异构体，其结构如下 吡啶甲酸烟酸烟酸和吡啶甲酸形成带一价、二价和三价金属离子的配位络合物，有助于将这些金属离子送入肠细胞并进入血液从而使其吸收。非类固醇类抗炎药(NSAID)阿斯匹林和消炎痛在口服CrCl3后有助于铬的吸收(Davis等J.Nutrition Res，15202-210，1995；Kamath等J Nutrition 127478-482，1997)。上述药物抑制使花生四烯酸转化为各种前列腺素的环加氧酶，导致对肠粘液形成的抑制并降低肠的pH值，从而有助于铬的吸收。
美国专利4,315,927公开道，当施用所选的基本金属元素作为外源性合成的吡啶甲酸配位络合物时，可直接用于吸收而不与其他金属元素发生争夺。这些络合物安全、便宜、具有生物相容性且易于生产。
生物素是若干羧化反应的辅基，其中最值得注意的是糖异生和柠檬酸循环补充中的丙酮酸羧化酶，及在脂肪酸生物合成起作用的乙酰辅酶A。安全有效的每日推荐服用量为100-300μg，尽管在先前的临床研究中，每日口服生物素至200mg，未发现有副作用和毒性。(Mock等in Present Knowledgein Nutrition，seventh edition，Ziegler，E.等，eds.，ILSI Press，Washington，DC，1996，pp.220-235).已经表明超营养剂量的生物素在诸如糖尿病等多种疾病状态的治疗方面是有治疗效果的。例如，已经表明高剂量口服或肠道外施用生物素可改善糖尿病KK小鼠的口服葡萄糖耐量(Reddi等Life Sci.，421323-1330，1988)，通过注射链脲佐菌素而患糖尿病的小鼠(Zhang等，16thInternational Congress of Nutrition，Montreal，1997，abstract book，p.264)，以及前糖尿病的Otsuka Long-Evans Tokushima胖鼠(Zhang等，J.Nutr.Sci.Vitaminol.42517-526，1996)
在临床研究中，Coggeshall等(Ann.N.Y.Acad.Sci，447387-392，1985)证明1型糖尿病患者在胰岛素注射暂时停止后每日口服16mg生物素降低了空腹血浆葡萄糖含量。Maebashi等在J.Clin.Biochem.Nutr，14211-218，1993)展示，对2型糖尿病控制不好的患者每日3次服用生物素导致胰腺β细胞功能的改善。其证据来自以下事实，空腹胰岛素含量在采用生物素治疗的病人中没有下降，尽管其葡萄糖含量有急剧下降。
总是需要一种在降低患者体内LDL和甘油三酯含量的同时增加HDL含量的有效治疗方法。本发明通过提供一种安全、廉价、无药物成分的治疗制剂来满足这种需要。而一种降低和逆转血脂异常而无副作用的方法会在预防和治疗各种病状方面展现极大进步。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种铬复合物和生物素在一种用于治疗血脂异常的药物生产中的用途，其目的是提供有效剂量的铬复合物和生物素。
本发明的次一目的在于，提供一种基本上由铬复合物和生物素组成的组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种降低食物血糖指数的方法。
本发明的再一目的在于，提供一种低血糖指数的食物。
本发明的还一目的在于，提供一种铬复合物和生物素在一种用于治疗饭后高血糖症药物生产中的用途。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下的技术方案来实现的。依据本发明提出的一种铬复合物和生物素在一种用于治疗血脂异常的药物生产中的用途，其目的是提供有效剂量的铬复合物和生物素。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的用途，其中所述的铬复合物的有效剂量约为每日25至2,000微克。
前述的用途，其中所述的铬复合物的有效剂量约为每日300至1,000微克。
前述的用途，其中所述的生物素的有效剂量约为每日25μg至20微克。
前述的用途，其中所述的生物素的有效剂量约为每日150μg至5微克。
前述的用途，其中所述的血脂异常是由血液中LDL胆固醇含量升高引起的。
前述的用途，其中所述的血脂异常是由血液中的低HDL胆固醇含量引起的。
前述的用途，其中所述的血脂异常是由血液中甘油三酯含量升高引起的。
前述的用途，其中所述的铬复合物选自吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、及酵母铬。
前述的用途，其中所述的铬复合物是位于一种医药上可接受的载体中。
前述的用途，其中所述的生物素是位于一种医药上可接受的载体中。
前述的用途，其中所述的铬复合物采用口服。
前述的用途，其中所述的生物素采用口服。
前述的用途，其中所述的铬复合物采用肠道外给药。
前述的用途，其中所述的生物素采用肠道外给药。
前述的用途，其中所述的药物还进一步包括吡啶甲酸。
前述的用途，其中所述的药物还进一步包括烟酸。
前述的用途，其中所述的药物还进一步包括烟酸。
前述的用途，其中所述的铬复合物和生物素同时施用。
前述的用途，其中所述的生物素在施用上述铬复合物后24小时之内施用所述生物素。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种基本上由铬复合物和生物素组成的组合物，其中该铬复合物对生物素的比例约为1∶1,000至约100∶1(w/w)。
本发明的目的及解决其技术问题还可以采用以下的技术措施来进一步实现。前述的组合物，其中所述的铬复合物选自吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、及酵母铬。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种降低食物血糖指数的方法，其步骤包括向所述食物施用有效数量的铬复合物和生物素。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的方法，其中所述的铬复合物是选自吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、及酵母铬。
前述的方法，其中将约50μg至750μg的所述铬复合物施于食物中。
前述的方法，其中将约50μg至1g的所述生物素施于食物中。
前述的方法，其中所述的铬复合物和生物素同时施于食物中。
前述的方法，其中加入所述生物素复合物后1小时之内加入所述铬复合物。
前述的方法，其中所述的铬复合物和生物素施用方式为粉剂、液体、油悬浮液、颗粒剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、或饮料。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种低血糖指数的食物，其为运用前述的方法制备的低血糖指数的食物。
本发明的目的及解决其主要技术问题还采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种铬复合物和生物素在一种用于治疗饭后高血糖症药物生产中的用途，其目的在于提供有效剂量的铬复合物和生物素。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的用途，其中所述的铬复合物是选自吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、及酵母铬。
