N-芳基苯乙酰胺衍生物及包含所述化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：N-芳基苯乙酰胺衍生物及包含所述化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作疼痛与炎症治疗药物的N-芳基苯乙酰胺衍生物，以及所述化合物的药物组合物。
背景技术：
辣椒素(反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)存在于辣椒植物的汁中，并且通常用作调味品，此外，众所周知地是，它还显示出镇痛效果以及消炎效果。据认为辣椒素作用于特定受体，该受体存在主要的传入感觉神经(C-纤维辣椒素-敏感神经)上，并引起强有力地刺激(疼痛)并随后进一步显示出镇痛效果以及消炎效果。最近，所述的受体已被克隆出来并被命令为香草素受体亚型1(下文中，指VR1)(cf.，Nature，389，816(1997))。从氨基酸序列上，VR1被认为是离子通道，具有6个跨膜结构域，并显示出较高的Ca2+通透性，并且有人认为VR1可能不仅被辣椒素-类化合物而且也被热刺激和质子所激活，并且还认为VR1可能参与多种临床疾病中的疼痛反应。当辣椒素作用于主要的传入感觉神经上的VR1的时候，阳离子通道开放，并且膜去极化这样神经肽如P物质被释放从而诱导疼痛。辣椒素，疼痛诱导物质，实际上用于治疗疼痛失调如糖尿病神经病以及风湿性关节炎。辣椒素的这种自相矛盾的用途认为是由于感觉神经对疼痛刺激不敏感所致(脱敏作用)，这是由于反复应用辣椒素导致VR1阳离子通道持续开放的结果(cf.，Pharmacol.Rev.，51，159(1999))。
在这个时候，通常使用麻醉药(吗啡等)以及非麻醉类镇痛剂(NSAIDs等)作为镇痛剂。但是由于其产生耐受性、依赖型和严重的副作用，麻醉药类镇痛的使用被严格限制。此外，非麻醉类镇痛剂对严重疼痛无效，并且公所周知非麻醉类镇痛剂长期用药与上消化道失调和肝失调的发生率显著相关。在这种情况下，需要开发出具有高镇痛效果且较少副作用的镇痛剂。此外，由于没有有效的针对神经性疼痛的镇痛剂，如由糖尿病神经病引起的疼痛，疱疹后神经痛，三叉神经神经痛，也需要开发出新型镇痛剂莱治疗这些疾病。
作用于VR1受体的辣椒素类化合物(VR1受体激动剂)，被认为是以与现有镇痛剂完全不同的作用机制而显示出其活性，即，辣椒素敏感的感觉神经的脱敏，并因此，这些化合物的效果预期可用来治疗神经性疼痛，现有镇痛剂对这类疼痛无效，和在多种病理状况如风湿性关节炎中诱导的疼痛。
由于据报道，capsazepin，其为唯一已知的VR1受体结抗剂，在动物疼痛模型中显示出显著的镇痛效果(cf.，Life Science，69，2911(2001))，VR1受体结抗剂也许可作为多种疼痛治疗的药物。
具有与辣椒素类似作用的化合物可用作疾病治疗药物，在所述的疾病中，主要的传入感觉神经(C-纤维)参与在其中，如自发性瘙痒、过敏性和非过敏性鼻炎、过活跃膀胱导致的尿频以及尿失禁、中风、过敏性肠综合征、呼吸性疾病如哮喘以及慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃以及十二指肠溃疡、炎性肠病。
此外，由于已经有辣椒素通过促进肾上腺素的过分泌从而有减肥活性的报道(cf.，Pharmacol.Rev.，38，179(1986))，辣椒素类化合物可用作肥胖治疗药物。
作为具有镇痛活性的辣椒素类似化合物，JP-A-63-295537(＝EP0282127B，US 5099030，US 5045565)公开了β-氨基乙基-取代的苯基化合物，JP-A-4-230257(＝EP0462933B)公开了N-苄基-N′-苯基-和-苯基烷基-硫脲化合物，并且WO00/16756公开了N-酰基香草醛酰胺衍生物。此外，J.Med.Chem.，36，2595(1993)公开了有关N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-4-戊基苯甲酰胺的镇痛效果，单报道该化合物没有镇痛效果。在这些专利公开和文献中公开的化合物为N-苄基酰胺衍生物和N-苄基硫脲衍生物，但下文所描述的式(I)化合物为苯乙酰胺衍生物，因此，这些化合物在化学结构上不同。
具有镇痛效果的取代苯乙酰胺衍生物(JP-A-62-48657(＝EP 206609B，US5013759))以及N-芳基烷基苯乙酰胺化合物(JP-A-5-320113(＝EP 0525360B，US 5242944)和JP-A-8-283220(＝EP 0721939B，US 5670546))已有公开。此外，GB 2168975公开了具有镇痛效果的芳烷(aralkane)酰胺化合物。但是，这些专利公开从没有具体地公开如下面描述地式(I)地N-芳基乙酰胺衍生物。
WO99/29674公开了下面地苯胺类化合物，这类化合物可以抑制维A酸的代谢。
其中X为O等，R1为氢原子、C1-6烷基等，R2为氢原子、C1-12烷基、C2-8链烯基等，R3为氢原子、C1-6烷基等，R4为芳基等，Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基以及嘧啶基的不饱和杂环基，任选被氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷硫基或芳基取代。
发明公开本发明者进行了广泛的研究，并且发现下式(I)的N-芳基苯乙酰胺衍生物具有强镇痛效果，并且在给药早期几乎不会引起疼痛，并且还发现口服给药有效，并最终完成了本发明。
本发明的一个目标是提供可用作疼痛与炎症治疗药物的新颖的N-芳基苯乙酰胺衍生物。本发明另一个目标是提供一种含所述化合物的药物组合物。本发明的这些目标和其他目和优点，通过下述公开的介绍，对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。
本发明提供了下式(I)的N-芳基苯乙酰胺衍生物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物(下文指为″本发明化合物″)，制备这些化合物的方法，以及含这些化合物的药物组合物。
(其中R1为C1-6烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基，或芳基磺酰基氨基，R2为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基、-(CH2)m-N(R6)(R7)、-(CH2)mOH或-(CH2)qCOOH(其中m为2～4的整数，q为1～4的整数，R6为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基羰基或芳基-C1-3烷氧基羰基，R7为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基)，
R3为氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基或甲酰基，R4为C6-10烷基、下式(A)的基团或下式(C)的基团，并且式(A)的基团为下式的基团-Y-R8(A)[其中Y为单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基，-CO(CH2)p-、C2-3亚烯基羰基、-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-或-CONH(CH2)p-，并且p为0～3的整数，R8为由含0～3个选自N、O及S杂原子的5-或6-员芳香环组成的单环基团或多环基团，其任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、C3-7环烷氧基、芳氧基、芳基-C1-3烷氧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、甲酰基、硝基、氨基、二-(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基-C1-3烷氧基羰基、羧基以及氨基磺酰基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述的原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-3烷氧基以及羟基；或式(B)基团 (Ra、Rb、Rc以及Rd可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤原子、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-3烷氧基或羟基，或当Ra和Rb连接到同样的碳原子的时候，则这些基团可组合形成氧代基团或硫代(thioxo)基团，或当Rc合Rd连接到同样的碳原子的时候，则这些基团与所述的碳原子一起结合形成螺环，或2或3个选自Ra、Rb和Rc的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n为1～6的整数)]，并且式(C)的基团为下式的基团 (Re和Rf可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤原子、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-3烷氧基或羟基，或当Re和Rf连接到同样的碳原子的时候，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，并且Z为碳原子、氧原子或硫原子)，R5为氢原子、卤原子、C1-6烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基羰基氧基甲基或芳基，或R4和R5可与它们结合的苯环一起合并，并形成四氢萘酮环或吲哚环，其北一个选自C1-8烷基、C1-8链烯基、芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、芳基磺酰基、C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、芳基-C1-3亚烷基以及C3-7环烷基-C1-3亚烷基的基团取代，X1为氢原子，排出下列式(I)化合物，其中R4在对位为-Y-R8(其中Y为C1-3亚烷基或C2-3亚烯基，并且R8为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基，以及嘧啶基的不饱和杂环基，任选被氨基、C1-6烷基、芳基或C1-3烷硫基取代)。
式(I)化合物的可药用盐包括式(I)化合物的可药用酸加成盐，所述式(I)化合物在其结构中有能产生酸加成盐的基团；或式(I)化合物与碱形成的可药用盐，所述式(I)化合物在其结构中有能与碱形成盐的基团。合适的酸加成盐为，例如，无机酸形成的盐如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等，以及与有机酸形成的盐，如草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、延胡索酸、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐等，氨基酸盐如谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。与碱形成盐的合适的实例为碱金属盐或碱土金属盐(例如，钠盐、钾盐、钙盐等)，与有机碱形成的盐(例如，吡啶盐、三乙基胺盐等)，氨基酸形成的盐(例如，与赖氨酸，精氨酸形成的盐等)。
化合物式(I)或其盐可以水合物和/或溶剂化物的形式存在，并且这些水合物和/或溶剂化物也包括在本发明化合物中。此外，式(I)化合物可任选具有一或多个不对称碳原子，并且具有异构性。因此，式(I)化合物可以数种立体异构体的形式存在，并且这些立体异构体，其混合物以及其外消旋化合物也包括在本发明的化合物中。
下面将解释本说明书中的术语。
在本发明书中，碳原子数定义为如″C1-6烷基羰基″，并且碳原子数只适用于紧跟其后的基团或部分。因此，在上述情况下，由于C1-6只标明烷基的碳原子数，因此，″C1烷基羰基″指乙酰基。
″卤原子″为氟原子、氯原子，溴原子，并且碘原子。
″C1-6烷基″可为直链烷基或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基-、戊基、异戊基、己基以及其相当基团。″C6-10烷基″可为直链烷基或支链烷基，例如，辛基，壬基，癸基，以及其相当基团。
″C2-6链烯基″包括具有至少一个双键的直链链烯基或支链链烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-，2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基以及其相当的基团。
″C2-6炔基″可为具有至少一个叁键的直链炔基或支链炔基，例如，乙炔基、1-或2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基以及其相当基团。
″C3-7环烷基″为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，以及其相当基团。
″C5-7环烯基″为，例如，环戊烯基-1-基、环己烯-1-基、环庚烯基-5-基以及其相当基团。
″芳基″包括未取代的芳基或取代的芳基，并且未取代的芳基为单环或多环基团由5-或6-员芳香环组成，其含0～3个选自N、O及S的杂原子，并且当其为多环基团的时候，则具有至少一个芳香环。未取代的芳基的实例为苯基、萘基、芴基、antholyl、联苯基、四氢萘基、二氢化茚基、菲基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、苯并[d]-1，3-二氧戊环基、苯并[b]-1，4-二氧戊环基、苯并[d]噁唑基、苯并[b]-1，4-二氧杂卓基、苯并[d]噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、四氢喹啉基、四氢-1，8-二氮杂萘基、二苯并[b，d]呋喃基、以及其相当基团。
取代的芳基为被1～3原子或基团取代的上述未取代芳基，所述原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷硫基、氰基、羟基、羧基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基羰基、甲酰基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基、苯基、苄基，以及苄氧基，并且取代的芳基的实例为2-，3-或4-甲基苯基、2-，3-或4-乙基苯基、2-，3-或4-异丙基苯基、2-，3-或4-叔-丁基-苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-氯苯基、2-，3-或4-三氟甲基苯基、2-，3-或4-甲氧基苯基、2-，3-或4-二氟甲氧基苯基、2-，3-或4-三氟甲氧基苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-羟基苯基、2-，3-或4-羧基苯基、2-，3-或4-甲氧基羰基苯基、2-，3-或4-乙酰基苯基、2-，3-或4-甲酰基苯基、2-，3-或4-硝基苯基、2-，3-或4-环己基苯基、2-，3-或4-甲硫基苯基、2-，3-或4-氨基苯基、2-，3-或4-苯基苯基、2-，3-或4-苄基苯基、2-，3-或4-苄氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-氟-4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-氨基吡啶基、2-甲基氨基吡啶基、5-甲基嘧啶基、1-甲基-2-吡咯基、2-乙酰基氨基-4-甲基-5-噻唑基、1-甲基苯并咪唑基-2-基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-呋喃基、5-甲基苯并[d]-1，3-二氧戊环基、3，5-二甲基-4-异噁唑基及其相当基团。
″C1-3亚烷基″可为直链亚烷基或支链亚烷基，并且其实例为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及其相当基团。
″C2-3亚烯基″可为具有至少一个双键的直链亚烯基或支链亚烯基，并且其实例为-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-及其相当基团。
″C2-3亚炔基″的实例-C≡C-、-CH2-C≡C-以及-C≡C-CH2-。
由烷基、环烷基、链烯基或炔基部分，或芳基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分组成的复合基团的实例(其中这些部分的碳原子数已被定义)，是下述基团其中各个基团的上述实例分别适用于相应部分。例如，C1-6烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基以及其相当基团。
式(B)的基团 为，例如，任选取代的C3-8环烷基，任选取代的C6-15多环烷基以及任选取代的螺环。未取代的C3-8环烷基为，例如，环戊基、环己基、环庚基。取代的C3-8环烷基为，例如，环戊基、环己基、或环庚基，被1～4个原子或基团取代，所述的原子或基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、氟、三氟甲基、甲氧基羰基、苯基、甲氧基以及羟基；3-氧代环戊基；3-氧代环己基；3-氧代环庚基，以及其相当基团。
″C6-15多环烷基″指″衍生自C6-15缩合多环饱和烃的基团″以及″衍生自C6-15交联的饱和烃的烃的基团″。未取代的C6-15多环烷基的实例如下文中所描述，并且也包括其相当基团。
螺环指任选具有0～2个选自O、N和S杂原子的3-～7-员的螺环。未取代的螺环的实例如下面所描述，并且其相当基团也包括在内。
″C1-8亚烷基″为，例如，亚甲基、亚乙基以及其相当基团。
下式(C)的基团的实例 如下面所描述，并且其相当基团也包括在内。
本发明优选的化合物为式(I)的N-芳基苯乙酰胺衍生物或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物，其中R1为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，R2为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基、-(CH2)2-N(R61)(R71)(其中R61为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基羰基或芳基-C1-3烷氧基羰基，并且R71为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基)，R4为C6-10烷基、上述式(C)的基团或上述式(A)的基团(条件是在上述式(A)中，Y为单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、-CO(CH2)p′-、C2-3亚烯基羰基、-O-或-O-(CH2)2-，p′为0～2的整数，R8为由含0～3个选自N、O及S杂原子的5-或6-员芳香环组成的单环或多环基团，其任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、甲酰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基-C1-3烷氧基羰基以及羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述的原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-3烷氧基以及羟基；或上述式(B)的基团)，R3、R5和X1如上述所定义。
更优选的化合物为式(I)的N-芳基苯乙酰胺衍生物或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物，其中R4相对于-N(X1)-而言位于间位，并且R1、R2、R3、R4、R5和X1如上述所定义。
更优选的化合物位下式(I′)的N-芳基苯乙酰胺衍生物或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
其中R1′为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，R2′为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)2-N(R6′)(R7′)，其中R6′为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基或芳基-C1-3烷氧基羰基，并且R7′为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基，R3′为氢原子、卤原子、C1-4烷基或芳基，R4′为C6-10烷基、下式(A′)的基团或下式(C′)的基团，其中式(A′)的基团为下式的基团-Y′-R8′(A′)[其中Y′为单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-COCH2-、-CO(CH2)2-、-COCH＝CH-、-O-或-O(CH2)2-，并且R8′为由含0～3个选自N、O及S杂原子的5-或6-员芳香环组成的单环或多环基团，其任选被1～3个原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述的原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、氟、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基以及羟基；或式(B′)的基团 (Ra′、Rb′、Rc′和Rd′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或当Ra′和Rb′连接到同样的碳原子时，则这些基团合并形成氧代基团，或当Rc′合Rd′连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，或2或3个选自Ra′、Rb′和Rc′的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n′为1～5的整数)]，并且式(C′)的基团为下式的基团 (Re′和Rf′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或Re′和Rf′连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，并且Z为碳原子、n氧原子或硫原子)，R5′为氢原子、卤原子、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基或芳基，或R4′和R5′可与它们结合的苯环一起合并，并形成四氢萘酮环或吲哚环，其被一个选自C1-8烷基、芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、芳基磺酰基、C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、芳基-C1-3亚烷基以及C3-7环烷基-C1-3亚烷基的基团取代。
