作为二肽酰肽酶iv抑制剂的n－取代的吡咯烷衍生物的制作方法

专利名称：作为二肽酰肽酶iv抑制剂的n－取代的吡咯烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡咯烷衍生物、其制备方法及其作为药物的应用。本发明特别涉及式(I)的化合物及其药物上可接受的盐 其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7；或四氢化萘基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，所述的四氢化萘基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；R3是氢、低级烷基、苄基、羟苄基或吲哚基亚甲基；R4是氢或低级烷基；或R3和R4与它们所连接的碳原子彼此连接成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元杂芳基、二环-或三环杂环基或氨基苯基；它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基、苯基、杂芳基和单环杂环基组成的组的取代基取代，所述的苯基、杂芳基和单环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低级烷基组成的组的取代基取代；
R6是a)被1-3个独立地选自芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、和CF3组成的组的取代基取代；或b)5-元杂芳基或二环-或三环杂环基，所述的5-元杂芳基或二环-或三环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、羰基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代且所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；R7是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此独立为H或低级烷基；n是0、1或2。
二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，下文中缩写为DPP-IV)参与调节几种激素的活性。DPP-IV特别有效和快速降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，而这种肽是胰岛素产生和分泌的最有效刺激剂之一。抑制DPP-IV可以强化内源GLP-1的作用并产生较高的血浆胰岛素浓度。在患有受损的葡萄糖耐量(impaired glucose tolerance)和2型糖尿病的患者中，较高的血浆胰岛素浓度可以缓解危险的血糖过多且由此减轻组织损害的风险。因此，已经建议将DPP-IV抑制剂作为治疗受损的葡萄糖耐量和2型糖尿病的候选药物(例如VilHauer，WO98/19998)。其它相关的现有技术的状况可以在WO99/38501、DE19616486、DE 19834591、WO01/40180、WO01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。
我们已经发现了极为有效地降低血糖浓度的新DPP-IV抑制剂。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病和/或受损的葡萄糖耐量以及放大一般由DPP-IV使之失活的肽的作用产生治疗有益性的其它疾病。
令人惊奇的是，本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防肠疾病(bowl disease)、溃疡性结肠炎、克罗恩病(morbus crohn)、肥胖和/或代谢综合征。出人意料的是，本发明的化合物与本领域中公知的其它DPP IV抑制剂相比表现出改善的治疗和药理特性，诸如在药动学和生物利用度方面。
除非另有说明，列出下列定义是为了解释和定义用于在本文中描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″用以指由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″指的是氟、氯、溴和碘，优选指的是氟和氯。
术语″烷基″，单独或与其它基团组合，指的是1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、庚优选1-10个碳原子的支链或直链的一价饱和脂族烃基。烷基可以任选被例如卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-羰基、NH2、N(H、低级烷基)和/或N(低级烷基)2取代。优选未被取代的烷基。
术语″低级烷基″，单独或与其它基团组合，指的是1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步以诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等基团为典型。低级烷基可以任选具有如上文对术语″烷基″所述的取代方式。优选未被取代的低级烷基。
术语″烷氧基″指的是基团R’-O-，其中R’是烷基。术语″低级烷氧基″指的是基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。烷氧基和低级烷氧基可以任选具有如上文对术语″烷基″所述的取代方式。优选未被取代的烷氧基和低级烷氧基。
术语″芳基″指的是苯基或萘基，优选苯基，它们可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、羟基、NO2、NH2、N(H、低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、苯基、苄基、苯氧基和/或苄氧基单取代或多取代。优选的取代基是低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和/或CF3。
术语″杂芳基″指的是可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元芳环，诸如呋喃基、吡咯基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或咪唑基。杂芳基可以任选具有如上文对术语″芳基″所述的取代方式。
术语″5-元杂芳基″指的是可以含有1-4个选自氮、氧和/或硫的原子的5-元芳环，诸如呋喃基；噻吩基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；噁二唑基，诸如1，3，4-和1，2，4-噁二唑基；三唑基或四唑基。优选的5-元杂芳基是噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3，4-和1，2，4-噁二唑基和噻唑基。5-元杂芳基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、芳基、杂芳基和羰基取代，所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代。
术语″单环杂环基″指的是有5个或6个环原子的包括1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香单环杂环。合适的单环杂环基的实例是哌啶基和吗啉基。单环杂环基可以被低级烷基取代。
术语″二环或三环杂环基″指的是含有2个或3个5-或6-元环的二环或三环芳香基，其中一个或多个环可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子，且可以被部分氢化。二环或三环杂环基的实例是例如吲哚基；氮杂-吲哚基，诸如2-、3-、4-、5-、6-或7-氮杂-吲哚基；二氢吲哚基；咔唑基；苯并噻吩基；苯并噻唑基；苯并噁唑基；苯并咪唑基；4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基；4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基；8H-茚并[1，2-d]噻唑基和喹啉基。优选的二环或三环杂环基是苯并噻唑基和4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基。二环或三环杂环基可以任选具有如上文对术语″5-元杂芳基″所述的取代方式。
术语″药物上可接受的″包括式(I)化合物与无机酸或有机酸形成的盐，所述的无机酸或有机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对活的生物体而言是无毒性的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。
术语″离去基″指的是在反应过程中被除去或代替的基团。离去基的实例是卤素、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。
