治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物的制作方法

专利名称：治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯乙醇胺衍生物、它们的制备方法、含它们的组合物和它们在医疗尤其是预防和治疗呼吸系统疾病中的用途。
在本领域中，已知某些苯乙醇胺化合物对β2-肾上腺素受体具有选择性刺激作用且由此具有治疗支气管哮喘和相关疾病的用途。因此，GB 2 140 800描述了包括4-羟基-α1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇1-羟基-2-萘甲酸酯(沙美特罗xinafoate)在内的苯乙醇胺化合物，后者目前临床上用于治疗这样的医学疾病。
尽管沙美特罗和其它的市场可得到的β2-肾上腺素受体激动剂为有效的支气管松弛剂，作用的最大持续时间为12小时，因此经常需要每天给药两次的剂量。因此，临床需要对β2-肾上腺素受体具有有效和选择性刺激作用且具有有利的作用分布的化合物。
本发明提供式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物， 其中m为2-8的整数；n为3-11的整数，优选3-7；前提是m+n为5-19，优选5-12；R1为-XSO2NR6R7其中X为-(CH2)p-或者C2-6亚链烯基；R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C(O)NR8R9、苯基，和苯基(C1-4烷基)-，或者R6和R7与它们结合的氮一起，形成5-、6-或者7-元含氮环，并且R6和R7每一个由一个或者两个选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9或者5-、6-或者7-元杂环的基团任选取代；R8和R9独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-，和p为0-6的整数，优选0-4；R2和R3独立选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、卤基、苯基和C1-6卤代烷基，和R4和R5独立选自氢和C1-4烷基，前提是R4和R5中的碳原子的总数不多于4。
在式(I)的化合物中，基团R1优选连接于相对于-O-(CH2)n-连接键的间位。
R1优选表示-SO2NR6R7，其中R6和R7独立选自氢和C1-6烷基，R1更优选为-SO2NH2。
R4和R5优选独立选自氢和甲基，R4和R5两者更优选为氢。
m合适为4、5或者6，且n合适为3、4、5或者6。m优选为5或者6且n为3或者4，以致于m+n为8、9或者10，优选为9。
本发明的一个优选方面提供式(Ia)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物， 其中R1如同以上对式(I)的定义。
本发明的另一个优选方面是提供式(Ib)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物，
其中R1如同以上对式(I)的定义。
在式(Ia)和(Ib)的化合物中，基团R1优选分别连接于相对于-O-(CH2)n-、-O-(CH2)4-或者-O-(CH2)3-的间位。
在式(Ia)和(Ib)的化合物中，R1优选为-SO2NR6R7，其中R6和R7独立选自氢和C1-6烷基，R1更优选为-SO2NH2。
应理解本发明覆盖在上文中描述的具体和优选的基团的所有组合。
优选的本发明的化合物包括1 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；2 4-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；3 2-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；4 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-甲基苯磺酰胺；5 2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；6 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；7 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-异丙基苯磺酰胺；8 N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
9 2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；10 1-{3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；11 3-(5-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}戊基)苯磺酰胺；12 3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；13 3-{6-[4-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丁氧基]己基}苯磺酰胺；14 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]丁烷-1-磺酰胺；15 3-(5-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}戊基)苯磺酰胺；16 3-(6-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}己基)苯磺酰胺；17 3-(3-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)苯磺酰胺；18 3-(4-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丁基)苯磺酰胺；19 1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；20 1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；21 N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；22 N-苄基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
23 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-1-羟基-2-(羟基甲基)苯24 3-(4-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；25 3-(4-{[6-({(2S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；26 N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙酰胺；27 N-环丁基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；28 N-环己基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；29 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺；30 N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；31 N-(4-氟苯基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；32 N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；33 2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；34 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺；35 5-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺；36 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-戊基苯磺酰胺；
37 (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺；38 2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺；39 5-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)[1，1’-联苯基]-3-磺酰胺；40 3-氟-5-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；41 5-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；42 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-甲基苯磺酰胺乙酸盐；43 N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酸；44 N2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酰胺；及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物。
本发明特别优选的化合物包括45 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；46 3-(4-{[6-({(2S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；47 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；48 3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；49 3-(3-{[7-({(2S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；
50 3-(3-{[7-({(2R/S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物。
在这些化合物中，3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺和3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺为特别优选的化合物。
在R1的定义中，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成5-、6-或者7-元含氮环，术语“5-、6-或者7-元含氮环”意为5-、6-或者7-元饱和或者不饱和的环，后者包括磺酰胺氮原子和任选1或者2个独立选自氮、硫和氧的其它的杂原子。这样的环的合适的实例包括哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
在R1的定义中，具体地说R6和R7上任选的取代基，术语“5-、6-或者7-元杂环”意为5-、6-或者7-元完全或者部分饱和或者不饱和的环，所述环包括1、2、3或者4个独立选自氮、硫和氧的杂原子。这样的环的合适的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、四唑基、四氢呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
在X的定义中，术语“亚链烯基”包括顺和反式结构两者。亚链烯基的合适的实例包括-CH＝CH-。
式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物包括不对称中心，即 基团的碳原子。本发明包括以基本纯的形式或者以任何比率混合存在的(S)和(R)两种对映体。
类似地，当R4和R5为不同的基团时，它们连接的碳原子为不对称中心且本发明包括在该中心以基本纯的形式或者以任何比率混合存在的(S)和(R)两种对映体。
因此，式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物包括所有的对映体和非对映体以及它们的任何比率的混合物。
适用于医疗的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的盐和溶剂合物为那些其中两性离子或者缔合(associated)溶剂为药学上可接受的盐和溶剂合物。然而，具有非药学上可接受的两性离子或者缔合溶剂的盐和溶剂合物处于本发明范围内，例如用作制备式(I)、(Ia)和(Ib)的其它化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物，和生理学上的功能衍生物的中间体。
术语“生理学上的功能衍生物”意指例如，可经体内转化的与式(I)、(Ia)或(Ib)的母体化合物具有相同生理功能的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的化学衍生物。
按照本发明，生理学上的功能衍生物的实例包括酯类。
本发明合适的盐包括与有机和无机酸或者碱形成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括那些从以下酸形成的盐，包括盐酸、氢溴酸盐、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代肉桂酸(例如，苯基、甲基、甲氧基或者卤代肉桂酸，包括4-甲基和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(例如1-或者3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯代苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1，4-苯二丙烯酸)和羟乙磺酸。药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐例如那些钠和钾盐、碱土金属盐例如那些钙和镁盐以及与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐。
以结晶盐的形式提供本发明的优选化合物例如3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺和3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺较为有利，例如选自以下面实施例部分举例说明的那些化合物。所述结晶盐具有优越的物理性质，例如低湿度和/或改进的稳定性。具体的优选的盐包括肉桂酸盐、4-甲氧基肉桂酸盐、4-甲基肉桂酸盐、萘丙烯酸盐和4-苯基肉桂酸盐。
式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的药学上可接受的酯可以具有转变为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或者氨基酸酯的羟基。
如以上提及的，如采用从以下描述的人β-肾上腺素受体转染的细胞系读出的功能或者报道基因证实的，式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物为选择性β2-肾上腺素受体激动剂。本发明的化合物也具有使长效作用与迅速起效作用结合在一起的潜在性。另外，相对于现有的长效β2-激动剂支气管扩张药，某些化合物对动物模型显示改善的治疗指数。如此，本发明的化合物可以适于每天一次给药。
式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物具有预防和治疗其中选择性β2-肾上腺素受体激动剂是有效的临床病症。这样的病症包括与可逆性呼吸道阻塞有关的疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性和喘鸣支气管炎、肺气肿)、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，包括季节性和变应性鼻炎)。
可以治疗的其它的病症包括早产、抑郁症、充血性心力衰竭、皮肤病(例如炎性、变应性、牛皮癣和增殖性皮肤病)、其中需要降低消化道酸性的病症(例如消化性溃疡和胃溃疡)及肌肉萎缩性疾病。
因此，本发明提供用于在哺乳动物例如人体内预防或者治疗其中选择性β2-肾上腺素受体激动剂是有效的临床病症的方法，方法包括给予治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物。本发明特别提供这样的预防或者治疗与可逆性气管阻塞有关的以下疾病的方法，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，本发明提供这样的预防或者治疗选自以下临床病症的方法，包括早产、抑郁症、充血性心力衰竭、皮肤病(例如炎性、变应性、牛皮癣和增殖性皮肤病)、需要降低消化道酸性的病症(例如消化性溃疡和胃溃疡)或者肌肉萎缩性疾病。
或者，本发明也提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物在医疗中的用途，具体地说，在哺乳动物例如人中预防或者治疗其中选择性β2-肾上腺素受体激动剂是有效的临床病症中的用途。特别提供预防或者治疗与可逆性气管阻塞有关的以下疾病的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，本发明提供预防或者治疗选自以下临床病症的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物早产、抑郁症、充血性心力衰竭、皮肤病(例如炎症、变应性、牛皮癣和增殖性皮肤病)、需要降低消化道酸性的病症(例如消化性溃疡和胃溃疡)或者肌肉萎缩性疾病。
本发明也提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物在制备用于预防或者治疗其中选择性β2-肾上腺素受体激动剂是有效的临床病症，例如与可逆性气管阻塞有关的疾病的药物中的用途，所述疾病包括例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物在制备用于预防或者治疗选自以下的临床病症的药物中的用途早产、抑郁症、充血性心力衰竭、皮肤病(例如炎性、变应性、牛皮癣和增殖性皮肤病)、需要降低消化道酸性的病症(例如消化性溃疡和胃溃疡)或者肌肉萎缩性疾病。
当然，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物需要取得治疗作用的量应随具体的化合物、给药途径、治疗中的患者和受治疗的具体紊乱或疾病而变化。通过吸入0.0005mg-10mg，优选0.005mg-0.5mg的剂量可给予本发明的化合物。成人剂量范围一般为每天0.0005mg-100mg且优选为每天0.01mg-1mg。
当可能单独给予式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物时，它优选作为药用制剂呈现。
因此，本发明另外提供含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物和药学上可接受的载体或者赋形剂，以及任选一种或者更多种其它治疗成分的药用制剂。
在下文，术语“活性成分”意指式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物。
制剂包括那些适于口服、非肠道(包括皮下、真皮内、肌内、静脉和动脉内)、吸入(包括细颗粒粉尘或者雾化剂，它们可以通过各种类型的计量压缩的气溶胶、雾化吸入剂或者吹入剂产生)、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼眶内)给药的制剂，尽管最合适的途径可以依例如接受者的病症和紊乱而定。制剂可以以单位剂型便利地存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法来制备。所有的方法包括使活性成分与载体混合在一起的步骤，载体构成一种或者更多种辅助成分。一般来说，制剂通过均匀和紧密地使活性成分与液体载体或者细分的固体载体或者两者混合在一起，然后，如果必要，使产物成形为所需的制剂来制备。
适于口服给药的本发明的制剂可以作为分散单位例如胶囊剂、扁囊剂或者片剂存在，每剂含预定量的活性成分，作为粉剂或者颗粒剂，作为在含水液体或者非-水液体中的溶液剂或者混悬剂，或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。活性成分也可以作为大丸剂、electuary或者糊剂存在。
通过任选与一种或者更多种辅助成分压制或者模压可以制备片剂。通过在合适的机器中压制以自由流动的形式例如粉末或者颗粒存在的，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或者分散剂混合的活性成分，可以制备压制片剂。通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物，可以制备模压片剂。片剂可以任选被包衣或者刻痕并且可被配制以在此提供缓释或者控释的活性成分。
用于非肠道给药的制剂包括含水溶液或者不含水灭菌注射溶液剂(所述溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂和溶质，后者使制剂与计划的患者的血液等渗)和含水或者不含水的灭菌混悬剂，它们可以包含悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或者多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，临用前仅需要加入灭菌液体载体，例如盐水或者注射用水。自先前描述的各种灭菌粉末、颗粒和片剂可以制备临时配制的注射溶液剂和混悬剂。
例如，用于通过吸入局部传递至肺的干粉组合物可以以用于吸入剂或者吹入剂的例如胶囊和明胶的筒、或者例如薄片铝箔的水泡眼包装的形式存在。制剂一般含用于吸入本发明的化合物和合适的粉末基质(载体物质)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。优选使用乳糖。每个胶囊或者药筒一般可以含20μg-10mg的任选与另一种治疗活性成分组合的式(I)化合物。或者本发明的化合物可以不含赋形剂而存在。制剂的包装可以适合于单位剂量或者多剂量传递。在多剂量传递的情况下，制剂可以预先计量(例如当在Diskus中，参见GB2242134或者Diskhaler，参见GB 2178965、2129691和2169265)或者在使用中计量(例如当在Turbuhaler中，参见EP 69715)。单位剂量装置的实例为Rotahaler(参见GB 2064336)。Diskus吸入装置包括从基底薄片形成的延伸的长条和盖片，所述基底薄片具有沿着其长度方向的多个隔开的凹穴，所述盖片密闭地但可剥离地密封于凹穴是，以限定多个容器，每个容器中装有包含优选与乳糖组合的式(I)化合物的可吸入制剂。优选所述长条是足可卷曲的，以便缠绕成卷筒。盖片和基底薄片优选具有并不相互密封的前端部分，至少一个所述前端部分被设计为连接于卷绕装置。基底薄片和盖片之间的密封也优选扩展至它们的全部宽度。盖片可优选从所述基底薄片的第一个端点从基底薄片纵向剥离。
