专利名称：新的1,2,4－三唑类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的在1、2或4位可以具有取代烷基，在5位上有芳环的新的1，2，4-三唑类化合物、其水合物、其盐及其制备方法、以及以这些化合物作为有效成分的高尿酸血症和痛风治疗药。
背景技术：
在我国的高尿酸血症患者总数据说为125万人，但其实无症状高尿酸血症患者估计有数百万人之多，这种疾病已逐渐成为一种国民常见病。
目前针对高尿酸血症及高尿酸血症引起的痛风，分别按照预感痛风发作的时期(预感期)、痛风发作期和痛风缓解期进行相应的生活环境调整和各种药物治疗。也就是说，预感期时就调整日常生活环境并辅以秋水仙碱进行预防，发作期时就以甾类和非甾类抗炎药等药物治疗为为中心进行治疗，发作缓解后就指导患者改良生活习惯、当改良不完全时在明确是尿酸排泄低下型还是尿酸产生亢进型后，给与丙磺舒、苯溴香豆酮这样的具有尿酸排泄作用、苯磺唑酮这样的具有抑制尿酸再吸收作用、柠檬酸盐这样的改善酸性尿作用、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇等具有抑制尿酸产生作用的诸如此类的药物进行治疗。如果在发病前2-3小时就服用好秋水仙碱，那么它就可以抑制嗜中性粒细胞等的趋药性和吞噬作用，从而可以预防90％的发病。但这种药物有多种副作用、使用时要控制在最低限度、判断好发病期进行服用也很困难。
虽然以药物治疗为主，但是可用于尿酸产生亢进型的药物却只有别嘌呤醇，而它的代谢产物别嘌呤二醇容易蓄积在体内形成结石。而且还有报告说这种药物会引起出疹、肾功能低下、肝炎等副作用，所以这种药物并不容易开处方。
在药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)1975，Vol.18，No.9，pp895～900特公昭49-46622号和特公昭50-24315号等各公报中公开了若干1，3，5位或3，5位取代的1，2，4-三唑化合物作为可以用于尿酸产生亢进型的具有黄嘌呤氧化酶抑制作用、对高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风有效的化合物～。
高尿酸血症以及高尿酸血症引起的痛风，由于生活环境的变化等原因在我国年轻人中的发病率也日益增高，仅仅要求人们改变生活习惯已无法克服这种疾病。而目前针对这种疾病的治疗药物的开发非常迟缓，难以开发出提高治疗有效性的化合物，没有很大的进展。
本发明的目的在于提供一种新的1，2，4-三唑类化合物，其具有高的抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用，是能够有效治疗尿酸产生亢进型的高尿酸血症以及高尿酸血症引起的痛风的药物。
发明的公开本发明简要阐述如下。本发明的第1项发明涉及如下通式(1)表示的1，2，4-三唑类化合物、其水和物、或其盐 1或2或4位上也可以具有取代烷基、在5位上有取代芳环。
本发明的第2项发明是用上述通式(1)表示的、R3为氢的化合物的制备方法，其特征在于将相应的芳香腈的亚氨基醚和芳香族羧酸酰肼进行反应。
本发明的第3项发明是用上述通式(1)表示的、基团R3为新戊酰氧基取代低级烷基的化合物的制备方法，其特征在于使该通式(1)所示化合物中R3基团为氢的化合物和新戊酸的卤代低级烷基酯进行反应。
本发明的第4项发明涉及用上述通式(1)所示化合物、其水合物、或其盐作为有效成分的药物。
本发明的发明者们，为了开发出具有黄嘌呤氧化酶抑制作用、也能有效治疗目前只有一种化合物上市销售的尿酸产生亢进型高尿酸血症以及高尿酸血症引起的痛风的化合物，就以1，2，4-三唑类化合物为基本结构不断进行了研究。最终完成了上述的各项发明。
实施发明的最佳方式以下针对本发明进行具体的说明。
首先说明上述通式(1)中的各个基团。
上述结构式中，R2表示未取代的吡啶基、或是取代基为氰基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基的取代吡啶基。R1表示可以具有卤素、氰基或苯基作为取代基的未取代或取代吡啶基、或是这些吡啶基相应的吡啶N-氧基、或是具有氰基或硝基作为取代基的取代苯基、或除了该氰基、硝基以外，具有取代或非取代的低级烷氧基、N-低级烷基取代哌嗪基、低级烷硫基、苯硫基、或低级烷基氨基的作为取代基的取代苯基。但是，如果R2是未取代的吡啶基或低级烷基取代吡啶基的时候，则R1不是未取代的吡啶基、低级烷基取代的吡啶基或这些吡啶基相应的吡啶N-氧基。R3表示氢、新戊酰氧基取代低级烷基，它与通式(1)所示的1，2，4-三唑环上的任一个氮键合。
本发明的化合物，3位和5位的取代基如果都是吡啶环，则优选至少其中有一个被氰基或卤素取代基，如果其中有一个是苯环，则此苯环也可以被取代或未取代型低级烷氧基、硫醚、取代哌嗪基、取代型氨基等取代，但至少必须被氰基或者硝基取代。
按照这种组合，本发明化合物在体内黄嘌呤氧化酶抑制实验中取得了以往的已知化合物未曾达到的高抑制活性，以此为基础完成了本发明。
作为本发明的基本骨架的1，2，4-三唑类化合物，存在以下(A)、(B)、(C)几种异构体，本发明中一律称为1，2，4-三唑，用通式(1)来表示。
异构体(A)
异构体(B) 同分异构体(C) 本发明的化合物的制备方法基本上是相应芳香腈的亚氨基醚和芳香族羧酸酰肼的反应。
也就是说，其特征在于用相应的通式(2)R1CN表示的腈的亚氨基醚和用通式(3)R2CONHNH2表示的酰肼进行反应、或是用相应通式(4)R2CN表示的腈的亚氨基醚和用通式(3)R1CONHNH2表示的酰肼进行反应。
作为所用的亚氨基醚，可以通过使芳香腈在碱性条件下与醇类反应如也可以与甲醇钠、乙醇钠反应，或芳香腈在酸性条件下与甲醇、乙醇等醇反应，从而制得亚氨基醚(亚胺酸的酯)。酸性条件下制得的盐可以分离出来，碱性条件下制得的亚氨基醚可以以单体或盐也进行分离。