前述的用途，其中所述的铬复合物的有效量约为每天25至2,000微克，且生物素的有效量约为每天25μg至20微克。
前述的用途，其中所述的铬复合物的有效量约为每天300至1,000微克。
前述的用途，其中所述的生物素的有效量约为每天150μg至5微克。
前述的用途，其中所述的铬复合物与所述生物素同时施用。
前述的用途，其中所述的生物素在施用铬复合物后24内施用。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，为了达到前述发明目的，本发明的主要技术内容如下本发明的目的在于改善个体体内胰岛素敏感性和血液胆固醇含量。由此，本发明的一个方面是提供一种治疗血脂异常的方法，包括给人体施用每日约25至2,000微克铬复合物，并结合每日施用25μg至20微克的生物素。每日施用的铬复合物以300至1,000微克为佳。在最佳实施例中，每天施用约150μg至5mg的生物素以降低血液胆固醇。
本发明的铬络合物可包括吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、或酵母铬。
上述的铬复合物最好为位在一制药学上可接受的载体中。类似地，上述的生物素也以位在一制药学上可接受的载体中为佳。
上述的铬复合物和生物素可以选择口服。但是，根据本发明的某些方面，上述的铬合物和生物素采用肠道外给药。
本发明的次一方面，可以添加某些螯合剂以协助铬的铬合物的吸收。本发明的一个方面，对一个体施用了吡啶甲酸。本发明的次一方面，对一个体施用了烟酸。本发明的再次一方面，为了治疗血脂异常，对一个体同时施用了吡啶甲酸和烟酸。
本发明的一个方面，公开了一种为一个体治疗高胆固醇血症的方法。上述方法可包括确认一个体患有高胆固醇血症，并对上述个体施用一种铬复合物和生物素的一个有效剂量。上述的铬复合物的有效剂量可为每天约25至2,000微克，且上述的铬复合物的有效剂量以每天约300至1,000微克为最佳。上述的生物素的有效剂量可为每天约25μg至20微克，且上述的生物素的有效剂量以每天约150μg至5mg为好。
本发明的某些方面，上述的治疗高胆固醇血症的方法，还可包括施用吡啶甲酸或烟酸，或者吡啶甲酸和烟酸两者皆施用。
本发明的其他方面，提供了一种增加血液HDL胆固醇含量的方法，包括向一个体施用每天约25至2,000微克的铬复合物和每天约25μg至20mg的生物素。铬复合物的施用量以每天约300至1,000微克为好。生物素的施用以每天约150μg至5mg为最佳。
所采用的用于增加血液HDL胆固醇含量的铬复合物可包括吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、或酵母铬。
上述的铬复合物最好为位在一制药学上可接受的载体中。类似地，上述的生物素也以位在一制药学上可接受的载体中为佳。
上述的铬复合物可采用口服或肠道外给药。同样，上述的生物素亦可采用口服或肠道外给药。
本发明的一个方面，上述的增加HDL胆固醇含量的方法，包括施用螯合剂，如吡啶甲酸或烟酸。本发明的某些方面，为了增加血液HDL胆固醇含量，同时施用吡啶甲酸和烟酸。
本发明次一方面，提供了一种主要由一个有效剂量的铬复合物和生物素组成的组合物，其中铬复合物对生物素的比例为约1∶1,000至100∶1(w/w)。该铬复合物以包括吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、或酵母铬为好。
本发明再次一方面，提供了一种缓解个体内饭后高血糖症的方法。上述的方法以包括向一个体施用每天约25至2,000微克的铬复合物和每天约25μg至20mg的生物素为佳。铬复合物的施用量以每天约300至1,000微克为好。在最佳实施例中，为了减轻饭后高血糖，生物素的施用量为每天约150μg至5mg。
本发明再次一方面，提供了一种降低食物的升糖指数的方法。上述方法包括向食物中补充一有效量的铬复合物与一有效量的生物素。
综上所述，本发明公开了一种通过向个体施用一种铬复合物和生物素的组合物治疗血脂异常和/或饭后高血糖的方法。上述两种化合物通过口服或肠道外施用，每日铬施用剂量约为25μg至1,000μg，每日生物素的施用剂量约为25μg至20mg。类似地，本发明还提供了一种降低食物血糖指数的方法。
本发明具有上述诸多的优点及实用价值，并在同类方法及产品中未见有类似的方法及结构公开发表或使用而确属创新，其不论在方法、产品或功能上皆有较大的改进，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果，且具有产业的广泛利用价值，诚为一新颖、进步、实用的发明。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
图1是显示胰岛素信号传导级联系统图。
图2是显示2-脱氧葡萄糖与吡啶甲酸铬和生物素的摄取的柱形图。
图3是与吡啶甲酸铬和生物素保温的人体骨骼肌培养物中糖原合成的示意图。
图4A是描述糖原合成的条形图。
图4B是显示基因表达(mRNA)的条形图。
图5是描述评估铬和生物对胰岛素敏感性的大鼠试验的研究设计图。
图6是显示在大鼠模型中铬和生物素的联合施用对葡萄糖处理的结果的条形图。
图7是显示基准期和研究结束时吡啶甲酸铬对肥胖鼠的空腹血浆胰岛素含量的效果的条形图。
图8A是肥胖鼠腹膜内的葡萄糖耐量试验结果以及吡啶甲酸铬对葡萄糖耐量性的效果的图形表述图。
图8B是显示使用吡啶甲酸铬治疗后观察到的胰岛素反应图。
图9是展示施用吡啶甲酸铬后肥胖鼠和瘦鼠的胰岛素敏感性与对照相比较的效果的条形图。显示了使用不同铬和生物素实验方案处理大鼠模型后观察到的随着时间的推移对胆固醇含量的影响。
图11是说明不同实验方案中胆固醇随时间变化的情况的条形图，这些方案涉及铬和生物素施用剂量的高低、单独施用或联合施用。
图12A是展示了吡啶甲酸铬治疗JCR鼠的HDL胆固醇概要条形图。
图12B是详细的吡啶甲酸铬治疗JCR鼠的胆固醇/HDL比条形图。
图13是显示治疗和未治疗JCR鼠的胆固醇/HDL比条形图。
图14是显示施用了铬和生物素的不同组合的JCR鼠体内HDL含量随时间变化的条形图。
图15是显示施用不同剂量铬复合物和生物素，以及单独施用或联合施用铬复合物和生物素的实验动物的HDL概要线图。
图16是详细描述铬和生物素单独施用或联合施用小鼠体内甘油三酯含量的时间变化线图。
图17是显示不同剂量的络合物和生物素单独施用或联合施用小鼠体甘油三酯含量变化的条形图。
图18是显示了加入了吡啶甲酸铬和生物素的饮料对糖基化血红蛋白含量的效果的条形图。
图19是展示加入了吡啶甲酸铬和生物素的饮料对血液葡萄糖含量的效果的条形图。
图20是显示吡啶甲酸铬和生物对疲劳的效果的图。
具体实施例方式
以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明提出的铬/生物素治疗血脂异常和饮食诱发的饭后高血糖症其具体方法、步骤、结构、特征及功效，详细说明如后。
本发明涉及治疗高胆固醇血症和饭后高血糖症的方法和组合物。此外，本发明的组合物和方法在提高胰岛素敏感性、缓解个体的高血糖症，以及降低食物的升糖指数等方面也有用。