通过吸入局部传递至肺的喷雾组合物可以例如配制为水溶液剂或混悬剂或者配制为自加压罐释出的气溶胶，例如使用合适的液态抛射剂的计量吸入器释出的气溶胶。适于吸入的气溶胶组合物可以是混悬剂或者溶液剂且一般含任选与另一种治疗活性成分和合适的抛射剂组合的式(I)化合物，所述抛射剂有例如氟烃或者含氢氯代氟烃或者它们的混合物，尤其是氢氟烷类，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或者它们的混合物。二氧化碳或者其它的合适的气体也可以用作抛射剂。气溶胶组合物可以不含有赋形剂或者可以任选含本领域熟知的另外的制剂赋形剂，例如表面活性剂如油酸或卵磷脂和助溶剂例如乙醇。加压制剂通常保存在用阀(例如计量阀)密封的罐(例如铝罐)中，所述罐安装有带出口的驱动器。
通过吸入给予的药物要求具有可以控制的粒子大小。吸入支气管系统的最佳粒子大小通常为1-10μm，优选2-5μm。当吸入达到小的气道时，具有20μm以上粒子大小的颗粒一般是太大了。为得到这些粒子大小，所产生的活性成分的颗粒可以通过常规方法例如通过微粉化减小体积。通过空气分类或者筛分，可以把所需的部分分离出来。颗粒优选为结晶。当采用赋形剂例如乳糖时，赋形剂的粒子大小一般应比吸入的本发明范围内的药物大得多。当赋形剂为乳糖时，一般作为磨碎的乳糖存在，其中不多于85％的乳糖颗粒应具有60-90μm的MMD且不少于15％应具有小于15μm的MMD。
鼻内喷雾剂可以与含水或者非水媒介物一起配制，所述媒介物可加入试剂例如增稠剂、调节pH的缓冲盐或者酸或碱、等渗调节剂或者抗氧化剂。
通过雾化吸入的溶液剂可以与含水媒介物一起配制，所述媒介物可加入试剂例如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或者抗微生物剂。通过过滤或者在高压灭菌器中加热可以灭菌，或者作为非灭菌产物存在。
用于直肠给药的制剂可以作为含常规载体例如可可脂或者聚乙二醇的栓剂存在。
用于口腔局部，例如颊或者舌下，给药的制剂包括在矫味基质例如蔗糖和阿拉伯胶或者黄蓍胶中含活性成分的锭剂，在基质例如明胶和甘油或者蔗糖或阿拉伯胶中含活性成分的软锭剂。
优选的单位剂型为那些含有如上文所述的有效量的，或其合适部分的活性成分的制剂。
应理解除以上特别提及的成分以外，本发明的制剂可以包括其它的具有所提及制剂的类型的本领域常规物质，例如那些适于口服给药的制剂可以包括矫味剂。
本发明的化合物和药用制剂可以用于与其它治疗药物组合或者包括一种或者更多种例如选自抗炎药、抗胆碱能药(特别是M1、M2、M1/M2或者M3受体拮抗剂)、其它的β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗菌药、抗病毒药)或者抗组胺药的其它治疗药物。因此，本发明另一方面提供含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者生理学上的功能衍生物与一种或者更多种例如选自抗炎药(例如皮质类固醇或者NSAID)、抗胆碱能药、另一种β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)或者抗组胺药的其它的治疗活性药物一起的组合药物。优选为含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者生理学上的功能衍生物与皮质类固醇，和/或抗胆碱能药，和/或PDE-4抑制剂一起的组合。优选的组合药物为那些含一种或者两种其它的治疗药物的组合药物。
本领域技术人员应清楚，合适时，其它的治疗成分可以以盐(例如碱金属或胺盐或者作为酸加成盐)、前药、或者作为酯(例如低级烷基酯)、或者作为溶剂合物(例如水合物)的形式使用以使治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性(例如溶解度)最佳化。合适时治疗成分可以以光学纯形式使用也是清楚的。
合适的抗炎药包括皮质类固醇和NSAIDs。可以用于与本发明的化合物组合的合适的皮质类固醇为那些口服和吸入的皮质类固醇及其具有抗炎活性的前药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或者17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如呋喃甲酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、布替可特丙酸酯、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯，更优选为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯。
合适的NSAIDs包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、PDE4抑制剂或者混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和肾上腺素受体激动剂或者拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如化学因子拮抗剂)或者细胞因子合成抑制剂。合适的其它的β2-肾上腺素受体激动剂包括沙美特罗(例如xinafoate)、沙丁胺醇(例如作为硫酸盐或者游离碱)、福美特罗(例如作为富马酸盐)、酚丙喘宁或者特布他林和它们的盐。
特别重要的是式(I)的化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂或者混合的PDE3/PDE4抑制剂组合的用途。用于本发明这个方面的PDE4-特异性抑制剂可以是已知抑制PDE4酶或者被开发用作PDE4抑制剂的任何化合物，并且它们仅为PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族的其它的成员以及PDE4的化合物。一般采用具有约0.1或者更大的IC50比率的PDE4抑制剂是优选的，比率为其高亲和性地结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以其低亲和性地结合咯利普兰的形式的IC50。对本公开的目的，低亲和性地结合R和S咯利普兰的cAMP催化位点被命名为“低亲和性”结合位点(LPDE4)而高亲和性地结合咯利普兰的催化位点的其它形式被命名为“高亲和性”结合位点(HPDE4)。该术语“HPDE4”不应该与术语“hPDE4”混淆，后者用于指明人PDE4。
可以进行初步试验以建立和证实[3H]-咯利普兰结合试验。在以下详细描述的结合试验中给出该项工作的细节。
磷酸二酯酶和咯利普兰结合试验试验方法1A测定主要以低亲和形式存在的分离的人单核细胞PDE4和hrPDE(人重组PDE4)。因此，采用PDE4催化活性的标准试验，使用1μM[3H]cAMP作为底物(Torphy等，J.of Biol.Chem.，第267卷，第3期，第1798-1804页，1992)，可评价试验化合物对PDE4的低亲和性形式的活性。大鼠脑高速上清液被用作蛋白的来源且制备[3H]-咯利普兰两种对映体以达到25.6Ci/mmol的特异活性。除最后的cAMP50mM Tris HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，50μM 5’-AMP和1nM的[3H]-咯利普兰以外(Torphy等，J.of Biol.Chem.，第267卷，第3期，第1798-1804页，1992)，改进公开的方法的标准试验条件以与PDE试验条件相一致。于30℃进行试验1小时。终止反应并采用Brandel细胞收获器把结合的配体与游离的配体分离。除了[3H]-cAMP不存在外，在与那些测量低亲和性PDE活性所使用条件的相一致的条件下，评价高亲和性结合位点的竞争。
试验方法1B磷酸三酯酶活性的测量如由供应商(Amersham Life Sciences)描述的，采用[3H]cAMP SPA或者[3H]cGMP SPA酶试验来测定PDE活性。于室温下，在96孔板中，在0.1ml含有(最终浓度)50mM Tris-HCl(pH7.5)，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，[3H]cAMP或者[3H]cGMP(约2000dpm/pmol)，酶和各种浓度的抑制剂的反应缓冲液中进行反应。把试验进行1小时并在硫酸锌存在下经加入50μl的SPA硅酸钇珠终止反应。把板振摇并使之室温下静置20分钟。通过闪烁光谱测定法评价放射性标记产物的形成。R-咯利普兰结合试验通过Schneider和同事的方法的改进，参见Nicholson等，TrendsPharmacol.Sci.，第12卷，第19-27页(1991)和McHale等，Mol.Pharmacol.，第39卷，第109-113页(1991)进行[3H]R-咯利普兰结合试验。R-咯利普兰结合于PDE4的催化位点参见Torphy等，Mol.Pharmacol.，第39卷，第376-384页(1991)。结果，[3H]R-咯利普兰结合的竞争作用提供了独立证实未标记竞争剂的PDE4抑制剂效力。在0.5μl含有(最终浓度)50mM Tris-HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白，2nM[3H]R-咯利普兰(5.7×104dpm/pmol)和各种浓度的非放射性标记的抑制剂的缓冲液中于30℃进行试验1小时。通过加入2.5ml冰冷却的反应缓冲液(不含[3H]-R-咯利普兰)并通过已在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡的Whatman GF/B滤膜真空快速过滤(Brandel细胞收获器)终止反应。用另外7.5ml冷的缓冲液冲洗滤膜，干燥，通过液体闪烁光谱测定法计数。本发明中所使用的优选PDE4抑制剂应为那些具有有益的治疗比率的化合物，即优选抑制cAMP催化活性的化合物，其中酶以低亲和性地结合咯利普兰的形式存在，由此可以减少明显与抑制高亲和性地结合咯利普兰的形式相关的副作用。另一种方法表明优选的化合物对PDE4催化形式具有约0.1或者更大的IC50比率，比率为高亲和性地结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以低亲和性地结合咯利普兰的形式的IC50。
这个标准的进一步完善就是其中PDE4抑制剂具有约0.1或者更大的IC50比率，当采用1μM[3H]-cAMP作为底物时，所述比率为1nM的[3H]R-咯利普兰竞争性结合以高亲和性结合咯利普兰的PDE4的形式的IC50值除以抑制以低亲和性结合咯利普兰的形式的PDE4的催化活性的IC50值的比率。
有用的PDE4抑制剂的实例为(R)-(+)-1-(4-溴代苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；(R)-(+)-1-(4-溴代苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮；顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]；顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷酮-2-亚基]乙酸酯；和(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷酮-2-亚基]乙酸酯。
最优选为那些具有大于0.5的IC50比率的PDE4抑制剂，和特别是那些具有大于1.0的比率的化合物。优选化合物为顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲氧甲酰-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；这些为优先结合于低亲和性位点且具有0.1或者更大的IC50比率的化合物的实例。
重要的其它的化合物包括在1996年9月3日授权的美国专利5,552,438中列出的化合物；这个专利和它所公开的化合物通过引用全文结合到本文中。特别重要的化合物(它们在美国专利5,552,438中被公开)为顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称作cilomalast)及其盐、酯、前药或者物理形式；得自Asta Medica的AWD-12-281(Hofgen，N.等，第十五届EFMCInt Symp Med Chem(9月6-10日，Edinburgh)1998，Abst P98，CAS参考号247584020-9)，命名为NCS-613(INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物，得自Chiroscience and Schering-Plough的D-4418，确定为CI-1018(PD-168787)并且属于Pfizer的苯并二氮杂PDE4抑制剂，由KyowaHakko在WO 99/16766中公开的苯并间二氧杂环戊烯衍生物。得自Kyowa Hakko的K-34，得自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等，EurResp J[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19-23日，Geneva)1998]1998，12(增刊28)Abst P2393)，罗氟司特(CAS参考号162401-32-3)和得自Byk-Gulden的pthalazinone(WO 99/47505，其公开通过引用结合到本文中)，普马芬群，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其与已制备的PDE3/PDE4抑制剂混合，并且由Byk-Gulden，目前为Altana公开，由Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱，得自Vemalis的VM554/UM565或者T-440(Tanabe Seiyaku，Fuji，K等，J Pharmacol ExpTher，1998，284(1)162)和T2585。
其它的可能的PDE-4和混合PDE3/PDE4抑制剂包括那些在WO01/13953中列出的化合物，其通过引用结合到本文中。
合适的抗胆碱能药为那些用作毒覃碱受体拮抗剂的化合物，特别是那些为M1和M2受体拮抗剂的化合物。
举例说明的化合物包括颠茄(belladonna)植物如像阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱那样阐明的生物碱；这些化合物通常作为盐即叔胺给药。这些药物尤其是盐形式易于从多种市场来源得到或者可以自文献数据制造或者制备，就是阿托品-CAS-51-55-8或者CAS-51-48-1(无定形形式)，阿托品硫酸盐-CAS-5908-99-6，阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或者其HCl盐-CAS-4574-60-1和甲基阿托品硝酸盐-CAS-52-88-0。
后马托品-CAS-87-00-3，氢溴酸盐-CAS-51-56-9，甲基溴化物盐-CAS-80-49-9。
莨菪碱(d，l)-CAS-101-31-5，氢溴酸盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1。
东莨菪碱-CAS-51-34-3，氢溴酸盐-CAS-6533-68-2，甲基溴化物盐-CAS-155-41-9。
优选抗胆碱能药包括以爱全乐(Atrovent)的名称销售的异丙阿托品(例如作为溴化物)，氧托溴铵(例如作为溴化物)和噻托溴铵(例如作为溴化物)(CAS-139404-48-1)。重要的也有甲胺太林(CAS-53-46-3)、溴化丙胺太林(CAS-50-34-9)、甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)、克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、异丙碘铵(CAS-71-81-8)、溴美喷酯(美国专利2,918,408)、曲地氯胺(Pathilone，CAS-4310-35-4)和甲硫己环铵(Tral，CAS-115-63-9)。也参见盐酸环喷托酯(CAS-5870-29-1)、托品酰胺(CAS-1508-75-4)、盐酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-1)、替仑西平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116或者美索曲明和在WO 01/04118中公开的化合物，其公开通过引用结合到本文中。
合适的抗组胺药(也称作H1-受体拮钪剂)包括任何一种或者更多种的大量已知抑制H1-受体并且对于人类使用是安全的拮抗剂。所有的均为组胺与H1-受体相互作用的可逆的、竞争性抑制剂。这些抑制剂的大部分，大多数为第一代拮抗剂，具有核心结构，它们可以由下式表示 这个通式结构表示一般可以得到的三种类型抗组胺药乙醇胺、乙二胺和烷基胺。另外，其它的第一代抗组胺药包括那些可以基于哌嗪和吩噻嗪鉴定的药物。第二代拮抗剂，其为非-镇静的，具有类似的结构-活性关系，其中它们保留了核心亚乙基(烷基胺)或者模拟具有哌嗪或者哌啶的叔胺基团。举例说明的拮抗剂如下乙醇胺类马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、盐酸苯海拉明和茶苯海明。
乙二胺类马来酸美吡拉明、曲吡那敏HCl和枸橼酸曲吡那敏。
烷基胺类氯吡那敏及其盐例如马来酸盐和阿伐斯汀。
哌嗪类羟嗪HCl、双羟萘酸羟嗪、赛克利嗪HCl、乳酸赛克利嗪、美克洛嗪HCl和西替利嗪HCl。
哌啶类阿斯咪唑、左卡巴斯汀HCl、氯雷他啶或其脱乙酯基类似物，和特非那定和盐酸非索非那定或者另一种药学上可接受的盐。
盐酸氮斯汀也为另一种H1受体拮抗剂，它可以用于与PDE4抑制剂组合。
优选抗组胺药的实例包括美沙吡林和劳拉他啶。
因此，在另一方面，本发明提供含一种式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与PDE4抑制剂一起的组合物。
在另一方面，本发明因此提供含一种式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与皮质类固醇一起的组合物。
在另一方面，本发明因此提供含一种式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与抗胆碱能药一起的组合物。
在另一方面，本发明因此提供含一种式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与抗组胺药一起的组合物。
在另一方面，本发明因此提供含一种式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物与PDE4抑制剂和皮质类固醇一起的组合物。
在另一方面，本发明因此提供含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与抗胆碱能药和PDE-4抑制剂一起的组合物。
以上所指的组合物可以以药用制剂的形式便利地使用，因此含如上定义的组合物与生理学上可接受的稀释剂或者载体一起的药用制剂代表本发明的另一方面。
这样组合物的各个化合物可以以分开或者组合的药用制剂连续或者同时给药。本领域技术人员应易于意识到已知治疗药物的合适剂量。
本发明另一方面提供制备式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物的方法，方法包括下面定义的(a)、(b)、(c)或者(d)，随后按照任何顺序进行如下步骤(i)任选除去任何保护基团；(ii)任选自对映体的混合物分离对映体；(iii)任选把产物转变为其相应的盐、溶剂合物或者生理学上的功能衍生物。
在一个通法(a)中，通过使保护的中间体，例如式(II)的化合物或其盐或溶剂合物脱保护
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如对式(I)、(Ia)或者(Ib)化合物所定义，R8、R9和R10各自独立为氢或者保护基团，前提是R8、R9和R10中至少一个为保护基团，且R14为氢或者保护基团，可以得到式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。
合适的保护基团可以是任何常规的保护基团，例如那些在Theodora W Greene和Peter G M Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版(John Wiley & Sons，1999)中描述的保护基团。由R8和R9表示的合适的羟基保护基团的实例为酯例如乙酸酯、芳烷基例如苄基、二苯基甲基或者三苯基甲基和四氢吡喃基。由R10表示的合适的氨基保护基团的实例包括苄基、α-甲基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基和酰基例如三氯乙酰基或者三氟乙酰基。
本领域技术人员应意识到，这样的保护基团的用途可以包括式(II)化合物中基团的正交保护(orthogonal protection)，以便利于选择性除去存在于另一个位置上的基团，因此能够使单一的氨基或者羟基功能团选择性地官能化。例如，采用例如三烷基甲硅烷基例如三乙基甲硅烷基，-CH(OH)基团可以被正交保护为-CHOR14。本领域技术人员也应知道在Theodora W Greene(参见上文)中描述的常规方法中可以利用的其它的正交保护策略。
采用常规技术，可以进行脱保护以得到式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。因此，例如，当R8、R9和/或R10为芳烷基时，在金属催化剂(例如钯炭)存在下通过氢解可以裂解它。
当R8和/或R9为四氢吡喃基时，通过在酸性条件下水解可以裂解它。通过水解，例如用碱如氢氧化钠，可以除去R10表示的酰基，或通过用例如锌和乙酸还原可以除去基团例如三氯乙氧基羰基。在Theodora W Greene(参见上文)中可以发现其它的脱保护方法。在方法(a)的具体实施方案中，R8和R9可以一起表示如在式III化合物或其盐或溶剂合物中的那样的保护基。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R14、m和n如对式(I)、(Ia)或者(Ib)的化合物定义，R11和R12独立选自氢、C1-6烷基或者芳基。在一个优选的方面，R11和R12两者为甲基。
通过用含水稀酸例如乙酸或者盐酸在合适的溶剂中水解，或者通过在催化剂例如酸(例如，甲苯磺酸)或者盐(例如，甲苯磺酸吡啶鎓)存在下，于正常的或者升高的温度下，在醇例如乙醇中反缩醛化(transketalisation)，可以把式(III)的化合物转变为式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。
应意识到可以以单一步骤或者依次除去保护基团R8、R9、R10和R14(包括由如在式(III)中描述的R8和R9形成的环化的保护基团)。其中保护基团被除去的精确顺序精密步骤应部分取决于所述基团的性质并且可由熟练技术人员易于意识到。优选地，当R8和R9一起形成在式(III)中的保护基团时，这个保护基团与CH(OH)部分上的任何保护基团一起除去，随后除去R10。
自相应的式(IV)化合物或其盐或者溶剂合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、m和n如对式(II)或者(III)化合物的定义，可以制备其中R10为氢的式(II)和(III)化合物。
在合适的溶剂例如四氢呋喃中，通过用碱，例如非水碱如三甲基硅烷醇钾，或者含水碱例如氢氧化钠水溶液处理，可以把式(IV)的化合物转变为式(II)或者(III)的化合物。
通过与式(VI)的化合物偶合， 其中R1、R2和R3如对式(IV)的化合物定义且L为离去基团，例如卤代基(一般为溴代基或者碘代基)或者磺酸酯例如卤代烷基磺酸酯(一般为三氟甲磺酸酯)，随后还原，从相应的式(V)的化合物或其盐或者溶剂合物， 其中R4、R5、R8、R9、m和n如对式(IV)化合物的定义，可以制备式(IV)的化合物。
在催化剂系统例如双(三苯基膦)二氯化钯存在下，在合适的溶剂例如乙腈或者二甲基甲酰胺中，用有机碱例如三烷基胺例如三乙胺可便利地进行式(V)的化合物与式(VI)的化合物偶合。然后用或者不用分离可以还原得到的炔以形成式(IV)的化合物。通过任何合适的方法，例如在催化剂例如钯/炭或者氧化铂存在下的氢化，可以进行还原。