作为本发明的化合物的制备方法中可使用的溶剂，可以举出甲醇、乙醇等水溶性溶剂，但甲醇比较适合。另外反应温度方面，室温也可进行反应，但考虑到反应速度以及其中有脱水反应，优选加热进行，而用甲醇作为溶剂时优选接近沸点(约65℃)的温度。本发明的化合物制备例中采用的是加热回流。反应时间和温度有关，但只要在抑制副反应和分解产物生成的范围内即可。
本发明中，在引入新戊酰氧基取代低级烷基的时候，反应可以采用常规的脱卤化氢反应，优选在存在常规有机碱、碱性剂等脱卤化氢剂的条件下反应，室温下即可充分反应。反应也可在溶剂中进行，溶剂可以举出有二甲基甲酰胺(以下简称为DMF)。
实施例以下通过实施例来具体说明本发明的化合物、制备方法、有效性的实验方法和结果。但是，本发明并不限于公开的这些实施例。
在以下例中，二甲亚砜简写为DMSO。
实施例13-(4-异丁氧基-3-硝基苯基)-5-(2-甲基-吡啶基)-1，2，4-三唑1)4-异丁氧基-3-硝基苄腈的制备先将4-氯-3-硝基苄腈19.5g溶于200ml DMF中，再加入2-甲基-1-丙醇16.0g、碳酸钾30g、碘化钾7.1g，在80℃下加热搅拌24小时。向反应液加水后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用饱和食盐水清洗后用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁后，将溶剂减压蒸馏除去，残渣用硅胶柱层析，用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到的目标产物为淡黄色结晶5.9g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.07(6H，d，J＝6.76Hz)，2.11～2.25(1H，m)，3.94(2H，d，J＝6.43Hz)，7.15(1H，d，J＝8.91Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.91，2.15Hz)，8.14(1H，d，J＝2.15Hz)2)将由1)得到的结晶1.54g溶于50ml甲醇中，加入甲醇钠757mg，在氩气氛下室温搅拌3小时。然后，加入1.06g 2-甲基异烟肼，加热回流16小时。反应结束后将溶剂减压蒸馏除去，残渣中加水，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥后滤除硫酸镁，将溶剂减压蒸馏除去。得到的残渣加入氯仿，在室温下搅拌1小时，滤出析出的固体，用氯仿清洗后用真空泵干燥，得到无色粉末状目标化合物1.50g。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.01(6H d，J＝6.60Hz，1.99～2.15(1H，m)，2.57(3H，s)，4.03(2H，d，J＝6.43Hz)，7.56(1H，d，J＝8.91Hz)，7.80(1H，d，J＝5.11Hz)，7.88(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝8.91，1.98Hz)，8.54(1H，d，J＝1.98Hz)，8.60(1H，d，J＝5.11Hz)，14.86(1H，s)
实施例23-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑1)4-异丁氧基-3-氰基苄腈的制备将4-硝基-苄腈25.2g溶于300ml DMSO中，加入20.0g氰化钾，在100℃下加热搅拌1小时。反应液冷却到室温后，再加入1-溴-2-甲基丙烷81.6g、碳酸钾11.76g，在80℃下加热搅拌8小时。反应液中加水后用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用饱和食盐水清洗，然后用硫酸镁干燥，将硫酸镁滤除后溶剂减压馏去。残渣上硅胶柱层析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到淡黄色粉末21.75g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.09(6H d，J＝6.76Hz，2.13～2.28(1H，m)，3.91(2H，d，J＝6.43Hz)，7.04(1H，d，J＝8.74Hz)，7.77～7.86(2H，m)2)目标化合物的制备在由1)得到的粉末0.50g的甲醇溶液10ml中加入甲醇钠0.08g(催化量)，室温下搅拌过夜。反应溶液中加入异烟肼加热回流过夜。过滤得到析出产物，用甲醇进行重结晶，得到标题所示化合物的无色粉末0.14g。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.03(6H d，J＝6.77Hz，2.03～2.15(1H，m)，4.01(2H，d，J＝6.43Hz)，7.45(1H，d，J＝8.74Hz)，7.99(2H，dd，J＝4.45，1.65Hz)，8.29～8.34(2H，m)，8.73(2H，dd，J＝4.45，1.65Hz)以下采取与实施例1或2同样的操作方法制备以下化合物。
实施例33-[3-氰基-4-{(2-甲氧基)乙氧基甲基}氧基苯基]-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑淡褐色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.57(3H，s)，3.22(3H，s)，3.47～3.51(2H，m)，3.80～3.83(2H，m)，5.52(2H，s)，7.53(1H d，J＝9.08Hz，7.79(1H，d，J＝4.95Hz)，7.88(1H，s)，8.30～8.35(2H，m)，8.60(1H，d，J＝4.95Hz)实施例43-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基苯基]-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑黄色粉末1H-NMR(CDCl3)δppm2.39(3H，s)，2.62～2.66(7H，m)，3.19～3.23(4H，m)，7.20(1H