专利名称：治疗或预防产胰岛素细胞的移植排斥反应的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗或预防产胰岛素细胞移植排斥反应的方法，尤其是涉及治疗或预防胰岛移植排斥反应的方法。
I型糖尿病是由胰腺胰岛内的产胰岛素的β细胞的进行性的自身免疫性损害而引起。目前，每天多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗，仍然是大多数糖尿病患者选择的治疗方法。强化胰岛素治疗能够减少继发的并发症的发病率，但是效果并不是绝对的，而且还增加了患者严重低血糖发作的机会。
在糖尿病患者中，用胰岛移植替代患病的腺组织，相比胰腺器官移植明显是更安全的方法，对于I型糖尿病患者，尽管强化了胰岛素治疗，但是仍不能完全控制葡萄糖水平，研究应用胰岛移植作为该类患者的治疗方法已经超过10年。
胰岛移植的大部分操作方法已经在肾移植中实施，受者接受一个免疫抑制治疗方案，包括抗淋巴细胞球蛋白进行抗体诱导，以及环孢素、硫唑嘌呤和糖皮质激素进行终生治疗，参见Brendel等人，International IsletTransplant Registry Report，Giessen，Germany，1999，第1-20页。
然而，由于排斥反应、自身免疫反应的重建、原发性无功能(PNF)，以及常规免疫抑制药物的致糖尿病性，即使应用免疫抑制治疗方案，胰岛的植活(engraftment)仍困难。尤其，前炎性介质对胰岛的功能有害，并且可以导致早期胰岛的丧失或移植的原发性无功能，所述介质由激活的肝内巨噬细胞和内皮细胞产生，而后输入到胰岛。
因此，在非人的灵长类动物(狒狒、恒河猴和猕猴)中，为了达到胰岛素自主再生，据估计每公斤体重的受体需要超过10,000胰岛等同物(IEQ)，参考Kenyon等，Diabetes，48，第8132-8137页，1999；对于人，则参考Shapiro等，The New England J.of Med.，343(4)，第230-238页，2000。
Yamasaki和同事们已经报告在雄性大鼠延长了胰岛的同种异体移植的存活时间，最多达到20天，他们在移植前和移植当天给予FTY720，并用链脲佐霉素使血糖升高，Cell Transplantation，Vol.7，No.4，第403-406页(1998)。
Kenyon和同事们在人和几个糖尿病动物模型(包括啮齿动物、狗、猕猴、恒河猴和狒狒)中，应用包含有抗CD154的免疫抑制治疗方案，证明胰岛的移植导致高血糖症的消失和长期独立的胰岛素产生(Kenyon等，Diabetes，48，第8132-8137页，1999)。
Shapiro和同事们最近报告，曾经有严重低血糖症和不稳定代谢病史的I型糖尿病患者，给予无糖皮质激素的免疫抑制治疗方案(包括雷帕霉素(即西罗莫司)、他克罗姆和达昔单抗(即IL-2受体的人源化抗体)，并实施胰岛移植获得了良好的效果。七个接受胰岛同种异体移植的患者，全部变成胰岛素独立型。所报告的患者，最长跟踪到移植后17个月，参考Shapiro等，NEJM343230-238(2000)。
然而，人们仍需要改进治疗方法，以达到改善产胰岛素细胞的植活，如改善生活质量的胰腺胰岛的植活。
同时给予胰岛移植受体加速淋巴细胞归巢剂(“ALH”)和一个或多种与ALH具有不同作用机理的免疫抑制剂，可以有效地治疗或预防胰腺胰岛细胞的移植排斥反应，尤其是延长I型糖尿病移植患者的胰岛素独立性。
在具体的实施方案中，本发明包括在产胰岛素细胞移植受体中治疗或预防产胰岛素细胞移植排斥反应的方法，该方法包括同时给予所述受体有效剂量的加速淋巴细胞归巢剂(ALH)和一种或更多种选自下面的化合物，所述化合物包括IL-2受体的抗体、大环内酯类的免疫抑制剂和可溶性人补体抑制剂。本发明的联合给药治疗方法优选无糖皮质激素。