或者，在式(VI)的化合物中，R1、R2和R3可以表示可转变为R1、R2和R3的基团，例如卤代基。当通过任何随后的转化可以影响基团R1、R2和R3中的一个时，这是特别有用的。因此，例如，当R1含亚链烯基部分时，在还原通过化合物(V)与(VI)反应形成的炔后，可以优选引入它。
式(VI)的化合物是市场上可以得到的或者可以通过本领域技术人员熟知的方法来制备。
通过使式(VII)的化合物或其盐或者溶剂合物， 其中R8和R9如对式(V)化合物的定义，与式(VIII)的化合物偶合，L1CR4R5(CH2)m-O-(CH2)n-2-C≡CH (VIII)其中R4、R5、m和n如对式(V)化合物的定义且L1为离去基团，例如卤代基(通常，溴代基或者碘代基)或者磺酸酯例如烷基磺酸酯(通常为甲磺酸酯)、芳基磺酸酯(通常为甲苯磺酸酯)或者卤代烷基磺酸酯(通常为三氟甲磺酸酯)，可以制备式(V)的化合物。
在非质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中，在碱例如金属氢化物例如氢化钠或者无机碱例如碳酸铯存在下，可以进行式(VII)的化合物与式(VIII)化合物的偶合。
通过常规化学，一般在于盐例如四烷基溴化铵存在下的相转移条件下，在无机碱例如氢氧化钠水溶液存在下，自相应的二卤代烷和羟基炔，可以制备式(VIII)的化合物。
通过式(IX)的化合物的环闭合 其中R8和R9如对式(VII)化合物的定义且R13为C1-6烷基，例如叔丁基、或者芳基例如苯基，可以制备式(VII)的化合物。在非质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，通过用碱例如金属氢化物如氢化钠处理可以进行环闭合。
通过任何合适的方法还原，例如在手性催化剂如CBS-oxazaborolidine存在下，于合适的溶剂例如四氢呋喃中，通过用硼烷处理，自相应的式(X)的酮， 其中R8和R9及R13如对式(IX)化合物的定义，可以制备式(IX)的化合物。
从相应的式(XI)的卤化物， 其中R8和R9如对式(X)化合物的定义且Y为卤代基，合适为溴代基，可以制备式(X)的化合物。
在无机碱例如碳酸铯存在下，通过与保护的胺HN(COOR13)2反应，其中R13如对式(X)化合物的定义，随后选择性除去COOR13基团之一，例如通过用酸例如三氟乙酸处理，可以进行将式(XI)的化合物转变为式(X)的化合物的反应。
于氮气氛中，在酸例如对-甲苯-磺酸存在下，通过用在丙酮中的2-甲氧基丙烷处理，或者通过其它的标准方法)，通过形成保护基团R8OCH2-和R9O-，其中R8和R9如对式(XI)化合物的定义，自具有游离羟基甲基和羟基取代基(其本身可以由2-溴-1-(4-羟基)-3-羟基甲基-苯乙基)乙酮制备)的相应的化合物(它的制备在GB2140800中描述)，可以制备式(XI)的化合物。这样的方法在DE 3513885(Glaxo)中描述。
如在下面方法(b)中描述的，或者通过以下方法(c)的类似方法，可以制备其中R10为保护基团的式(II)或者(III)的化合物。
在另外的方法(b)中，通过用式(XIII)的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如对式(I)、(Ia)或者(Ib)的化合物定义且L2为离去基团，例如卤代基(通常为溴)，使式(XII)胺烷基化， 其中R8、R9、R10和R14每一个独立为氢或者保护基团，随后通过如上对式(II)的化合物脱保护描述的常规方法除去任何保护基团，可以得到式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。合适的保护基团在式(II)化合物的定义中讨论。
在有机碱例如三烷基胺例如二异丙基乙胺存在下，且在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中，任选进行式(XII)和(XIII)化合物的反应。
式(XII)的化合物为本领域(例如EP-A 0947498)已知的或者由本领域技术人员可易于制备。
通过如上定义的式(VI)的化合物或其前体(其中一个或者更多个取代基R1、R2或者R3为可转变为所需基团R1、R2或者R3的基团)与如上显示的式(VIII)的化合物偶合，其中R4、R5、m和n如对式(XIII)化合物的定义且L1为如上定义的离去基团，可以制备式(XIII)的化合物。
通过以上对式(V)的化合物与式(VI)的化合物偶合描述的类似方法，随后通过还原得到的也如上描述的式(XIV)炔，
可以进行式(VIII)的化合物与化合物(VI)的偶合。
如果必要，通过其中存在前体的常规转变可以形成取代基R1、R2和/或R3。
采用常规方法，例如对制备化合物(VIII)描述的，通过使式(XV)的化合物L2CR4R5(CH2)mL3(XV)与式(XVI)的化合物反应， 也可以制备式(XIV)的炔。
采用与以上对化合物(V)与化合物(VI)偶合描述的类似方法，通过使羟基炔 与式(VI)的化合物反应，可以制备式(XVI)的化合物。
在另一个方法(c)中，通过使式(XVII)的化合物， 其中R8、R9和R14如上文定义且L4为离去基团，与式(XVIII)的胺反应，随后通过如上对式(II)的化合物的脱除保护描述的常规方法除去存在的任何保护基团，可以制备式(I)、(Ia)或者(Ib)的化合物。
采用这样置换反应的常规条件进行该这个反应。
通过本领域已知方法可以制备式(XVII)的化合物。
通过使式(XIII)的化合物与胺R10NH2反应，可以制备式(XVIII)的化合物。
在另一个方法(d)中，通过从式(IIa)的化合物 其中R1-R5、R8、R9、m和n如上定义且R15表示手性助剂，除去手性助剂，可以制备式(I)、(Ia)或者(Ib)的化合物。
“手性助剂”为引入到分子中以影响所形成的产物的立体化学的部分，并且稍后可全部或者部分除去。手性助剂可以同时作为保护基团起作用。
许多手性助剂为市场上可以得到的，并且本领域技术人员基于所需的性质即所需的绝对立体化学和与所使用的方法适配性可以选择手性助剂。适用于这个方法的手性助剂包括(但不限于)苯基甘油及其取代衍生物的S-异构体和/或R-异构体。
手性助剂优选为下式的部分 或其单一对映体，其中R16表示C1-6烷基或者任选取代的苯基或苄基，其中任选取代为一个或者更多个独立选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或者硝基，例如对羟基苯基的取代基。
手性助剂更优选为部分 其中R16如上定义。或者它可以是下式的部分 其中R16如上定义。
R16优选表示如上描述的任选取代的苯基，R最优选表示未取代的苯基。
通过采用例如披钯炭催化剂或者优选采用氢氧化钯(Pearlman氏催化剂)氢解，一般可以除去在这个方法中的手性助剂。当采用Pearlman氏催化剂时较为有利，除去手性助剂最有效。这一除去方法特别适于其中R1为苯基或者取代苯基的情况。或者在氧化以形成N-氧化物的条件下，消除前通过加热，可以衍化手性助剂连接的氮，得到仲胺。
通过还原相应的式(XIX)的炔，可以制备式(IIa)的化合物 优选在式(IIa)和(XIX)的化合物中，保护基团R8和R9一起形成如在式(III)化合物中的基团-CR11R12-。
通过本领域熟知的方法，例如通过催化氢化，采用披钯炭或者更优选采用氢氧化钯(Pearlman氏催化剂)，可以进行式(XIX)炔的还原。在还原条件下，也可以除去手性助剂。有利地，因此在“一勺烩”反应中可以同时进行炔的还原和手性助剂的除去。
在以上对化合物(V)和(VI)的偶合描述的条件下，通过式(XX)的化合物与式(VI)的化合物反应，可以制备式(XIX)的炔。
采用进行还原胺化的已知方法，例如在溶剂如氯仿中的三乙酰氧基硼氢化钠，通过使式(XIIa)的化合物与式(XXI)的醛反应，可以制备式(XX)的化合物。
采用标准技术例如用在溶剂如DMSO中的碳酸氢钠处理，于升高的温度下，优选在130-160℃的范围内，从相应的式(VIII)的卤化物可以制备式(XXI)的醛。
通过用还原剂例如氢化物源如硼氢化钠处理，从式(XXII)的化合物 其中R8、R9和R15如上定义，可以制备式(XIIa)的化合物。这个方法优选在惰性金属盐例如氯化钙的存在下，适合于非-极限温度例如低于环境温度如0℃下发生。这使得可用廉价的和相对无害的试剂，在合成的早期以良好的对映体过量有效引入所需的立体化学。另外，通过将这个方法的产物重结晶可增加对映体过量。
在惰性溶剂中的非亲核碱存在下，于非-极限温度下，通过与合适的手性胺例如(S)-苯基甘油反应，自如上定义的式(XI)的化合物可以制备式(XXII)的化合物。
在发表的国际申请号WO/0196278中可以发现与途径(d)类似的方法的详细描述。
在以上方法(d)中，保护基团R8和R9一起形成如在式(III)中描述的保护基团是优选的。
应意识到在以上描述的途径(a)至(d)的任一种途径中，各种基团和部分借以引入到分子中的合成步骤的精确的顺序可以改变。它应处于本领域实践者的技术范围内以确保在这个方法的第一个步骤中引入的基团或者部分不受随后的转化和反应的影响，并且因而可选择合成步骤的顺序。
(i)通过分离相应外消旋混合物的成分，例如借助手性层析柱、酶拆分方法、或制备和分离合适的非对映体，或(ii)通过以上描述的方法，自合适的手性中间体直接合成，可得到本发明的对映体化合物。
通过与合适的酸或碱反应，可便利地进行式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物任选转化为相应的盐。通过本领域技术人员已知的方法，可进行式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物任选转化为相应的溶剂合物或生理学上的功能衍生物的过程。
另一方面，本发明提供用于制备式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的新的中间体，例如如上定义的式(II)和(III)化合物或其光学异构体、盐或保护的衍生物；具体选自以下化合物1. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基(dioxin-6-y1))-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；2. 4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；3. 2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；4. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-甲基苯磺酰胺；5. (1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇；6. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N，N-二甲基苯磺酰胺；7. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-异丙基苯磺酰胺；8. N-(叔丁基)-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；和9. (1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇；10. (1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇；11. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺；12. N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；13. {3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基}甲磺酰胺；14. 5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-2-甲氧基苯磺酰胺；15. 3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}戊基)氧基]戊基}苯磺酰胺；16. 3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺；17. 3-[6-(4-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}丁氧基)己基]苯磺酰胺；18. 3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丙基}苯磺酰胺；19. 3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}戊基)氧基]丁基}苯磺酰胺；20. N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；21. N-苄基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；22. 3-{4-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；23. 3-{4-[(6-{[(2S)-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；24. N-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙酰胺；25. N-环丁基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；26. N-环己基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；27. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺；28. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺；
29. (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)-N-甲基乙磺酰胺；30. (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)乙磺酰胺；31. 5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}[1，1’-联苯基]-3-磺酰胺；32. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-戊基苯磺酰胺。
如上定义的式(IV)的化合物、其光学异构体、盐或保护的衍生物；具体地说，化合物选自1. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；2. N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；3. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺；4. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺；5. N-环己基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；6. 4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；7. 2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；
8. (5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮；9. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺；10. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；11. (5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮；12. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；13. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-异丙基苯磺酰胺；14. N-(叔丁基)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；15. (5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮；16. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基甲磺酰胺；17. 3-[5-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)戊基]苯磺酰胺；18. 5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺；19. 3-[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]庚基}氧基)丙基]苯磺酰胺；20. 3-(6-{4-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]丁氧基}己基)苯磺酰胺；21. 4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}丁烷-1-磺酰胺；22. 3-[5-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)戊基]苯磺酰胺；23. 3-[6-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)己基]苯磺酰胺；24. 3-[3-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丙基]苯磺酰胺；25. 3-[4-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)丁基]苯磺酰胺；26. N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；27. N-苄基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；28. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-[(乙基氨基)羰基]苯磺酰胺；29. 3-[4-({6-[5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；30. N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺；31. N-环丁基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；32. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]苯磺酰胺；33. (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}-N-甲基乙磺酰胺；34. (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}乙磺酰胺；35. 3-[((叔丁氧基羰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-1，1’-联苯；36. {3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-戊基苯基}磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯；37. 1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}甲磺酰胺；和38. 1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}甲磺酰胺。
为了更好理解本发明，通过例证性说明给出以下实施例。
合成实施例贯穿所有的实施例，使用以下缩写LC液相层析法LCMS液相层析法质谱RT保留时间THF四氢呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺bp沸点ca大约h小时min分钟
XRPDX-射线粉末衍射所有的温度以摄氏度给出。
硅胶指Merck硅胶60 Art 7734号。
快速硅胶指Merck硅胶60 Art 9385号。
Biotage指在快速12i层析法模式上展开的含KP-Sil的预先装填的硅胶柱。
Bond Elut为平行纯化中采用的预填充的柱，正常在真空下使用。这些可以自Varian经市售获得得到。
LC在Luna C18(2)柱(5cm×2.0mm ID)上实施，用在水中的0.05％v/v三氟乙酸(溶剂A)和在乙腈中的0.05％v/v三氟乙酸(溶剂B)洗脱，采用以下洗脱梯度0.00-8.00分钟(0％B)，8.00-8.01分钟(95％B)，8.01-10.00分钟(0％B)，在1.0ml/分钟的流速下，柱温为40℃。
NMR实验在400MHz下进行(除非另外指明)。
LCMS在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上实施，用在水中的0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵(溶剂A)和在乙腈中的0.05％HCO2H 5％水(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度0-0.7分钟(0％B)，0.7-4.2分钟(100％B)，4.2-5.3分钟(0％B)，5.3-5.5分钟(0％B)，在3ml/分钟的流速下。质谱在Fisons VG Platform光谱仪上记录，使用电雾化正和负模式(ES+ve和ES-ve)。
在图中显示的XRPD分析在Phillips X’pert Pro粉末衍射仪，ModelPW 3040/60，系列号DY 1379上实施。该方法进行2-45度2θ伴随0.02度2θ步长，在每一步用2秒收集时间。
实施例13-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基亚氨基二羧酸二(叔丁基)酯在氮气下，将碳酸铯(70.4g)加入到2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮，(Glaxo，DE 3513885，1985)(61.8g)和亚氨基二羧酸二叔丁基酯(47.15g)在乙腈(600ml)中的搅拌着的悬浮液中。于21°下剧烈搅拌24小时后，用水(大约800ml)稀释混合物并用乙醚(1升，然后200ml)提取产物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩至大约400ml。经过滤收集白色结晶，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(24.4g)δ(CDCl3)7.78(1H，dd，J 8，2Hz)，7.65(1H，brs)，6.87(1H，d，J 8Hz)，4.97(2H，s)，4.88(2H，s)，1.56(6H，s)和1.48(18H，s)。进一步浓缩母液得到另外的产物(13.8g)。通过将母液在硅胶层析，蒸发合适的洗脱液并用乙醚研磨，得到第三批收获的产物(7.1g)。
ii)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯在21°下，将三氟乙酸(92ml)加入到2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基亚氨基二羧酸二(叔丁基)酯(352.55g)在二氯甲烷(3.6升)中的搅拌着的溶液中并把反应物搅拌1.5小时。加入NaOH水溶液(1.75升)，在10分钟后分离这些相。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，蒸发为油。将其在高真空下贮存过夜，然后用己烷∶乙醚(3∶1)研磨，得到粗产物(226.61g)。将其从乙醚中重结晶纯化，得到标题化合物(122.78g)。经蒸发并在Biotage上使用在己烷中的15％乙酸乙酯层析，从母液中得到另外的产物(61.5g)。LCMS RT＝3.37分钟。