d，J＝8.74Hz)，7.81(1H d，J＝5.11Hz)，7.91(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝8.74，1.98Hz)，8.48(1H，d，J＝1.98Hz)，8.63(1H，d，J＝5.11Hz)实施例53-(4-异丁基氨基-3-硝基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑橙色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.98(6H d，J＝6.59Hz，1.94～2.04(1H，m)，2.56(1H，s)，3.17～3.32(2H，m)，7.28(1H，d，J＝9.40Hz)，7.77～7.87(2H，m)，8.17(1H，dd，J＝9.40，1.98Hz)，8.43～8.58(2H，m)，8.81(1H，d，J＝1.98Hz)实施例65-(2-甲基-4-吡啶基)-3-(3-硝基-4-苯基硫代苯基)-1，2，4-三唑黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.56(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.58Hz)，7.57～7.87(7H，m)，8.20(1H，d，J＝8.58Hz)，8.61(1H，d，J＝5.12Hz)，8.88(1H，s)，15.04(1H，s)实施例73-(4-异丁基硫代-3-硝基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)1，2，4-三唑黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.07(6H d，J＝6.60Hz，1.91～1.96(1H，m)，2.57(3H，s)，3.03(2H，d，J＝6.76Hz)，7.80～7.89(3H，m)，8.33(1H，dd，J＝8.41，1.98Hz)，8.61(1H，d，J＝5.12Hz)，8.84(1H，d，J＝1.98Hz)实施例8
5-(2-甲基-4-吡啶基)-3-(3-硝基-4-苯基硫代甲基氧基苯基)-1，2，4-三唑淡黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.57(3H，s)，5.95(2H，s)，7.27～7.51(5H，m)，7.71～7.88(3H，m)，8.33(1H，dd，J＝8.91，2.15Hz)，8.53～8.61(2H，m)，14.92(1H，s)实施例95-(2-甲基-4-吡啶基)-3-(4-甲基硫代甲氧基-3-硝基苯基)-1，2，4-三唑黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.22(3H，s)，2.57(3H，s)，5.58(2H，s)，7.65～7.89(3H，m)，8.31(1H，dd，J＝8.41，1.65Hz)，8.54～8.61(2H，m)，14.94(1H，s)实施例103-(4-苯甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑淡黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.68(3H，s)，4.79(2H，s)，5.48(2H，s)，7.30～7.38(5H，m)，7.52(1H，d，J＝8.90Hz)，7.79(1H，d，J＝5.44Hz)，7.90(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝8.90，2.14Hz)，8.57(1H，d，J＝2.14Hz)，8.66(1H，d，J＝5.44Hz)实施例115-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[3-硝基-4-(2-四氢吡喃基甲基)氧基苯基]-1，2，4-三唑淡黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.35～1.81(6H，m)，2.57(3H，s)，3.43～4.26(4H，m)，7.58(1H，d，J＝8.91Hz)，7.80(1H，d，J＝4.62Hz)，7.88(1H，s)，8.30(1H，dd，J＝8.91，1.82Hz)，8.53(1H，d，J＝1.82Hz)，8.60(1H，d，J＝4.62Hz)
实施例125-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑1)异烟酸甲酯N-氧化物的制备在13.9g异烟酸N-氧化物中加入209ml二氯甲烷，再加入29.7g的1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，在氩气氛下室温搅拌1小时。在此反应液中加入32.1g甲醇，室温下搅拌17小时，再将溶剂减压蒸馏除去，然后残渣上硅胶柱层析，用氯仿-丙酮(3∶1)洗脱，得到白色结晶11.1g。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.95(3H，s)，7.88(2H，d，J＝7.25Hz)，8.22(2H，J＝7.25Hz)2)2-氰基异烟酸甲酯的制备由1)得到的结晶11.1g溶于170ml乙睛中，加入三乙胺14.6g、三甲基甲硅烷腈21.5g后在氩气氛下加热回流16小时，将溶剂减压蒸馏除去，然后残渣上硅胶柱层析，用氯仿-丙酮(95∶5)洗脱，得到淡黄色结晶8.44g。