在本发明优选的联合给药中，包括ALH剂、IL-2受体的抗体和大环内酯类的免疫抑制剂。任选这样的治疗方法中还包括可溶性人补体抑制剂。
本发明联合用药的治疗方法促进了植活、延长了胰岛素独立性，以及延长了同种异体移植物或异种移植物的产胰岛素细胞的存活时间。本发明治疗方法的特别优点为促进了单一供体的移植，通过有效减少需提供给患者的、具有产胰岛素功能的细胞群的移植细胞的数量，使单一供体移植与多供体移植相比，具有更少的临床挑战性。例如，本发明的治疗方法能够将所需的胰岛等同物(IEQ)的数量减少到每个受体5,000mg/kg或更少。
“胰岛素独立性”是指通过静脉血糖耐受试验测定内生胰岛素水平，研究对象在正常葡萄糖耐受范围内。
“产胰岛素细胞”是指胰岛(包括同源和异源)和其他适合的分泌胰岛素的细胞或细胞系，如胰岛素分泌细胞衍生或克隆的干细胞。
除了上面所述，另外本发明也提供1.游离或药学上可接受的盐形式的ALH剂与一种或更多种选自下面的化合物联合在治疗或预防产胰岛素细胞移植的排斥反应中的用途，所述化合物包括IL-2受体的抗体、大环内酯类的免疫抑制剂以及可溶人的补体抑制剂。
2.药物联合，该联合包括a)游离或药学上可接受的盐形式的ALH；b)一种或更多种选自下面的化合物，所述化合物包括IL-2受体的抗体、大环内酯类的免疫抑制剂以及可溶人的补体抑制剂。
术语“药物联合”在此尤指不固定的联合，如各活性成分作为独立的药物没有特别限制地同时地、并发地或相继地给予患者，以提供患者体内治疗学上有效水平的各成分。每一种活性成分以药物组合物形式给药，如将活性成分与一种或更多种药学上可接受的稀释剂或载体一起配制。
3.如上所述的药物组合物在上述治疗方法中的用途。
4.游离形式或药学上可接受的盐形式的ALH剂与一种或更多种选自下面的化合物联合在制备用于治疗或预防产胰岛素细胞移植受体的产胰岛素细胞移植排斥反应的药物中的用途，所述化合物包括IL-2受体的抗体、大环内酯类的免疫抑制剂以及可溶人的补体抑制剂。
ALH剂优选与大环内酯类的免疫抑制剂联合用药，可任选包括可溶性人补体抑制剂；另外，ALH剂也可与大环内酯类的免疫抑制剂以及IL-2受体的抗体一起联合用药，并可任选包括可溶性人补体抑制剂。
本发明的ALH剂为鞘氨醇激酶磷酸化的化合物，在S1P受体该类化合物为磷酸化形式的有效的激动剂，调节淋巴细胞运输，如多球壳素的合成类似物或ISP-1，子囊菌Isaria sinclairii的自然代谢物。ALH剂的实例包括2-氨基丙烷-1，3-二醇类化合物，如游离形式或药学上可接受的盐形式的式I的化合物 其中R1为具有12至22个碳原子的可任选取代的直链或支链碳链，该碳链可任选被任选取代的亚苯基间隔，R2为H或下式的残基 其中，R6为H或被1、2或3个卤素原子任选取代的C1-4烷基，R7为H或被卤素原子任选取代的C1-4烷基，R3为H或C1-4烷基；且R4和R5每一个独立为H、被卤素任选取代的C1-4烷基或酰基。
若R1碳链为被取代的，则优选取代基为卤素、硝基、氨基、羟基或羧基。若碳链被任选取代的亚苯基间隔，则优选该碳链是未取代的。若所述亚苯基部分是取代的，则优选取代基为卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基。酰基可以为R-CO-残基，其中R为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。
优选如下定义的式I化合物，其中R1为直链或支链的、优选直链的13至20个碳原子的烷基，被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基任选取代，更优选如下定义的式I化合物，R1为直链或支链的C6-14烷基取代的苯基烷基，所述C6-14烷基由卤素任选取代，并且所述烷基部分为羟基任选取代的C1-6烷基。更优选如下定义的式I化合物，R1为苯基-C1-6烷基，在苯环上由一个直链或支链的、优选直链的C6-14烷基取代。所述C6-14烷基链可以位于邻位、间位或对位，优选位于对位。