iii)(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯在氮气下，于0°下，将硼烷-甲硫醚在THF(28ml)中的2M溶液缓慢加入到(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole在甲苯(56ml)中的1M溶液中。保持温度在低于5°下，缓慢加入2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(108.2g)在THF(1.3升)中的溶液，随后于50分钟内加入硼烷-甲硫醚在THF(252ml)中的2M溶液。1小时后，伴随冷却下加入2M HCl(170ml)并在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)。浓缩溶液，把产物经快速硅胶(800g)层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1然后3∶1)连续洗脱，得到标题化合物(93.3g)，LCMS RT＝3.31分钟。
iv)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮在氮气下，伴随冷却下，将在DMF(600ml)中的(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯(86.37g)滴加入到氢化钠(60％油悬浮液，11.9g)在DMF(160ml)中的搅拌着的悬浮液中，以至于内部温度保持在0°。把混合物在21°下搅拌2小时。将混合物再次冷却至0°并加入2M HCl(134ml)。用水稀释混合物，把产物用乙酸乙酯提取两次。将溶液用盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)并蒸发，得到(63.55g)，LCMS RT＝2.66分钟。
v)6-溴代己基丁-3-炔基醚在氮气下，将3-丁炔-1-醇(42.4ml)与1，6-二溴己烷(260ml)和四丁基硫酸氢铵(2.4g)在50％氢氧化钠水溶液(200ml)中剧烈搅拌3天。加入水(大约700ml)并分离有机层。把水层用二氯甲烷(2×100ml)提取两次，用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。将在石油醚(bp 40-60°)中的残余物加入到硅胶(1.5kg)柱上，先后用石油醚(bp 40-60°)、在石油醚(bp 40-60°)中的10％乙醚洗脱柱，得到标题化合物(103.3g)，δ(CDCl3)3.56(2H，t，J 7Hz)，3.47(2H，t，J 7Hz)，3.42(2H，t，J 7Hz)，2.45(2H，m)，1.99(1H，t，J 2Hz)，1.87(2H，m)，1.60(2H，m)和1.50-1.33(4H，m)。
vi)(5R)-3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮伴随搅拌下，在氮气下，将在DMF(100ml)中的(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(10g)滴加入到氢化钠(60％油悬浮液，2.33g)在DMF(50ml)中的搅拌着的悬浮液中并把内部温度维持在0°。在0-5°下继续搅拌1小时。把混合物再次冷却至0°并于1分钟内加入6-溴代己基丁-3-炔基醚(14.7g)在DMF(50ml)中的溶液。然后把混合物在20-30°下搅拌2小时。加入2M HCl(9ml)，在水和乙醚之间分配混合物。用另外的乙醚提取水层，用盐水将合并的有机层洗涤两次。干燥(MgSO4)后，把溶液浓缩并加入到填充乙醚∶石油醚(bp 40-60°)(1∶2)的硅胶(600g)柱上。将柱先后用这个混合液、然后(1∶1)随后用乙醚连续洗脱，得到标题化合物(13.88g)，LCMSRT＝3.45分钟。
vii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺在氮气下，将(5R)-3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.79g)与3-碘代苯磺酰胺(1.4g)在乙腈∶三乙胺(1∶1，42ml)中搅拌10分钟。加入碘化亚铜(0.083g)和二氯代双(三苯基膦)钯(0.192g)并在氮气下，于21°下把混合物搅拌17小时。将混合物蒸发至干，把残余物经硅胶(250g)层析，先后用30％乙酸乙酯∶石油醚(bp 40-60°)、然后50％、然后75％并最后用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(2.35g)，LCMS RT＝3.44分钟。
viii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺在氢气下，将3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺(2.35g)与氧化铂(0.3g)在THF(30ml)中搅拌2小时。使用助滤剂经过滤除去催化剂并将滤饼用乙酸乙酯沥滤。使合并的滤液通过在乙酸乙酯中的硅胶(200g)，蒸发洗脱液，得到标题化合物(2.32g)，LCMSRT＝3.49分钟。
ix)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺将3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺(0.43g)在THF(10ml)中搅拌，同时用剧烈的氮气流吹洗5分钟。加入三甲基硅烷醇钾(0.43g)并在氮气下把混合物于70°下搅拌2.5小时。将混合物在二氯甲烷和pH6.4磷酸盐缓冲液之间分配，用另外的二氯甲烷提取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物经硅胶(60g)上纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(bp 40-60°)(1∶1)、乙酸乙酯、在乙酸乙酯中的10％然后20％甲醇连续洗脱，得到标题化合物(0.286g)，LCMSRT＝2.56分钟。
x)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐在蒸发至干前，将3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺(0.283g)于70°下与乙酸(8ml)和水(4ml)搅拌35分钟。把残余物与甲苯再次蒸发两次，得到标题化合物(0.318g)LCMS RT＝2.34分钟，ES+ve 495(MH)+。
实施例24-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.47分钟。
ii)4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.47分钟。
iii)4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.65分钟。
iv)4-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.38分钟，ES+ve 495(MH)+。
实施例32-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.58分钟。
ii)2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.61分钟。
iii)2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.80分钟。
iv)2-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.43分钟，ES+ve 495(MH)+。
实施例43-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-甲基苯磺酰胺乙酸盐i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 571(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 575(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 549(MH)+。
iv)2-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-甲基苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.45分钟，ES+ve 509(MH)+。
实施例52-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]丁-3-炔基}氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 627(MH)+。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 631(MH)+。
iii)(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 605(MH)+。
iv)2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.54分钟，ES+ve 565(MH)+。
实施例63-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N，N-二甲基苯磺酰胺乙酸盐i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N，N-二甲基苯磺酰胺使用真空/氮气循环，将(5R)-3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.256g)和3-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺(0.208g)在吡咯烷(4ml)中的混合物脱气。加入碘化亚铜(0.005g)和二氯代双(三苯基膦)钯(0.037g)并在氮气下把混合物于80°下搅拌45分钟。用EtOAc稀释混合物，用水洗涤。用EtOAc提取水相，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将残余物溶于CH2Cl2中并加入到硅胶Bond洗脱柱(Bond ElutCartridge)(10g)上。先后用CH2Cl2、环己烷/Et2O、Et2O和EtOAc洗脱柱。蒸发乙醚部分得到油，将其通过硅胶Bond洗脱柱再次纯化，得到标题化合物(0.23g)，ES+ve 585(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N，N-二甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 587(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N，N-二甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 563(MH)+。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N，N-二甲基苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.52分钟，ES+ve 523(MH)+。
实施例73-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-异丙基苯磺酰胺乙酸盐i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-异丙基苯磺酰胺使用与在实施例6 i中描述的类似的方法制备。ES+ve 599(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-异丙基苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 603(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-异丙基苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 577(MH)+。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-异丙基苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.56分钟，ES+ve 537(MH)+。
实施例8N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)N-(叔丁基)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例6 i中描述的类似的方法制备。ES+ve 613(MH)+。
ii)N-(叔丁基)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 617(MH)+。
iii)N-(叔丁基)-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 591(MH)+。
iv)N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.63分钟，ES+ve 551(MH)+。
实施例92-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-({4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁-3-炔基}氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例6 i中描述的类似的方法制备。ES+ve 625(MH)+。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 629(MH)+。
iii)(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇使用与在实施例1ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 603(MH)+。
iv)2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.72分钟，ES+ve 563(MH)+。
实施例101-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺i)(3-碘代苯基)甲磺酸钠在70°下，将3-碘代苄基溴(3g)和亚硫酸钠(1.26g)在丙酮(15ml)和水(30ml)中的溶液加热3小时。减压除去溶剂，用乙醚研磨残余物，得到标题化合物(3.8g)。LCMS RT＝3.66分钟。
ii)(3-碘代苯基)甲磺酰氯在70°下，将(3-碘代苯基)甲磺酸钠(3.6g)和磷酰氯(10ml)在sulpholane(20ml)和乙腈(30ml)中的搅拌着的混合物加热2小时。把混合物倾入到碎冰(200ml)中，收集沉淀的产物，干燥，得到标题产物(2.8g)。LCMS RT＝3.47分钟。
iii)(3-碘代苯基)甲磺酰胺在室温下，将(3-碘代苯基)甲磺酰氯(1g)在THF(20ml)中的搅拌着的溶液用0.88氨(25ml)处理30分钟。减压除去溶剂，用乙醚研磨残余物，得到标题化合物(0.35g)。LCMS RT＝2.71分钟。
iv){3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}甲磺酰胺使用与在实施例1vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 571(MH)+。
v)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基甲磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 575(MH)+。
vi){3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4-H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基}甲磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 549(MH)+。
vii)[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.22分钟，ES+ve 509(MH)+。
实施例113-(5-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}戊基)苯磺酰胺乙酸盐i)5-[(5-溴代戊基)氧基]戊-1-炔使用与在实施例1 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.62分钟。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[5-(戊-4-炔基氧基)戊基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 vi中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.50分钟。
iii)3-[5-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)戊-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.42分钟。
iv)3-[5-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)戊基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.58分钟。
v)3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}戊基)氧基]戊基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.75分钟。
vi)3-(5-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}戊基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.46分钟，ES+ve 495(MH)+。
实施例123-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺乙酸盐i)3-[(7-溴代庚基)氧基]丙-1-炔使用与在实施例1 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.63分钟。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[7-(丙-2-炔基氧基)庚基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 vi中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.57分钟。
iii)3-[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]庚基}氧基)丙-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.51分钟。
iv)3-[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]庚基}氧基)丙基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.58分钟。
v)3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.75分钟。
vi)3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.46分钟，ES+ve 495(MH)+。
实施例133-{6-[4-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丁氧基]己基}苯磺酰胺乙酸盐i)6-(4-溴代丁氧基)己-1-炔使用与在实施例1 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.49分钟。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[4-(己-5-炔基氧基)丁基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 vi中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.48分钟。
iii)3-(6-{4-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]丁氧基}己-1-炔基)苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.42分钟。
iv)3-(6-{4-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]丁氧基}己基)苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.58分钟。
v)3-[6-(4-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}丁氧基)己基]苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.66分钟。
vi)3-{6-[4-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丁氧基]己基}苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.47分钟，ES+ve 495(MH)+。
实施例144-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]丁烷-1-磺酰胺i)4-(3-碘代苯基)丁基甲磺酸酯在21°下，将4-(3-碘代苯基)丁-1-醇(1.7g)与二异丙胺(1.74ml)和甲磺酰氯(0.66ml)在二氯甲烷(50ml)中搅拌2小时。把溶液先后用碳酸氢钠溶液、水、用几滴2M HCl酸化的水和水连续洗涤，每次用二氯甲烷回提。干燥(MgSO4)合并的有机层并蒸发，得到标题化合物(2.23g)，tlc Rf＝0.28(1∶3乙酸乙酯在环己烷中)。
ii)4-(3-碘代苯基)丁烷-1-磺酰胺在氮气下，将4-(3-碘代苯基)丁基甲磺酸酯(0.354g)与碘化钠(0.75g)在丙酮(5ml)中搅拌3小时并于35°下搅拌30分钟。在二氯甲烷和水之间分配混合物。用另外的二氯甲烷提取水层，用水洗涤合并的有机层。干燥(MgSO4)后，把溶液蒸发为油。将其溶于乙醇(10ml)和水(5ml)中，将混合物与亚硫酸钠(0.138g)在蒸汽浴上回流12小时。冷却混合物，经过滤收集固体，用水洗涤并干燥。在氮气下，将该残余物与磷酰氯(4ml)回流4小时，然后用氮气流吹至干燥。加入0.880氨溶液(5ml)并把混合物回流2小时。加入另外的氨溶液(5ml)并继续回流45分钟。冷却混合物，经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.2g)，LCMS RT＝3.15分钟。