上式(I′)的化合物包括下式(Ia)的N-芳基苯乙酰胺衍生物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
其中R11为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，R21为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)2-N(R62)(R72)，其中R62为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基，或芳基-C1-3烷氧基羰基，R72为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基，R31为氢原子、卤原子、C1-4烷基或芳基，R41为C6-10烷基；由含0～3个选自N、O及S杂原子的5-或6-员芳香环组成的单环基团或多环基团，其任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基和羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述的原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、氟、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基以及羟基；式(B′)的基团 (Ra′、Rb′、Rc′和Rd′可相同或不同并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或当Ra′和Rb′连接到同样的碳原子时，则这些基团合并形成氧代基团，或当Rc′和Rd′连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，或2或3个选自Ra′、Rb′和Rc′的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n′为1～5的整数)；或式(C′)的基团 (Re′和Rf′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或当Re′和Rf′连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，并且Z为碳原子、氧原子或硫原子)，R51为氢原子、卤原子、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基或芳基。
优选的式(Ia)化合物为式(Ia)化合物，其中R41为由含0～3个选自N、O及S杂原子的5-或6-员芳香环组成的单环基团或多环基团，其任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述的原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、氟、三氟甲基、芳基以及C1-3烷氧基；式(B″)的基团 (Ra″、Rb″、Rc″和Rd″可相同或不同并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基或C1-3烷氧基，或当Ra′和Rb′连接到同样的碳原子时，则这些基团合并形成氧代基团，或当Rc′和Rd′连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，或2或3个选自Ra″、Rb″和Rc″的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n′为1～5的整数)；或下式(C″)的基团 (Re″和Rf″可相同或不同并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基或C1-3烷氧基，或当Re″和Rf″连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，并且Z为碳原子、氧原子或硫原子)，R11、R21、R31、R51如上述所定义，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
更优选的式(Ia)化合物为式(Ia)的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R11为甲氧基，R21为氢原子、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔-丁基-羰基、苯甲酰基或2-氨基乙基，R31为氢原子或碘原子，R41为苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、苯并[d]-1，3-二氧戊环基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基或二苯并[b，d]呋喃基，其任选被1～3原子或基团取代，所述原子或基团选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环戊基、环己基、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲氧基、甲硫基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧羰基以及羧基；或环己烯基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2，2，2]辛基、金刚烷基、1-哌啶基、7-氮杂螺[4，5]癸-7-基、2-氮杂螺[5，5]十一-2-基、1-氮杂螺[5，5]十一-1-基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基或1-氧杂-4-氮杂螺[5，5]十一-4-基，任选被1～4原子或基团取代，所述的原子或基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环戊基、环己基、氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基以及三氟甲氧基苯基，R51为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或苯基，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
下式(Ib)的N-芳基苯乙酰胺衍生物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物也可包括在上式(I′)化合物之内。
其中R11为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基，或芳基磺酰基氨基，R21为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)2-N(R62)(R72)，其中R62为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基或芳基-C1-3烷氧基羰基，并且R72为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基，R31为氢原子、卤原子、C1-4烷基或芳基，Y″为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-COCH2-、-CO(CH2)2-、-COCH＝CH-、-O-或-O(CH2)2-，R81为由含0～3个选自N、O及S杂原子的5-或6-员芳香环组成的单环基团或多环基团，其任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述的原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、氟、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基以及羟基；或式(B′)的基团 (Ra′、Rb′、Rc′合Rd′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或当Ra′和Rb′连接到同样的碳原子时，则这些基团合并形成氧代基团，或当Rc′和Rd′连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，或2或3个选自Ra′、Rb′和Rc′的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n′为1～5的整数)，R51为氢原子、卤原子、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基或芳基。
更优选的式(Ib)化合物为式(Ib)化合物，其中Y″为-(CH2)2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-或-O(CH2)2-，R81为由含0～3个选自N、O及S杂原子的5-或6-员芳香环组成的单环基团或多环基团，任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述的原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、氟、三氟甲基、芳基以及C1-3烷氧基；或式(B″)的基团 (其中Ra″、Rb″、Rc″和Rd″可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基或C1-3烷氧基，或当Ra″和Rb″连接到同样的碳原子时，则这些基团合并形成氧代基团，或当Rc″和Rd″连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，或2或3个选自Ra″、Rb″和Rc″的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n′为1～5的整数)，并且R11、R21、R31、R51如上述所定义，
或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
更优选的式(Ib)化合物为式(Ib)的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R11为甲氧基，R21为氢原子、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔-丁基-羰基、苯甲酰基、2-氨基乙基，R31为氢原子或碘原子，Y″为-(CH2)2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-或-O(CH2)2-，R81为苯基、萘基或噻吩基，任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环戊基、环己基、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲氧基、甲硫基以及甲氧基羰基；或环己烯基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2，2，2]辛基或金刚烷基，任选被1～4原子或基团取代，所述的原子或基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环戊基、环己基、氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基以及三氟甲氧基苯基，R51为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或苯基，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
下式(Ic)的N-芳基苯乙酰胺衍生物或其可药用盐，或水合物或其溶剂化物也可包含在式(I′)化合物中。
其中R11为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，R21为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)2-N(R62)(R72)，其中R62为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基或芳基-C1-3烷氧基羰基，并且R72为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基，R31为氢原子、卤原子、C1-4烷基或芳基，R42和R52可与它们结合的苯环一起合并形成选自下列基团的基团
及 (R91为C1-8烷基；芳基-C1-3烷基；C3-7环烷基-C1-3烷基；或芳基磺酰基，R92为C1-7烷基；C1-7链烯基；任选被1～3原子或基团取代的苯基，所述原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；芳基-C1-2烷基；C3-7环烷基；或C3-7环烷基-C1-2烷基)。
更优选的式(Ic)化合物为式(Ic)的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R11为甲氧基，R21为氢原子、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔-丁基-羰基、苯甲酰基、2-氨基乙基，R31为氢原子或碘原子，R42和R52可与它们结合的苯环一起合并形成为选自下列基团的基团 及 (R93为丁基、戊基、己基、异丁基、庚基，或苄基、苯乙基或苯基丙基，其中苯环部分可任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环己基、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲氧基、甲硫基以及甲氧基羰基，并且R94为异丙基，或任选被1～3原子或基团取代的苯基，所述的原子或基团选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环己基、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲氧基、甲硫基以及甲氧基羰基)，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
本发明化合物依据R2取代基化学结构的特征，可按下述方式进行分组。
式(I)化合物，其中R2为氢原子，并且R1、R3、R4、R5及X1如上述所定义，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物；
式(I)化合物，其中R2为C1-6烷基羰基或芳基羰基，并且R1、R3、R4、R5及X1如上述所定义，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物；式(I)化合物，其中R2为-(CH2)m-N(R6)(R7)，并且R1、R3、R4、R5、m、R6、R7及X1如上述所定义，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物；以及式(I)化合物，其中R2为-(CH2)mOH或-(CH2)qCOOH，并且R1、R3、R4、R5、m、q及X1如上述所定义，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
式(I′)、(Ia)、(Ib)及(Ic)N-芳基苯乙酰胺衍生物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物也可以按照上述分类进行分组。
优选化合物的实例为下列化合物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
N-(3-环己基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例1的化合物)，N-[3-(金刚烷-2-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例3的化合物)，N-(3-环戊基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例4的化合物)，N-[3-(环己基甲基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例5的化合物)，N-[3-(环己烯-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例9的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基环己基-1-基)苯基]苯乙酰胺(实施例11的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(4-甲基环己基-1-基)苯基]苯乙酰胺(实施例13的化合物)，N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例20的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯乙酰胺(实施例35的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺(实施例36的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙基)苯基]苯乙酰胺(实施例54的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基]苯乙酰胺(实施例56的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙基)苯基]苯乙酰胺(实施例60的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-(3-环己基苯基)-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例61的化合物)，
4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例62的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯乙酰胺(实施例63的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-氟苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例66的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-氯苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例67的化合物)，4-乙酰氧基-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例69的化合物)，4-苯甲酰氧基-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例70的化合物)，4-叔-丁基-羰基氧基-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例71的化合物)，N-[3-(4-叔-丁基-环己烯-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例80的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(4-三氟甲基环己基-1-基)苯基]苯乙酰胺(实施例81的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(3-甲基环己基-1-基)苯基]苯乙酰胺(实施例83的化合物)，N-[3-(2，6-二甲基环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例84的化合物)，N-[3-(3，5-二甲基环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例85的化合物)，N-[3-(4-叔-丁基-哌啶-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例86的化合物)，N-[3-(3-环己基哌啶-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例87的化合物)，N-[3-(3-甲基哌啶-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例88的化合物)，N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-5-碘-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例98的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-氯噻吩-5-基)苯基]苯乙酰胺(实施例100的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(1-叔-丁氧羰基吡咯-2-基)苯基]苯乙酰胺(实施例101的化合物)，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-环己基乙基)苯基]苯乙酰胺(实施例114的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2-环己基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例122的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2-氟苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例123的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-氟苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例124的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2-氯苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例125的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-氯苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例126的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3，5-二氟苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例129的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-甲基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例131的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2，4，6-三甲基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例133的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-异丙基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例136的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(4-三氟甲基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例140的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例142的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例143的化合物)，