优选R2至R5每一个都为H。
若式I的化合物分子中有一个或更多个不对称中心，则本发明包含各种旋光异构体，还包含外消旋物、非对映异构体和它们的混合物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐形式的实例包括无机酸盐类，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；有机酸盐类，如乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐以及苯磺酸盐，或者适当时还包括金属盐类，如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐；与胺如三乙胺形成的盐以及二元氨基酸如赖氨酸形成的盐。本发明方法中的化合物和盐包含水合物和溶剂合物形式。
优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特别优选发明中所用的ALH化合物为FTY720，即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，包括游离形式或药用盐形式，如盐酸盐，如下图所示 其中R2为H，或它的相应的磷酸盐，其中R2为 包括游离形式或药学上可接受的盐形式。
本发明的ALH化合物、其取代基和变体以及制备所述化合物的方法可在如下文献中找到U.S.专利5,604229和6,004,565、EP-A-1,002,792和WO 02/18395A，将所有这些文献的全部内容并入此文作参考。
FTY720是一个新的免疫调节剂，可以增加淋巴细胞对归巢趋化因子的反应性。原初细胞是隐蔽的；血的CD4和CD8 T细胞以及B细胞被刺激，进入淋巴结(LN)和淋巴集结(PP)，细胞渗入移植器官内受到抑制。然而，FTY720不削弱淋巴系统内的淋巴细胞激活、扩展和记忆，因此不抑制全身感染的免疫性。
本发明的抗IL-2受体的抗体，优选为对IL-2受体即CD25有高度亲和力的抗体。适合的抗体包括天然的或重组的抗体，包括重组嵌合的抗体和人源化抗体，以及包含一个天然抗体(即Fv)结合的结构域的重组单链多肽，如巴利昔单抗(SimulectTM)，是一个嵌合抗体，包含有鼠的单克隆抗体CHI-621的可变域和人的IgG1域，参见EP 449,769，其相关内容并入此处作参考，或达昔单抗(ZenapaxR)，参见WO 90/07,861，其相关内容并入此处作参考。特别优选的抗体为巴利昔单抗。
“大环内酯类免疫抑制”指雷帕霉素(即西罗莫司)和它的免疫抑制衍生物。尤其重要的是雷帕霉素衍生物，该类衍生物在40位上被取代(依据所用命名法的不同或者为42位或43位)，如在U.S专利5,258,389和WO94/09010所描述的40-O-取代的雷帕霉素衍生物，尤其是40-O-烷基化的雷帕霉素衍生物，其中40-O-取代基可为羟烷基化的，如40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素，即依维莫司，或在分子的40位和/或其他位置被取代的衍生物，如在28位和/或16位被取代的衍生物，包括它们的差向异构体，以及其他任选氢化的衍生物，如在WO 95/14023和99/15530中所公布的，如ABT578，或rapalogs，如在WO 98/02441和WO 01/14387中所公布的，如AP23573。尤其优选40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素。