iii)4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}丁烷-1-磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.62分钟。
iv)4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}丁烷-1-磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.71分钟。
v)4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]丁烷-1-磺酰胺在氮气下，将4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}丁烷-1-磺酰胺(0.097g)与三甲基硅烷醇钾(0.1g)搅拌并回流2小时。把混合物蒸发至干并用甲醇再蒸发。用甲醇处理残余物，加入到用甲醇预处理的Bond Elut SCX2柱(10g)上。把柱放置30分钟，然后用甲醇和在甲醇中的1％0.880氨水溶液连续洗脱。得到标题化合物(0.064g)，LCMS RT＝2.72分钟，ES+ve 551(MH)+。
实施例153-(5-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}戊基)苯磺酰胺i)5-[(6-溴代己基)氧基]戊-1-炔使用与在实施例1 v中描述的类似的方法制备。GCMS RT＝5.6分钟。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-(戊-4-炔基氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 iv中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.65分钟。
iii)3-[5-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)戊-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.76分钟。
iv)3-[5-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)戊基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.57分钟。
v)3-(5-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}戊基)苯磺酰胺使用与在实施例14 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.47分钟，ES+ve 509(MH)+。
实施例163-(6-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}己基)苯磺酰胺i)6-[(6-溴代己基)氧基]己-1-炔使用与在实施例1 v中描述的类似的方法制备。GCMS RT＝5.99分钟。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-(己-5-炔基氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 iv中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.73分钟。
iii)3-[6-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)己-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.74分钟。
iv)3-[6-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)己基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.69分钟。
v)3-(6-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}己基)苯磺酰胺使用与在实施例14 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.57分钟，ES+ve 523(MH)+。
实施例173-(3-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)苯磺酰胺乙酸盐i)3-[(6-溴代己基)氧基]丙-1-炔使用与在实施例1 v中描述的类似的方法制备。δ(CDCl3)4.13(2H，s)，3.52(2H，t，J 7Hz)，3.41(2H，t，J 7Hz)，2.42(1H，t，J 2Hz)，1.91-1.82(2H，m)，1.66-1.58(2H，m)和1.51-1.35(4H，m)。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-(丙-2-炔基氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 vi中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.45分钟。
iii)3-[3-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丙-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.52分钟。
iv)3-[3-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丙基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.48分钟。
v)3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2，2--二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丙基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.81分钟。
vi)3-(3-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.48分钟，ES+ve 481(MH)+。
实施例183-(4-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)4-[(5-溴代戊基)氧基]丁-1-炔使用与在实施例1 v中描述的类似的方法制备。δ(MeOD)3.43(2H，t，J 7Hz)，3.41-3.32(4H，m)，2.32(2H，dt，J 2，7Hz)，2.15(1H，t，J 2Hz)，1.81-1.73(2H，m)，1.54-1.38(4H，m)。
ii)(5R)-3-[5-(丁-3-炔基氧基)戊基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 vi中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.87分钟。
iii)3-[4-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.47分钟。
iv)3-[4-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.37分钟。
v)3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}戊基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.81分钟。
vi)3-(4-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.41分钟，ES+ve 481(MH)+。
实施例19N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.72分钟。
i)N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.61分钟。
ii)N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.88分钟。
iii)N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.95分钟，ES+ve 650(MH)+。
实施例201-[4-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺i)(4-碘代苯基)甲磺酸钠使用与在实施例10 i中描述的类似的方法制备。tlc(SiO2，1∶1EtOAc/环己烷/1％AcOH)Rf＝0.57)。
ii)1-(4-碘代苯基)甲磺酰胺使用与在实施例10 iii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.63分钟。
iii)1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}甲磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.43分钟。
iv)1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}甲磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.50分钟。
v)1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺使用与在实施例14 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.35分钟，ES+ve 509(MH)+。
实施例211-[2-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺i)(2-碘代苯基)甲磺酸钠使用与在实施例10 i中描述的类似的方法制备。tlc(SiO2，1∶1EtOAc/环己烷/1％AcOH)Rf＝0.63。
ii)1-(2-碘代苯基)甲磺酰胺使用与在实施例10 iii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.44分钟。
iii)1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}甲磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.46分钟。
iv)1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}甲磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.50分钟。
v)1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺使用与在实施例14 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.40分钟，ES+ve 509(MH)+。
实施例22N-苄基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)N-苄基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例6 i中描述的类似的方法制备。ES+ve 647(MH)+。
ii)N-苄基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 651(MH)+。
iii)N-苄基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 625(MH)+。
iv)N-苄基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.72分钟，ES+ve 585(MH)+。
实施例234-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-1-羟基-2-(羟基甲基)苯乙酸盐i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-[(乙基氨基)羰基]苯磺酰胺将异氰酸乙酯(0.015g)加入到3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺(0.11g)和K2CO3(0.055g)在丙酮(2ml)中的搅拌着的混合物中。把混合物在回流下加热2小时，然后加入异氰酸乙酯(0.005g)。0.5小时后，冷却反应混合物并用水(1ml)猝灭。在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之间分配混合物。用EtOAc(20ml)提取水相。用盐水(10ml)洗涤合并的EtOAc相，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。经SPE(硅胶5g)纯化残余物，用CH2Cl2(2×15ml)、Et2O(2×15ml)和EtOAc(2×15ml)洗脱，蒸发EtOAc部分，得到标题化合物(0.067g)。ES+ve 632(MH)+。
ii)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-1-羟基-2-(羟基甲基)苯乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.86分钟，ES+ve 606(MH)+。
实施例243-(4-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯3∶1(R∶S)实施例1 iii(78.94g)的分批重结晶，得到标题化合物(27.6g)。LCMS RT＝3.31分钟。
ii)5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 iv中描述的类似的方法制备。ES+ve 250(MH)+。
iii)3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 vi中描述的类似的方法制备。ES+ve 402(MH)+。
iv)3-[4-({6-[5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 557(MH)+。
v)3-[4-({6-[5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 561(MH)+。
vi)3-{4-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 535(MH)+。
vii)3-(4-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.90分钟，ES+ve 495(MH)+。
实施例253-(4-{[6-({(2S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺在HPLC Chiralcel OJ柱上，使用40％乙醇/庚烷，拆分3-{4-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺(0.403g)，得到标题化合物(0.096g)。
ii)3-(4-{[6-({(2S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.44分钟，ES+ve 495(MH)+。
实施例26N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙酰胺乙酸盐i)N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES-ve 688(M-H)-。
ii)N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES-ve 692(M-H)-。
iii)N-(4-{[3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 668(MH)+。
iv)N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙酰胺乙酸盐GW671337A R5965/48/11使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.59分钟，ES+ve 628(MH)+。
实施例27N-环丁基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)N-环丁基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 611(MH)+。
ii)N-环丁基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 615(MH)+。
iii)N-环丁基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 589(MH)+。
iv)N-环丁基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.72分钟，ES+ve 549(MH)+。
实施例28N-环己基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)N-环己基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 639(MH)+。
ii)N-环己基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 643(MH)+。
iii)N-环己基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 617(MH)+。
iv)N-环己基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.85分钟，ES+ve 577(MH)+。
实施例293-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺乙酸盐i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 670(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 674(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 648(MH)+。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.22分钟，ES+ve 608(MH)+。
实施例30N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]苯磺酰胺使用与在实施例6 i中描述的类似的方法制备。ES+ve 645(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 647(MH)-。
iii)N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺使用与在实施例14 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.62分钟，ES+ve 583(MH)+。
实施例31N-(4-氟苯基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺使用与在实施例1vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 651(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 655(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺使用与在实施例1ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 629(MH)+。
iv)N-(4-氟苯基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.81分钟，ES+ve 589(MH)+。
实施例32N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐i)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 712(MH)+。
ii)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 716(MH)+。
iii)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2--二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 690(MH)+。
iv)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.61分钟，ES+ve 650(MH)+。
实施例332-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-({4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁-3-炔基}氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 626(MH)+。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 630(MH)+。
iii)(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 604(MH)+。
iv)2-(羟基甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.23分钟，ES+ve 564(MH)+。
实施例343-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺乙酸盐i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES-ve 673(M-H)-。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES-ve 677(M-H)-。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 653(MH)+。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.90分钟，ES+ve 613(MH)+。
实施例355-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺乙酸盐i)5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-2-甲氧基苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 587(MH)+。