4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(3-苯基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例145的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-甲氧基羰基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例146的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(3-三氟甲氧基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例150的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-甲硫基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例158的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(噻吩-3-基)苯基]苯乙酰胺(实施例161的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(萘-1-基)苯基]苯乙酰胺(实施例163的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2H-苯并[d]-1，3-二氧戊环-5-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例164的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(苯并呋喃-2-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例166的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-叔-丁基-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例169的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[(2-氟-5-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例170的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[(2-甲氧基-3-氟-5-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例171的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[(2-甲基-5-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例172的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(3-苯基-4-甲基)苯基]苯乙酰胺(实施例173的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(2-甲氧基-5-苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例177的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(3-三氟甲基-5-苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例178的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(3-苯基-4-三氟甲氧基)苯基]苯乙酰胺(实施例179的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(4-甲基-3，5-二苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例181的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-环己基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例183的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2-叔-丁基-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例184的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(3-苯氧基苯基)苯基]苯乙酰胺(实施例186的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙氧基)苯基]苯乙酰胺(实施例187的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-[(顺式)-4-叔-丁基-环己基-1-基]苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例194的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-[(反式)-4-叔-丁基-环己基-1-基]苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例195的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(哌啶-1-基)苯基]苯乙酰胺(实施例197的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-环己基哌啶-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例199的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(3-苯基哌啶-1-基)苯基]苯乙酰胺(实施例200的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-氮杂螺[5，5]十一-2-基)苯基]苯乙酰胺(实施例201的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-[2-(3-甲基苯基)乙基]苯基]苯乙酰胺(实施例217的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-[2-(2-氟苯基)乙基]苯基]苯乙酰胺(实施例219的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[1-氧代-2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺(实施例225的化合物)，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[1-苄基吲哚-6-基]苯乙酰胺(实施例238的化合物)，以及
4-羟基-3-甲氧基-N-[1-氧代-2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺(实施例的化合物249)。
式(I)化合物包括，例如，除下述实施例的化合物外，表1的化合物，以及其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
下列缩写可用于表1、参考实施例以及实施例中，以简化描述。
Me甲基，Et乙基，i-Pr异丙基，Bu丁基，t-Bu叔-丁基，Ph苯基，Ms甲磺酰基，Boc叔-丁氧羰基。
表1
式(I)化合物可用，例如，下列方法进行制备。
方法A式(I)化合物，其中R2为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)m-N(R6)(R7)[m、R6及R7如上述所定义，除了-N(R6)(R7)为一级或二级氨基]可通过将式(IIa)的化合物与式(III)化合物进行反应而得到制备 其中R22为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)m-N(R6)(R7)[m、R6及R7如上述所定义，其中-N(R6)(R7)为一级或二级氨基的化合物除外]，R1及R3如上述所定义；式(III)化合物 其中R4、R5及X1如上述所定义。
式(IIa)化合物与式(III)化合物的反应可在常规的酰胺键形成反应条件下进行。式(IIa)化合物可将其羧基转化为反应性衍生物后，再与式(III)化合物进行反应。
化合物式(IIa)羧基的反应性衍生物为，例如，低级烷基酯(尤其地，甲基酯)、活性酯、酸酐、酰卤(尤其地酰氯)。活性酯为，例如，对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯。所述酸酐为，例如，对称酸酐或与氯碳酸乙酯，氯碳酸异丁酯，异戊酸，新戊酸等形成的混合酸酐。
当使用化合物式(IIa)本身的时候，该反应通常在缩合剂存在的条件下进行。缩合剂为，例如，N，N′-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物，N，N′-羰基二咪唑，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷)磷鎓等。这些缩合剂可单独使用，或以这些缩合剂与肽合成试剂如N-羟基-琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑等联合的形式使用。
式(IIa)化合物或其反应性衍生物与式(III)化合物的反应在溶剂中或无溶剂的条件下进行。所用的溶剂应该依据起始化合物的种类等进行选择，并且包括，例如，甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲基醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等。这些溶剂可单独或以两种或多种溶剂混合物的形式使用。式(III)化合物可以酸加成盐如氢氯化物等的形式进行使用，在反应体系中产生游离碱性化合物。
该反应通常在碱存在的条件下进行。碱包括，例如，无机碱如碳酸钾、碳酸氢钠，或有机碱，如三乙基胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。反应温度依据所用的起始化合物种类而变，并且通常在约-30℃～约150℃的范围内，优选在约-10℃～约70℃的范围内。当化合物(IIa)或化合物(III)的结构中，有参与该反应的官能团的时候，优选地通过常规方法对这些官能团进行保护，并且在反应结束的时候去除保护基。
该反应的起始化合物(IIa)可为市售的或可用常规方法进行制备，如Korean J.Med.Chem.，1，36(1991)；J.Med.Chem.，39，4942(1996)；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，833(1984)；J.Am.Chem.Soc.，72，5163(1950)；J.Org.Chem.，24，4658(1983)以及Synthesis，126(1981)中公开的方法，或这些方法的改良方法。
另一方面，化合物式(III)可为市售的或可用下述方法进行制备。
其中A为离去原子或离去基，并且R4，R5合X1如上述所定义。
式(IV)中的A离去原子或离去基为，例如，卤原子、三氟甲磺酰氧基、羟基，以及硼酸基团。
(步骤1)当式(V)化合物中的R4为C6-10烷基，或上式(A)基团[其中Y为单键，C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基或C2-3亚烯基羰基，并且R8如上所定义]，例如，当式(IV)化合物的A为卤原子或三氟甲磺酰氧基的时候，步骤1用有机锌衍生物，有机锡衍生物，芳基硼酸衍生物，炔衍生物，烯衍生物等进行，并且当化合物式(IV)为有机锌衍生物有机锡衍生物，芳基硼酸衍生物炔衍生物或烯衍生物的时候，则步骤1利用卤素衍生物，三氟甲磺酰氧基衍生物等进行，按照J.Org.Chem.，56，1445(1991)；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，25，508(1986)；Synth.Commun.，11，513(1981)；Synthesis，627(1980)；Org.React.，27，345(1982)或Synthesis，993(1991)中公开的方法或其改良方法进行。
式(V)化合物，其中R4为上式(A)基团(其中Y为-CO(CH2)p-或-CONH(CH2)p-，并且R8如上所定义)可为市售产品或用常规方法或其改良方法进行制备。
在式(V)化合物的情况中，其中R4为式(A)的基团(其中Y为-O-，-O-(CH2)2-或-O-(CH2)3-，并且R8如上所定义)，例如，当使用式(IV)的起始化合物(其中A为卤原子)，以及苯酚衍生物的时候，该反应按照Chem.Ber.，38，2212(1905)或J.Org.Chem.，50，3717(1985)中公开的方法进行，或当使用式(IV)的起始化合物(其中A为羟基)，以及卤素衍生物或醇化合物，该反应按照J.Med.Chem.，25，57(1982)；J.Pharm.Sci.，56，871(1967)或Org.React.，42，335(1992)中公开的方法，或其改良的方法进行。
在式(V)化合物的情况中，其中R4为上式(C)的基团，例如，当使用式(IV)起始化合物(其中A为三氟甲磺酰氧基或卤原子)，以及胺衍生物的时候，步骤1按照，例如，Tetrahedron Lett.，39，7979(1998)或Tetrahedron，55，13285(1999)中公开的方法，或其改良的方法进行。
(步骤2)该步骤通过用还原剂或通过催化还原在合适的溶剂对化合物式(V)进行处理，该还原剂适合将硝基还原成氨基。该还原剂为，例如，金属(例如，铁、锌、锡等)或金属盐(例如，氯化锡等)以及一种酸或其盐(例如，盐酸、乙酸、乙酸铵等)的组合。氯化锡可单独使用。催化还原在催化剂(例如，钯-炭、铂等)存在下在大气压或在压力下进行。所用的溶剂依据还原剂或催化剂的种类等而进行选择，并且包括，例如，乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、水、乙酸、盐酸等，并且这些溶剂可单独使用，或以两或多种溶剂的混合物形式进行使用。该反应温度依据所用的还原剂或催化剂种类等而变，并且通常在20℃～150℃的范围内。
式(III)化合物，其中R4合R5与它们键合的苯环一起结合，并形成四氢萘酮环或吲哚环，可在碱存在的条件下通过对市售的四氢萘酮或吲哚衍生物进行羟醛反应或烷基化反应，然后按照上述(步骤2)类似的方式进行制备。该反应的实例显示在参考实施例8合参考实施例9中。
方法B式(I)化合物，其中R2为-(CH2)mOH或-(CH2)qCOOH，可通过式(Id)化合物的水解，酸分解或催化氢化进行制备
其中R23为-(CH2)mOW1或-(CH2)qCOOW1，W1为任选被甲氧基或乙氧基取代的C1-6烷基、任选被1或2甲氧基取代的苄基，并且R1，R3，R4，R5，X1，m以及q如上述所定义。
上式(Id)中W1的实例为甲基、乙基、叔-丁基-、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基。水解用常规方法进行，例如，通过与碱性氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾在合适的溶剂中进行反应。所用的溶剂为，例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，并且这些溶剂可单独使用，或以两或多种溶剂的混合物形式使用。
酸分解，例如，通过用路易斯酸(例如，三甲基甲硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚复合物)，有机酸(例如，三氟乙酸、三氟甲磺酸等)，无机酸(例如，盐酸等)处理。所用的溶剂为，例如，乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，并且这些溶剂可单独使用，或以两或多种溶剂的混合物形式使用。
催化氢化按照常规方式进行，例如，用钯-炭、氢氧化钯、铂作为催化剂。所用的溶剂为，例如，乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，并且这些溶剂可单独使用，或以两或多种溶剂的混合物形式使用。
此外，该反应可用新方法进行，并且所述反应不应被规定或限定。
式(Id)化合物的制备可通过将式(IIb)的化合物与上式(III)化合物进行反应 其中R1，R23及R3如上述所定义，按照上述方法A中公开的类似方法进行。
起始化合物(IIb)可为市售产品或可用常规方法进行制备，例如，可通过上述方法A中制备起始化合物(IIa)的类似方法或其改良的方法进行制备。
方法C式(I)化合物，其中R2为-(CH2)m-NH(R6)的制备，可对下述式(Ie)化合物通过方法B中公开的水解，酸分解或催化氢化，或通过还原，催化氢化或水解进行 其中R24为-(CH2)m-N(R6)(W2)，-(CH2)m-N3或-(CH2)mW3，W2为C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-C1-3烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或芳基羰基，W3为结合到氮原子上的环二酰亚胺基团，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1及m如上述所定义。上述式(Ie)中W2的实例为叔-丁基-氧羰基，9-芴氧基羰基，苄氧基羰基.W3的实例为邻苯二甲酰亚胺-1-基。
其中R24为-(CH2)m-N3的式(Ie)化合物，可用还原剂处理或催化氢化将其转化为式(I)化合物，所用的还原剂适合的将叠氮基还原成氨基，如三苯基膦。催化氢化按照常规方式进行，例如，使用钯-炭、氢氧化钯、铂作为催化剂。所用的溶剂为，例如，乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，并且这些溶剂可单独使用，或以两或多种溶剂的混合物形式使用。
其中R24为-(CH2)mW3的式(Ie)化合物，可用合适地将环二酰亚胺基团转化成氨基的方法将其转化为式(I)化合物，例如，通过用肼、酸或碱处理。所用的酸为，例如，盐酸、硫酸等，并且所用的碱为，例如，氢氧化钠、氢氧化钾等。所用的溶剂为，例如，乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，并且这些溶剂可单独使用，或以两或多种溶剂的混合物形式使用。
上式(Ie)化合物的制备可通过将式(IIc)化合物与式(III)化合物进行反应 其中R1，R24和R3如上述所定义，用类似于上述方法A类似的方式进行。
起始化合物(IIc)可为市售产品，或可用常规方法进行制备，例如，用J.Med.Chem.，39，2939(1996)中公开的方法，或上述方法A中制备起始化合物(IIa)的方法，或其改良的方法。
方法D式(I)化合物可用上述方法A中的步骤1中公开的方法进行，用式(If)化合物作为起始化合物
其中R1，R2，R3，R5，X1及A如上述所定义。
该反应的起始化合物(If)，可按照上述方法A，方法B及方法C中公开的方法的类似方式进行制备。
方法E式(I)化合物可用常规方法进行制备，例如，用WO 00/50387及JP-A-63-295537中公开的方法，或其改良的方法进行，用式(Ig)化合物作为起始化合物 其中R1，R3，R4，X1及R5如上述所定义。
该方法的实例显示在实施例33、69、70、71、72、73、74、119及206中。
用上述方法得到的式(I)化合物可用常规方法进行分离和纯化，如色谱方法，重结晶，再沉淀等。式(I)化合物可依据结构重的官能团类型，选择的起始化合物，以及反应条件，以游离碱或其酸加成盐的形式存在，并且这些盐可用常规方法转化为式(I)化合物。另一方面，在其结构重有能能转化为酸加成盐的基团化合物式(I)，可用多种酸按照常规方式进行处理将其转化为其酸加成盐。
本发明化合物的药理活性，可通过下述对本发明的代表性化合物进行的药理实验进行解释，但是本发明不应被解释为限制到这些药理实验。
实验1苯基-1，4-苯醌-诱导的翻滚试验参考Proc.Soc.exp.Biol.Med.，95，729(1957)中公开的方法，受试化合物对由苯基-1，4-苯醌(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Japan)(下文中，为PBQ)诱导翻滚测试的效果，用禁食过夜的雄性StdddY小鼠进行考察(每组5只小鼠，体重15～20g)。进行皮下给药时，将受试化合物溶解在含10％吐温80(Sigma，USA)和10％乙醇的生理盐水中得到合适的浓度。进行口服给药时，将受试化合物悬浮在0.5％黄芪胶溶液中。在腹膜内注射PBQ溶液(0.02％的生理盐水，含5％乙醇)之前60分钟施用受试化合物，并且在注射PBQ后5分钟开始计数翻滚动作的次数，计数10分钟。在对照组中，在皮下给药的情况下，施用含10％吐温80和10％乙醇的生理盐水；或在口服给药时施用0.5％黄芪胶溶液。将受试化合物处理组中翻滚动作次数与对照组中的次数进行比较，并由此计算出翻滚抑制百分率，并作为镇痛效果的指标。
翻滚抑制百分率(％)＝[(A-B)/A]×100在上述等式中，A为对照组中翻滚动作次数，并且B为受试化合物处理组中的翻滚动作次数。依据受试化合物的翻滚抑制百分率，用logit分析计算出ED50(mg/kg)。测试结果显示在表2、表3、表4及表5中。
表2

