专利名称：药物液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有弗多司坦的药物液体制剂，具体而言，本发明涉及这样一种药物液体制剂，所述药物液体制剂尽管含有弗多司坦，但它在长期贮存过程中不会变色和产生沉淀，而且可被有效地用作祛痰剂。
背景技术：
弗多司坦是下式(I)表示的S-(3-羟丙基)-L-半胱氨酸的统称，它是具有祛痰作用的药物(特公平7-88352)。
慢性支气管炎或支气管哮喘患者由于呼吸道上皮粘膜下腺肥大或杯状细胞的过度形成而导致呼吸道粘液的分泌增加，患病时因粘蛋白的过度分泌而使痰不易咳出，于是，这些患者所表现的自觉症状有例如痰郁积于终末气道以及不易将痰从中央气道咳出。由于临床剂量的弗多司坦能够显著改善上述症状，所以其作为祛痰药物非常有价值。
作为弗多司坦的制剂目前已知有固体制剂，例如淀粉等作为载体的固体制剂(特开平11-35459)。然而，适于哮喘等患者服用的液体制剂因为存在稳定性的问题，尚未被开发出来。
即弗多司坦的水溶液会随时间而变色并产生沉淀。尽管这种现象对于药效没有直接的影响，但会使口服该药的患者产生疑虑，是显著降低该药的商业价值的原因。由于弗多司坦有异味，服用时会产生不舒适感，因此优选加入甜味剂来制成糖浆制剂。然而，如果在弗多司坦糖浆制剂中加入常用于糖浆制剂的蔗糖或葡萄糖，则蔗糖或葡萄糖会与弗多司坦反应，从而使溶液的颜色变暗。这一现象也会大大损害其商业价值。
因此，人们希望开发一种长期保存下不变色、无沉淀且易于服用的含有弗多司坦的药物液体制剂。本发明的目的即是提供这种药物液体制剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的发明者们对弗多司坦液体制剂的组成及添加剂进行了深入研究，结果发现，弗多司坦在中性条件下容易变色，但在一定的酸性条件下不容易变色且不存在沉淀的问题。他们还发现，如果采用糖醇、海藻糖或高甜度的甜味料作为甜味剂，就可以避免溶液褐变的问题。从而完成了本发明。
即，本发明提供了一种含有弗多司坦和酸的药物液体制剂。
本发明还提供了如上所述的药物液体制剂，其含有作为甜味剂的糖醇、海藻糖或高甜度的甜味料。
具体实施例方式
本发明的药物液体制剂可以采用常规方法，向弗多司坦溶液中加入酸，使pH成为为酸性进行制备。
尽管对于作为有效成分的弗多司坦在本发明的药物液体制剂中的含量没有特别的限制，但该含量约为1-20重量/体积％(下文用％表示)，优选2-10％，更优选4-8％。
以水作为溶剂溶解弗多司坦，必要时可以选择性地加入其他溶剂，例如无水乙醇、乙醇、丙二醇、浓甘油、甘油、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油-35-聚烃氧基酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、、聚乙二醇600、聚乙二醇4000和聚氧乙烯月桂醇醚等。
本发明的药物液体制剂中加入的酸可以是有机酸和无机酸。无机酸可以采用盐酸、磷酸、硫酸等。有机酸可以采用乙酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、葡糖酸、葡糖酸-d-内酯等。这些酸可以单独使用，或者两种或多种结合使用。
加入上述酸可以使本发明的药物液体制剂的pH值呈酸性。其pH值优选为5.0或更小，更优选4.0-2.5。
本发明的药物液体制剂中优选还加入作为甜味剂的糖醇、海藻糖或高甜度的甜味料。可以加入的糖醇的例子有醛糖或酮糖经还原得到的链状多元醇及环糖醇。具有3-11个碳原子的链状多元醇的具体例子有，例如D-山梨醇、D-甘露醇、木糖醇、赤藓醇、D-阿拉伯糖醇和卫矛醇等；环糖醇的具体例子有，例如麦芽糖醇、帕拉金糖醇(还原的帕拉金糖)、木糖、肌醇和乳糖醇等。其中优选使用D-山梨醇、D-甘露醇、木糖醇和赤藓醇。高甜度的甜味料的例子有甜菊苷(stevia)、阿斯巴甜、索马甜、三氯蔗糖、糖精及其盐以及甘草甜素及其盐，其中优选甜菊苷、阿斯巴甜、索马甜、糖精和糖精钠。这些甜味剂可以单独使用，也可两种或多种结合使用。