适合的可溶补体抑制剂包括如C3/C5抑制剂，如可溶的I型补体受体(CR1)，TP-10，该补体受体为重组蛋白，即是对补体系统有效的一个系统性抑制剂，因为它通过全部三种激活途径(传统途径、替代途径和凝集素途径)阻止C3和C5的激活；然后激活C3，使补体依赖的效应器机制中的大部分募集。具体地说，TP-10与C3b和C4b结合，激活补体系统片段，在补体级联中阻止这些片段与其他蛋白的相互作用，随后形成多分子酶复合体，产生具有生物学活性的补体的蛋白片段。TP-10也在C3b和C4b酶促降解成为无活性形式的反应中作为协同因子。
TP-10是修饰过的CR1分子，无跨膜结构域和胞质结构域，如在WO89/09220中公布的，其相关内容并入此处作为参考。在无血清的培养基中，由中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达TP-10，在抗CR1亲和柱上并经HPLC使其纯化。Bennett等在Diabetes 2000中报道了给予胰导移植受体TP-10。
适合本发明应用的其他可溶补体受体抑制剂的实施方案包括TP-20，该抑制剂为补体和选择蛋白联合抑制剂，整合在一个分子内的sCR1(可溶的补体受体-1)和sLex(唾酸Lewis x)糖；以及TP-18，插入选择蛋白-(受体)-阻滞糖类中的CR1的衍生物。
依据如实例中所用的ALH剂、宿主、给药方式、需治疗的病情严重性和在联合用药中另外选择的治疗剂的不同，在实施本发明方法中，所需的治疗剂的日剂量将不同。
此文中所用的术语“共同用药”或“联合用药”等指将所选择的治疗剂给药予单一移植受体，也包括以不一定相同的给药途径在同一时间内给药的治疗方案。
优选在外科手术前给予ALH剂，如FTY720。通常而言，该化合物的给药开始于移植手术之前(即“0天”)，例如开始于前1天，此后不一定继续给药。该化合物可如通过口服或注射给药。
对于ALH剂、如式I的化合物(如FTY720)而言，优选的日剂量范围大约为每天0.03-2.5mg/kg，尤其是每天0.1-2.5mg/kg，如每天以单剂量或分剂量给予0.5-2.5mg/kg。口服给药时，患者的适合的日剂量为0.25-100mg。在口服给药的适合的单位剂型中，包括大约0.125-10mg式I化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。另外，游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物也可以每周给药两次或三次，如以上述剂量。ALH剂，如式I的化合物，可以以任何通常的途径给药，尤其是胃肠内给药，如口服，诸如以饮用溶液、片剂或胶囊形式，或肠胃外给药，诸如以可注射溶液或悬浮液形式。包括式I化合物的药物组合物可以以常规方式制备，如在U.S.专利5,604,229中所描述的方法。
抗IL-2受体抗体，如巴利昔单抗，优选两个剂量的给药方案，首次给药在第0天(即移植当天)，第二次给药大约在第4天。可任选在大约第4天后再给药，如每周给药一次持续2-4周。对包括人的灵长类动物而言，每次给药通常大约1-50mg，优选大约5-20mg。
大环内酯类的免疫抑制剂，如40-O-2-(羟乙基)-雷帕霉素，优选每天给药，在移植当天或前一天(即第-1天)开始给药，移植后以不确定的方式继续给药。对包括人和非人的灵长类动物而言，合适的剂量为每天0.25-7mg，更优选每天0.5-5mg。该化合物可以口服给药或经皮下注射给药。
可溶补体受体，如TP-10，可以大约5-15mg/kg的单剂量给药，优选大约10mg/kg，在大约30分钟内静脉输注。