*抑制百分率(％)，受试化合物以1mg/kg的剂量皮下给药。
表3

表4

*抑制百分率(％)，受试化合物以10mg/kg的剂量经口服给药。
**抑制百分率(％)，辣椒素以30mg/kg的剂量经口服给药。
表5

如表2中所示，本发明化合物经皮下给药时显示出强镇痛活性。表3中显示的化合物显示出强的镇痛活性，ED50至多1mg/kg(皮下给药)，并且在其中，尤其实施例1、13、20、36、54、63、69、83和249的化合物显示出极强的镇痛活性，ED50至多0.1mg/kg(皮下给药)。
表4中显示的本发明化合物经口服给药时，显示出相当强的镇痛活性。尤其地，实施例59、60、62、63、122、123、124、125、171、173、179及184的化合物显示出强镇痛活性，ED50至多1mg/kg(口服给药)。
实验2刺激性研究(眼睛擦拭测试)受试化合物的刺激性参照Jancso等[Acta Physiol.Acad.Sci.Hung.，19，113-131(1961)]的方法以及Szallasi等[Brit.J.Pharmacol.，119，283-290(1996)]的方法进行研究。将受试化合物溶解在含10％乙醇和10％Tween 80的生理盐水中，配成不同浓度(μg/ml)的溶液，并且将一滴所配制的溶液滴加到JclSD系雄性大鼠的眼中(每组5～25只大鼠，体重220～280g)。然后，对用前足的保护性擦拭动作进行计数，计数3分钟，并且作为刺激性的指标。测试结果表示为平均值±S.E.M.，并且用无变量Dunnett′s多组极差检验对各受试化合物处理组以及对照组之间的统计学显著差异进行分析，并且p＜0.05认为差异显著。结果显示在表6中。
表6