本文中使用的术语不因为用于详细描述本发明的某些特定实施例而成为限定性的。而且，本发明的实施例可包括一些具有新颖性的特征，这些新颖特征中的任一特征都不单独对本发明的特征负责，也会不会单独成为实施本文所述发明的不可或缺的部分。如本文中使用的术语“铬复合物”(chromium complexes或chromium complex)可以无所限制地表示吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、组氨酸铬、和酵母铬。
本发明最初的依据是一个意外的新发观当一个有效剂量的铬复合物与生物素联合施用时，会协同性增强改善胰岛素敏感性的效果。铬和生物素的联合施用可以对多种的病症的治疗起帮助作用。本发明预计可治疗的病症是由于病原学的原因造成的。然而，这些病症的共同特点是它们的病理状况若不是由于胰岛素敏感性即是由饭后高血糖症引起或导致恶化的。而且，铬复合物与一有效剂量的生物素的联合施用可以有效缓解高胆固醇血症、提高血液HDL胆固醇含量、改善胰岛素敏感性、以及诸如饭后高血糖等高血糖症。这种改善与单独施用其中任一成分时的预期效果相比有明显提高，即表现为一种协同效应。此外，已观察到铬复合物与生物素的联合施用可降低食物的升糖指数。
胰岛素抵抗力是2型糖尿病的关键病理参数，改善胰岛素敏感性的临床手段被认为是控制该病的基础。此外，在过去的几年中，胰岛素抵抗力与心血管疾病的关系及其相关致病因素已被确认。因此，近来随着众多药物疗法的发表，目前对2型糖尿病的治疗旨在实现“临床胰岛素致敏”。这一概念的基础是实现已经确认的临床目标，在尽量减少内源胰岛素刺激和尽量降低外源性胰岛素剂量的同时，降低血糖以尽量缓解微脉管并发症(即眼、肾和神经疾病)。因为这一临床概念，目前认为治疗2型糖尿病的联合治疗是临床管理中的护理标准。药理制剂的联合使用(如磺酰脲/二甲双胍，磺酰脲/噻唑烷二酮，二甲双胍/噻唑烷二酮)是非常有效的药物干预手段，表现为同时降低葡萄糖和胰岛素含量。还有，已证明使用三种药物的联合疗法(如磺酰脲/二甲双胍/噻唑烷二酮)在降低胰岛素含量的同时还可以降低临床血糖过多。由于这些临床处方的成功，在2型糖尿病的未来控制中，普遍认为能够在临床效果上同时降低葡萄糖和改善胰岛素作用的药理制剂是极佳的。
与药理治疗相比，营养干预是一种非常具有吸引力的治疗胰岛素抗性并进而达到2型糖尿病葡萄糖控制的手段。在这一点上，在人体实验中有力的证据表明诸如吡啶甲酸铬(CrPic)的补充铬复合物可能有助于改善胰岛素敏感性和血液控制。特别是，这一点已在对中国糖尿病人的一项研究得到了证明，CrPic显著地降低了葡萄糖和胰岛素含量(Anderson等，增加补充铬的摄入对2型糖尿病个体中血糖和胰岛素变量的改善(Elevated intakes ofsupplemental chromium improve glucose and insulin variables in individualswith type 2 diabetes)，Diabetes 461786-1791(1997))。最近，已表明对于一个具有肥胖、前糖尿病的人群每天施用1000μg的CrPic可增强其胰岛素敏感性(Cefalu，W.T.等，吡啶甲酸铬对体内胰岛素敏感性的效果(Effects ofChromium Picolinate on Insulin Sensitivity in Vivo)，J.Trace Elem.Exp.med1271 83(1999))。类似地，在一个具有肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抗性的啮齿动物模型中，CrPic在改善胰岛素敏感性和脂类组合方面也显示了强劲的效果。(Wang等，吡啶甲酸铬在代谢综合征动物模型增强胰岛素敏感性肥胖、胰岛素抗性JCRLA-肥胖鼠(Chromium picolinate enhances insulinsensitivity in an animal model for the metabolic syndromethe obese，insulinresistant jcr.la-corpulent rat)，Diabetes；(摘要将呈现在ADA年度大会上，6月2000)(2000))。这就有力地提示了具有“X综合征”症状(即向心性肥胖、血脂异常和胰岛素抗性)的患者可对铬补充物发生有效反应。
除了使用如吡啶甲酸铬等铬复合物的单一治疗外，最近的研究强烈的提示，其他营养物如生物素可以增强已观察到的铬对葡萄糖摄取的效果。特别地，铬复合物与生物素的合用极大地增强了人骨骼肌培养物的葡萄糖摄取。不限于某种特定理论，认为铬复合物可增强胰岛素敏感性的细胞机制是由于糖原合成的增强而有所改善。以下事实突出了理解铬增强胰岛素敏感性的机制的这一观点的重要性，其中胰岛素抵抗描述最多的一个方面是在胰岛素敏感组织中葡萄糖的摄取和相应于胰岛素敏感性的利用不足。这表现为在肌肉和肝脏中胰岛素刺激的葡萄糖储存作为糖原的减少。
这些标示胰岛素抗性的特殊细胞缺陷的特征尚未完全知晓。然而，图1概要说明了目前已被接受的胰岛素信号传导级联系统，特别是概括了涉及葡萄糖转运体(Glut-4)转运和糖原合成的路线。这两个细胞参数在胰岛素抗性状态下被改变而克服这一缺陷时导致胰岛素敏感性的升高。在这点上、本发明的目的在于探索生物素和铬复合物对增强细胞信号传导所起的作用，从而导致体外(试管内)体内对目标胰岛素的增强。
饭后高血糖症的特征是进餐后葡萄糖含量处于高水平，而经过一段时间后(如进餐后2至3小时)也不恢复至正常水平。进餐后葡萄糖的急剧升高与多种葡萄糖调节组织的缺陷有关，如氧化应激、糖化反应和糖化反应终产物提前形成，事实这对人体所有的器官系统都会造成结构和功能上的副作用。只有通过同时降低饭后和空腹血浆葡萄糖含量的方法方可将糖基化血红蛋白的含量降至可阻止或延迟这些并发症发生的水平。因而，在本发明的一些实施例中包括联合施用铬复合物和一有效数量的生物素以延迟碳水化合物的消化和吸收，从而在不损失卡路里的前提下减缓饭后血糖的急剧升高。
除了减缓饭后血糖水平的急剧升高外，我们还观察到联合施用铬复合物和生物素可降低食物的升糖指数。如上述，进食时具有较高升糖指数的食物(如含有碳水化合物的食物)能够使血糖急剧升高，之后随时间推移降低。本发明令人惊讶的发现之一就是观察到在食物中加入共同加入铬复合物与生物素会使该食物的升糖指数降低。铬复合物和生物素的联合施用阻止了食物被吸收后不久发生的葡萄糖升度反应。此外，伴随血糖升高的“高潮”和下降与随之而来的“低潮”也有所减缓。
从而在本发明一个实施例中提供了一种降低食物升糖指数的方法。本文所使用的术语“食物”包括任何主要蛋白质、碳水化合物和脂肪组成的被人体用于维持生长、修复，以及维持生命过程和向人体提供能量的任何材料。具体来说，食物指下列已知的食物种类中所有固态的、半固态的、及液态的营养品面包、谷、米、及面食类；肉、禽、鱼、干豆角、蛋、及坚果类(以下通称为肉类)；脂肪与油类；以及加工食品类包括如糖、糖果、糕点、成的快餐食品、加糖的甜饮料如软饮料等等。