具体地说，本发明涉及式(I)的化合物及其药物上可接受的盐 其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7；或四氢化萘基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，所述的四氢化萘基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；R3是氢、低级烷基、苄基、羟苄基或吲哚基亚甲基；R4是氢或低级烷基；或R3和R4与它们所连接的碳原子彼此连接成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元杂芳基、二环-或三环杂环基或氨基苯基；它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基、苯基、杂芳基和单环杂环基组成的组的取代基取代，所述的苯基、杂芳基和单环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低级烷基组成的组的取代基取代；R6是a)被1-3个独立地选自芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、和CF3组成的组的取代基取代；或b)5-元杂芳基或二环-或三环杂环基，所述的5-元杂芳基或二环-或三环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、羰基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代且所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；R7是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此独立为H或低级烷基；n是0、1或2。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药物上可接受的盐，其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-CH2-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7或任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的四氢化萘基；R3是氢、低级烷基、苄基、羟苄基或吲哚基亚甲基；R4是氢或低级烷基；或R3和R4与它们所连接的碳原子彼此连接成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元杂芳基，二环或三环杂环基或氨基苯基；它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基和苯基组成的组的取代基取代，所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3和CN组成的组的取代基取代；R6是a)被1-3个独立地选自芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；或b)可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、羰基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的5-元杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代且所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；R7是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此独立为H或低级烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的式(I)的化合物，其中R1是CN。其它优选的化合物是X是-CH2-的那些化合物。
此外，如上述所定义的式(I)的化合物涉及本发明的优选实施方案，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-R5且R5是噁唑基、噻唑基、吲哚基、氮杂-吲哚基、二氢吲哚基、氨基苯基或咔唑基，它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基和苯基组成的组的取代基取代，其中所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3和CN组成的组的取代基取代；且R3和R4如上述所低于。在这些化合物中，更优选这样一些化合物，其中R5是a)被1-3个独立地选自甲基、甲氧基、氰基、氯、溴、三氟乙酰基和苯基组成的组的取代基取代的吲哚基；或b)任选被1-2个甲基取代的氨基苯基；或c)被甲氧基-苯基取代的二氢吲哚基；或d)被1-3个独立地选自甲基和苯基组成的组的取代基取代的噁唑基，其中所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自氟、氯、乙氧基和苄氧基组成的组的取代基取代；或e)2-氮杂-吲哚基、7-氮杂-吲哚基或咔唑基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基。上述定义a)、b)、c)、d)和e)中的每一个各自涉及优选的实施方案。特别优选如上述所定义的化合物，其中R5是5-氰基-2-甲基-吲哚基、5-甲基-2-苯基-噁唑基或2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑基；且其中R3是甲基，而R4是氢。
式(I)的化合物代表本发明的另一个优选的实施方案，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-NH-R6且R6是a)被1-3个独立地选自芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的吡啶基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；或b)可以任选被1-3个低级烷基、羰基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的噻唑基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代且所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；且R3和R4如上述所定义。上述定义a)和b)中的每一个分别涉及优选的实施方案。更优选这样一些化合物，其中R6是a)被苯基、甲氧基-苯基、氰基苯基或甲基-噁二唑基取代的吡啶基；或b)被1-2个独立地选自甲基、氰基苯基、甲氧基苯基和苯基-异噁唑基组成的组的取代基取代的噻唑基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基。上述定义a)和b)中的每一个分别涉及优选的实施方案。特别优选如上述所定义的式(I)的化合物，其中R6是5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(5-甲基-噁二唑-2-基)-吡啶-2-基或4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基；且R3和R4是氢或R3和R4是甲基。
本发明的另一个优选的实施方案涉及如上述所定义的式(I)的化合物，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-O-R7且R7是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基且R3和R4如上述所定义，特别优选这样一些化合物，其中R7是任选被1-3个甲基-取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基且R3和R4彼此独立为氢或甲基。
其它优选的式(I)的化合物是这样一些化合物，其中R2是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的四氢化萘基，更优选这样一些化合物，其中R2是任选被甲氧基取代的四氢化萘基；且最优选这样优选化合物，其中R2是6-甲氧基-四氢化萘-2-基。
在本发明的优选实施方案中，R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5且R5是5-元杂芳基、二环或三环杂环基或氨基苯基，它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基、苯基、杂芳基和单环杂环基组成的组的取代基取代，其中所述的苯基、杂芳基或单环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低级烷基的取代基取代且R3、R4和n如上述所定义。
更优选R5是噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、氮杂-吲哚基、二氢吲哚基、氨基苯基或咔唑基；它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、哌啶基和苯基组成的组的取代基取代，所述的吡啶基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基卤素和CF3组成的组的取代基取代且所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低级烷基组成的组的取代基取代；且R3和R4彼此独立为氢或低级烷基；或R3和R4与它们所连接的碳原子彼此连接成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-。