ii)5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 591(MH)+。
iii)5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-2-甲氧基苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 565(MH)+。
iv)5-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.41分钟，ES+ve 525(MH)+。
实施例36(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺i)4-(3-溴代苯基)丁-3-炔-1-醇在氮气下，将1-溴-3-碘代苯(31g)和3-丁炔-醇(7ml)在乙腈(100ml)和三乙胺(100ml)中的搅拌着的、冷却的溶液用氮气清洗20分钟。加入二氯代双(三苯基膦)钯(500mg)和碘化亚铜(800mg)。把混合物搅拌18小时，然后真空除去溶剂。用乙酸乙酯(200ml)研磨残余的油并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物经Biotage(90g)层析纯化，用石油醚40-60°-乙醚(3∶2)洗脱，得到标题化合物(21g)。LCMSRT＝3.26分钟。
ii)4-(3-溴代苯基)丁-1-醇将4-(3-溴代苯基)丁-3-炔-1-醇(21g)在乙醇(1000ml)中的溶液经氧化铂(500mg)氢化4小时。经过滤除去催化剂并蒸发滤液，得到标题化合物(18g)。tlc(SiO2)乙醚Rf＝0.38。
iii)1-溴-3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁基}苯于20°下，将4-(3-溴代苯基)丁-1-醇(18g)和1，6-二溴己烷(48ml)在含有溴化四丁基铵(1.5g)的50％氢氧化钠水溶液(500ml)中的搅拌着的混合物搅拌2天。把混合物倾入到水(1000ml)中，用乙酸乙酯(3×500ml)提取。用水(1000ml)洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，经快速层析法(500g)纯化残余的油，使用二氯甲烷作为洗脱剂，改用石油醚(40-60°)-乙醚(9∶1)洗脱，得到标题化合物(18g)。LCMS RT＝4.34分钟。
iv)(5R)-3-{6-[4-(3-溴代苯基)丁氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮在氮气下，于5℃下，将氢化钠(60％悬浮液在油中，690mg)加入到5R-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(3.0g)在干燥DMF(35ml)中的搅拌着的溶液中。20分钟后，加入1-溴-3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁基}苯(5.64g)在干燥DMF(15ml)中的溶液。在环境温度下把混合物搅拌4小时。将混合物倾入到氯化铵溶液(300ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水(200ml)洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)并蒸发。经Biotage(90g)层析纯化残余的油，用乙醚-石油醚(bp 40-60)(4∶1)洗脱，得到标题化合物(5.2g)。LCMSRT＝4.13分钟。
v)(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}-N-甲基乙磺酰胺在90℃下，将(5R)-3-{6-[4-(3-溴代苯基)丁氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.0g)、N-甲基乙磺酰胺(WO 95/09166)(462mg)、三-邻甲苯基膦(200mg)、乙酸钯(165mg)和三乙胺(5ml)在干燥DMF(15ml)中的搅拌着的混合物加热18小时。把混合物冷却并过滤。将滤液倾入到水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水(100ml)洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。经Biotage(40g)层析纯化残余的油，用乙醚-乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物(220mg)。LCMS RT＝3.70分钟。
vi)(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)-N-甲基乙磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.96分钟。
vii)(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺将(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)-N-甲基乙磺酰胺(100mg)在甲醇(15ml)中的溶液加入到已经用甲醇预先处理的Bond ElutSCX2柱(10g)上。先后用甲醇(2×25ml)、15％氨水溶液-甲醇(2×20ml)洗脱柱。蒸发后者部分，得到标题化合物(70mg)。LCMS RT＝2.59分钟，ES+ve 535(MH)+。
viii)(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺化合物与(2E)-丁-2-烯二酸(1∶1)将(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺(60mg)和富马酸(6.5mg)在乙醇中的溶液蒸发至干，得到标题化合物(66mg)。LCMS RT＝2.65分钟，ES+ve 537(MH)+。
实施例372-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺i)乙烯基磺酰基氨基甲酸叔丁基酯在氮气下，将二碳酸二叔丁基酯(8.62g)加入到乙磺酰胺(S.Hirooka，Bull.Chem.Soc.Jpn.1991，64，1431)(3.4g)、4-(二甲基氨基)吡啶(410mg)和三乙胺(7ml)在二氯甲烷(40ml)中的搅拌着的、冷却的(冰浴)溶液中。把溶液搅拌30分钟，用2M盐酸(30ml)、水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，得到标题化合物(5.0g)。Tlc(SiO2，1∶1乙醚-环己烷)Rf＝0.4。
ii)(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}乙磺酰胺使用与在实施例36 v中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.6分钟。
iii)(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)乙磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.87分钟。
iv)(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.55分钟。
v)2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲.基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.73分钟，ES+ve 523(MH)+。
实施例385-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)[1，1’-联苯基]-3-磺酰胺乙酸盐i)(3，5-二碘代苯基)磺酰基氨基甲酸叔丁基酯在5°下，将二碳酸二叔丁基酯(1.11g)入到3，5-二碘代苯磺酰胺(Tsatsas，Chem.Chron.1974，3，143)(1.6g)、4-(二甲基氨基)吡啶(50mg)和三乙胺(0.8ml)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌着的溶液中。在环境温度下，把溶液搅拌1小时，用1M盐酸(30ml)、水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到标题化合物(1.6g)。LCMS RT＝4.24分钟。
ii)(3，5-二碘代苯基)磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯在氮气下，于5°下，将氢化钠(60％悬浮液在油中，157mg)加入到(3，5-二碘代苯基)磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(1.6g)在DMF(10ml)中的搅拌着的溶液中。10分钟后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.61ml)。把混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾入到氯化铵水溶液(100ml)中，用乙醚(3×40ml)提取。用水(30ml)洗涤有机提取液，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物(1.95g)。LCMS RT＝4.47分钟。
iii){3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-碘代苯基}磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯将(5R)3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(233mg)和(3，5-二碘代苯基)磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(410mg)在干燥乙腈(3ml)三乙胺(3ml)中的溶液用氮气清洗30分钟。然后加入碘化亚铜(50mg)和二氯代双(三苯基膦)钯(50mg)。在环境温度下把混合物搅拌18小时，然后蒸发至干。经Biotage(8g)层析纯化残余的油，用乙醚-石油醚(bp 40-60°)洗脱。蒸发合适的部分，得到标题化合物(190mg)。LCMS RT＝4.54分钟。
iv)3-[((叔丁氧基羰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-1，1’-联苯在80°下，将{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-碘代苯基}磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(190mg)、苯硼酸(62mg)在含有四(三苯基膦)钯(O)(25mg)的二甲氧基乙烷(4ml)和1M碳酸钠(2ml)中的搅拌着的混合物加热1小时。把混合物倾入到水(20ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)提取。干燥(Na2SO4)有机提取液，蒸发。经Biotage(8g)层析纯化残余的油，用环己烷-乙醚(4∶1)洗脱，得到标题化合物(140mg)。LCMS RT＝4.54分钟。
v)3-[((叔丁氧基羰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-1，1’-联苯使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝4.55分钟。
vi)5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}[1，1’-联苯基]-3-磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.86分钟。
vii)5-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)[1，1’-联苯基]-3-磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.76分钟，ES+ve 571(MH)+。
实施例393-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-戊基苯磺酰胺乙酸盐i){3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-戊-1-炔基苯基}磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝4.77分钟。
ii){3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-戊基苯基}磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝4.7分钟。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-戊基苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.21分钟。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-戊基苯磺酰胺乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.93分钟，ES+ve 565(MH)+。
实施例403-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基己基]氧基}丁基)苯磺酰胺i)6-(丁-3-炔基氧基)己醛在150℃下，伴随剧烈搅拌并将氮气鼓泡通过溶液，将在DMSO(2ml)中的6-溴代己基丁-3-炔基醚(DE3513885A1)(525mg)加入到碳酸氢钠(1g)在DMSO(8ml)中的混合物中。把混合物在150℃下搅拌20分钟，然后使之冷却至室温，用乙醚稀释，用水洗涤。用乙醚提取水层，用稀盐酸、盐水洗涤合并的醚层，干燥(MgSO4)并蒸发至干，得到标题化合物(325mg)IR 1726cm-1MS(TSP+ve)m/z 186(M+MH4)+。
ii)(1R)-2-{[6-(丁-3-炔基氧基)己基][(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇在20℃下，将6-(丁-3-炔基氧基)己醛(434mg)和(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}乙醇(710mg)(WO/0196278)在氯仿(10ml)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(866mg)处理并在氮气下搅拌2天。用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释混合物。分离有机相，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥并经硅胶Bond洗脱柱(硅胶Bond Elut柱)(10g)上纯化，先后用二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(810mg)LCMS RT＝2.69分钟，ES+ve m/z 496(M+H)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基][(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}己基)氧基]丁-1-炔基}苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.85分钟。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺将3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基][(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}己基)氧基]丁-1-炔基}苯磺酰胺(104mg)在乙醇(50ml)中经Pearlman’s催化剂(60mg)氢化4小时，然后经10％Pd/C(100mg)氢化4天。经过滤除去催化剂并用乙醇洗涤。浓缩滤液，然后加入到SCX-2柱上，先后用甲醇、在甲醇中的0.67M氨洗脱。浓缩氨部分并经在Biotage(4g柱)层析纯化，用二氯甲烷-甲醇-在甲醇中的2M氨(50∶8∶1)洗脱，得到标题化合物(11mg)，LCMS RT＝2.34分钟，ES+ve 495(M+H)+。
实施例413-氟-5-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺i)3-氟-5-碘苯磺酰胺将3-氟-5-碘苯胺(3.06g)(WO 9623783)加入到浓盐酸(4ml)和水(4ml)的搅拌着的混合物中。加入冰乙酸(8ml)并把反应混合物冷却至-5℃。滴加亚硝酸钠(0.99g)在水(8ml)中的溶液，维持温度在-5℃和-2℃之间。加入完成后，把反应物搅拌10分钟。期间用二氧化硫气体把冰乙酸(20ml)饱和0.25小时，然后加入氯化亚铜(I)(0.353g)。把另外的二氧化硫鼓泡通过溶液，直到得到稳定的悬浮液。把混合物冷却至5℃，然后分批用以上制备的重氮盐处理。在室温下搅拌1小时后，加入冰(50g)。用乙醚(100ml)提取混合物，先后用NaHCO3溶液(2×100ml)和水(100ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，浓缩。在0℃下，把残余物溶于THF(30ml)中，加入氨水溶液(0.880；5ml)。在室温下搅拌后，在EtOAc(100ml)和水(100ml)之间分配混合物。用盐水(50ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，浓缩。经层析法纯化残余物，使用环己烷-EtOAc(5∶1然后3∶1)洗脱。蒸发该部分并用环己烷研磨残余物，得到标题化合物(0.886g)。ES-ve 299(M-H)-。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-氟苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。ES+ve 575(MH)+。
iii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-氟苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 579(MH)+。
iv)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-氟苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 553(MH)+。
v)3-氟-5-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺使用与在实施例36 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.50分钟，ES+ve 513(MH)+。
实施例425-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-3-三氟甲基苯磺酰胺i)3-溴-5-三氟甲基苯磺酰胺使用与在实施例i中描述的类似的方法制备。ES-ve 302，304(M-H)-。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-(三氟甲基)苯磺酰胺使用与在实施例6 i中描述的类似的方法制备。ES+ve 625(MH)+。
iii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-三氟甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。ES+ve 629(MH)+。
iv)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-(三氟甲基)苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。ES+ve 603(MH)+。
v)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺使用与在实施例36 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.57分钟，ES+ve 563(MH)+。
实施例433-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-甲基苯磺酰胺乙酸盐i)3-溴-5-甲基苯磺酰胺使用与在实施例41(i)中描述的类似的方法，从3-溴-5-甲基苯胺(EP303387A1)制备。LCMS RT＝2.80分钟。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.54分钟。
iii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.60分钟。
iv)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.73分钟。
v)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-甲基苯磺酰胺使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.43分钟，ES+ve 509(MH+)。
实施例44N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酸乙酸盐N2-[(3-碘代苯基)磺酰基]甘氨酰胺在21°下，将(3-碘代苯基)磺酰氯(0.303g)与甘氨酰胺盐酸盐(0.122g)和二异丙基乙基胺(0.3ml)在DMF(4ml)中搅拌24小时。把混合物蒸发至干，加入到硅胶Bond洗脱柱(硅胶Bond Elut Cartridge)(10g)上。用CH2Cl2、Et2O和EtOAc洗脱柱。得到标题化合物(0.146g)，LCMSRT＝2.36分钟，ES+ve 341(MH)+。
ii)N2-({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}磺酰基)甘氨酰胺使用与在实施例1 vii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.26分钟，ES+ve 614(MH)+。
iii)N2-({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}磺酰基)甘氨酰胺使用与在实施例1 viii中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝3.23分钟，ES+ve 618(MH)+。
iv)N-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺酰基]甘氨酸使用与在实施例1 ix中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.70分钟，ES+ve 593(MH)+。
v)N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酸乙酸盐使用与在实施例1 x中描述的类似的方法制备。LCMS RT＝2.38分钟，ES+ve 553(MH)+。