*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(与相应的溶媒-对照组比较)如表6中所示，辣椒素在5μg/ml剂量的时候显著增加擦拭动作的次数。另一方面，表6中所列出的实施例中的各种化合物的刺激性只有辣椒素刺激性的十分之一和更弱。其中，60、62、66、164及225实施例的化合物，甚至在500μg/ml高剂量时，也没显示出擦拭动作次数的显著增加，并且它们的刺激性非常弱。
从上述结果可以明显地看出，本发明化合物、其可药用盐以及其水合物和溶剂化物显示出强镇痛效果和弱刺激性，并且甚至在口服给药时有效。因此，本发明化合物可用作镇痛剂和消炎剂，以及作为常规镇痛剂无效的神经性疼痛，或由风湿性关节炎引起的疼痛的治疗药物。此外，本发明化合物也可用作下列疾病的预防和/或治疗药物，所述疾病包括自发性瘙痒，过敏性和非过敏性鼻炎，过活跃膀胱导致的尿频以及尿失禁、中风、过敏性肠综合征、呼吸性疾病如哮喘以及慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃以及十二指肠溃疡、炎性肠病以及肥胖。
本发明化合物可经口服、肠胃外、经皮、直肠或阴道内进行给药，但更优选口服给药、注射以及经皮给药。本发明化合物的剂量，依据化合物的种类、给药途径、疾病、病人年龄等而变，但通常为0.01-150mg/kg/天，优选0.1-20mg/kg/天，该剂量可1天给药1次或分成数个剂量。
本发明化合物通常以药物制剂的形式进行给药，通常将化合物与可药用载体或稀释剂混合进行制备。药物制剂为，例如，口服制剂如片剂、胶囊、颗粒、散剂、糖浆剂等，外用制剂，如吸入剂、滴鼻剂、软膏剂、贴剂、散剂等，注射制剂，如静脉注射、肌内注射等，点滴注射剂、滴眼剂、栓剂等。这些药物剂型可用常规方法进行制备。
可药用载体或稀释剂可为制剂领域通常用的任何常规品种，并且不与本发明化合物反应。制备片剂、胶囊、颗粒以及散剂可药用载体或稀释剂的适当实例为，例如，赋形剂如乳糖，玉米淀粉、白糖、甘露醇、硫酸钙、微晶纤维素等，崩解剂如羧甲纤维素钠、预胶凝淀粉、羧甲纤维素钙等，粘合剂如甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶，乙基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮等，润滑剂如轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石粉、氢化油等。片剂可用包衣剂按照常规方式进行进行包衣，包衣剂如巴西棕榈蜡、羟基丙基甲基纤维素、聚乙二醇，羟基丙基甲基邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、白糖、氧化钛、去水山梨糖醇脂肪酸酯、磷酸钙等。
制备糖浆剂的可药用载体或稀释剂的适当实例为甜味剂，如白糖、葡萄糖，果糖等，助悬剂，如阿拉伯胶，西黄芪树胶，羧甲纤维素钠，甲基纤维素，藻酸钠，微晶纤维素，蜂胶等，分散剂如去水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂硫酸钠、聚山梨醇酯80等。必要的时候，可将矫正剂、调味剂、防腐剂加到糖浆剂中。糖浆剂可为干糖浆的形式，使用的时候进行溶解或悬浮。
适当的软膏剂基质实例为白凡士林、plastibase、白(蜂)蜡、羊毛脂、氢化蓖麻油、聚乙二醇。制备软膏剂必要的时候，可加入植物油、液状石蜡等。
适当的贴片粘性基质实例为聚合物基质，如聚乙烯基吡咯烷酮，聚异丁基烯、乙烯基乙酸酯共聚物、丙烯酸共聚物等，增塑剂如甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰化的甘油单酯等。
适当的栓剂基质实例为可可脂、饱和脂肪酸甘油酯、甘油明胶，聚乙二醇。制备栓剂必要的时候，可向栓剂中加入表面活性剂、防腐剂。
注射制剂可通过将化合物(I)的酸加成盐溶解在注射用蒸馏水中进行制备，但必要的时候，可加入增溶剂、缓冲剂、pH调节剂、等张剂、安抚剂、防腐剂。此外，注射制剂可为悬浮液的形式，可通过将本发明的化合物本身悬浮在水注射用蒸馏水或植物油中。在这些情况下，必要的时候，可向其中加入基质、助悬剂、增稠剂。此外，注射制剂可为粉末的形式或可被冻干，使用的时候将其溶解。在这些情况下，必要的时候，可向其中加入赋形剂等。
药物组合物中的本发明化合物的含量，依所用剂型而变，通常药物组合物总重的0.01～70％(重量比)。这些药物组合物也可含其他的治疗有效的化合物。
本发明的最佳实施方案本发明将通过参考实施例和实施例进行更详细的举例说明，但本发明并不限于这些参考实施例和实施例。化合物通过元素分析、质谱、IR谱、NMR谱、HPLC等进行确证。
HPLC条件如下柱CAPCELL PAK C18 SG 120(Shiseido Co.，Ltd.制造)，4.6×150mm，柱温25℃，流速1ml/分钟.、洗脱溶剂10％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、65％或75％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液(各实施例使用的浓度见表36)，UV(254nm)。
参考实施例14-羟基-N-(3-碘代苯基)-3-甲氧基苯乙酰胺(中间体1)的制备 将4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸(4.65g)、五氟苯酚(4.2g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物(4.9g)以及二氯甲烷(50ml)的混合物，室温搅拌18小时。将该反应溶液用水洗涤，并且有机层用硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸五氟苯基酯(7.8g)。将该产物溶解在中乙酸乙酯(80ml)中，并向其中加入3-碘代苯胺(7.4g)。将混合物在60℃加热搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并且将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(6.2g)。
参考实施例23-(环己烯-1-基)苯胺(中间体2)的制备(1)将环己酮(1ml)和2，6-二-叔-丁基--4-甲基吡啶(2.4g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并向其中加入三氟甲磺酸酐(1.8ml)，并将混合物进行搅拌室温18小时。过滤除去不溶物，并且滤液在减压下蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到(环己烯-1-基)三氟甲基磺酸酯(1.3g)。
(2)将上述产物(1.3g)溶解在乙二醇二甲基醚(10ml)中，并向其中加入3-硝基苯基硼酸(1.3g)、四(三苯基膦)钯(0)(330mg)、氯化锂(720mg)以及2M碳酸钠水溶液(8ml)，并且将混合物加热回流3小时。向混合物中加入乙酸乙酯，并且有机层用洗涤水，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到3-(环己烯-1-基)-1-硝基苯(700mg)。
(3)将上述产物(100mg)溶解在乙醇(5ml)中，并向其中加入还原铁(140mg)、氯化铵(53mg)和水(5ml)，并且将混合物加热回流1小时。过滤除去不溶物，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(60mg)。
参考实施例33-环己基苯胺(中间体3)的制备将3-(环己烯-1-基)-1-硝基苯(7.5g)溶解在乙醇(150ml)中，并向其中加入10％钯-碳(750mg)，并将混合物在25℃进行催化氢化。过滤除去催化剂，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(5.1g)。
参考实施例44-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-N-(3-碘代苯基)-3-甲氧基苯乙酰胺(中间体4)的制备 将中间体1(8.4g)、1，2-二溴乙烷(160ml)、40％氢氧化钾水溶液(45ml)以及40％氢氧化四丁基水溶液(4.5ml)的混合物，在40℃加热搅拌18小时。将反应溶液用水洗涤，并且将有机层在硫酸钠上干燥，并且减压蒸发溶剂。将残留物溶解在二甲基甲酰胺(45ml)中，并向其中加入邻苯二甲酰亚胺钾(1.9g)。将混合物在50℃搅拌18小时。将反应溶液倾入到冰-水中，并且将混合物用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，并且减压蒸发溶剂。将残留物溶解在乙醇(50ml)中，并向其中加入单水合肼(600mg)，并且加热回流3小时。过滤除去不溶物。并浓缩滤液。用氯仿萃取。用水洗涤。并且减压蒸发溶剂。将残留物溶解在氯仿(50ml)中并向其中加入重碳酸二-叔-丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(4.3g)。将混合物在25℃搅拌18小时，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(5.2g)。
参考实施例54-(2-溴乙氧基)-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(中间体5)的制备 将N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(的化合物实施例20)(1.5g)、1，2-二溴乙烷(15ml)、40％氢氧化钾水溶液(5ml)以及40％氢氧化四丁铵的水溶液(0.5ml)的混合物，在50℃搅拌18小时。将反应溶液用水洗涤，并且有机层在硫酸钠上干燥，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(1.6g)。
参考实施例64-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(中间体6)的制备 将中间体4(4.2g)溶解在二甲基甲酰胺(42ml)中，并向其中加入双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(6g)、乙酸钾(2.35g)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯配合物(652mg)，并将混合物在氩气氛下在80℃加热搅拌24小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用水、1M氢氧化钠水溶液洗涤，并将有机层在硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(4g)。
参考实施例7
4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基乙酸五氟苯基酯(中间体7)的制备 (1)将4-(2-叠氮基乙氧基)-3-甲氧基苯基乙酸甲基酯(72g)(按照EP0721939中公开的方法进行制备)，溶解在乙醇(1L)中，并向其中加入10％钯-碳(5g)，并将混合物在25℃进行催化氢化。过滤除去催化剂。并且减压蒸发溶剂得到4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基乙酸甲基酯。将该产物溶解在氯仿(500ml)中，并向其中加入重碳酸二叔丁基酯(90g)，并将混合物在25℃搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基乙酸甲基酯(43.7g)。
(2)将上述酯化合物溶解在甲醇(350ml)中，并向其中加入1M氢氧化钠水溶液(350ml)，将混合物在25℃搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并将残留物用乙酸酸化，将混合物用乙酸乙酯萃取。减压蒸发溶剂，并且将残留物溶解在二氯甲烷(500ml)中，并向其中加入五氟苯酚(22g)以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物(23g)。将混合物在25℃搅拌18小时，并且反应溶液用水洗涤，并且减压蒸发溶剂，将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(42.3g)。
参考实施例87-氨基-1-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-1，2，3，4-四氢萘(中间体8)的制备 (1)将7-硝基-1-四氢萘酮(500mg)、吡啶-2-醛(315mg)、哌啶(0.15ml)以及乙酸(0.4ml)溶解在甲苯(10ml)中，并且将混合物加热回流12小时。将反应溶液用水洗涤，并且有机层在硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶色谱纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到7-硝基-1-氧代-2-(2-吡啶基亚甲基)-1，2，3，4-四氢萘(140mg)。
(2)将上述产物(140mg)溶解在乙醇(5ml)中，并向其中加入10％钯-碳(20mg)，将混合物在25℃进行催化氢化。过滤除去催化剂。并蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到中间体8(35mg)。
参考实施例96-氨基-N-苄基吲哚(中间体9)的制备 (1)将6-硝基吲哚(1.0g)以及苄基氯化物(2.2g)溶解在二甲基亚砜(10ml)中，并向其中加入氢氧化钾(1.0g)，将混合物室温搅拌12小时。向混合物中加入乙酸乙酯，并将有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到N-苄基-6-硝基吲哚(1.4g)。
(2)将上述产物(1.4g)溶解在乙醇(20ml)中，并向其中加入还原铁(1.7g)、氯化铵(660mg)和水(10ml)，并将混合物加热回流1小时。过滤除去不溶物，减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到标题化合物(660mg)。
实施例1N-(3-环己基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺的制备 在氩气氛下室温，将中间体1(850mg)以及四(三苯基膦)钯(0)(250mg)溶解在四氢呋喃(16ml)中，并向其中加入0.5M溴化环己基锌的四氢呋喃溶液(20ml)，并将混合物搅拌18小时。并向反应溶液中加入饱和的氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(120mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.18-1.85(10H，m)，2.45(1H，m)，3.65(2H，s)，3.90(3H，s)，5.67(1H，s)，6.81-6.82(2H，m)，6.93(1H，s)，6.95(1H，d)，7.07(1H，s)，7.17-7.25(3H，m)。
实施例2～6使用多种溴化锌代替实施例1中的溴化环己基锌，按照类似于实施例1的方式，得到表7中列出的化合物。
表7


实施例7～8用多种苯乙酰胺衍生物代替实施例1中的4-羟基-N-(3-碘代苯基)-3-甲氧基苯乙酰胺(中间体1)，用实施例1中类似的方式进行处理得到表8中列出的化合物。
表8


实施例9N-[3-(环己烯-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺的制备

将4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸五氟苯基酯(60mg)和中间体2(60mg)溶解在乙酸乙酯中，并将混合物在60℃搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并且将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到标题化合物(50mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.63(2H，m)，1.75(2H，m)，2.17(2H，m)，2.35(2H，m)，3.67(2H，s)，3.90(3H，s)，5.65(1H，s)，6.08(1H，s)，6.82(2H，m)，6.95(1H，d)，7.05-7.15(2H，m)，7.17-7.38(3H，m)。
实施例10～28用多种苯胺衍生物代替实施例9中的3-(环己烯-1-基)苯胺(中间体2)，用实施例9中类似的方式进行处理得到表9、表10和表11中列出的化合物。
表9
表10 表11 实施例29～32分别使用多种五氟苯基酯以及中间体3，代替实施例9中的4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸五氟苯基酯和中间体2，并用类似于实施例9的方式进行处理得到表12中列出的化合物。
表12