甚至更优选R5选自下列基团组成的组5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基、5-氰基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、3-甲基-吲哚-1-基、5-溴-吲哚-1-基、5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基、7-氮杂-吲哚-1-基、2-氮杂-吲哚-1-基、5-苯基-2，3-二氢-吲哚-1-基、5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基、2-苯基-吲哚-1-基、咔唑-9-基、6-溴-吲哚-1-基、7-甲基-吲哚-1-基、7-溴-吲哚-1-基、4-氯-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-3-三氟乙酰基-吲哚-1-基、6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚-1-基、4-N，N-二甲氨基-苯基、3-N，N-二甲氨基-苯基、5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基、2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基、2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基、2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基、5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基、5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基、2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-苯基-噁唑-4-基、2-苯基-噻唑-4-基、2-吗啉-4-基-噻唑-4-基、2-哌啶-1-基-噻唑-4-基、5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基、5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基、5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基、3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基、3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基、3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、5-异丙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基、5-环丙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基、3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基、3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-苯并咪唑-1-基、2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、4-苯基-咪唑-1-基、4-吡啶-2-基-咪唑-1-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、3-苯基-吡唑-1-基、3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基、3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基、2-苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基和2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基或R3和R4与它们所连接的碳原子彼此连接成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-。
最优选R5是5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基、2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基和5-氰基-吲哚-1-基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基。
如上述所定义的式(I)的其它优选化合物是这样一些化合物，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-NH-R6且R6是a)被1-3个独立地选自芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；或b)5-元杂芳基或二环或三环杂环基，所述的5-元杂芳基或二环或三环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、羰基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代且所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；且R3和R4如上述所定义。
更优选的化合物是这样一些化合物，其中R6是a)被1-3个独立地选自吡啶基、噁二唑基和苯基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的噁二唑基可以任选被低级烷基取代且所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、CN和CF3组成的组的取代基取代；或b)可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、苯基、苯甲酰基、苯基-异噁唑基和吡啶基组成的组的取代基取代的噻唑基或噁二唑基，所述的吡啶基可以任选被低级烷基或卤素取代且所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷氧基、卤素、CN、和CF3组成的组的取代基取代；c)8H-茚并[1，2-d]噻唑基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基、4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或1H-苯并咪唑基，所述的1H-苯并咪唑基可以任选被低级烷基取代且所述的4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基可以任选被低级烷基-羰基或低级烷氧基-羰基取代；且R3和R4彼此独立为氢或低级烷基。
甚至更优选这样一些化合物，其中R6选自下列基团组成的组5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、6-苯基-吡啶-2-基、5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、[3，3’]联吡啶基-6-基、5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基、6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、[2，3’]联吡啶基-6-基、6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-间-甲苯基-吡啶-2-基、5-苯基-嘧啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基、5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基、4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-苯基-噻唑-2-基、4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基、4，5-二苯基-噻唑-2-基、4-苯甲酰基-噻唑-2-基、4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、4-吡啶-4-基-噻唑-2-基、5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基、4-吡啶-3-基-噻唑-2-基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基。
最优选这样-些化合物，其中R6选自下列基团组成的组5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基、4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基、6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基。