实施例453-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺i)6-溴代己基丁-3-炔基醚伴随搅拌下，将50％w/v氢氧化钠水溶液(2500ml)、1，6-二溴己烷(2610g)和四丁基溴化铵(25g)的混合物温热至50℃。然后在以确保内容物的温度不超过65℃这样的加料速度下向反应混合物中加入丁-3-炔-1-醇(500g)。把反应物在50℃下放置过夜，之后冷却至室温。向冷却的混合物中加入叔丁基甲基醚(2500ml)和盐水(2000ml)，使这些层分离。用水(2×2000ml)、盐水(1×2000ml)洗涤醚层，然后经无水MgSO4干燥。把溶液过滤，减压浓缩，得到为液体的粗产物。经使用60cm真空夹套维格罗柱在大约0.5m巴下分级蒸馏将其进一步纯化。在92-98℃下沸腾的馏分中得到产物，得到标题化合物(518g)，LC RT＝6.16，δ(CDCl3)3.55(2H，t，J 6.9Hz)，3.46(2H，t，J 6.9Hz)，3.41(2H，t，J 6.9Hz)，2.46(2H，dt，J 2.5 6.9Hz)，1.98(1H，t，J 2.5Hz)，1.86(2H，m)，1.59(2H，m)，1.46(2H，m)，1.38(2H，m)。
ii)3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁-1-炔基}苯磺酰胺在氮气氛下，将3-溴-苯磺酰胺(625g)、6-溴代己基丁-3-炔基醚(850.1g)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(62.5g)、三苯基膦(18.1g)和三乙胺(536.3g)在四氢呋喃(6250ml)中的混合物搅拌20分钟。然后加入碘化铜(I)(12.5g)，得到深红/棕色混合物，将其加热至50℃反应23小时。然后，把反应混合物冷却至室温并通过短的硅胶垫(1000g)过滤。用另外的四氢呋喃(15.6L)洗涤垫，然后减压浓缩生成的溶液，得到为粘稠油的粗产物(1382g)。将其经层析法(7kg硅胶)纯化，先后用5∶1石油醚∶乙酸乙酯、2∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脱，得到为油的标题化合物(932.9g)，LC RT＝5.69分钟，δ(DMSO-d6)7.79(1H，s)，7.76(1H，d，J 7.6Hz)，7.56(2H，m)，7.42(2H，m)，3.55(2H，t，J 6.6Hz)，3.49(2H，t，J 6.6Hz)，3.42(2H，t，J 6.6Hz)，2.68(2H，t，J 6.6Hz)，1.76(2H，m)，1.50(2H，m)，1.35(4H，m)。
iii)3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁基}苯磺酰胺在室温下，将在IMS(1900ml)中的3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁-1-炔基}苯磺酰胺(627g)与活性炭(314g)搅拌2小时，然后通过短的硅藻土垫过滤。用IMS(4300ml)洗涤过滤垫，把滤液转移至氢化容器中。加入5％铂-炭(520.1g，～50％水)，然后在氢气氛(0.2巴)下，于20℃下把反应混合物搅拌6小时。然后通过短的硅藻土垫过滤混合物，减压浓缩，得到为固体的标题化合物(499g)，LC RT＝5.66分钟，δ(DMSO-d6)7.65(1H，s)，7.64(1H，d，J 9.2Hz)，7.47(1H，m)，7.42(1H，m)，7.31(2H，s)，3.50(2H，t，J 6.9Hz)，3.34(4H，m)，2.66(2H，t，J 7.5Hz)，1.78(2H，m)，1.62(2H，m)，1.49(4H，m)，1.37(2H，m)，1.30(2H，m)。
iv)(1R)2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇在氮气下，于20℃下，将R-二苯基脯氨醇(75mg)在THF(2ml)中的溶液用硼烷-THF(1M，20.5ml)处理20分钟。加入完成后，把溶液保持在30-35℃之间反应1小时，然后在冰中冷却并在维持温度为低于5℃下，于1.5小时内加入在THF(10ml)中的2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮(DE 3513885)(3.9g)。在氮气下，把混合物搅拌另外0.5小时，然后在0℃下加入甲醇(4ml)。减压除去溶剂并经快速硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-环己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物(3.31g)，δ(CDCl3)7.15(1H，dd，J 8，2Hz)，7.03(1H，br s)，6.82(1H，d，J 8Hz)，4.85(3H，s和m)，3.61(1H，dd，J 10，4Hz)，3.50(1H，dd，J 10，9Hz)，1.54(6H，s)。
v){[(1R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙基]氧基}(三乙基)硅烷在5℃下，将三乙基甲硅烷基氯(205g)滴加入到(1R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(350g)和咪唑(108.5g)在DMF(875ml)中的搅拌着的混合物中。加入完成后，把混合物温热至15℃并在该温度下搅拌1小时。然后，向混合物中加入N-己烷(3500ml)，将其用水(3×1750ml)洗涤。经无水MgSO4干燥有机层，之后过滤并减压浓缩，得到为油的标题化合物(488.6g)，LC RT＝7.97分钟，δ(DMSO-d6)7.18(1H，d，J 8.2Hz)，7.10(1H，s)，6.75(1H，d，J 8.2Hz)，4.83(1H，m)，4.78(2H，d，J 6.9Hz)，3.55(2H，m)，1.45(6H，s)，0.84(9H，t，J 8.1Hz)，0.51(6H，m)。
vi)N-苄基-N-{(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}胺在105℃下，将{[(1R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙基]氧基}(三乙基)硅烷(130g)和苄基胺(177ml)在1，4-二噁烷(650ml)中的混合物伴随搅拌下加热过夜。然后，把混合物冷却至室温并加入水(150ml)和乙醚(1200ml)。分离这些层，用饱和氯化铵溶液(3×600ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤醚层。经无水Na2SO4干燥溶液，之后过滤并减压浓缩，得到为油的标题化合物(129.9g)，LC RT＝5.20分钟，δ(CDCl3)7.22(5H，m)，7.02(1H，d，J 8.7Hz)，6.86(1H，s)，6.68(1H，d，J 8.3Hz)，4.75(2H，s)，4.69(1H，m)，3.73(2H，s)，2.70(2H，m)，1.46(6H，s)，0.79(9H，m)，0.44(6H，m)。
vii)(1R)-2-(苄基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇在5℃下，将氟化四丁基铵(395ml，1M在THF中)滴加入到N-苄基-N-{(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}胺(129.9g)在THF(900ml)中的搅拌着的溶液中。加入完成后，把反应混合物维持在该温度下反应15分钟，之后加入水(600ml)。用乙醚(500ml)稀释生成的浆状物并过滤。用水(2×500ml)和盐水(500ml)洗涤滤液，之后经无水Na2SO4干燥。过滤生成的混合物，减压浓缩，得到固体，将其用二异丙基醚研磨，得到为固体的标题化合物(70 g)，LC RT＝3.34分钟，δ(CDCl3)7.31(5H，m)，7.09(1H，d，J 8Hz)，6.98(1H，s)，6.77(1H，d，J 8Hz)，4.82(2H，s)，4.63(1H，m)，3.83(2H，d，J 4Hz)，2.80(2H，m)，1.52(6H，s)。
viii)3-{4-[(6-{苄基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺在回流下，将3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁基}苯磺酰胺(11.1g)、(1R)-2-(苄基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(9g)和二异丙基乙基胺(8.9ml)在乙腈(28ml)中的搅拌着的混合物加热18小时。把生成的混合物冷却至室温，用乙醚(250ml)稀释，用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，之后经无水Na2SO4干燥。把悬浮液过滤并减压浓缩，得到为油的标题化合物(20g)，LC RT＝4.68分钟，δ(CDCl3)7.70(2H，m)，7.38(2H，m)，7.29(5H，m)，7.02(1H，d，J 8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.73(1H，d，J 8.3Hz)，4.79(2H，s)，4.53(1H，m)，3.87(1H，m)，3.40(5H，m)，2.69(2H，t，J 7.2Hz)，2.54(2H，m)，243(2H，m)，1.70(2H，m)，1.60(2H，m)，1.51(10H，m)，1.25(4H，m)。
ix)3-(4-{[6-(苄基{(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺在0℃下，将盐酸(80ml，1M)滴加入到3-{4-[(6-{苄基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺(20g)在乙醇(100ml)中的搅拌着的溶液中。加入完成后，把混合物在5℃下搅拌1小时，之后使之温热至室温。减压除去部分乙醇(50ml)，用乙酸乙酯(250ml)稀释剩余的混合物。然后，用水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤混合物，之后经无水Na2SO4干燥。把悬浮液过滤并减压浓缩，得到为油的标题化合物(16g)，LC RT＝4.02分钟，δ(DMSO-d6)9.15(1H，s)，7.65(1H，s)，7.64(1H，d，J 8.8Hz)，7.45(2H，m)，7.27(8H，m)，6.94(1H，dd，J 8.2Hz)，6.67(1H，d，J 8.2Hz)，4.92(1H，t，J 5.7Hz)，4.67(1H，s)，4.56(1H，m)，4.45(2H，d，J 5.7Hz)，3.61(2H，m)，3.34(2H，t，J 6.3Hz)，3.28(2H，t，J 6.2Hz)，2.66(2H，m)，2.50(2H，m)，2.39(2H，m)，1.61(2H，m)，1.50(2H，m)，1.39(4H，m)，1.16(4H，m)。
x)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺将5％Pd/C(8g，50％湿的)加入到3-(4-{[6-(苄基{(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺(16g)在IMS中的溶液中，在氢气下把混合物搅拌6小时。通过硅藻土垫过滤生成的悬浮液，然后将其用IMS(160ml)洗涤。减压浓缩合并的洗涤液，得到为油的标题化合物(12.8g)，LC RT＝3.51分钟，δ(CD3OD)7.64(1H，s)，7.61(1H，m)，7.33(2H，m)，7.20(1H，s)，7.01(1H，dd，J 2.2，8.2Hz)，6.65(1H，d，J 8.2Hz)，4.61(1H，m)，4.54(2H，s)，3.33(4H，m)，2.72(2H，m)，2.63(2H，m)，2.57(2H，m)，1.62(2H，m)，1.46(6H，m)，1.27(4H，m)。
实施例46如以下描述的那样制备以下实施例45的化合物的盐。
i)肉桂酸盐在室温下，将肉桂酸(0.3g)加入到3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺(1.0g)在甲醇(5ml)中的溶液中。把溶液搅拌5分钟，之后减压浓缩，得到浅黄色的胶状物。向胶状物中加入水(10ml)并把生成的悬浮液在室温下搅拌24小时。然后过滤悬浮液，得到为白色固体的标题化合物(0.72g)，然后将其从乙醇(5ml)中重结晶，得到白色固体(0.54g)，mp 127-128℃，δ(CD3OD)7.73(1H，s)，7.71(1H，d，J 7.5Hz)，7.50(2H，d，J 7Hz)，7.41(3H，m)，7.32(4H，m)，7.16(1H，dd，J 2.2，8.2Hz)，6.78(1H，d，J 8.2Hz)，6.49(1H，d，J 16.4Hz)，4.88(1H，dd，J 3.8，9.5Hz)，4.65(2H，s)，3.40(4H，m)，3.10(2H，m)，2.99(2H，m)，2.69(2H，t，J 7.5Hz)，1.68(4H，m)，1.55(4H，m)，1.39(4H，m)。
ii)1-羟基萘甲酸盐使用与以上举例的类似的方法，从甲醇/水中分离来制备，得到为白色固体的标题化合物，mp 60-69℃，δ(CD3OD)8.28(1H，d，J 8.2Hz)，7.85(1H，d，J 8.8Hz)，7.72(3H，m)，7.48(1H，m)，7.39(4H，m)，7.19(1H，d，J 8.8Hz)，7.16(1H，d，J 8.2Hz)，6.78(1H，d，J 8.2Hz)，4.88(1H，m)，4.65(2H，s)，3.35(4H，m)，3.10(2H，m)，2.99(2H，m)，2.66(2H，t，J7.5Hz)，1.65(4H，m)，1.51(4H，m)，1.34(4H，m)。
iii)4-苯基苯甲酸盐使用与以上举例的类似的方法，从甲醇/水中分离来制备，得到为白色固体的标题化合物，mp 134-136℃，δ(CD3OD)8.01(2H，d，J 8.1Hz)，7.73(1H，s)，7.70(1H，d，J 6.9Hz)，7.62(4H，m)，7.43(4H，m)，7.34(2H，m)，7.16(1H，dd，J 2.6，8.1Hz)，6.78(1H，d，J 8.1Hz)，4.86(1H，m)，4.64(2H，s)，3.42(4H，m)，3.08(2H，m)，2.98(2H，t，J 7.5Hz)，2.71(2H，t，J 7.5Hz)，1.70(4H，m)，1.57(4H，m)，1.40(4H，m)。
iv)三苯基乙酸盐使用与以上举例的类似的方法，从甲醇/水中分离来制备，得到为白色固体的标题化合物，mp 99-102℃，δ(CD3OD)7.74(1H，s)，7.70(1H，d，J 6.2Hz)，7.42(2H，m)，7.32(1H，s)，7.27(6H，m)，7.19(6H，m)，7.13(4H，m)，6.77(1H，d，J 8.2Hz)，4.85(1H，dd，J 4.4，9.4Hz)，4.65(2H，s)，3.42(4H，m)，3.04(2H，m)，2.94(2H，t，J 7.5Hz)，2.72(2H，t，J 7.5Hz)，1.70(4H，m)，1.57(4H，m)，1.40(4H，m)。
v)4-甲基肉桂酸盐使用与以上举例的类似的方法，从甲醇/水中分离来制备，得到为白色固体的标题化合物，mp 110-113℃，δ(CD3OD)7.73(1H，s)，7.71(1H，d，J 7.5Hz)，7.39(6H，m)，7.16(3H，m)，6.78(1H，d，J 8.2Hz)，6.45(1H，d，J 15.7Hz)，4.88(1H，dd，J 3.8，10.0Hz)，4.65(2H，s)，3.40(4H，m)，3.10(2H，m)，2.99(2H，m)，2.68(2H，t，J 7.5Hz)，2.31(3H，s)，1.68(4H，m)，1.55(4H，m)，1.39(4H，m)。
vi)4-甲氧基肉桂酸盐使用与以上举例的类似的方法，从甲醇/水中分离来制备，得到为白色固体的标题化合物，mp 115-118℃，δ(CD3OD)7.73(1H，s)，7.71(1H，d，J 6.9Hz)，7.40(5H，m)，7.35(1H，s)，7.16(1H，d，J 8.2Hz)，6.89(2H，d，J 8.8Hz)，6.78(1H，d，J 8.8Hz)，6.37(1H，d，J 16.4Hz)，4.88(1H，dd，J 3.2，10.0Hz)，4.65(2H，s)，3.78(3H，s)，3.40(4H，m)，3.10(2H，m)，2.99(2H，m)，2.68(2H，t，J 7.5Hz)，1.68(4H，m)，1.55(4H，m)，1.39(4H，m)。
vii)3-(2-萘基)-2-萘甲酸盐使用与以上举例的类似的方法，从甲醇/水中分离来制备，得到为白色固体的标题化合物，mp 139-144℃，δ(CD3OD)7.91(1H，s)，7.83(3H，m)，7.72(3H，m)，7.59(1H，d，J 15.7Hz)，7.47(2H，m)，7.41(2H，m)，7.34(1H，s)，7.16(1H，dd，J 2.5，8.1Hz)，6.78(1H，d，J 8.1Hz)，6.62(1H，d，J 16.4Hz)，4.85(1H，m)，4.65(2H，s)，3.40(4H，m)，3.08(2H，m)，2.98(2H，m)，2.70(2H，t，J 7.5Hz)，1.69(4H，m)，1.56(4H，m)，1.39(4H，m)。
实施例473-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺i)7-溴代庚基丙-2-炔基醚维持在温度低于30℃下，将25％(w/w)NaOH水溶液(700ml)加入到炔丙醇(70g)、溴化四丁基铵(3.5g)和1，7-二溴庚烷(322g)的搅拌着的混合物中。在60℃下，把反应混合物加热5小时，然后使之冷却至室温并搅拌过夜。加入乙醚(350ml)和水(280ml)，搅拌混合物并使之稳定。用乙醚(210ml)提取水层，合并有机层，干燥(MgSO4)。浓缩溶液，得到280g的粗品物料。经Biotage(800g)层析纯化140g的粗品，先后用石油醚、石油醚∶乙酸乙酯(100∶1随后100∶1.5)洗脱，得到标题化合物(49.6g)。
NMR-300MHz-δ(CDCl3)-4.05(2H，d，J 2Hz)，3.45(2H，t，J 6.5Hz)，3.35(2H，t，J 7Hz)，2.35(1H，s)，1.8(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(4H，m)。
ii)3-{3-[(7-溴代庚基)氧基]丙-1-炔基}苯磺酰胺在氮气下，于55±5℃下，将在THF(250ml)中的7-溴代庚基丙-2-炔基醚(55.1g)于大约8小时内滴加入到3-溴代苯磺酰胺(43.5g)、PdCl2(PPh3)2(6.48g)、PPh3(1.45g)、CuI(1.4g)和Et3N(52ml)在THF(250ml)中的搅拌着的混合物中，然后把混合物加热另外大约15小时。冷却反应物，通过硅藻土过滤并用THF洗涤固体。浓缩溶液，经快速硅胶(600g)层析纯化产物，用石油醚∶乙酸乙酯(比率从19∶1-7∶3的范围连续变化)洗脱，得到标题化合物(33g)-LC RT＝5.85分钟。
NMR-300MHz-δ(CDCl3)-7.95(1H，t，J 1.5Hz)，7.78(1H，dt，J 8，2Hz)，7.55(1H，dt，J 7.75，2Hz)，7.40(1H，t，J 8Hz)，5.0(2H，br s)，4.3(2H，s)，3.4(2H，t，J 6.5Hz)，3.35(2H，t，J 7.25Hz)，1.75(2H，m)，1.55(2H，m)，1.3(4H，m)。
iii)3-{3-[(7-溴代庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺将3-{3-[(7-溴代庚基)氧基]丙-1-炔基}苯磺酰胺(29.4g)溶于工业甲基化酒精(IMS)(300ml)中。加入纽恰尔牌活性炭(15g，50％w/w)并把悬浮液在室温下搅拌大约1.5小时。滤除活性炭并用IMS(60ml)洗涤滤液后，然后把溶液用两个分开的批次处理每批加入5％Pd/C催化剂(11.25g，50％湿的)，把混合物在大气压和温度下氢化大约1-2小时，滤除催化剂，用IMS(大约10ml)冲洗，浓缩滤液，得到为固体的粗产物，将其从二异丙基醚(100ml)中重结晶，得到为固体的标题化合物(15.1g)-LC RT＝5.91分钟。
NMR-300MHz-δ(CDCl3)-7.75(2H，m)，7.45(2H，m)，4.9(2H，br s)，3.42(6H，m)，2.8(2H，t，J 7.5Hz)，1.9(4H，m)，1.65-1.55(4H，m)，1.5-1.3(4H，m)。
iv)3-{3-[(7-{苄基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺将(1R)-2-(苄基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(55.8g)、3-{3-[(7-溴代庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺(63.65g)、N，N-二异丙基乙基胺(55ml)和乙腈(200ml)的混合物搅拌并在N2下，于回流下加热21小时。把混合物冷却至室温，然后加入乙醚(1000ml)和水(500ml)并搅拌混合物。先后用水(500ml)、饱和盐水(500ml)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)。浓缩溶液，经快速硅胶(1000g)层析纯化产物，用石油醚∶乙酸乙酯(比率从4∶1-1∶1的范围连续变化)洗脱，得到标题化合物(97.7g)-LC RT＝1.54分钟。
δ(DMSO-d6)-7.75(2H，m)，7.45(1H，t，J 8Hz)，7.4(1H，m)，7.35(2H，s)，7.25(5H，m)，7.05(1H，d，J 8.5Hz)，7.0(1H，s)，6.7(1H，d，J 8.5Hz)，4.9(1H，br s)，4.78(2H，s)，4.6(1H，m)，3.65(1H，d，J 13.8Hz)，3.55(1H，d，J13.8Hz)，3.4(1H，br s)，3.3(4H，m)，2.7(2H，m)，2.55(2H，m)，2.4(2H，m)，1.85(2H，m)，1.45(8H，m)，1.35(2H，m)，1.25(2H，m)，1.15(4H，m)。
v)3-(3-{[7-(苄基{(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺保持在温度低于15℃下，向3-{3-[(7-{苄基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺(97.2g)在IMS(417ml)中的搅拌着的冰冷却的溶液中逐渐加入1M盐酸水溶液(417ml)。然后，把混合物在室温下搅拌大约5小时。然后向混合物中加入饱和碳酸氢钠(417ml)和乙酸乙酯(1000ml)。分离出有机层，用水(400ml)、盐水(400ml)洗涤，最后干燥(Na2SO4)。真空浓缩，得到标题化合物(87.9g)-LC RT＝4.01分钟。
δ(CDCl3)-7.75(1H，br s)，7.70(1H，m)，7.4-7.25(8H，m)，7.0(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，s)，6.75(1H，d，J 8Hz)，4.7(2H，s)，4.55(1H，m)，3.9(1H，d，J 13Hz)，3.55(1H，d，J 13Hz)，3.4(4H，m)，2.75(2H，t，J 7.5Hz)，2.65(1H，m)，2.55(2H，d，J 7Hz)，2.45(1H，m)，1.87(2H，m)，1.55(4H，m)，1.3(6H，m)。