实施例333-氨基-4-苄氧基-N-(3-环己基苯基)苯乙酰胺的制备

将N-(3-环己基苯基)-4-羟基-3-硝基苯乙酰胺(实施例29的化合物)(300mg)、苄基溴化物(287mg)、碳酸钾(500mg)以及丙酮(10ml)的混合物加热回流18小时。冷却后，将水加入到混合物中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到4-苄氧基-N-(3-环己基苯基)-3-硝基苯乙酰胺(320mg)。将该产物溶解在乙醇(5ml)中，并向其中加入还原铁(200mg)、氯化铵(80mg)以及水(5ml)，并将混合物加热回流1小时。将反应溶液滤过Celite，并将滤液浓缩，且将残留物溶解在氯仿中。将有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(240mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.20-1.45(5H，m)，1.70-1.90(5H，m)，2.44(1H，m)，3.59(2H，s)，5.10(2H，s)，6.63(1H，dd)，6.69(1H，d)，6.86(1H，d)，6.92(1H，d)，7.10(1H，m)，7.18-7.24(3H，m)，7.30-7.46(5H，m)。
实施例34N-(3-环己基苯基)-4-羟基-3-(甲磺酰基氨基)苯乙酰胺的制备 将3-氨基-4-苄氧基-N-(3-环己基苯基)苯乙酰胺(实施例33的化合物)(200mg)溶解在吡啶(5ml)中，并向其中滴加甲磺酰氯(111mg)，并将混合物搅拌0.5小时。将水加入到混合物中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到4-苄氧基-N-(3-环己基苯基)-3-甲磺酰基氨基苯乙酰胺(200mg)。将该产物溶解在乙醇(10ml)中，并向其中加入10％钯-碳(20mg)。将混合物在25℃催化氢化。过滤除去催化剂，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～10％氯仿/甲醇的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(120mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.20-1.46(5H，m)，1.65-1.85(5H，m)，2.42(1H，m)，2.94(3H，s)，3.46(2H，s)，6.82(1H，d)，6.87(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.13-7.19(2H，m)，7.36(1H，d)，7.46(1H，s)，9.99(1H，s).
实施例354-羟基-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯乙酰胺的制备 将中间体1(500mg)、苯基硼酸(300mg)、四(三苯基膦)钯(0)(150mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中，并向其中加入碳酸铯(850mg)以及水(10ml)。将混合物在氩气氛下加热回流18小时。反应溶液用乙酸乙酯萃取，并且有机层在硫酸钠上干燥，减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(360mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.69(2H，s)，3.91(3H，s)，5.65(1H，s)，6.81-6.87(2H，m)，6.96(1H，d)，7.16(1H，s)，7.29-7.50(6H，m)，7.56(2H，m)，7.62(1H，s)。
实施例364-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺的制备 将中间体1(2.5g)、乙炔基苯(800mg)、碘化亚铜(I)(124mg)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(1.37g)、三乙基胺(19.0g)以及乙腈(20ml)的混合物，在氩气氛下50℃加热搅拌。减压蒸发溶剂，并且将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(1.8g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.68(2H，s)，3.91(3H，s)，5.67(1H，s)，6.82-6.84(2H，m)，6.96(1H，d)，7.10(1H，s)，7.25-7.35(5H，m)，7.46-7.53(4H，m)。
实施例374-羟基-3-甲氧基-N-[3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙炔基]苯基]苯乙酰胺的制备 将N-(3-乙炔基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(实施例19的化合物)(200mg)、1-三氟甲基-2-碘代苯(280mg)、碘化亚铜(I)(19mg)双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(70mg)、三乙基胺(1g)以及乙腈(3ml)的混合物，在氩气氛下50℃在氩气氛下50℃加热搅拌18小时。溶剂减压蒸发，并且将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(120mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.68(2H，s)，3.92(3H，s)，5.65(1H，s)，6.83(2H，m)，6.96(1H，d)，7.11(1H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.42(1H，m)，7.44-7.60(3H，m)，7.52-7.71(2H，m)。
实施例38～53用多种碘代苯衍生物代替实施例37中的1-三氟甲基-2-碘代苯，用实施例37中类似的方式进行处理，得到表13中列出的化合物。
表13 实施例544-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙基)苯基]苯乙酰胺的制备 将4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺(实施例36的化合物)(250mg)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，并向其中加入10％钯-碳(25mg)，并将混合物在25℃进行催化氢化。过滤除去催化剂，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(200mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.86(4H，s)，3.66(2H，s)，3.90(3H，s)，5.68(1H，s)，6.81-7.01(4H，m)，6.96(1H，s)，7.09-7.42(7H，m)，7.72(1H，d)。
实施例55
4-羟基-3-甲氧基-N-[4-(2-苯基乙基)苯基]苯乙酰胺的制备 用实施例22的化合物代替实施例36的化合物，按照类似于实施例54的方式进行处理，得到所需要的化合物。
实施例564-羟基-3-甲氧基-N-[3-[(Z)-2-苯基聚乙烯基]苯基]苯乙酰胺的制备 将实施例36得到的4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺(150mg)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，并向其中加入Lindlar催化剂(5％铅-中毒的钯-碳酸钙)(15mg)，并将混合物在25℃进行催化氢化。过滤除去催化剂，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(50mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.62(2H，s)，3.88(3H，s)，5.68(1H，s)，6.51(1H，d)，6.59(1H，d)，6.76-7.26(12H，m)，7.44(1H，d)。
实施例57N-[3-(N-环己基氨基甲酰基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺的制备 将N-(3-羧基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(500mg)、五氟苯酚(305mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物(320mg)以及二氯甲烷(10ml)的混合物，在25℃搅拌18小时。将反应溶液用水洗涤，并且减压蒸发溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯(10ml)以及环己基胺(174mg)，并将混合物在60℃加热搅拌18小时。蒸发溶剂，将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(600mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.17-1.51(4H，m)，1.63-1.88(4H，m)，1.95-2.07(2H，m)，3.68(2H，s)，3.90(3H，s)，3.94(1H，m)，5.70(1H，s)，6.03(1H，d)，6.81(2H，m)，6.94(1H，d)，7.32-7.46(3H，m)，7.68(1H，d)，7.74(1H，s)。
实施例584-(2-氨基乙氧基)-N-(3-环庚基苯基)-3-甲氧基苯乙酰胺氢氯化物的制备 将3-甲氧基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)苯基乙酸五氟苯基酯(690mg)以及3-环庚基苯胺(500mg)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，并将混合物60℃加热搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到N-(3-环庚基苯基)-3-甲氧基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)苯乙酰胺(500mg)。将该产物溶解在乙醇(10ml)中，并向其中加入一水合肼(610mg)，并将混合物加热回流2小时。过滤除去不溶物，并且减压蒸发溶剂。向残留物中加入水，混合物用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，并将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～30％氯仿/甲醇的梯度洗脱剂)，并用10％氯化氢-甲醇处理得到所需要的化合物(170mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.47-1.82(12H，m)，2.60(1H，m)，3.16(2H，t)，3.57(2H，s)，3.78(3H，s)，4.13(2H，t)，6.86(2H，m)，7.00(2H，m)，7.16(1H，t)，7.39(1H，d)，7.48(1H，s)，8.12(3H，s)，10.17(1H，s)。
实施例59～62用相应的化合物代替实施例58中的3-环庚基苯胺，用实施例58中类似的方式进行处理，得到表14中列出的化合物。
表14
实施例634-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯乙酰胺氢氯化物的制备 将中间体4(500mg)溶解在四氢呋喃(10ml)中，并向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(110mg)、苯基硼酸(230mg)、碳酸铯(1.2g)和水(2ml)，并在氩气氛下将混合物加热回流18小时。减压蒸发溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯乙酰胺(350mg)。将该产物用10％氯化氢-甲醇处理得到所需要的化合物(210mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.18(2H，t)，3.61(2H，s)，3.79(3H，s)，4.11(2H，t)，6.88(1H，m)，7.01(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)，7.60(3H，m)，7.85-8.00(4H，m)，10.25(1H，s).
实施例64～68用多种硼酸衍生物代替实施例63中的苯基硼酸，按照实施例63中类似的方式进行处理，得到表15中列出的化合物。
表15 实施例694-乙酰氧基-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺的制备
将实施例20得到的N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(100mg)、三乙基胺(94mg)以及4-二甲基氨基吡啶(5mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，并在冰冷下向其中滴加乙酰氯(40mg)。将混合物在25℃搅拌18小时，并将反应溶液用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(90mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.78，0.86(9H，m)，1.0-1.25(3H，m)，1.30-1.93(5H，m)，2.20(1H，m)，2.32(3H，s)，2.40，2.98(1H，m)，3.70(2H，s)，3.83(3H，s)，6.83-7.42(8H，m)。
实施例70～71用多种酰氯衍生物代替实施例69中的乙酰氯，按照实施例69中类似的方式进行处理，得到表16中列出的化合物。
表16 实施例72N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羧基甲氧基-3-甲氧基苯乙酰胺的制备 将N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺(130mg)以及溴乙酸乙酯(84mg)溶解在丙酮中，并向其中加入碳酸钾(180mg)，并将反应溶液加热回流18小时。将反应溶液进行过滤，并将滤液浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-乙氧基羰基甲氧基3-甲氧基苯乙酰胺(120mg)。将该产物溶解在甲醇(2ml)中，并向其中加入2M氢氧化钠水溶液(1ml)，并将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物用乙酸中和，并向其中加入水。将混合物用氯仿萃取，并将有机层在硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，并且将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～25％氯仿/甲醇的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(45mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.79，0.87(9H，m)，1.05-1.95(8H，m)，2.20(1H，m)，2.38，2.98(1H，m)，3.68(2H，s)，3.90(3H，s)，4.69(2H，s)，6.84-7.44(8H，m)。
实施例73N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-[2-[N-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]-3-甲氧基苯乙酰胺的制备 将中间体5(200mg)、2-氨基乙醇(122mg)以及三乙基胺(45mg)溶解在乙腈(5ml)中，并将混合物加热回流18小时。向反应溶液中加入氯仿，并且将混合物用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～20％氯仿/甲醇的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(170mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.79，0.87(9H，m)，1.05-2.25(9H，m)，2.40，2.98(1H，m)，2.90(2H，t)，3.10(2H，t)，3.68(2H，s)，3.71(2H，t)，3.86(3H，s)，4.16(2H，t)，6.81-7.42(8H，m)。
实施例74N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基-4-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]苯乙酰胺的制备 用甲胺代替实施例73中的2-氨基乙醇，按照类似于实施例73的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例75N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-[2-(N-甲酰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯乙酰胺的制备 将甲酸(30mg)缓慢加入到乙酸酐(75mg)中，并将混合物在60℃加热搅拌2小时。在-20℃向混合物中加入无水四氢呋喃(0.2ml)，并继续加入实施例62中得到的4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(100mg)。混合物室温搅拌3小时。减压蒸发溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(80mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.79，0.86(9H，m)，1.03-1.94(8H，m)，2.20(1H，m)，2.40，2.98(1H，m)，3.67(2H，s)，3.74(2H，q)，3.88(3H，s)，4.12(2H，t)，6.27(1H，m)，6.81-7.45(8H，m)，8.24(1H，s)。
实施例76～79用多种溴化锌化合物代替实施例1中的溴化环己基锌，按照实施例1中类似的方式进行处理，得到表17中列出的化合物。
表17 实施例80～96用多种苯胺衍生物代替实施例9中的3-(环己烯-1-基)苯胺(中间体2)，按照实施例9中类似的方式进行处理，得到表18中列出的化合物。
表18 实施例97N-(2-苄基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺的制备 相应的起始化合物用实施例9中类似的方式进行处理，得到需要的化合物。
实施例98～99
分别使用3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯胺和多种五氟苯基酯代替实施例9中的3-(环己烯-1-基)苯胺(中间体2)和4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸五氟苯基酯，并按照用类似于实施例9的方式进行处理，得到表19中列出的化合物。
表19


实施例100～105用多种芳基硼酸衍生物代替实施例35中的苯基硼酸，用实施例35中类似的方式进行处理，得到表20中列出的化合物。
表20


实施例1064-羟基-3-甲氧基-N-(4-苯基苯基)苯乙酰胺的制备

用4-羟基-N-(4-碘代苯基)-3-甲氧基苯乙酰胺代替实施例35中的中间体1，用类似于实施例35的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例107
4-羟基-3-甲氧基-N-[2-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺的制备 用4-羟基-N-(2-碘代苯基)-3-甲氧基苯乙酰胺代替实施例36中的中间体1，用类似于实施例36的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例108～112用多种碘代苯衍生物代替实施例37中的1-三氟甲基-2-碘代苯，用中实施例37类似的方式进行处理得到表21中列出的化合物。
表21 实施例113～116用多种乙炔基衍生物代替实施例54中的4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺，用实施例54中类似的方式进行处理得到表22中列出的化合物。
表22
实施例1174-羟基-3-甲氧基-N-[2-(2-苯基乙基)苯基]苯乙酰胺的制备 用4-羟基-3-甲氧基-N-[2-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺(实施例107的化合物)代替实施例54中的4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺(实施例36的化合物)，用类似于实施例54的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例1184-羟基-3-甲氧基-N-[2-[(Z)-2-苯基聚乙烯基]苯基]苯乙酰胺的制备 用4-羟基-3-甲氧基-N-[2-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺(实施例107的化合物)代替实施例56中的4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺(实施例36的化合物)，用类似于实施例56的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例1194-乙酰氧基-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯乙酰胺的制备 用实施例35的化合物代替实施例69中的N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，用类似于实施例69的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例1204-羟基-3-甲氧基苯基-N-[3-(吡咯-2-基)苯基]苯乙酰胺的制备
将实施例101的化合物(100mg)溶解在30％盐酸-乙醇中，并将混合物在50℃搅拌10分钟。减压蒸发溶剂，并且将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～10％氯仿/甲醇的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(50mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.51(2H，s)，3.74(3H，s)，6.31(1H，m)，6.41(1H，d)，6.69-6.72(4H，m)，6.91(1H，d)，7.25-7.38(2H，m)，7.88(1H，s)，8.81(1H，bs)，10.15(1H，s)，11.49(1H，s).
实施例1214-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-甲氧基羰基苯基)苯基]苯乙酰胺氢氯化物的制备 在氩气氛下，将中间体6(526mg)溶解在四氢呋喃(7ml)中，并向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(115mg)、2-碘代苯甲酸甲酯(786mg)、碳酸铯(978mg)和水(1ml)，并将混合物加热回流42小时。减压蒸发溶剂，并且将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-N-[3-(2-甲氧基羰基苯基)苯基]苯乙酰胺(100mg).将该产物，用10％氯化氢-甲醇处理得到所需要的化合物(50mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.16(2H，t)，3.58(3H，s)，3.61(2H，s)，3.78(3H，s)，4.12(2H，t)，6.88(1H，m)，7.01(2H，m)，7.31-7.51(4H，m)，7.60(3H，m)，7.71(1H，m)，7.73-8.40(3H，bs)，10.34(1H，s)。
实施例1224-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-环己基苯基)苯基]苯乙酰胺氢氯化物的制备 用2-环己基-1-碘代苯代替实施例121中的2-碘代苯甲酸甲酯，用类似于实施例121的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例123～168
用多种硼酸衍生物代替实施例63中的苯基硼酸，用实施例63中类似的方式进行处理，得到表23中列出的化合物。
表23 实施例169
4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-叔-丁基-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺氢氯化物的制备

将中间体7(2.4g)以及3-(叔-丁基-)苯胺(1.7g)溶解在乙酸乙酯中，并将混合物加热回流18小时。减压蒸发溶剂，并将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-N-[3-(3-叔-丁基-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺(700mg)。将该产物用10％氯化氢-甲醇处理得到所需要的化合物(200mg)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δ)1.33(9H，s)，3.30(2H，t)，3.71(2H，s)，3.85(3H，s)，4.17(2H，t)，6.94(2H，m)，7.09(1H，s)，7.28-7.37(5H，m)，7.62(2H，m)，7.95(1H，s)。
实施例170～202用多种苯胺衍生物代替实施例169中的3-(叔-丁基-)苯胺，用实施例169中类似的方式进行处理，得到表24和25中列出的化合物。
表24