3)1H-NMR(CDCl3)δppm4.01(3H，s)，8.08(1H，d，J＝5.45Hz)，8.24(1H，s)，8.90(1H，d，J＝5.45Hz)2-氰基异烟酰肼的制备由2)得到的结晶8.44g中加入85ml甲醇，再加入1.84g肼，在氩气氛下室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，残渣中加入氯仿，室温下搅拌1小时。滤出析出的结晶，用氯仿清洗后用真空泵干燥，得到淡黄色结晶4.15g。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm4.72(2H，s)，8.05(1H，d，J＝5.12Hz)，8.31(1H，s)，8.90(1H，d，J＝5.12Hz)，10.23(1H，s)4)目标化合物的制备4-氰基吡啶2.67g溶于40ml甲醇中，再加入甲醇钠0.83g，室温下搅拌1小时。然后加入由3)得到的结晶4.15g，加热回流37小时。反应结束后，将析出的固体滤出，用甲醇清洗后用真空泵干燥，得到黄色粉末状的目标化合物3.66g。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.01(2H，dd，J＝4.54，1.57Hz)，8.31(1H，dd，J＝5.11，1.65Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.65，0.50Hz)，8.80(2H，dd，J＝4.54，1.57Hz)，8.93(1H，dd，J＝5.11，0.50Hz)，实施例133-(4-异丁氧基-3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑与实施例1同样操作得到白色粉末物质。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.01(6H，d，J＝6.60Hz)，2.00～2.12(1H，m)，4.04(2H，d，J＝6.43Hz)，7.57(1H，d，J＝9.07Hz)，8.00(2H，d，J＝6.10Hz)，8.31(1H，dd，J＝6.10，1.98Hz)，8.55(1H，d，J＝1.98Hz)，8.74(2H，d，J＝6.10Hz)，14.92(1H，s)实施例143-(4-异丁氧基-3-硝基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-N-新戊酰氧基甲基-1，2，4-三唑将实施例1中得到的粉末物质354mg溶于3ml DMF中，加入新戊酰氧基甲基氯181mg、碳酸钾276mg，室温下搅拌18小时。反应液中加入乙酸乙酯，然后用水清洗，用硫酸镁干燥，然后滤去硫酸镁，减压蒸馏除去溶剂。残渣上硅胶柱层析，用氯仿-丙酮(95∶5)洗脱，得到白色粉末状的目标化合物358mg。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.06～1.11(6H，m)，1.26～1.27(9H，m)，2.11～2.29(1H，m)，2.64～2.68(3H，m)，3.91～3.98(2H，m)，6.13～6.19(2H，m)，7.12～7.26(2H，m)，7.49～7.59(2H，m)，7.82～8.05(3H，m)，8.27～8.37(2H，m)，8.60～8.72(3H，m)与实施例1、2或12同样操作得到以下化合物。
实施例153-(4-丁氧基-3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑淡绿色结晶1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.34(3H，t，J＝7.29Hz)，1.70(2H，m)，1.75(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.91Hz)，8.00(各2H，d，J＝5.94Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.91，2.16Hz)，8.50(1H，d，J＝2.16Hz)，8.74(各2H，d，J＝5.94Hz)
实施例165-(4-异丙氧基-3-硝基苯基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑淡黄色结晶1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.34(3H，d，J＝5.94Hz)，1.36(3H，d，J＝5.94Hz)，4.94(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.91Hz)，8.00(各2H，d，J＝5.94Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.91，2.16Hz)，8.50(1H，d，J＝2.16Hz)，8.74(各2H，d，J＝5.94Hz)实施例175-(2-氯-4-吡啶基)-3-(4-异丁氧基-3-硝基苯基)-1，2，4-三唑褐色结晶1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.97(3H，d，J＝6.48Hz)，1.01(3H，d，J＝6.48Hz)，2.08(1H，m)，4.04(2H，d，J＝6.48Hz)，7.58(1H，d，J＝9.18Hz)，8.01～8.05(2H，m)，8.31(1H，dd，J＝9.18，2.16Hz)，8.56～8.58(2H，m)实施例183-(2-吡啶基)-5-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-1，2，4-三唑淡黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.01(6H，d，J＝6.76Hz)，2.08(1H，m)，4.02(2H，d，J＝6.43Hz)，7.54(2H，m)，8.03(1H，t，J＝7.67Hz)，8.19(1H，d，J＝7.92Hz)，8.31(1H，d，J＝8.91Hz)，8.50(1H，s)，8.74(1H，d，J＝4.62Hz)，14.93(1H，brs)实施例193-(3-吡啶基)-5-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-1，2，4-三唑灰白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.01(6H，d，J＝6.60Hz)，2.08(1H，m)，4.03(2H，d，J＝6.27Hz)，7.57(2H，m)，8.32(1H，dd，J＝1.98，8.91Hz)，8.41(1H，d，J＝8.08Hz)，8.54(1H，d，J＝1.98Hz)，8.68(1H，d，J＝3.79Hz)，9.25(1H，d，J＝2.15Hz)