当在本发明的药物液体制剂中使用糖醇或海藻糖时，其加入量为1-50％，优选5-40％，更优选10-30％。如果加入高甜度的甜味料，则其加入量为0.01-1.0％。加入量在此范围的甜味剂不但可以防止液体制剂的褐变，而且可以掩盖弗多司坦的异味。
本发明的药物液体制剂中还可以选择性地加入任何药用成分。这类选择性成分包括增稠剂，如藻酸钠、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、黄原胶、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇等；防腐剂，如山梨酸或其盐、苯甲酸或其盐、对羟基苯甲酸酯类等(对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯等)；着色料，如天然着色料(焦糖、β-胡萝卜素等)和合成着色料(食用色素、磷酸核黄素钠等)；以及香料，如橙油、柠檬油、薄荷醇、香草醛、水果类香料(草莓、菠萝、柑橘、苹果、柠檬、酸橙、柚子等)、生药类香料(药草、薄荷等)、饮料类香料(可可、红茶、清凉饮料等)；以及糖果类香料(巧克力、酸奶等)。
由上述方法制备的本发明的药物液体制剂可以作为口服祛痰剂等。
实施例下面将通过实施例来更为详细地描述本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1关于pH值对弗多司坦液体制剂的影响的研究用适量的磷酸或氢氧化钠调整含有8g弗多司坦的水溶液的pH，如表1所示分别调整pH为2-7。加入纯水使每种溶液的总量达到100ml，从而得到pH值不同的弗多司坦液体制剂。将此液体制剂在70℃保存7天，检测溶液中弗多司坦的残存率以及有无变色和沉淀产生。采用高效液相色谱法(HPLC)对弗多司坦的含量进行定量分析，从而计算出弗多司坦的残存率。目测有无变色和沉淀，按以下标准对结果进行评价。结果如表1所示。
变色评价标准评价 内容(-) 液体制剂没有变色(±)液体制剂轻微变色(+) 液体制剂变色(++)液体制剂显著变色沉淀评价标准评价 内容(-) 没有沉淀(±)有少量沉淀(+) 有沉淀(结果)表1
上述结果证实，在pH值等于5.0或更小时，特别是pH值在3.0-4.0的范围内时，弗多司坦的液体制剂保持稳定。此外，7天后每种溶液的pH值几乎没有改变，即，pH值的变化在允许误差范围内。
实施例2关于弗多司坦液体制剂的pH调节剂种类的研究通过加入如表2所示的各种酸，将含有8g弗多司坦的水溶液调节至pH为3.5。加入纯水使每种溶液的总量达到100ml，从而得到弗多司坦液体制剂。将此液体制剂在70℃保存7天，按照与实施例1相同的方法评价其有无变色。结果如表2所示。
(结果)表2
结果证实，无机酸和有机酸均可用于本发明的药物液体制剂。此外，7天后每种溶液的pH值几乎没有因酸而改变，即，pH值的变化在允许误差范围内。
实施例3关于用于弗多司坦液体制剂的甜味剂种类的研究通过加入磷酸，将含有8g弗多司坦和20g如表3所示的甜味剂的水溶液调节至pH为3.5。加入纯水使每种溶液的总量达到100ml，从而得到弗多司坦液体制剂。将此液体制剂在70℃保存7天，按照与实施例1相同的方法评价其有无变色。结果如表3所示。
(结果)表3
*麦芽糖醇、山梨醇和寡糖醇的混合物结果证实，采用糖醇或海藻糖作为甜味剂可保持高的弗多司坦残余率，并可防止变色。此外，7天后每种溶液的pH值几乎没有因甜味剂而改变，即，pH值的变化在允许误差范围内。
实施例4关于用于弗多司坦液体制剂的甜味料种类的研究通过加入磷酸，将含有8g弗多司坦和0.1-0.2g如表4所示的甜味料的水溶液调节至pH为3.5。加入纯水使每种溶液的总量达到100ml，从而得到弗多司坦液体制剂。将此液体制剂在70℃保存7天，按照与实施例1相同的方法评价其有无变色。结果如表4所示。
(结果)表4
结果证实，采用高甜度的甜味料作为甜味剂也可保持高的弗多司坦残余率，并可防止变色。
实施例5
关于在弗多司坦液体制剂中糖醇添加量的研究通过加入磷酸，将含有8g弗多司坦和如表5所示含量的D-山梨醇的水溶液调节至pH为3.5。加入纯水使每种溶液的总量达到100ml，从而得到弗多司坦液体制剂。将此液体制剂在70℃保存7天，按照与实施例1相同的方法评价其残存率以及有无变色和沉淀产生。结果如表5所示。