最优选，本发明涉及无糖皮质激素的联合治疗用于产胰岛素细胞移植，如胰岛细胞移植，包括联合给予ALH剂(例如尤其是式I的化合物，如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，包括游离形式或药学上可接受的盐形式，优选其盐酸盐形式)与一种或多种巴利昔单抗、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素和人的可溶的重组补体抑制剂sCR1(“TP10”)。
本发明的治疗方法可任选包括联合给予其他免疫调节药物或抗炎剂，所述药物的实例可包括钙调磷酸酶抑制剂(如环孢菌素或子囊霉素)和它们的免疫抑制类似物，如环孢菌素A，FK-506；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；布列奎钠；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸酯；15-脱氧精胍菌素或类似物；免疫抑制单克隆抗体，如白细胞受体的单克隆抗体，如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58或它们的配体的单克隆抗体；其他免疫调节化合物，如CTLA4-Ig或同系物或突变体，如LEA29Y，或LFA-1抑制剂。
本发明的方法可以用于预防或治疗产胰岛素细胞同种异体移植或异种移植的排斥反应。
实施例用FTY 720、依维莫司、巴利昔单抗和TP10抑制猕猴体内同种异体移植的胰岛的排斥反应治疗剂FTY720用于给药的该化合物按如下方法制备，将一个胶囊(每胶囊1mg)中的该化合物倒入60mL的干净玻璃研钵中，加入30mL的无菌水，与胶囊内容物混合，直到粉末成为均匀的混悬液。FTY720用注射器和鼻饲管口服给药。
巴利昔单抗以一个包装的形式获得该物质，其中一个小瓶中含有20mg的粉末，另一小瓶中含有5mL的稀释液。可根据生产商的使用说明进行配制，用于静脉给药。
依维莫司在一个密闭安瓿内的该化合物的浓液为20mg/ml。取1ml该液的化合物与8.5ml的溶媒(50％Cremophor和50％乙醇)混合后，最终浓度为2.1mg/ml(pH6.0)，该混合物在2小时内用完。
TP 10可得到50mg的多剂量瓶(无配制要求)。
(a)供体动物的胰切除术供体动物为体重超过4kg的成年猕猴，雌雄均可。在胰切除术前，先进行空腹血糖分析和精氨酸刺激试验，保证具有正常的胰腺分泌功能。在精氨酸刺激试验中，将0.07mg/kg的精氨酸静脉注射，分别在-5、-1、注射精氨酸后的2、3、4和5分钟采集血液。采集血浆并冰冻保存于-80℃。血浆胰岛素和C-肽水平确保在正常范围内。
在用0.5-2％的异氟烷全身麻醉的情况下，进行胰切除术采集胰腺。同时也采集淋巴结和脾，进行供体的淋巴细胞分离并深度低温保藏。器官和组织采集后，给供体静脉注射150mg/kg的戊巴比妥钠，进行安乐死，通过视觉观察确保心脏停止。
(b)胰岛分离胰岛分离采用改进的人的胰岛分离的自动化方法进行，如Ricordi等，在Diabetes，38，(Suppl.1)140-142，1989；Kenyon等，在Diabetes，48，第8132-8137页，1999；以及Ranuncoli等，在CellTransDlantation2000中所描述的方法。
根据国际标准{Ricordi，Gray，等1990 13/id}评估胰岛的质量，包括测定胰岛的产量、纯度和活力。将获得胰岛的数量以胰岛等同物(IEQ)报告，该数量为粒子的直径均在150μm时存在的胰岛的数量。为此，计数不同体积大小的各类别(50-100μm、100-150μm、150-200μm等)的双硫腙(DTZ)阳性胰岛的数量，并将数据输入计算机程序，该程序将其转变为IEQ。依据制备物中存在的DTZ阳性粒子的百分比评估纯度，依据FDA/PI染色评估活力。通过评定静止培养基内葡萄糖刺激的胰岛素释放，来测定体外功能(参考Ranuncoli等，Cell Transplantation，2000)。