表25

实施例2034-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-羧基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺三氟乙酸盐的制备 将实施例146的化合物(50mg)溶解在甲醇(3ml)中，并向其中加入氢氧化锂(10mg)和水(1ml)，并将混合物在25℃搅拌5分钟。蒸发溶剂，并将残留物经CHP-20纯化(Mitsubishi Kasei Corporation制造；多孔苯乙烯树脂75～150μm)(洗脱液40％～70％(0.05％三氟乙酸水溶液)/甲醇的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(30mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.18(2H，t)，3.61(2H，s)，3.79(3H，s)，4.11(2H，t)，6.88(1H，d)，6.70-7.04(2H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.57-7.65(2H，m)，7.85-7.98(3H，m)，8.15(1H，s)，10.29(1H，s)。
实施例2044-(2-氨基乙氧基)-N-[3-[4-(1-羧基-1-甲基乙基)苯基]苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺三氟乙酸盐的制备 用实施例185的化合物代替实施例203中的实施例146的化合物，用类似于实施例203的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例205N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯乙酰胺的制备 将实施例72的中间体N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲氧基苯乙酰胺(240mg)，溶解在乙醇中，并向其中加入硼氢化钠(35mg)，并将混合物室温搅拌2小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(110mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.79，0.86(9H，m)，1.0-1.30(3H，m)，1.33-1.48(1H，m)，1.50-1.95(4H，m)，2.20(1H，m)，2.40，2.98(1H，m)，3.67(2H，s)，3.87(3H，s)，3.96(2H，t)，4.14(2H，t)，6.83-7.42(8H，m)。
实施例206
4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-(甲磺酰基氨基)苯乙酰胺氢氯化物的制备 将按照类似于实施例9的方式制备得到的N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-硝基苯乙酰胺(550mg)，用类似于参考实施例4的方式进行处理得到N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-硝基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)苯乙酰胺(500mg)。将该产物溶解在乙醇(10ml)中，并向其中加入还原铁(240mg)、氯化铵(90mg)和水(5ml)，并将混合物加热回流1小时。过滤除去不溶物，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到3-氨基-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)苯乙酰胺(140mg)。将该产物溶解在二氯甲烷(5ml)中，并向其中加入三乙基胺(33mg)。向混合物中滴加甲磺酰氯(33mg)，并将混合物搅拌2小时。将混合物用水洗涤，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲磺酰基氨基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)苯乙酰胺(70mg)。将该产物用类似于实施例58的方式，用单水合肼处理得到所需要的化合物(30mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.76，0.85(9H，m)，1.0-1.90(8H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.50，2.94(1H，m)，2.95(3H，s)，3.30(2H，m)，3.55(2H，s)4.15(2H，t)，6.85-7.60(7H，m)，8.01(3H，brs)，8.88(1H，s)，10.02(1H，m)。
实施例2074-(2-氨基乙氧基)-N-[3-[(E)-2-(3-甲基苯基)聚乙烯基]苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺氢氯化物的制备 在氩气氛下，将中间体4(1g)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，并向其中加入3-甲基聚乙烯基苯(826mg)、乙酸钯(II)(105mg)、三(2-甲基苯基)膦(143mg)、氯化四-正-丁基铵(130mg)，并将混合物在97℃加热搅拌18小时。向该反应溶液加入乙酸乙酯，并且将混合物用水和2M盐酸洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-N-[3-[(E)-2-(3-甲基苯基)聚乙烯基]苯基]苯乙酰胺(370mg)。将该产物用10％氯化氢-甲醇处理得到所需要的化合物(120mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.33(3H，s)，3.17(2H，t)，3.62(2H，s)，3.80(3H，s)，4.14(2H，t)，6.87-7.49(12H，m)，7.87(1H，s)，8.09(3H，bs)，10.31(1H，s)。
实施例208～216用多种乙烯基衍生物代替实施例207中的3-甲基乙烯基苯，用实施例207中类似的方式进行处理，得到表26中列出的化合物。
表26 实施例2174-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-[2-(3-甲基苯基)乙基]苯基]苯乙酰胺氢氯化物的制备 将4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-N-[3-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]苯基]苯乙酰胺(100mg)溶解在甲醇(10ml)和乙酸(1ml)中，并向其中加入10％钯-碳(10mg)，并将混合物在50℃催化氢化。过滤除去催化剂，并蒸发溶剂得到4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-N-[3-[2-(3-甲基苯基)乙基]苯基]苯乙酰胺(80mg)。将该产物用10％氯化氢-甲醇处理得到所需要的化合物(50mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.26(3H，s)，2.80(4H，s)，3.17(2H，t)，3.57(2H，s)，3.79(3H，s)，4.13(2H，t)，6.85-7.44(10H，m)，7.51(1H，s)，8.02(3H，bs)，10.14(1H，s)。
实施例218～224用相应的衍生物代替实施例217中的4-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-N-[3-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]苯基]苯乙酰胺，用实施例217中类似的方式进行处理，得到表27中列出的化合物。
表27 实施例225～235用参考实施例8的中间体8代替实施例169中的3-(叔-丁基-)苯胺，以及并且用类似于参考实施例87-方式得到的氨基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘衍生物，按照类似于实施例169的方式进行处理，得到表28中列出的化合物。
表28
实施例236～247用中间体9以及用类似于参考实施例9方式得到的氨基吲哚衍生物代替实施例9中的3-(环己烯-1-基)苯胺，按照类似于实施例9的方式进行处理得到表29～32中列出的化合物。
表29 表30
表31 表32 实施例2484-羟基-3-甲氧基-N-[1-氧代-2-苯基亚甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺的制备 用7-氨基-1-四氢萘酮代替实施例9中的3-(环己烯-1-基)苯胺(中间体2)，用类似于实施例9的方式进行处理。将得到的4-羟基-3-甲氧基-N-[1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺(1g)溶解在30％氯化氢-乙醇(5ml)中，并向其中加入苯甲醛(433mg)。将混合物在25℃搅拌18小时。过滤收集沉淀的晶体，并用乙醚洗涤得到所需要的化合物(700mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.89(2H，t)，3.10(2H，t)，3.69(2H，s)，3.89(3H，s)，5.70(1H，s)，6.80-6.85(2H，m)，6.95(2H，d)，7.22(1H，d)，7.30-7.43(5H，m)，7.66(1H，d)，7.84(1H，s)，8.09(1H，dd)。
实施例249
4-羟基-3-甲氧基-N-[1-氧代-2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺的制备 将实施例248的化合物(500mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并向其中加入10％钯-碳(50mg)，并将混合物在25℃催化氢化。过滤除去催化剂。并且减压蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液0％～100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱剂)得到所需要的化合物(350mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.67-1.81(1H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.58-2.94(4H，m)，3.43(1H，dd)，3.67(2H，s)，3.91(3H，s)，5.67(1H，s)，6.80-7.00(3H，m)，7.25-7.35(7H，m)，7.60(1H，d)，8.01(1H，dd)。
实施例2504-羟基-3-甲氧基-N-[1-氧代-2-(2-甲基亚丙基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺的制备 用异丁基醛代替实施例248中的苯甲醛，用类似于实施例248的方式进行处理得到所需要的化合物。
实施例2514-羟基-3-甲氧基-N-[1-氧代-2-(2-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺的制备 将实施例250的化合物用类似于实施例249的方式进行处理，得到所需要的化合物。
实施例252～255用6-氨基吲哚衍生物代替实施例58中3-环庚基苯胺，用实施例58中类似的方式进行处理，得到表33列出的化合物。
表33 实施例256～258用相应的衍生物代替实施例35中的苯基硼酸，用实施例35中类似的方式进行处理，得到表34所列的化合物。
表34 实施例259～260用相应的衍生物代替实施例9中的3-(环己烯-1-基)苯胺，用实施例9中类似的方式进行处理得到表35中所列的化合物。
表35
上述实施例的化合物的HPLC分析结果，如保留时间(Rt)以及分析条件显示在表36中。
表36

表36(续)

表36(续)