通过在食物中加入一种铬复合物和生物素，可实现食物升糖指数的降低。可通过多种方式实现食物中铬复合物和生物素的加入。例如，可在制备食物时将铬复合物和生物素加入。换言之，在某种食物中加入其他配料成分的同时将铬复合物和生物素加入。另一种方式是在食物已制备完成后将铬复合物和生物素加入。铬复合物和生物素可制成粉状或液体(后文将详述特效配方)并将其洒布于已制成食物的表面。铬复合物和生物素可单独加入或在加入食物之前先与其他配料混合。例如，可将铬复合物与生物素与甜味剂混合并撒于食物上，比如谷类食物。其他施用方法同样适用。
本发明的化合物可以分开施用，亦可以作为一单一组合物(即组合的)施用。如果分开施用，应在短时内以近似的方式施用以增强理想的升糖指数降低效果。具体来说，这些化合物可彼此间隔一小时内施用。在一实施例中，铬复合物与生物素基本上是同时加入食物的。
此外，本发明考虑提供有效改善多种病症的组合物和方法，在这些病症中胰岛素敏感性，或胰岛素敏感性的缺乏对疾病的发展起活跃且有害的作用。这些病症包括但不限于以下糖尿病、X综合征、胰岛素抗性及与之有关的有害影响、高胰岛素血症、高胆固醇血症、抑郁症、经前期综合症(PMS)、经前焦虑症(PMDD)、肥胖症、心血管疾病、骨质疏松症、牙周病、多囊卵巢综合征(PCOS)，以及其他胰岛素敏感性起主导作用的病症。在特优实施例中，提供了一种降低血液LDL胆固醇含量的方法。在最佳实施例中，提供了一种升高HDL含量的方法。有利的是，在高胆固醇血症的治疗和预防中联合施用一有效剂量铬和生物素有效。
在一些实施例中，本文公开的组合物和方法对于改善身体组成，降低体脂，增加肌肉质量，增强肌肉生长和修复，以及提高运动表现和耐力。建议有效剂量铬复合物与有效剂量的生物素的联合施用促进了胰岛素敏感性，从而增强的个体内的机体组成。
在本发明一些实施例中，该组合物和方法具有促进动物健康的作用。除了上述对健康的益处以外，铬复合物和生物的联合施用可防止蹄疫和降低肉、牛奶、蛋、和其他动物产品中脂肪和胆固醇含量，例如，鸟和哺乳动物可以治疗。此外，本发明的配方对提高牛奶产量、产蛋量和同胎仔数均有效果。
在一个优选实施例中，本发明考虑使用铬复合物结合生物素实现降低血液中LDL胆固醇含量和升高血液中HDL胆固醇含量的有益效果。本发明的化合物可单独施用于一个体或作为单一组合物施用。一个个体以施用一药学上有效剂量的铬复合物如吡啶甲酸铬为佳。在一个实施例中，同时施用生物素。在另一实施例中，先施用铬复合物，再加入生物素。在又一实施例中，先施用生物素。如果分别施用，化合物应在短时内以近似的方式施用，例如24小时内，这样方可增强对高胆固醇血症的缓解。更具体地，可1小时内相继施用这些化合物。施用方法可采用下述的任一施用方法或通过同专业技术人员习知的给药方法施用。
吡啶甲酸铬的合成在美国专利5,087,623中有述。生物素和铬复合物如吡啶甲酸铬可从市场获得，如健康食品店，药店以及其他商业机构。为了降低LDL胆固醇含量和升高HDL胆固醇含量，预期单个个体铬的最小施用量约为25μg/天。铬的施用量约以25至2,000μg/天为好。铬的施用量约以300至1,000μg/天更好。铬的施用量约以400至1,000μg/天最好。在一个最优实施例中，铬的施用量约为600至1,000μg/天。对于本联合疗法中的生物素，每日用量最少25μg。以每天约25μg至20mg为好。以每天约150μg至10mg为更好。以每天约300μg至5mg为最好。注意上述剂量是以70kg体重的成年人为校准的，对于不同体重的人或动物，可以每公斤用量的基础上采用一定剂量。
用于降低食物升糖指数的施于食物的铬复合物剂量以每日至少25μg为佳。在一个优选实施例中，铬的施用量约为50μg至1,000μg。在一最佳实施例中铬的施入量约为75μg，100μg，150μg，200μg，250μg，300μg，350μg，400μg，450μg，500μg，550μg，600μg，650μg，或700μg。对于施于食物的生物素的每日施用量至少为25μg，以约50μg至10g为佳，以约100μg至3克为更好。加入某种食物的铬复合物和生物素的量取决于该种食物的升糖指数和能量密度、该食物的食用尺寸、以及该食物的每天预期食用数量。一般来说，对于具有较高升糖指数及/或较高能量密度的食物，及/或食用尺寸较大及/或每日食用数量较多的食物，为了获得预期效果，就需要加入较高剂量的铬复合物和生物素。
尽管铬复合物有助于肠细胞对铬的吸收，更为有利的是在一些实施例中的组合物中加入了不复杂的螯合剂，用以协助吸收其他途径摄入的铬以及其他金属，包括但不限于铜、铁、镁、锰和锌。适宜的螯合剂包括吡啶甲酸、烟酸、或同时加入吡啶甲酸和烟酸。这样，本发明的组成物为铬的易吸收形式，同时有助于人类饮食中其他必需金属的吸收。
本发明的铬复合物与美国专利5,087,623和5087,624和5,174,156中描述的三吡啶甲酸铬的用途一致，即补充饮食铬，降低糖尿病患者体内血糖含量，降低血清脂含量及增加瘦体重。此外，本发明的吡啶甲酸铬用于治疗与糖尿病有关的症状。
同样地提供降低食物中升糖指数的方法。
有利的是，铬复合物是合成的。例如，吡啶甲酸铬的合成与用途在美国专利Re33,988和5,087,623中有描述。三吡啶甲酸铬可从保健食品店、药店和其他商业途径获得。多聚烟酸铬的合成与用途在美国专利5,194,615中有描述。
螯合剂如吡啶甲酸和烟酸可由多种商业渠道获得，包括Sigma-Aldrich(密苏里州圣路易斯)(吡啶甲酸；编号P5503；烟酸；编号PN4126)。铬复合物对螯合剂的比例以约10∶1至1∶10(w/w)为好，以约5∶1至1∶5(w/w)为更好。也可改为，铬复合物对不复杂螯合剂的摩尔比率以约1∶1为好，且也可为约5∶1至1∶10。
对于口服，铬复合物和生物素可以片剂、水性或油性悬浊液、飞散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂、酏剂、或饮料。口服用组合物可照业界习知的任何药学上可接受的组合物生产的方法制备且该组合物可含有下列之一或若干制剂甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。甜味剂和芳香剂可增加制剂的可口性。片剂中含有铬复合物与无毒且药学上可接受适于片剂生产的赋形剂的混合物是允许的。药学可接受的意思是指制剂与配方中其他配料的配伍应该是可接受的(同时对患者无害)。该赋形剂包括惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或崩解剂如玉米淀粉或藻朊酸；粘合剂如淀粉、白明胶或阿拉伯胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不带包衣，亦可使用现有技术带包衣以延迟肠道内崩解和吸收，从而在一较长时间内提供持续的作用。例如，延时材料单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯单独使用或与蜡剂使用是可以的。