实施例203-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-1，2，4-三唑白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.04(6H，d，J＝6.76Hz)，2.11(1H，m)，2.57(3H，s)，4.01(2H，d，J＝6.60Hz)，7.45(1H，d，J＝8.58Hz)，7.79(1H，d，J＝5.11Hz)，7.88(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.74Hz)，8.33(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.11Hz)实施例213-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑黄白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.57(3H，s)，4.02(3H，s)，7.58(1H，d，J＝9.07Hz)，7.80(1H，d，J＝5.11Hz)，7.88(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝2.31，8.91Hz)，8.55(1H，d，J＝2.31Hz)，8.60(1H，d，J＝5.11Hz)实施例223-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(3-氰基-4-环丙基甲氧基苯基)-1，2，4-三唑淡褐色结晶1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.42(2H，m)，0.65(2H，m)，1.31(1H，m)，2.57(3H，s)，4.10(2H，d，J＝7.09Hz)，7.44(1H，d，J＝8.60Hz)，7.79(1H，d，J＝5.11Hz)，7.88(1H，s)，8.31(1H，d，J＝9.07Hz)，8.33(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.11Hz)实施例233-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑淡黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.81(1H，d，J＝5.61Hz)，7.90(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝0.99，5.11Hz)，8.54(1H，s)，8.66(1H，d，H＝5.11Hz)，8.92(1H，d，H＝5.11Hz)
实施例243-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-氰基4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯基]-1，2，4-三唑白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.57(3H，s)，3.78(3H，s)，5.29(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.74Hz)，7.46(2H，d，J＝8.74Hz)，7.57(1H，d，J＝8.74Hz)，7.79(1H，d，J＝4.78Hz)，7.88(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝2.15，8.74Hz)，8.34(1H，s)，8.59(1H，d，5.11Hz)实施例253-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(3-氰基-4-异戊基氧基苯基)-1，2，4-三唑白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.97(6H，d，J＝6.60Hz)，1.70(2H，m)，1.84(1H，m)，2.57(3H，s)，4.26(2H，t，J＝6.52Hz)，7.48(1H，d，J＝8.58Hz)，7.79(1H，d，J＝4.78Hz)，7.88(1H，s)，8.32(1H，dd，J＝2.31，8.58Hz)，8.33(1H，s)，8.59(1H，d，J＝4.78Hz)，14.80(1H，brs)实施例263-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑褐色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.57(3H，s)，4.01(3H，s)，7.47(1H，d，J＝5.77Hz)，7.88(1H，s)，8.35(2H，m)，8.59(1H，d，J＝5.28Hz)，实施例273-(2-氯-4-吡啶基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑淡褐色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.80(1H，d，J＝5.28Hz)，7.89(1H，s)，8.02(1H，d，J＝5.11Hz)，8.05(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.11Hz)，8.64(1H，d，J＝5.11Hz)实施例28