(结果)表5
结果证实，当糖醇浓度为40％或更低，特别是30％或更低时，弗多司坦液体制剂是稳定的。此外，7天后每种溶液的pH值几乎不随D-山梨醇含量的不同而改变，即，pH值的变化在允许误差范围内。
实施例6含有弗多司坦的口服的药物液体制剂采用常规方法按照如下配方制备口服的药物液体制剂。这种药物液体制剂的pH值为3.7。
组分 用量弗多司坦 8gD-山梨醇 15g焦糖 100mg苯甲酸钠 70mg苹果酸适量香料(酸奶类) 100mg纯水加至总量 100ml
该制剂中弗多司坦含量没有降低，而且没有变色和沉淀，因而该制剂是稳定的。通过加入D-山梨醇和香料掩盖了弗多司坦的异味。
实施例7含有弗多司坦的口服的药物液体制剂采用常规方法按照如下配方制备口服的药物液体制剂。这种药物液体制剂的pH值为3.7。
组分 用量弗多司坦 8g赤藓醇 20焦糖 100mg苯甲酸钠 70mg磷酸 适量香料(柑橘类) 100mg纯水加至总量 100ml该制剂中弗多司坦含量没有降低，而且没有变色和沉淀，因而该制剂是稳定的。通过加入赤藓醇和香料掩盖了弗多司坦的异味。
实施例8含有弗多司坦的口服的药物液体制剂采用常规方法按照如下配方制备口服的药物液体制剂。这种药物液体制剂的pH值为3.7。
组分 用量弗多司坦 8g还原的麦芽糖浆*20g焦糖 100mg苯甲酸钠 70mg苹果酸 适量香料(薄荷醇类) 100mg纯水加至总量 100ml*麦芽糖醇、山梨醇和寡糖醇的混合物该制剂中弗多司坦含量没有降低，而且没有变色和沉淀，因而该制剂是稳定的。通过加入还原的麦芽糖浆和香料掩盖了弗多司坦的异味。
实施例9含有弗多司坦的口服的药物液体制剂采用常规方法按照如下配方制备口服的药物液体制剂。这种药物液体制剂的pH值为3.7。
组分 用量弗多司坦 8g海藻糖 20焦糖 100mg苯甲酸钠 70mg磷酸 适量香料(巧克力类) 100mg纯水加至总量 100ml该制剂中弗多司坦含量没有降低，而且没有变色和沉淀，因而该制剂是稳定的。通过加入海藻糖和香料掩盖了弗多司坦的异味。
实施例10含有弗多司坦的口服的药物液体制剂采用常规方法按照如下配方制备口服的药物液体制剂。这种药物液体制剂的pH值为3.7。
组分 用量弗多司坦 8g甜菊苷100mg焦糖 100mg苯甲酸钠 70mg苹果酸适量香料(草莓类) 100mg纯水加至总量 100ml
该制剂中弗多司坦含量没有降低，而且没有变色和沉淀，因而该制剂是稳定的。通过加入甜菊苷和香料掩盖了弗多司坦的异味。
本发明的药物液体制剂尽管含有弗多司坦，但稳定性高，是长期贮存过程中不会变色和产生沉淀的稳定制剂。此外，所述药物液体制剂含有作为甜味剂的糖醇、海藻糖或高甜度的甜味料，从而掩盖了弗多司坦的异味，并且不会产生褐变的问题。因此，本发明的药物液体制剂作为易于携带的口服液体制剂如祛痰剂等具有高的商业价值。
权利要求
1.一种药物液体制剂，该制剂含有弗多司坦和酸。
2.如权利要求1所述的药物液体制剂，其pH值为5.0或更低。
3.如权利要求1或2所述的药物液体制剂，其还含有作为甜味剂的糖醇、海藻糖或高甜度的甜味料。
4.如权利要求3所述的药物液体制剂，其中所述糖醇是D-山梨醇、D-甘露醇、木糖醇或赤藓醇。
5.如权利要求3所述的药物液体制剂，其中所述高甜度的甜味料是甜菊苷、阿斯巴甜、糖精或糖精钠。
6.如权利要求1到5中任一项所述的药物液体制剂，其中所述的酸是选自由盐酸、磷酸、硫酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和富马酸组成的组中的一种或多种酸。
全文摘要
一种药物液体制剂，其特征在于含有弗多司坦和酸，还含有作为甜味剂的糖醇、海藻糖或高甜度的甜味料。所述药物液体制剂是含有弗多司坦的药物液体制剂，它们在长期贮存中不会变色和沉淀，而且易于服用。
文档编号A61K31/198GK1511033SQ0281057
公开日2004年7月7日 申请日期2002年5月24日 优先权日2001年5月25日
发明者大杉智彦, 伏见升成, 村田豊, 金子哲男, 今森胜美, 成, 男, 美 申请人:爱诗爱诗制药株式会社, 三菱制药株式会社