口服配方还可为硬明胶囊其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或为软明胶囊其中活性成分与水或油介质混合，如花生油、液体石蜡或橄榄油。水性悬浊液可包括本发明的铬复合物与适于制造水性悬浊液的赋形剂搀和。该赋形剂包括悬浊剂、发散剂或润湿剂、一种或几种防腐剂、一种或几种着色剂、一种或几种芳香剂及一种或几种甜味剂如蔗糖或糖精油性悬浊液可通过活性配方悬浮于植物油中配制而成，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮于矿物油中亦可，如液体石蜡。油性悬浊液可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和芳香剂以提供口感舒适的制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂保存，如抗坏血酸。本发明飞散性散剂和颗粒剂通过添加水适用于水性悬浊液的制备提供与分散剂或湿润剂、悬浊剂及一种或多种防腐剂相搀和的活性成分。也可有额外的赋形剂例如，甜味剂、芳香剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂配制，如甘油、山梨醇或糖。此配方还可包含一种镇痛剂、一种防腐剂、一种芳香剂或一种着色剂。
肠道外服用的铬复合物制剂可为一种无菌注射剂，如无菌注射水性或油性悬浊液。该悬浊液可依据业界习知的方法使用适当的分散或湿润剂和悬浮剂制备。该无菌注射制剂亦可为无菌注射溶液或置于无毒可用于肠道外稀释剂或溶剂中的悬浮剂，如1，3-丁二醇溶液。例如，适用的稀释剂包括水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。此外，可使用通常作为溶剂或悬浮介质的无菌不挥发油。基于此目的，可使用任何温和不挥发油，包括合成甘油一酸酯或甘油二酸酯。此外，脂肪酸如油酸可同样地用于注射剂的制备。
该药物组合物还可以为水包油形式的乳液。油相部分可为植物油，如橄榄油或花生油，也可为矿物油，如液体石蜡，或其混合物。适宜的乳化剂包括天然产生的树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶，天然形成的磷脂类如大豆卵磷脂，酯或从脂肪酸和己糖醇酐从得到的偏酯，如山梨聚糖一油酸，以及偏脂与乙烯氧化物的凝聚产品，如聚乙二醇山梨聚糖一油酸。乳液还可包括甜味剂和芳香剂。
与载体材料结合而产生一单一剂量的铬复合物/生物素的量可依据治疗对象和采用的施用模式不同而有变化。
实施例在下面的实施例中，公开了通过至少一种铬复合物与生物素同时施用以改善胰岛素敏感性，降低胆固醇含量，治疗饭后高血糖症，和降低食物升糖指数的方法和组合物。这些实施例仅为说明性的，而非用于对本公开的发明进行范围限制。下面描述的治疗方法可使用同业普通技术人员熟知的经验技术进行优化。而且，技术人员将能够使用下述实施例中描述的技术完全实施本文公布的发明的范围。
实施例一铬和生物素对胰岛素敏感性的效果为了评估CrPic的体内效果的潜在细胞机制，对铬在作为单一疗法和与生物素联合使用时对人骨骼肌培养物内(HSMC)葡萄糖的摄入的作用进行了评估。已有报道，HSMC值为一个胰岛素敏感目标组织的典型代表且骨骼肌是人体内葡萄糖处理的主要组织(见Henry，R.R.等，人体骨骼肌细胞的糖原合成酶活性获得性缺陷高糖和高胰岛素的影响(Acquired defects ofglycogen synthase activity in cultured human skeletal muscle cellsinflaence ofhigh glucose and insulin levels)，Diabetes，45400-407(1996))。
特别是对于葡萄糖的摄入，我们已经证明与单独施用生物素相对比，单独施用铬可增强葡萄糖摄入。但是，当同时用这两者培养HSMC时，观察到了如图2所示的对葡萄糖摄入的协同效果。观察进一步扩展到了对糖原合成的评估。人体骨骼肌细胞置于有CrPic、生物素以及CrPic/生物素混合的条件下生长。培养结束后，细胞被禁食并对其于基线和胰岛素刺激后的糖原合成进行了分析。如图3所示铬和生物素在基础条件和胰岛素刺激条件均增加了糖原合成。IRS-2的蛋白质含量在CrPic+生物素的组合中也有所增加。
实施例二对CrPic和生物素增强糖原合成的细胞机制的评估为了对CrPic和生物素增强糖原合成的细胞机制进行评估，对糖原合成酶(GS)mRNA和糖原合成进行评定。HSMC培养于10ng/ml的CrPic，10pm的生物素，和CrPic与生物素中。再次观察到CrPic和生物素增强了胰岛素刺激的糖原合成，如图4A所示。评定基因表达时，观察到CrPic和生物素的联合使用增强了GS mRNA(见图4B)。评估GS mRNA水平时，铬使GS的基因表达增加了26％，生物素15％，两者联合使用33％。有力地提示了铬和生物素在GS基因表达中的协同作用。
在此提出的机制是CrPic和生物素影响涉及人体骨骼肌中对胰岛素的生物效果起中间媒介作用的酶(特别是GS)的基因转录速率。
实施例三动物模型中铬和生物素对胰岛素敏感性的效果为了测试铬和生物素单独和联合使用对胰岛素敏感性的效果，采用了一个“X综合征”的啮齿动物模型。在此特别采用了JCR鼠，因为它是肥胖症和胰岛素抵抗力的完善模型。此外，该模型还可显示胰岛素抵抗力综合征的各种临床病症(即血脂异常和向心性肥胖)。
在一个基准阶段中确定精确的体重、身体构成和食物摄入，之后将动物随机分配到对照组、CrPic组、生物素组、或CrPic/生物素组(见图5)。每周称一次体重，并每日以一个确定的剂量/kg体重通过喂水补充营养。完成为期12周的每日治疗。
方法研究期间在特定期间点对葡萄糖和胰岛素进行评定。使用腹膜内葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验确定对碳水化合物的专项评定。对在第6至12周期间对动物进行随机研究。特定的代谢实验如下腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)基线葡萄糖和胰岛素测量后，每克体重而言腹膜内注射1.5mg D50W。施用葡萄糖后于30、60、90、120分钟时从尾端抽血。对胰岛素和葡萄糖曲线之下区域进行评定。于12周时进行每组研究8只动物。IPGTT的结果见表1。表1详细描绘了以不同剂量施用CrPic及/或生物素的动物的葡萄糖清理量。注“L”代表高剂量生物素治疗；“LC”和“HC”分别代表低剂量和高剂量铬。图6显示了IPGTT研究的结果。
表1吡啶甲酸铬+生物素动物研究的葡萄糖清理数据鼠号笼号 治疗 体重 葡萄糖清理(mg/dl/min)1 L 375 3.61 O-Contro1.85852 L 443 4.424LB 2.06153 L 420 3.114LB-LC 2.2733334 L 400 3.248LB-HC 3.10055 L 370 4.562HC 2.9286 L 400 4.124HB-LC 2.2586677 L 420 3.714HB-HC 3.2753338 L 400 4.1779 O-Contr 751 2.00510 O-Contr 859 1.87611 O-Contr 900 1.63212 O-Contr 810 1.92113 9 LB 866 2.2114 9 LB 812 2.39215 10 LB 867 1.87616 10 LB 816 1.76817 11 LB LC 816 2.5518 11 LB LC 720 2.19219 12 LB LC 953 2.07820 13 LB HC 955 3.1221 13 LB HC 795 2.87922 14 LB HC 825 3.2423 14 LB HC 837 3.16324 15 HC 830 2.92825 17 HB 758 1.9226 18 HB 935 2.32927 18 HB 856 1.87928 19 HB LC 815 2.3429 20 HB LC 872 2.41230 20 HB LC 840 2.02431 21 HB HC 960 3.21132 22 HB HC 820 3.31133 22 HB HC 780 3.3041 23 Cont 7502 24 LC 720 2.3343 24 LC 750 2.1094 26 LB 835 1.8755 27 LB LC748 2.316 HB LC 722 2.27 29 HC 855 3.258 29 HC 795 3.2249 30 HC 705 3.01110 30 HC 786 2.82111 31 HB 700 1.77212 31 HB 788 1.99313 34 HB HB 727 3.0414 LC 2.066