3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(3-氰基-4-丙炔基氧基苯基)-1，2，4-三唑淡褐色结晶1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.57(3H，s)，3.76(3H，s)，5.12(2H，d，J＝1.81Hz)，7.52(1H，d，J＝8.41Hz)，7.79(1H，d，J＝5.61Hz)，7.88(1H，s)，8.36(1H，d，J＝8.25Hz)，8.37(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.11Hz)实施例293-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-氰基-4-{(<2-氯乙氧基>乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.79(3H，s)，3.59～3.72(8H，m)，3.85(2H，m)，4.40(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.91Hz)，8.31(1H，d，J＝5.28Hz)，8.38(1H，dd，J＝1.98，8.91Hz)，8.43(2H，brs)，8.83(1H，d，J＝6.10Hz)实施例303-(2-异丁基硫代-4-吡啶基)-5-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-1，2，4-三唑黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.06(6H，d，J＝6.60Hz)，1.08(6H，d，J＝5.61Hz)，1.99(1H，m)，2.19(1H，m)，3.14(2H，d，J＝6.76Hz)，3.94(2H，d，J＝6.43Hz)，7.17(1H，d，J＝8.91Hz)，7.60(1H，d，J＝4.45Hz)，7.85(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝1.98，8.74Hz)，8.53(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.11Hz)实施例313-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(3-氰基-4-甲氧基乙氧基苯基)-1，2，4-三唑白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.65(3H，s)，3.51(3H，s)，3.87(2H，t，J＝4.70Hz)，4.33(2H，t，J＝4.62Hz)，7.16(1H，d，J＝8.58Hz)，7.82(1H，brs)，7.91(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝2.15，8.58Hz)，8.31(1H，s)，8.56(1H，d，J＝5.28Hz)实施例323-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-氰基-4-{(2-甲氧基乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.66(3H，s)，3.42(3H，s)，3.66(2H，m)，3.84(2H，m)，3.96(2H，m)，4.25(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.91Hz)，7.78(1H，d，J＝5.28Hz)，7.89(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝2.31，8.74Hz)，8.26(1H，d，J＝2.14Hz)，8.63(1H，d，J＝5.11Hz)实施例333-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-氰基-4-{(<2-甲氧基乙氧基>乙氧基)乙氧基}苯基]-1，2，4-三唑白色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.81(3H，s)，3.23(3H，s)，3.43(2H，m)，3.51～3.57(4H，m)，3.65(2H，m)，3.84(2H，m)，4.39(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.91Hz)，8.33(1H，d，J＝6.02Hz)，8.39(1H，d，J＝8.91Hz)，8.44(2H，s)，8.84(1H，d，J＝6.02Hz)实施例343-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-1，2，4-三唑黄色结晶1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.01(6H，d，J＝6.76Hz)，2.08(1H，m)，3.92(3H，s)，4.03(2H，d，J＝6.43Hz)，7.40(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.74Hz)，7.61(1H，d，J＝5.77Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