(b)受体动物的同种异体移植受体动物选自体重大于1.5kg的年轻猕猴，雌雄均可。通过静脉输注150mg/kg链脲佐菌素(STZ)使受体动物患有糖尿病，随后静脉输注溶液(20mg/kg的0.9％NaCl，30分钟)防止肾中毒副作用，如Theriault Thistlethwaite等，在1999，16/id所描述的方法。使用链脲佐霉素后的前48小时内，需频繁检测血糖水平，避免严重高血糖症或伴有酮酸中毒的高血糖症。此后，每天检测血糖水平2-3次，如果需要可通过皮下注射或静脉滴注Regular、NPH、Lente、Ultralente或Humalog胰岛素纠正。通过每天测量血糖、所需胰岛素的评估和精氨酸刺激后的阴性C肽值，来确定糖尿病的诱发。为了确定糖尿病已经被诱发，在免疫抑制开始前进行精氨酸刺激试验。静脉注射0.07mg/kg的精氨酸实施精氨酸刺激，分别在-5、-1以及精氨酸注射后的2、3、4、5分钟采集血样。采集血浆并冰冻保存在-80℃。用Cobas Mira葡萄糖分析仪测定血浆葡萄糖(Roche Diagnostic Systems，Montclair，NJ)。使用双抗体方法(Diagnostic Products，Corp.，Los Angeles，CA)评定血浆胰岛素和C肽水平。所观察的低限，C肽为0.20ng/ml，胰岛素为5uU/ml。这些测定中包括标准曲线和阴、阳性对照样品。
使镇静并麻醉的受体动物仰卧于操作台上，将腹部准备好(prepped)盖以手术单仅暴露手术区。特别注意避免低温，可用一个加热灯和加热垫。做一个小的中心线切口，将每公斤体重最少10,000个刚刚分离的胰岛等同物悬浮在20ml移植介质中，通过一个24规格的静脉导管注入肠系膜门静脉的分支中。为了止血，可将血管结扎或用手指压住。以常规方式合上腹壁。每天检测血糖两次，进行精氨酸刺激试验用以记录糖尿病状况的逆转。
将受体分为三组，每组各4个受体，分别给予不同的免疫抑制剂和一定量的胰岛，治疗方案如下所示组1FTY720+依维莫司+巴利昔单抗，10,000IEQ/每公斤体重组2FTY720+依维莫司+巴利昔单抗，5,000IEQ/每公斤体重组3FTY720+依维莫司+巴利昔单抗+TP10，5,000IEQ/每公斤体重上述各组的受体动物，在移植前和移植(第0天)后接受如下所详述的治疗从第-1天到第30天，口服FTY720 0.3mg/kg。
在第0天和第4天，静脉注射巴利昔单抗10mg。
从第-1天到第30天，每天一次皮下注射依维莫司，波谷水平达到15-30ng/ml。推荐剂量为每天0.075mg/kg范围内。
在第-1天静脉注射TP10 40mg/kg，第0天和第1天各20mg/kg，第2天到第7天为17mg/kg。
药物监控如下FTY720每周一次。依维莫司两周一次。检测SC5b-9作为TP10功效的证明。
受体动物的给药在每天早晨的大约同一时间进行，如果适合可在下午给药。移植后的头4-5个小时，频繁测定血糖水平，以防止低血糖发作。若发作需要，静脉给予5-10％的葡萄糖进行治疗。如果三次连续的空腹血糖水平超过150mg/dl，或三次餐后血糖水平超过200mg/dl，可怀疑出现排斥反应。如果这些水平连续出现3天，可确定为排斥反应。此后，通过足跟部的标签进行标记，每天检测2-3次空腹和餐后血糖(空腹血糖，餐后血糖)。通过每天血糖测量，以及移植后14天和30天的精氨酸刺激试验(人胰岛素和C肽)，来获得血糖控制情况。同时也检测移植后所需的外源胰岛素。在移植后的头14天，根据可变化的个体化的方案，通过皮下注射Regular、NPH、Lente、Ultralente或Humalog胰岛素纠正血糖水平。移植后14天和1个月，以及此后的其他时间点进行精氨酸刺激试验。