胰岛素耐量试验基线葡萄糖评估后，静脉注射胰岛素(5单位每kg体重)。注射胰岛素后在5，15和30分钟时间间隔处重新进行葡萄糖评估。测定葡萄糖消失速率。再次对每组8只动物进行了12周研究。
身体构成在基线和研究结束时对总体脂肪进行了确定。基于此目的，用Metaphane对动物进行麻醉，Metaphan是一种可在30秒内导致感觉消失的吸入气体，已发现啮齿类动物对其有很好的耐受性。用于测量身体构成的系统为总体电传导测量装置(TOBEC，total body electrical conductivity measuring device)。该方法的基本原理是含有矿物质的组织(即瘦组织)的直接功能造成电磁场被扭曲。该装置不使用放射线且不会造成生物危害性。麻醉后的小鼠被不受限制地置于TOBEC装置内部进行读数和测量。
骨骼肌活组织检查研究结束时，胰岛素刺激后对股外侧肌进行活组织检查。葡萄糖含量的确认和基因表达研究按以下进行1、骨骼肌糖原含量按照经改进的Gomez-Lechon的方法对骨骼肌培养物中的糖原水解和葡萄糖进行测定(Gomez-Lechon，M.J.等，对96孔培养成熟的细胞的糖原的微量分析，anal.Biochem.102344-352(1980))。活组织检查后，用PBS(pH 7.4)清洗骨骼肌细胞3次。向培养基(仅SKBM)中加入100nM胰岛素和30mM糖原，或加入同样体积0.9％NaCl进行基础保温2小时。用冰冷的PBS全面清洗后，除去所有液体，之后向每只孔中加入0.2M pH 4.8醋酸钠缓冲剂200μl，使用高强度超声波处理器(VIR Sonic 60)设置为7进行声波处理20秒。取出50μl/孔的等分匀浆进行DNA测定，按照Labarca，C和Paigen，K.在一种简单、迅速且灵敏的DNA测定方法，Anal.Biochem 102344-352(1980)中所述的方法进行。当最终浓度达到500mU/孔时加入淀粉葡糖苷酶。将板于40℃培养2小时并摇动以防止糖原蛋白凝集物沉淀。将酶解作用产物收集至1.5ml微型离心试管并以3000rpm离心10分钟。对于糖原测定，50μl/孔等分量过氧化物酶转移至96孔板并加入150μl测定溶液(20u/l)过氧化物酶，10u/l葡糖氧化酶，和1g/l ABST。在黑暗环境下室温培养标本30-40分钟。使用微板读出器测量405nm的颜色反应强度。没有葡糖糖化酶培养细胞匀浆进行一个空白反应，这个值代表自由葡萄糖含量并从酶水解获得的总葡萄糖中减去。利用已知数量的兔的肝糖原建立一个标准曲线并作为试验标本处理。经过DNA浓度纠正后糖原含量被表示为nM葡萄糖当量/孔。
2、己糖激酶和糖原合成酶激酶(GSK-3)蛋白质的检测用Burnett的方法进行蛋白质印迹分析(Burnett，W.N.蛋白质印迹电泳转移蛋白质自十二烷基硫酸钠--聚丙烯酰胺凝胶至非改性硝化纤维及抗体射线探测及放射性碘标记的蛋白A。Anal.Biochem.112195-203(1981))。用PBS冲洗骨骼肌细胞3次后，将细胞以600xg离心5分钟。向微离心试管加入50μl缓冲液B(100mM Tris/HCl pH 7.4含100mM焦磷酸钠，100mM氟化钠，5mMEDTA，2mM原钒酸钠，1mM PMSF，20ug/ml抑肽酶和1％triton x-100)，并按上述进行超声波处理20秒。声波降解标本保存于冰中30分钟并以15000xg离心10分钟。测量上清液中蛋白质浓度。按蛋白质标准量等分的上清液在2xLamelli’s缓冲液中按1∶1稀释并于95℃加热5分钟。蛋白质在8％SDS-PAGE胶上分离然后转移至硝酸纤维素薄板。用抗HK多克隆抗体(以1∶250稀释液在含3％BSA的TBS缓冲液中，得自绵羊)，在4℃下保温硝化纤维薄板过夜，然后15分钟×4 TBS洗涤，然后用与辣根过氧化物酶(HRP，1∶75000稀释液)结合的抗绵羊抗体保温，以此测量HK蛋白质。使用抗合成肽(CKOLLHGEPNVSYICSRY)的单克隆lgG(0.5ug/ml)识别46-51kDa的GSK-3(Upstate，Lake Placid，NY)。与HRP1∶5000稀释液结合的抗鼠lgG为第二抗体。用TBS充分洗涤之后，使用增强化学发光试剂盒检测免疫复合物。用Alpha Imager 2000(San Leandro，CA)对片子上的条带进行定量分析。
RNA制备使用硫氰酸胍，酚-氯仿提取物，及酒精沉淀法将骨骼肌细胞活组织检查样品的总RNA分离。用分光光度计对RNA试样定量。所有制剂的吸收率(260∶280nm)为1.8至2.0，并在溴化乙锭染色的琼脂糖凝胶上核对RNA的完整性。对于RT-PCR，使用新鲜分离的总RNA。
GS mRNA水平分析使用一步PT-PCR试剂盒分析GS mRNA水平(Clontech Laboratories，Inc.，Palo Alto，CA)。从1μl总RNA与1×RT-AdvanTaq加酶混合于40mM Tricine，20mM Kcl，3mM Mgcl2，3.75ug/mlBSA，0.2mM三磷酸脱氧核苷，400pmol的oligo(dt)引物，及200pm GS引物(有义5’-GTGCTGACGTCTTTCTGGAG-3’，反义5’-CCAGCATCTTGTTCATGTCG-3’)以最终容量50μl合成GS第一链CDNA。反应混合物在Eppendorf Master gradient cycler(Westbury，NY)中50℃保温5分钟。95℃加热5分钟停止反应。之后对PCR混合物进行15个周期的PCR扩增，每个周期包括95℃变性5分钟，65℃退火30秒，72℃延伸2分钟，之后进行20个周期的PCR扩增，一个周期包括分别在95℃下1分钟，55℃下1分钟，及72℃下2分钟。最后的延伸为72℃下5分钟。在内部控制的同时向PCR反应试管中加入人G3PDH引物。
RT-PCR产物分析在2％琼脂糖凝胶中分离出每个PCR10μl扩增产物，在0.5μg/ml溴化乙锭中着色，并照相。对条带密度进行评估(Alpha Imager2000，San Leandro，CA)。通过对照实验确认没有基因组DNA污染，对照实验中，通过95℃预热主混合物5分钟使酶失去活性以便在RT阶段略去RNA或无逆转录酶。
统计分析运用ANOVA评估其统计显著性。在CrPic和生物素分别单独施用和联合使用比较胰岛素敏感性和基因表达与对照进行比较。当p＜0.05水平时接受其显著性。