.15，8.75Hz)，8.32(1H，d，J＝5.11Hz)，8.53(1H，d，J＝1.98Hz)，14.88(1H，brs)实施例353-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(1-氧基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑黄色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.01(2H，dd，J＝1.98，5.36Hz)，8.29(1H，dd，J＝1.65，5.11Hz)，8.40(2H，dd，J＝1.98，5.36Hz)，8.52(1H，d，J＝1.65Hz)，8.92(1H，dd，J＝1.65，5.11Hz)实施例363-(2-氰基-4-吡啶基)-5-[3-氰基-4-{(2-甲氧基乙氧基)乙氧基}苯基-1，2，4-三唑淡黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.41(3H，s)，3.60(2H，m)，3.79(2H，m)，3.97(2H，m)，4.35(2H，m)，7.18(1H，d，J＝7.24Hz)，8.24～8.28(3H，m)，8.45(1H，s)，8.81(1H，d，J＝5.28Hz)，实施例373-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(2-氯-4-吡啶基)-1，2，4-三唑淡黄色结晶1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.02(1H，d，J＝5.11Hz)，8.08(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝1.65，5.11Hz)，8.55(1H，s)，8.63(2H，d，J＝5.11Hz)，8.94(1H，d，J＝5.11Hz)实施例383-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(2-苯基-4-吡啶基)-1，2，4-三唑淡黄色粉末1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.55(3H，m)，7.98(1H，d，J＝4.95Hz)，8.17(2H，m)，8.35(1H，d，J＝4.95Hz)，8.58(2H，m)，8.88(2H，d，J＝4.95Hz)，8.93(1H，d，J＝4.95Hz)实施例395-(2-氰基-4吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑1)N2-叔丁氧基羰基异烟肼-1-氧化物的制备异烟酸N-氧化物39.0g中加入二氯甲烷585ml，再加入三乙胺34.0g，在氩气氛下冷却到-15℃。在此反应液中，滴入氯碳酸乙酯33.5g的117ml二氯甲烷溶液，在-5～-10℃下搅拌1小时。然后，滴入肼甲酸叔丁酯44.4g与117ml二氯甲烷形成的溶液，一边使其缓慢升温至室温一边搅拌。15小时后，滤出析出的结晶，用二氯甲烷清洗后用真空泵干燥，得到白色结晶49.7g。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.42(9H，s)，7.82(2H，d，J＝7.09Hz)，8.33(2H，d，J＝7.09Hz)，9.02(1H，s)，10.44(1H，s)2-氰基异烟肼·1对甲苯磺酸盐的制备由1)得到的结晶30.4g中加入二氧六环228ml，再加入三甲基甲硅烷腈13.1g、N，N-二甲基氨基甲酰氯38.8g，氩气氛下60℃下搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂后，残渣溶于乙酸乙酯中，依次用1.5M碳酸钠水溶液和饱和食盐水清洗，然后用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁后，减压蒸馏除去溶剂，残渣加乙酸乙酯、对-甲苯磺酸一水化合物68.5g，室温搅拌22小时。滤出析出的结晶，加乙酸乙酯清洗，用真空泵干燥得到40.3g白色结晶2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.28(4.5H，s)，7.12(3H，dd，J＝7.92，0.66Hz)，7.48(3H，dd，J＝7.92，0.66Hz)，8.10(1H，dd，J＝5.11，1.81Hz)8.39(1H，dd，J＝1.81，0.33Hz)，8.99(1H，dd，J＝5.11，0.33Hz)5-(2-氰基-4吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制备4-氰基吡啶9.98g溶于250ml甲醇中，加入7.77g甲醇钠，室温下搅拌1小时。然后加入由2)得到的结晶40.3g，加热回流24小时。反应结束后，滤出析出的结晶，用甲醇清洗，再用真空泵干燥，得到黄色结晶16.3g。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm8.01(2H，dd，J＝4.54，1.57Hz)，8.31(1H，dd，J＝5.11，1.65Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.65，0.50Hz)8.80(2H，dd，J＝4.54，1.57Hz)，8.93(1H，dd，J＝5.11，0.50Hz)2)5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制备由3)得到的结晶3.0g中加入45ml乙醇和15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，在80℃下加热搅拌19小时。滤出结晶，依次用乙醇和1-甲基-2-吡咯烷酮(3∶1)的混合液、乙醇清洗后，用真空泵干燥，得到黄色结晶2.71g。