vi)3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺在大气压和环境温度下，将在甲醇(800ml)中的3-(3-{[7-(苄基{(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺(87.2g)经5％Pd/C催化剂(28g，50％湿的)氢化。经通过Hyflo垫过滤除去催化剂并真空浓缩滤液，得到标题化合物(64.4g)-LC RT＝3.46分钟。
δ(DMSO-d6)-7.65(2H，m)，7.45(2H，m)，7.25(1H，s)，6.95(1H，dd，J 8，2Hz)，6.67(1H，d，J 8Hz)，5.0(2H，br m)，4.45(3H，m)，3.35(4H，m)，3.15(2H，m)，2.7(2H，m)，2.55-2.45(4H，m)，1.8(2H，m)，1.5(2H，m)，1.35(2H，m)，1.25(6H，m)。
实施例48(i)3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺(E)-3-(萘-2-基)-2-丙烯酸盐在室温下，伴随搅拌下，将3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺(1g)用乙醇(6ml)处理并加入(E)-3-(萘-2-基)-2-丙烯酸(0.39g)。把混合物加热至大约60℃，直到形成溶液。把溶液冷却至室温，加入标题化合物的晶种。将混合物老化65小时，过滤产物，用乙醇(1ml)洗涤并干燥，得到标题化合物(1.05g)，M Pt.＝135℃-146℃。
δ(MeOH-d4)-7.95(1H，s)，7.87(3H，m)，7.75(3H，m)，7.60(1H，d，J 16Hz)，7.45(5H，m)，7.40(1H，m)，6.8(1H，d，J 8Hz)，6.65(1H，d，J 16Hz)，4.9(1H，m)，4.65(2H，s)，3.4(4H，m)，3.12(2H，m)，3.05(2H，br t，J 8Hz)，2.75(2H，t，J 8Hz)，1.87(2H，m)，1.72(2H，m)，1.56(2H，m)，1.40(6H，m)。
或者将溶解在甲醇(10ml)中的3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺(0.5g)用(E)-3-(萘-2-基)-2-丙烯酸(0.194g)处理。把澄明的溶液蒸发至干并再次溶于乙醇(3ml)中，加热至回流。使溶液冷却至室温并在48小时后过滤产物，用乙醇(2ml)洗涤并干燥，得到标题化合物(0.58g)，M Pt.135-146℃。
(ii)4-苯基苯甲酸盐以与先前实施例相似的方式，制备标题盐(0.5g)。该产物的XRPD模式显示在

图1中。δ(MeOH-d4)8.05(2H，d，J 8Hz)，7.75(2H，m)，7.65(4H，m)，7.45(4H，m)，7.35(2H，m)，7.17(1H，d，J 8Hz)，6.8(1H，d，J 8Hz)，4.9(s)，4.65(2H，s)，3.42(4H，m)，3.12(2H，m)，3.02(2H，m)，2.80(2H，t，J 8Hz)，1.90(2H，m)，1.72(2H，m)，1.55(2H，m)，1.40(2H，brs)。
(iii)三苯基乙酸盐以相似的方式，制备标题盐(0.485g)。该产物的XRPD模式显示在图2中。
δ(MeOH-d4)7.86(2H，m)，7.58(2H，m)，7.48(1H，m)，7.42(6H，m)，7.35(6H，m)，7.27(4H，m)，6.92(1H，d，J 8Hz)，5.00(m)，4.78(2H，s)，3.55(4H，m)，3.50(1H，s)，3.20(2H，m)，3.10(2H，m)，2.92(2H，m)，2.05(2H，m)，1.80(2H，m)，1.72(2H，m)，1.5(6H，m)。
(iv)4-苯基肉桂酸盐以相似的方式制备标题盐(0.243g)。该产物的XRPD模式显示在图3中。δ(MeOH-d4)7.7(2H，m)，7.55(6H，m)，7.35(5H，m)，7.29(2H，m)，7.1(1H，d，J 8Hz)，6.75(1H，d，J 8Hz)，6.56(1H，d，J 15.5Hz)，4.85(m)，4.60(2H，s)，3.35(4H，m)，3.05(2H，m)，2.95(2H，m)，2.7(2H，t，J 8Hz)，1.8(2H，m)，1.65(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(6H，br s)。
(v)Sulphamate盐以相似的方式制备标题盐(0.56g)。该产物的XRPD模式显示在图4中。
(vi)Sulphanilate盐以相似的方式制备标题盐(0.52g)。该产物的XRPD模式显示在图5中。M Pt 117℃-123℃。
δ(MeOH-d4)7.65(1H，s)，7.62(1H，d，J 7Hz)，7.45(2H，m)，7.35(2H，m)，7.25(1H，s)，7.05(1H，d，J 7Hz)，6.7(1H，d，J 8Hz)，6.55(2H，d，J 8Hz)，4.9(m)，4.55(2H，s)，3.33(4H，m)，3.05(2H，m)，2.95(2H，t，J 8Hz)，2.65(2H，t，J 8Hz)，1.8(2H，m)，1.6(2H，m)，1.48(2H，m)，1.3(6H，brs)。
实施例49N2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酰胺乙酸盐i)N2-[(3-碘代苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺在氮气下，于21°下，将N2-[(3-碘代苯基)磺酰基]甘氨酰胺(0.14g)与氢化钠(60％油悬浮液，0.02g)在DMF(2ml)中搅拌15分钟。加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.08ml)并继续搅拌1.5小时。把混合物倾入到pH6.4磷酸盐缓冲液中并将产物用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，加入到在含甲醇的二氯甲烷中的硅胶Bond洗脱柱(硅胶Bond Elut Cartridge)(5g)上。用二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯洗脱柱，得到标题化合物(0.16g)，LCMSRT＝3.49分钟。
ii)N2-[(3-{4-[(6-碘代己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺化合物和N2-[(3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(55∶45)在氮气下，将N2-[(3-碘代苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(0.16g)与6-溴代己基丁-3-炔基醚(0.086g)在乙腈(2ml)和二异丙基乙基胺(2ml)中搅拌10分钟。加入碘化亚铜(0.01g)二氯代双(三苯基膦)钯(0.02g)并继续搅拌2小时。把溶液蒸发至干并加入到在二氯甲烷中的Bond洗脱柱(Bond Elut柱)(5g)上。用二氯甲烷和乙醚洗脱柱，得到标题化合物(0.165g)，LCMS RT 3.93分钟(溴化物)和4.02分钟(碘化物)。
ii)2-叠氮基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮将在DMF(300ml)中的2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮(Glaxo DE 3513885，1985)(52g)用叠氮化钠(12.24g)处理并把混合物在20℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，得到标题化合物(39.11g)。TSP+ve 248(MH)+。
iii)(1R)-2-叠氮基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇将在甲苯中的R-(+)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine溶液(1M，7.5ml)加入到THF(75ml)中并把溶液在0℃下稀释。加入硼烷-THF复合物(1M溶液在THF中，125ml)，把混合物在氮气下搅拌1 5分钟。在5℃下，于1.5小时内滴加2-叠氮基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮(24.7g)在THF(250ml)中的溶液。把混合物搅拌另外1小时，然后用2M HCl(100ml)小心处理。用乙醚提取反应混合物，用2M HCl、NaHCO3、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)。经蒸发除去溶剂并把残余物在Biotage柱层析，用乙醚-石油醚(40-60℃)(1∶9；1∶1)洗脱，得到标题化合物(16.99g)。ES+ve 250(MH)+。
iv)(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇将(1R)-2-叠氮基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(16.99g)经在乙醇(300ml)中的10％Pd-C(1g)氢化。经过滤收集结晶，用乙醇洗涤。减压蒸发合并的洗涤液，用乙醚研磨残余物，得到标题化合物(5.86g)。将母液在Biotage柱层析，用甲苯∶乙醇∶氨水溶液(85∶14∶1)洗脱，得到另外批次的标题化合物(5.99g)。LCMSRT＝1.68分钟，ES+ve 206(MH-H2O)+。
vi)N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基)己基)氧基]丁-1-炔基)苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺在21°下，将(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(0.134g)与N2-[(3-{4-[(6-碘代己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺化合物和N2-[(3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺酰基]N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(55∶45)(0.165g)在DMF(3ml)中搅拌4天。把混合物蒸发至干，加入到在乙酸乙酯中的硅胶Bond洗脱柱(硅胶Bond Elut Cartridge)(5g)上。将其先后用乙酸乙酯和在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱，得到标题化合物(0.081g)，LCMS RT＝3.04分钟。
vii)N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺在氢气下，将N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(0.09g)与氧化铂(0.023g)在乙醇(20ml)中搅拌3.5小时。通过硅藻土滤除催化剂，用乙醇沥滤滤饼。蒸发合并的滤液，得到标题化合物(0.091g)，LCMSRT＝3.10分钟。
viii)N2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酰胺乙酸盐于80°下，在回流冷凝下，将N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(0.091g)在乙酸(2ml)和水(1ml)中搅拌3.5小时。把溶液蒸发至干，用甲醇再蒸发两次，得到胶状物。将残余物溶于甲醇中并加入到两个20×20cm制备型硅胶涂布的板(1mm厚)上。使板在二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨溶液25∶8∶1中展开，蒸发主要谱带的洗脱液，得到胶状物。将其溶于乙酸(2ml)中并蒸发至干，用甲醇再次蒸发，得到标题化合物(0.019g)，LCMS RT＝2.31分钟，ES+ve 552(MH)+。
实施例506α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲基酯非溶剂化形式1(a)6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸在＜5℃下，于大约40分钟内，将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸(按照在GB2088877B中描述的方法制备)(18g，43.64mmol)在无水二氯甲烷(200ml)和三乙胺(15.94ml，114mmol)中的溶液用2-呋喃甲酰氯(11.24ml，114mmol)在无水二氯甲烷(100ml)中的溶液处理。把溶液在＜5℃下搅拌30分钟。经过滤收集生成的固体，用3.5％碳酸氢钠水溶液、水、1M盐酸和水连续洗涤并在60℃下真空干燥，得到乳白色固体。用3.5％碳酸氢钠溶液、水、1M盐酸、水连续洗涤二氯甲烷滤液，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到乳白色固体，将其与以上分离的固体合并。把合并的固体(26.9g)悬浮于丙酮(450ml)中并搅拌。加入二乙胺(16.8ml，162mmol)，将混合物在室温下搅拌4.5小时。浓缩混合物，经过滤收集沉淀并用小量丙酮洗涤。合并洗涤液和滤液，浓缩并加入到硅胶Biotage柱上，将其用24∶1氯仿∶甲醇洗脱。合并含有更高极性组分的部分并蒸发，得到乳白色固体。将其与以上分离的固体合并并真空干燥，得到浅米色固体(19.7g)。将其溶于温水中，用浓盐酸把pH调节至2并用乙酸乙酯提取混合物。干燥(Na2SO4)有机提取液并蒸发，在50℃下干燥后，得到为乳白色固体的(18.081g，82％)LCMS保留时间3.88分钟，m/z 507 MH+，NMR δ(CDCl3)包括7.61(1H，m)，7.18-7.12(2H，m)，6.52(1H，dd，J 4，2Hz)，6.46(1H，s)，6.41(1H，dd，J10，2Hz)，5.47和5.35(1H，2m)，4.47(1H，bd，J 9Hz)，3.37(1H，m)，1.55(3H，s)，1.21(3H，s)，1.06(3H，d，J 7Hz)。
将部分(a)产物的悬浮液(2.5g，4.94mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中并加入碳酸氢钠(465mg，5.53mmol)。把混合物在-20℃下搅拌并加入溴氟甲烷(0.77ml，6.37mmol)，把混合物在-20℃下搅拌2小时。加入二乙胺(2.57ml，24.7mmole)并把混合物在-20℃下搅拌30分钟。把混合物加入到2M盐酸(93ml)中并搅拌30分钟。加入水(300ml)，经过滤收集沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到白色固体，将其从丙酮/水中重结晶(得到6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲基酯的丙酮溶剂合物)并在50℃下真空干燥，得到标题化合物(2.351g，88％)LCMS保留时间3.66分钟，m/z 539 MH+，NMR δ(CDCl3)包括7.60(1H，m)，7.18-7.11(2H，m)，6.52(1H，dd，J 4.2Hz)，6.46(1H，s)，6.41(1H，dd，J 10，2Hz)，5.95和5.82(2H，dd，J 51，9Hz)，5.48和5.35(1H，2m)，4.48(1H，m)，3.48(1H，m)，1.55(3H，s)，1.16(3H，s)，1.06(3H，d，J 7Hz)。
实施例516α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲基酯使用与对实施例50描述的类似的方法制备实施例51LCMS保留时间3.51分钟，m/z 570 MH+。
生物活性采用人β2肾上腺素受体转染的蛙黑色素细胞，测定上述化合物的效力。将细胞与褪黑激素一起孵育以诱导色素聚集。通过化合物作用于人β2肾上腺素受体诱导色素扩散。通过它们诱导穿过黑色素细胞单层的透光度的变化(色素扩散的结果)的能力，评价试验化合物的β2激动剂活性。在人β2肾上腺素受体上，实施例1-49的化合物具有1μM以下的IC50值。
采用人β1肾上腺素受体或人β3肾上腺素受体转染的中国仓鼠卵巢细胞，测定在其它的人β2肾上腺素受体亚型上的效力。通过测定细胞内cAMP的变化评价激动剂活性。
形成本申请部分的说明书和权利要求书可以用作关于任何在后申请的优先权的基础。这样的在后申请的权利要求书可以涉及在此描述的任何特征或特征的组合。它们可以采用产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且可以包括(借助于实施例但不限于此)以下权利要求。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物， 其中m为2-8的整数；n为3-11的整数；前提是m+n为5-19；R1为-XSO2NR6R7其中X为-(CH2)p-或者C2-6亚链烯基；R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C(O)NR8R9、苯基，和苯基(C1-4烷基)-，或者R6和R7与它们结合的氮一起，形成5-、6-或者7-元含氮环，并且R6和R7每一个由一个或者两个选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9或者5-、6-或者7-元杂环的基团任选取代；R8和R9独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-；和p为0-6的整数；R2和R3独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、苯基和C1-6卤代烷基；和R4和R5独立选自氢和C1-4烷基，前提是R4和R5中的碳原子的总数不多于4。
2.一种式(Ia)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物， 其中R1为在权利要求1中对式(I)的定义。
3.一种式(Ib)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物， 其中R1为在权利要求1中对式(I)的定义。
4.一种权利要求1或权利要求2的化合物，它选自3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2R/S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；及其盐、溶剂合物，和生理学上的功能衍生物。
5.一种权利要求1或权利要求3的化合物，它选自3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；3-(3-{[7-({(2S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；3-(3-{[7-({(2R/S)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；及其盐、溶剂合物，和生理学上的功能衍生物。
6.一种权利要求1-5中任何一项的化合物，其中化合物以与选自肉桂酸、取代肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯代苯甲酸和4-苯基苯甲酸的药学上可接受的酸形成的盐的形式存在。
7.一种用于在哺乳动物，例如人中预防或治疗临床疾病的方法，对所述疾病而言选择性β2-肾上腺素受体激动剂是有效的，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1-5中任何一项的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或生理学上的功能衍生物。
8.一种权利要求1-5中任何一项的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或生理学上的功能衍生物，它用于医学治疗。
9.一种药用制剂，它包含权利要求1-5中任何一项的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或生理学上的功能衍生物，和药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选一种或更多种其它的治疗成分。
10.一种组合物，它包含权利要求1-5中任何一项的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或生理学上的功能衍生物，和一种或更多种其它的治疗成分。
11.一种权利要求10的组合物，其中其它的治疗成分为PDE4抑制剂或抗胆碱能药或皮质类固醇。
12.一种组合物，它包含权利要求1-5中任何一项的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或生理学上的功能衍生物，以及6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲基酯。
13.权利要求1-5中任何一项的结构式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或生理学上的功能衍生物在制备用于预防或治疗选择性β2-肾上腺素受体激动剂对其有效的临床疾病的药物中的用途。
14.一种用于制备权利要求1-5中任何一项的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其盐、溶剂合物、或生理学上的功能衍生物的方法，该方法包括(a)将保护的中间体，例如式(II)或其盐或溶剂合物脱保护， 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如对式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物所定义，和R8、R9和R10每一个独立为氢或者保护基团，前提是R8、R9和R10中至少一个为保护基团；(b)用式(XIII)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如对式(I)或(Ia)的化合物的定义和L2为离去基团，使式(XII)的胺的烷基化， 其中R8、R9和R10每一个独立为氢或者保护基团；(c)使式(XVII)的化合物 其中R8、R9和R14如上所定义和L4为离去基团，与式(XVIII)的胺反应， 其中R1-R5、R10、m和n如上所定义；或(d)从式(IIa)化合物除去手性助剂， 其中R1-R5、R8、R9、m和n如上所定义和R15表示手性助剂；随后以任何顺序进行以下步骤(i)任选除去任何保护基团；(ii)自对映体的混合物中任选分离对映体；(iii)把产物任选转变为其相应的盐、溶剂合物或者生理学上的功能衍生物。
15.一种选自式(II)、(III)和(IV)的新的中间体。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物、涉及它们的制备方法、涉及含它们的药用组合物，和涉及它们在医疗中的用途，尤其是它们在预防和治疗呼吸系统疾病中的用途。
文档编号A61P1/04GK1501911SQ02807923
公开日2004年6月2日 申请日期2002年2月11日 优先权日2001年2月14日
发明者K·比加迪克, D·M·科, D·D·埃德尼, A·哈尔顿, B·E·卢克, M·J·蒙泰斯, R·J·穆尔, R·帕特尔, P·A·普罗克皮欧, S.B.冈特里普, K 比加迪克, 卢克, 囟, 埃德尼, 普罗克皮欧, 特里普, 科, 穆尔, 蒙泰斯 申请人:葛兰素集团有限公司