(c)试验前(pre-terming)血和组织样品用氯胺酮(5-10mg/kg)使移植受体镇静，在0.5-2％异氟烷全身麻醉下把管子插进，采集试验前血样品。将猴子放置于仰卧位，腹股沟和腹部以消毒的方式准备并盖以上述单仅暴露上述区。分离股静脉、上腔静脉或主动脉，放置一根导管，抽出80-160ml的血液。采集肝脾样品，在液氮中冷冻，用于RNA分析。完成无菌取样后，给动物静脉注射戊巴比妥钠150mg/kg使其安乐死。根据已知的方法采集尸体剖检的样品并固定。除了移植和器官样品外，还将胰腺样品骤冻用于胰岛素提取。
评估移植器官的病理学。从组织学上评估常规H&E染色部分。在该模型中，联合给予FTY720、依维莫司和巴利昔单抗可以防止同种异体胰岛移植的排斥反应。
权利要求
1.药物联合，该联合包括a)加速淋巴细胞归巢剂(ALH)，包括其游离形式或药学上可接受的盐形式，和b)一种或更多种选自下面的化合物，所述化合物包括IL-2受体的抗体、大环内酯类的免疫抑制剂以及可溶性人补体抑制剂。
2.根据权利要求1的药物联合，该联合包括a)游离形式或药学上可接受的盐形式的ALH剂，和b)IL-2受体的抗体和大环内酯类的免疫抑制剂，任选还包括可溶性人补体抑制剂。
3.根据权利要求1或2的药物联合，其中的ALH剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的式I的化合物 其中R1为具有12至22个碳原子的任选取代的直链或支链碳链，该碳链可任选被任选取代的亚苯基间隔，R2为H或下式的残基 其中，R6为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，R7为H或任选被卤素原子任选取代的C1-4烷基，R3为H或C1-4烷基，和R4和R5每一个独立为H、任选被卤素取代的C1-4烷基或酰基。
4.据权利要求1或2的药物联合，其中的ALH剂是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，包括游离形式或药用盐形式。
5.根据权利要求1或2的药物联合，其中的IL-2受体的抗体是重组嵌合或人源化抗体。
6.根据权利要求1或2的药物联合，其中所述具有免疫抑制作用的大环内酯类是雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，该衍生物在40位和/或28和/或16位被取代，包括它们的差向异构体，以及任选氢化的衍生物。
7.根据权利要求1或2的药物联合，其中所述具有免疫抑制作用的大环内酯类是40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素。
8.根据权利要求1或2的药物联合，其中的可溶性人补体抑制剂是C3/C5抑制剂。
9.根据权利要求1或2的药物联合，该联合用于治疗或预防产胰岛素细胞移植的排斥反应。
10.游离形式或药学上可接受的盐形式的ALH剂与一种或更多种选自下面的化合物的联合在治疗或预防产胰岛素细胞移植排斥反应中的用途，所述化合物包括IL-2受体的抗体、大环内酯类的免疫抑制剂以及可溶性人补体抑制剂。
11.治疗或预防产胰岛素细胞移植排斥反应的方法，该方法包括联合给予产胰岛素细胞移植受体有效剂量的ALH剂与一种或更多种选自下面的化合物，所述化合物包括IL-2受体的抗体、大环内酯类的免疫抑制剂以及可溶性人补体抑制剂。
全文摘要
本发明公开包括游离形式或药学上可接受的盐形式的加速淋巴细胞归巢剂和一种或更多种选自下面的化合物的药物联合，该联合用于治疗或预防产胰岛素细胞移植排斥反应，所述化合物包括IL－2受体的抗体、大环内酯类的免疫抑制剂以及可溶性人补体抑制剂。
文档编号A61K31/137GK1524002SQ02809849
公开日2004年8月25日 申请日期2002年6月7日 优先权日2001年6月8日
发明者P·莱克, C·米隆, P 莱克 申请人:诺瓦提斯公司