3)5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4三唑对-甲苯磺酸盐的制备由4)得到的结晶2.48g中加入5ml乙醇和30ml水，再加入对-甲苯磺酸一水合物3.8g，室温下搅拌5小时。滤出析出的结晶，依次用乙醇和水(1∶6)的混合液、水、乙醇清洗，然后用真空泵干燥，得到白色结晶3.5g。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.28(3H，s)，7.12(2H，dd，J＝7.75，0.50Hz)，7.48(2H，dd，J＝7.75，0.50Hz)，8.33(1H，dd，J＝5.12，1.65Hz)8.45(2H，d，J＝6.11Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.65，0.66Hz)，8.96～9.02(3H，m)4)目标化合物的制备由5)得到的结晶3.36g中加入17ml乙醇和17ml水，室温下搅拌30分钟。再加入碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠0.74g加水17ml形成的溶液)，室温下搅拌2小时。滤取结晶后，依次用水、乙醇清洗后，用真空泵干燥，得到淡黄色结晶的目标化合物1.89g。
实验例降低体内血清尿酸作用的测定方法选取7周龄的雄性Wistar大白鼠(1组4只)，将被测物在0.5％甲基纤维素(MC)水溶液中形成的混悬液以0.3mg/5ml/kg[实施例17和对照例的Journal of Medicinal Chemistry(1975)的化合物44为1mg/5ml/kg]的给药量经胃导管强制经口给药。被测物给药6小时后由眼窝静脉采血，血液在室温下放置1小时，然后以2000×g的速度离心10分钟，取其血清。用尿酸测定试剂盒(和光纯药产，磷钨酸法)测定血清尿酸值，用以下计算式算出血清尿酸降低率。
公式1血清尿酸降低率(％)
＝(1-被测物给药组的平均血清尿酸值/MC给药组的平均血清尿酸值)×100表1血清尿酸降低率实施例1 66.5％实施例2 62.3％实施例3 40.0％实施例4 43.9％实施例5 39.9％实施例6 40.6％实施例7 42.7％实施例8 32.5％实施例9 35.7％实施例10 41.6％实施例11 41.6％实施例12 51.1％实施例13 46.8％实施例14 43.0％实施例15 41.2％实施例16 36.1％表2血清尿酸降低率实施例17 40.6％实施例20 67.5％实施例21 52.9％实施例22 32.6％实施例23 41.1％
实施例24 38.3％实施例25 47.2％实施例26 37.9％实施例27 32.9％实施例28 35.3％实施例29 40.7％实施例31 36.5％实施例32 52.0％实施例33 44.7％实施例35 46.8％实施例37 33.6％活性对照例特公昭49-46622号的例3化合物 -11.1％特公昭50-24315号的例2化合物 26.1％特公昭50-24315号的例1化合物 -0.4％药物化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)(Vol.18，N0.9，1975)的化合物44-7.7％工业实用性按照本发明选择通式(1)所表示的化合物，就可以得到具有较高黄嘌呤氧化酶抑制活性、可以有效治疗尿酸产生亢进型的高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风的1，2，4-三唑类化合物。
权利要求
1.下述通式(1)表示的1，2，4-三唑类化合物、其水合物、或其盐 上述式中，R2表示未取代的吡啶基、或取代基为氰基、低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级烷基硫代基的取代吡啶基；R1表示取代基也可以是卤素、氰基或苯基的取代或未取代吡啶基、或是这些吡啶基相应的吡啶N-氧化物基，或是具有氰基、硝基取代基的取代苯基，或是除了该氰基、硝基以外还具有取代或未取代低级烷氧基、N-低级烷基取代哌嗪基、低级烷基硫基、苯基硫基或低级烷基氨基作为取代基的取代苯基；但是，R2为未取代吡啶基或低级烷基取代吡啶基的情况下，R1不是未取代吡啶基或低级烷基取代吡啶基或者这些吡啶基相应的吡啶N-氧化物基；R3表示氢、新戊酰氧基取代低级烷基，均与通式(1)所示的1，2，4-三唑环的其中一个氮键合。
2.如权利要求1所记载的化合物、其水合物、或其盐，其中上述R1基团为具有氰基或硝基以及取代或未取代低级烷氧基取代基的取代苯基。
3.如权利要求1所记载的化合物、其水合物、或其盐，其中上述R2基团为具有氰基或低级烷基取代基的取代吡啶基。
4.以权利要求1～3中任一项所记载的化合物、其水合物、或其盐为有效成分的医药品。
5.如权利要求4所记载的医药品，用于抑制黄嘌呤氧化酶。
6.如权利要求4所记载的医药品，是痛风治疗药物。
7.如权利要求4所记载的医药品，是高尿酸血症治疗药。
8.如权利要求1所记载的1，2，4-三唑类化合物的制备方法，其中如权利要求1所记载的通式(1)表示的R3基团为氢的化合物的制备方法的特征在于，用相应的芳香肼的亚氨基醚和芳香族羧酸酰肼进行反应。
9.如权利要求1所记载的1，2，4-三唑类化合物的制备方法，其中如权利要求1所记载的通式表示的R3基团为新戊酰氧基取代低级烷基的化合物的制备方法的特征在于使该通式(1)表示的R3基团为氢的化合物与新戊酸的卤代低级烷基酯反应。
全文摘要
提供下列通式(1)表示的新的1，2，4－三唑类化合物，它也是能够有效治疗高尿酸血症及高尿酸血症引起的痛风的药物 [上述式中，R
文档编号A61P43/00GK1561340SQ0281927
公开日2005年1月5日 申请日期2002年12月3日 优先权日2002年1月28日
发明者中村洋, 金田宗一, 佐藤隆弘, 芦泽直树, 松本浩二, 岩永崇, 井上勗 申请人:株式会社富士药品