*分析条件a65％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液b45％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液c75％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液d50％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液e40％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液
f30％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液g25％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液h20％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液i10％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液**在这些实施例的条件下，非对映体得到分离。
1片剂的制备4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]-苯乙酰胺……………………………………………………………25g乳糖…………………………………………………………………70g玉米淀粉……………………………………………………………20g微晶纤维素…………………………………………………………25g羟基丙基纤维素……………………………………………………3g上述成分按照常规方式进行混合并揉捏，并将混合物进行制粒并干燥。向混合物中加入轻质无水硅酸(0.7g)和硬脂酸镁(1.3g)，并且进一步制片得到1,000片剂(各为145mg)。
制备2胶囊的制备4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙基)苯基]-苯乙酰胺…………………………………………………………50g乳糖………………………………………………………………117g玉米淀粉…………………………………………………………25g羟基丙基纤维素…………………………………………………3.5g纯净水……………………………………………………………100g上述成分按照常规方式进行混合并揉捏，并将混合物进行制粒并干燥。向混合物中加入轻质无水硅酸(1.8g)和硬脂酸镁(2.7g)，并且各将200mg得到颗粒装入胶囊，得到1,000粒胶囊。
制备3散剂的制备4-(2-氨基乙氧基)-N-(3-环己基苯基)-3-甲氧基苯基-乙酰胺……………………………………………………………200g乳糖………………………………………………………………770g上述成分以及轻质无水硅酸(5g)按照常规方式进行混合得到散剂。
制备4用油质基质进行的软膏剂的制备
4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯基-乙酰胺……………………………………………………………0.1gPlastibase………………………………………………………99.9g按照常规方式将上述成分进行混合得到软膏剂。
制备5利用水性基质进行的软膏剂的制备4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)-苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺………………………………………1g聚乙二醇4000…………………………………………………44g聚乙二醇400………………………………………………………55g上述成分按照常规方式进行揉捏，必要的时候进行加热，得到软膏剂。
制备6贴片的制备4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)-苯乙酰胺……………………………………………………10g丙烯酸树脂E100……………………………………………20.5g乙酰基柠檬酸三丁酯………………………………………0.3g琥珀酸………………………………………………………0.7g纯净水………………………………………………………58.5g上述成分必要的时候温热，并且均一性地揉捏，得到含贴片药剂的粘性基质。将得到的基质进行应用并平铺到合适的薄膜支持物上，以得到每cm2支持物上含12.5mg所述基质的贴片，然后，将基质干燥并用保护性膜覆盖，并且切割成相应于每剂(面积2cm2)合适大小的适当形状，得到贴片。
工业实用性本发明化合物显示出强效的镇痛活性以及弱的刺激性，并且它们甚至在口服给药时有效。因此，本发明化合物可作为药物，用于治疗常规镇痛剂无效的神经性疼痛，或由风湿性关节炎引起的疼痛，并且作为预防性和/或治疗药物，用于治疗自发性瘙痒、过敏或非过敏性鼻炎、过活跃膀胱导致的尿频以及尿失禁、中风、过敏性肠综合征、呼吸性疾病如哮喘以及慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃以及十二指肠溃疡、炎性肠病和肥胖。
权利要求
1.下式(I)的N-芳基苯乙酰胺衍生物 (其中R1为C1-6烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，R2为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基、-(CH2)m-N(R6)(R7)、-(CH2)mOH或-(CH2)qCOOH(其中m为2～4的整数，q为1～4的整数，R6为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基羰基或芳基-C1-3烷氧基羰基，R7为氢原子，C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基)，R3为氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基或甲酰基，R4为C6-10烷基、下式(A)的基团或下式(C)的基团，并且式(A)的基团为下式基团-Y-R8(A)[其中Y为单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、-CO(CH2)p-、C2-3亚烯基羰基、-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-或-CONH(CH2)p-，并且p为0～3的整数，R8为由含0～3个选自N、O以及S杂原子的5-或6-员芳香环组成的单环基团或多环基团，任选被1～3原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、C3-7环烷氧基、芳氧基、芳基-C1-3烷氧基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、甲酰基、硝基、氨基、二-(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基-C1-3烷氧基羰基、羧基以及氨基磺酰基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-3烷氧基以及羟基；或式(B)的基团 (Ra、Rb、Rc及Rd可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤原子、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-3烷氧基或羟基，或当Ra及Rb连接到相同的碳原子上时，则这些基团可组合形成氧代基团或硫代基团，或当Rc及Rd连接到相同的碳原子时，则这些基团可与所述的碳原子一起形成螺环，或2或3个选自Ra、Rb及Rc的基团可组合形成C6-15多环烷基，并且n为1～6的整数)]，并且式(C)基团为下式基团 (Re和Rf可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤原子、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-6烷基、C1-3烷氧基或羟基，或当Re和Rf连接到同样的碳原子时，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，并且Z为碳原子、氧原子或硫原子)，R5为氢原子、卤原子、C1-6烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基羰氧基甲基或芳基，或R4和R5可与它们结合的苯环一起合并，并形成四氢萘酮环或吲哚环，其可被一个选自C1-8烷基、C1-8链烯基、芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、芳基磺酰基、C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、芳基-C1-3亚烷基以及C3-7环烷基-C1-3亚烷基的基团取代，X1为氢原子，排除这样的式(I)化合物，其中R4在对位的位置为-Y-R8(其中Y为C1-3亚烷基或C2-3亚烯基，并且R8为不饱和杂环基，所述杂环基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基，以及嘧啶基，并任选被氨基、C1-6烷基、芳基或C1-3烷硫基取代)，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1的下式(I′)的N-芳基苯乙酰胺衍生物 其中R1′为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，R2′为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)2-N(R6′)(R7′)，其中R6′为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基或芳基-C1-3烷氧基羰基，并且R7′为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基，R3′为氢原子、卤原子、C1-4烷基或芳基，R4′为C6-10烷基、下式(A′)的基团或下式(C′)的基团，其中式(A′)的基团为下式的基团-Y′-R8′(A′)[其中Y′为单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-COCH2-、-CO(CH2)2-、-COCH＝CH-、-O-或-O(CH2)2-，并且R8′为由含0～3个选自N、O及S杂原子5-或6-员芳香环组成的单环或多环基团，任选被1～3原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、氟、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基以及羟基；或式(B′)的基团 (Ra′、Rb′、Rc′和Rd′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或当Ra′和Rb′连接到同样的碳原子的时候，则这些基团可结合形成氧代基团，或当Rc′和Rd′连接到同样的碳原子的，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，或2或3个选自Ra′、Rb′和Rc′的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n′为1～5的整数)]，并且式(C′)的基团为下式的基团 (Re′和Rf′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或Re′和Rf′连接到同样的碳原子，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，并且Z为碳原子、氧原子或硫原子)，R5′为氢原子、卤原子、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基或芳基，或R4′和R5′可与它们结合的苯环一起合并，并形成四氢萘酮环或吲哚环，并可被一个选自C1-8烷基、芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、芳基磺酰基、C1-8亚烷基、C1-8亚烯基、芳基-C1-3亚烷基以及C3-7环烷基-C1-3亚烷基的基团取代，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
3.式(Ia)的N-芳基苯乙酰胺衍生物 其中R11为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，R21为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)2-N(R62)(R72)，其中R62为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基，或芳基-C1-3烷氧基羰基，R72为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基，R31为氢原子、卤原子、C1-4烷基或芳基，R41为C6-10烷基；由含0～3个选自N、O及S的杂原子5-或6-员芳香环组成的单环基团或多环基团，并任选被1～3原子或基团取代，所述原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、氟、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基以及羟基；式(B′)的基团 (Ra′、Rb′、Rc′和Rd′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或当Ra′和Rb′连接到同样的碳原子的时候，则这些基团可结合形成氧代基团，或当Rc′和Rd′连接到同样的碳原子的，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，或2或3个选自Ra′、Rb′和Rc′的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n′为1～5的整数)；或式(C′)的基团 (Re′和Rf′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基，或羟基，或Re′和Rf′连接到同样的碳原子，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，并且Z为碳原子、氧原子或硫原子)，R51为氢原子、卤原子、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基或芳基，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
4.根据权利要求3的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R11为甲氧基，R21为氢原子、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔-丁基-羰基、苯甲酰基或2-氨基乙基，R31为氢原子或碘原子，R41为苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、苯并[d]-1，3-二氧戊环基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基或二苯并[b，d]呋喃基，其任选被1～3原子或基团取代，所述原子或基团选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环戊基、环己基、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲氧基、甲硫基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧羰基以及羧基；或环己烯基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2，2，2]辛基、金刚烷基、1-哌啶基、7-氮杂螺[4，5]癸-7-基、2-氮杂螺[5，5]十一-2-基、1-氮杂螺[5，5]十一-1-基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基或1-氧杂-4-氮杂螺[5，5]十一-4-基，其任选被1～4原子或基团取代，所述的原子或基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环戊基、环己基、氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基以及三氟甲氧基苯基，R51为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或苯基，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
5.式(Ib)的N-芳基苯乙酰胺衍生物 其中R11为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基，或芳基磺酰基氨基，R21为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)2-N(R62)(R72)，其中R62为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基，或芳基-C1-3烷氧基羰基，并且R72为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基，R31为氢原子、卤原子、C1-4烷基或芳基，Y″为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-COCH2-、-CO(CH2)2-、-COCH＝CH-、-O-或-O(CH2)2-，R81为由含0～3个选自N、O及S的杂原子5-或6-员芳香环组成的单环基团或多环基团，其任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；任选被1～4原子或基团取代的C5-7环烯基，所述的原子或基团选自C1-6烷基、C3-7环烷基、氟、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基以及羟基；或式(B′)的基团 (Ra′、Rb′、Rc′和Rd′可相同或不同，并各为氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、氟原子、三氟甲基、芳基、C1-3烷氧基或羟基，或当Ra′和Rb′连接到同样的碳原子的时候，则这些基团可结合形成氧代基团，或当Rc′和Rd′连接到同样的碳原子的，则这些基团与所述的碳原子一起组合形成螺环，或2或3个选自Ra′、Rb′和Rc′的基团可结合形成C6-15多环烷基，并且n′为1～5的整数)，R51为氢原子、卤原子、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基或芳基，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
6.根据权利要求5的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R11为甲氧基，R21为氢原子、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔-丁基-羰基、苯甲酰基、2-氨基乙基，R31为氢原子或碘原子，Y″为-(CH2)2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-或-O(CH2)2-，R81为苯基、萘基或噻吩基，其任选被1～3原子或基团取代，所述原子或基团的选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环戊基、环己基、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲氧基、甲硫基以及甲氧基羰基；或环己烯基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2，2，2]辛基或金刚烷基，任选被1～4原子或基团取代，所述的原子或基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环戊基、环己基、氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基以及三氟甲氧基苯基，R51为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或苯基，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
7.式(Ic)的N-芳基苯乙酰胺衍生物 其中R11为C1-4烷氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基，R21为氢原子、C1-6烷基羰基、芳基羰基或-(CH2)2-N(R62)(R72)，其中R62为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基、氨基-C2-3烷基、甲酰基或芳基-C1-3烷氧基羰基，并且R72为氢原子、C1-3烷基、羟基-C2-3烷基或氨基-C2-3烷基，R31为氢原子、卤原子、C1-4烷基或芳基，R42和R52可与它们结合的苯环一起合并选自下列基团的基团 及 (R91为C1-8烷基；芳基-C1-3烷基；C3-7环烷基-C1-3烷基；或芳基磺酰基，R92为C1-7烷基；C1-7链烯基；苯基，其任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、三氟乙基、芳基、芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-3烷基羰基、C3-7环烷基羰基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷硫基、C1-4烷氧基羰基-C1-3烷基、羧基-C1-3烷基、C1-4烷氧基羰基以及羧基；芳基-C1-2烷基；C3-7环烷基；或C3-7环烷基-C1-2烷基)，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
8.根据权利要求7的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R11为甲氧基，R21为氢原子、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔-丁基-羰基、苯甲酰基、2-氨基乙基，R31为氢原子或碘原子，R42和R52可与它们结合的苯环一起合并形成选自下列基团的基团 及 (R93为丁基、戊基、己基、异丁基、庚基，或苄基、苯乙基或苯基丙基，其中苯环部分可任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环己基、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲氧基、甲硫基以及甲氧基羰基，并且R94为异丙基，或苯基，其任选被1～3原子或基团取代，所述的原子或基团选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基-、环己基、三氟甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲氧基、甲硫基以及甲氧基羰基)，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
9.根据权利要求1的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R2为氢原子，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
10.根据权利要求1的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R2为C1-6烷基羰基或芳基羰基，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
11.根据权利要求1的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R2为-(CH2)2-N(R6)(R7)，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
12.根据权利要求1的N-芳基苯乙酰胺衍生物，其中R2为-(CH2)mOH或-(CH2)qCOOH，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
13.N-芳基苯乙酰胺衍生物，选自下列化合物N-(3-环己基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(金刚烷-2-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-(3-环戊基苯基)-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(环己基甲基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(环己烯-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基环己基-1-基)苯基]苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(4-甲基环己基-1-基)苯基]苯乙酰胺，N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙基)苯基]苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-(3-环己基苯基)-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-(3-苯基苯基)苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-氟苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-氯苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-乙酰氧基-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-苯甲酰氧基-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-叔-丁基-羰氧基-N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(4-叔-丁基-环己烯-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(4-三氟甲基环己基-1-基)苯基]苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(3-甲基环己基-1-基)苯基]苯乙酰胺，N-[3-(2，6-二甲基环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(3，5-二甲基环己基-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(4-叔-丁基-哌啶-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(3-环己基哌啶-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(3-甲基哌啶-1-基)苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯乙酰胺，N-[3-(4-叔-丁基-环己基-1-基)苯基]-4-羟基-5-碘代-3-甲氧基苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-氯噻吩-5-基)苯基]苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(1-叔-丁氧羰基吡咯-2-基)苯基]苯乙酰胺，4-羟基-3-甲氧基-N-[3-(2-环己基乙基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2-环己基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2-氟苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(4-氟苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2-氯苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-氯苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3，5-二氟苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-甲基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2，4，6-三甲基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-异丙基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(4-三氟甲基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(3-苯基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-甲氧基羰基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(3-三氟甲氧基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-甲硫基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(噻吩-3-基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(萘-1-基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2H-苯并[d]-1，3-二氧戊环-5-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(苯并呋喃-2-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-叔-丁基-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[(2-氟-5-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[(2-甲氧基-3-氟-5-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[(2-甲基-5-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(3-苯基-4-甲基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(2-甲氧基-5-苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(3-三氟甲基-5-苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(3-苯基-4-三氟甲氧基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[(4-甲基-3，5-二苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-环己基苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(2-叔-丁基-苯基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(3-苯氧基苯基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-苯基乙氧基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-[(顺式)-4-叔-丁基-环己基-1-基]苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-[(反式)-4-叔-丁基-环己基-1-基]苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(哌啶-1-基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-N-[3-(3-环己基哌啶-1-基)苯基]-3-甲氧基苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(3-苯基哌啶-1-基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-(2-氮杂螺[5，5]十一-2-基)苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-[2-(3-甲基苯基)乙基]苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[3-[2-(2-氟苯基)乙基]苯基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[1-氧代-2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺，4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-N-[1-苄基吲哚-6-基]苯乙酰胺，并且4-羟基-3-甲氧基-N-[1-氧代-2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]苯乙酰胺，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
14.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1～13中任何一项所述的N-芳基苯乙酰胺衍生物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
15.一种镇痛剂或消炎剂，其包含作为活性成分的权利要求1～13中任何一项所述的N-芳基苯乙酰胺衍生物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
16.一种治疗疼痛或炎症的方法，包括对患疼痛或炎症的病人施用有效量的如权利要求1～13中任何一项所述的N-芳基苯乙酰胺衍生物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物。
17.如权利要求1～13中任何一项所述的N-芳基苯乙酰胺衍生物，或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物在疼痛或炎症治疗中的用途。
全文摘要
下述通式[I]代表的N－芳基苯乙酰胺衍生物(I)其中R
文档编号A61K31/167GK1529692SQ0281431
公开日2004年9月15日 申请日期2002年6月6日 优先权日2001年6月11日
发明者森江俊哉, 足立圭司, 新留和美, 河岛胜良, 志水勇夫, 石井大辅, 司, 夫, 美, 良, 辅 申请人:大日本制药株式会社