结果我们的数据有力地表明铬可以改善胰岛素信号并且我们也通过一个代表胰岛素抵抗力综合症的体内动物模型证明了这一点。特别是，在高胰岛素血症的胰岛素抵抗的肥胖JCR鼠中提供了CrPic对于对照的方案。研究以年龄大约为4个月的动物为对象，并且这些动物被特殊处理了3个月。如图7所表明的，在研究结束时的评定中，CrPic表现出显著降低空腹血浆胰岛素含量。此外，在比较葡萄糖响应对腹膜内葡萄糖耐量试验时CrPic显著地改善了葡萄糖响应(见图8A)，并显著降低了肥胖鼠的胰岛素响应(图8B)。在对一个胰岛素耐量实验的评定中，CrPic显著地改善了胰岛素敏感性(参见图9)胰岛素敏感性的改善与总胆固醇含量的降低(与瘦动物比较)有关(参见表2，图10、11)。图2详示了动物实验中联合使用铬和生物素对脂类含量的效果。特别是，表2记录了铬和生物素对胆固醇含量、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)含量，以及甘油三酯含量的效果。
表2吡啶甲酸铬+生物素研究(结合物对胰岛素水平的效果)胆固醇
HDL-胆固醇
甘油三酯
进一步地，胰岛素敏感性的改善与HDL胆固醇含量(图12A)的提高和下降的胆固醇-HDL比率(图12B)有关。最后，铬和生物素的联合施用导致受治疗动物的总体甘油三酯portfolios的降低(图16和图17)。
总之，这些动物研究有力地表明铬和生物素具有一种改善胰岛素抵抗力和胰岛素抵抗力综合症各病症的体内效果。
实施例四通过铬和生物素的联合施用改善了血液胆固醇含量确认了一个高胆固醇的个体。每日口服剂量分别为500μg和5mg的三吡啶甲酸铬和生物素。随时间推移观察到血液中HDL胆固醇升高和LDL胆固醇降低。
实施例五2型糖尿病患者通过联合施用铬和生物素体内血糖含量升高减缓调查了铬和生物素对2型糖尿病患者体内糖基化血红蛋白含量的效果。特别是启动了通过向含有碳水化合物的饮料内加入吡啶甲酸铬和生物素对2型糖尿病患者血糖控制的效果的确定。此外还评估了2型糖尿病患者在摄取含有碳水化合物的饮料时吡啶甲酸铬和生物素对空腹血糖含量的效果。
研究设计进行了为期12周的随机双盲受控临床试验以确定伴有生物素的吡啶甲酸铬对2型糖尿病患者的效果。
对34(24男，10女)个对象进行了评估。评估对象是根据一系列标准选择的。每个对象均患有2型糖尿病，其空腹血糖含量大于90但小于170mg/dL，且糖基化血红蛋白含量大于7mg/dL。每名对象的血红蛋白含量必须大于12.5g/dL且BMI大于26.0但小于39.0kg/m2。基线降血糖药在整个治疗期间保持稳定。
研究对象包括两个平行组，一个为对照组，一个为实验组。每组每天2次饮用含有25g碳水化合物的饮料作为膳食补充剂。实验和对照饮料类似于糖尿病人专用的大众饮料，其成分为水、麦芽糖糊精、大豆蛋白分离物、菜籽油、菊糖、可可粉、脱脂物、结晶果糖、维生素和矿物质的混合物、天然巧克力香料、卵磷脂、天然香草香料、Nutrasweet(Nutrasweet公司，Deerfield，IL)、ACESULFAME K、及SeaKem(FMC公司，费城，PA)。实验组服用含用300μg铬(为吡啶甲酸铬)和150μg的生物素。表3为饮料的详细营养成分划分。
表3营养饮料构成
注两组中其他的维生素和矿物质相同(依据 ％每天值和RDA)；所有实验组中饱和脂肪酸(SFA)，单不饱和脂肪酸(MUFA)，和多不饱和脂肪酸(PUFA)相同(来源菜籽油中提供高含量MUFA和PUFA及低含量SFA)
临床实验周期为12周。该为期12周的治疗开始时，收集糖基化血含量、空腹葡萄糖浓度、和疲劳有关的基线数据。在基线、研究期间和研究结束时，对血液血糖控制指示剂进行评估。特别是在0、1、2、4、6、8和12周时选取治疗对象研究了联合施用铬和生物素在减轻2型糖尿病每天2次地摄入含碳水化合物饮料。如图18、图19和图20显示了研究结果。图18显示了自基线至12周结束时平均糖基化血红蛋白。作为与施用吡啶甲酸铬的治疗组相比较，在饮用含碳水化合物饮料的对照组中糖基化血红蛋白含量有显著增加。
图19中显示治疗期间施用吡啶甲酸铬和生物素的患者对照组的平均空腹血糖(mg/dL)的变化。随着时间推移，对照组由于继续饮用碳水化合物饮料，其平均血糖含量增加。与此相反的是，饮用了加入了吡啶甲酸铬和生物素补充剂的患者未表现出平均空腹血糖增加的现象。
在研究开始和为期12周的实验结束时对患者的能量水平的变化做了评估。图20是显示了饮用了加有吡啶甲酸铬和生物素补充剂的含碳水化合物饮料的患者与对照组相比其疲劳水平差异的条表图。对照图的患者饮用了未加入吡啶甲酸铬和生物素的含碳水化合物饮料。使用10-点利克特量表评定疲劳程度，其中0分表示没有疲劳，10分相当于来生疲劳。值得注意的是，用吡啶甲酸铬和生物素治疗的患者未观察到疲劳度的增加。
结论2型糖尿病患者连续12周每日2次饮用补充了吡啶甲酸铬与生物素的高碳水化合物的饮料，结果证明与饮用了未加入吡啶甲酸铬和生物素的含碳水化合物的2型糖尿病患者相比，糖基化血红蛋白含量的减少以及血糖降低。不受某种特定理论的限制，这些现象也许部分是基于吡啶甲酸铬通过增加胰岛素受体及/或通过便于这些受体处的胰岛素结合而增强胰岛素敏感性的观测结果。而且，铬加强肌肉细胞对葡萄糖的摄取并增加糖原产量。生物素刺激了肝脏中葡糖激酶的活动、改善了郎格罕氏岛细胞功能，并增强了所有铬III的胰岛素调节。
我们的数据有力地表明铬和生物素可改善饭后高糖血症。如图18和图19所证明的那样，研究结束时对其进行的评估表明，CrPic和生物素表现为显著降低血糖和糖基化血红蛋白含量。服用了吡啶甲酸铬和生物素饮料的个体在疲劳度方面没有任何变化。总之，这些人体研究表明CrPic和生物素对饭后高血糖症有效果。而且，该项研究有力表明铬复合物与生物的联合施用可降低食物的升糖指数。
实施例六为降低一种果汁的升糖指数而对铬复合物的联合施用一种铬复合物加生物素用于降低橙汁的升糖指数。在橙汁中混入组氨酸铬和生物素并让一个体饮用。与一个饮用了未补充组胺酸铬和生物素的橙汁的个体相比血糖有10-25mg/dL的下降。橙汁中的升糖指数降低了。
实施例七一种为降低一种果糖增甜的、含碳水化合物的、可乐口味饮料升糖指数的铬复合物的联合施用一种作用为降低一种果糖增甜的、含碳水化合物的、可乐口味的饮料的升糖指数的铬复合物加生物素。用600μg的吡啶甲酸铬和300μg的生物素配制成一种液体，并将该液体加入8盎司的饮料中。混入了吡啶甲酸铬和生物素的饮料被一个体饮用。对饮用了未加吡啶甲酸铬和生物素补充剂的果糖增甜的、含碳水化合物的、可乐口味的饮料个体的血糖相比，观察至血糖含量降低了10-25mg/gL。该种果糖增甜的、含碳水化合物的、可乐口味饮料的升糖指数被降低了。
实施例八用于降低含高碳水化合物食物的升糖指数的多聚烟酸铬和生物素一种包括300μg多聚烟酸铬和200μg生物素的化合物以粉状的形式合成，洒于制好的意大利面食之上。该面食被一个体食用。食用该面食后不久，对该个体的血液样品进行糖基化血红蛋白和血糖含量实验。观察到该个体内的糖基化血红蛋白和血糖含量减少。多聚烟酸铬和生物素联合施用的作用是降低该面食的升糖指数，从而将预计应观察到的个体在不服用多聚烟酸铬和生物素补充剂的情况下食用意大利面食后葡萄糖响应的急剧升高降至最低。
以上对本发明的描述仅用于帮助理解本发明。对本发明所作的各种变化，包括所有现在已知或未来做出的相等物，均被认为属于本发明后附权利要求所限定的范围之内。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但是凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
权利要求
1.一种铬复合物和生物素在一种用于治疗血脂异常的药物生产中的用途，其特征在于其目的是提供有效剂量的铬复合物和生物素。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物的有效剂量约为每日25至2,000微克。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物的有效剂量约为每日300至1,000微克。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的生物素的有效剂量约为每日25μg至20微克。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的生物素的有效剂量约为每日150μg至5微克。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的血脂异常是由血液中LDL胆固醇含量升高引起的。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的血脂异常是由血液中的低HDL胆固醇含量引起的。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的血脂异常是由血液中甘油三酯含量升高引起的。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物选自吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、及酵母铬。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物是位于一种医药上可接受的载体中。
11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的生物素是位于一种医药上可接受的载体中。
12.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物采用口服。
13.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的生物素采用口服。
14.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物采用肠道外给药。
15.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的生物素采用肠道外给药。
16.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的药物还进一步包括吡啶甲酸。
17.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的药物还进一步包括烟酸。
18.根据权利要求16所述的用途，其特征在于其中所述的药物还进一步包括烟酸。
19.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物和生物素同时施用。
20.根据权利要求1所述的用途，其特征在于其中所述的生物素在施用上述铬复合物后24小时之内施用所述生物素。
21.一种基本上由铬复合物和生物素组成的组合物，其特征在于其中该铬复合物对生物素的比例约为1∶1,000至约100∶1(w/w)。
22.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于其中所述的铬复合物选自吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、及酵母铬。
23.一种降低食物血糖指数的方法，其特征在于其步骤包括向所述食物施用有效数量的铬复合物和生物素。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于其中所述的铬复合物是选自吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、及酵母铬。
25.根据权利要求23所述的方法，其特征在于其中将约50μg至750μg的所述铬复合物施于食物中。
26.根据权利要求23所述的方法，其特征在于其中将约50μg至1g的所述生物素施于食物中。
27.根据权利要求23所述的方法，其特征在于其中所述的铬复合物和生物素同时施于食物中。
28.根据权利要求23所述的方法，其特征在于其中加入所述生物素复合物后1小时之内加入所述铬复合物。
29.根据权利要求23所述的方法，其特征在于其中所述的铬复合物和生物素施用方式为粉剂、液体、油悬浮液、颗粒剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、或饮料。
30.一种低血糖指数的食物，其特征在于其为运用权利要求23所述的方法制备的低血糖指数的食物。
31.一种铬复合物和生物素在一种用于治疗饭后高血糖症药物生产中的用途，其特征在于其目的在于提供有效剂量的铬复合物和生物素。
32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物是选自吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、多聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬、及酵母铬。
33.根据权利要求31所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物的有效量约为每天25至2,000微克，且生物素的有效量约为每天25μg至20微克。
34.根据权利要求31所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物的有效量约为每天300至1,000微克。
35.根据权利要求31所述的用途，其特征在于其中所述的生物素的有效量约为每天150μg至5微克。
36.根据权利要求31所述的用途，其特征在于其中所述的铬复合物与所述生物素同时施用。
37.根据权利要求31所述的用途，其特征在于其中所述的生物素在施用铬复合物后24内施用。
全文摘要
本发明公开了一种通过向个体施用一种铬复合物和生物素的组合物治疗血脂异常和/或饭后高血糖的方法。上述两种化合物通过口服或肠道外施用，每日铬施用剂量约为25μg至1,000μg，每日生物素的施用剂量约为25μg至20mg。类似地，还提供了一种降低食物血糖指数的方法。
文档编号A61K31/28GK1512887SQ02806867
公开日2004年7月14日 申请日期2002年2月27日 优先权日2001年2月27日
发明者詹姆斯R·古莫罗斯基, 强德拉哈佩, 丹尼尔格林伯格, 维嘉瓦朱图洛, 哈佩, 朱图洛, 格林伯格, 詹姆斯R 古莫罗斯基 申请人:营养21有限公司