其它优选的化合物是这样一些化合物，其中R2是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的四氢化萘基或四氢喹啉基。更优选R2是任选被甲氧基取代的四氢化萘基或四氢喹啉基。
式(I)的化合物代表本发明的优选实施方案且式(I)的化合物的药物上可接受的盐也各自代表本发明的优选实施方案。
通式(I)的优选化合物是选自下列化合物及其药物上可接受的盐组成的组的那些化合物(2S)-1-[((1R/S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[((2R/S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(7-氮杂-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(2-氮杂-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-苯基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-苯基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-咔唑-9-基-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(6-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(7-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(7-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-{[2-(4-氯-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-3-三氟乙酰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(喹啉-6-基氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(3-N，N-二甲氨基-苯氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1 S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-2-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基-}乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-苄氧基-2-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基-}乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基-}乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基-}乙酰基)-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷；(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基-}乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷；(2S)-1-({2-[6-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{2-[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷；(2S)-1-({2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈。
通式(I)的其它优选化合物是选自下列化合物及其药物上可接受的盐组成的组的那些化合物(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环戊氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环丁氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-环戊氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-环丁氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-环丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-环丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-环丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S}-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[3-(5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({3-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[3-(5-异丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[3-(5-环丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({3-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-[(6R/S)-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-6-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[2-5-([3，3’]联吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[2-([2，3’]联吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-间-甲苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-{[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-{[2-(4，5-二苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐；(2S)-1-{[2-(4-苯甲酰基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-({2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[2-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-({2-[3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；(2S)-1-{[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐；
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基1-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-[{1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈。
通式(I)的特别优选的化合物是那些选自下列化合物及其药物上可接受的盐组成的组的化合物(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；和
(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈。
通式(I)的其它特别优选的化合物是那些选自下列化合物及其药物上可接受的盐组成的组的化合物(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈。
通式(I)的其它特别优选的化合物是那些选自下列化合物及其药物上可接受的盐组成的组的化合物(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈。
式(I)的化合物可以带有一个或多个不对称碳原子且可以以光学纯对映体或作为外消旋物的形式存在。本发明包括所有这些形式。
可以理解的是本发明中通式(I)的化合物可以在官能基上衍生而得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及如上述所定义的式(I)化合物的制备方法，该方法包括下列步骤使式(II)的化合物与化合物R2-NH2反应，其中式(II)的化合物的结构式如下 其中R1、R2和X如上述所定义且Y是离去基，从而得到所述的式(I)的化合物；并任选将式(I)的化合物转化成药物上可接受的盐。优选一种如上所述的方法，其中Y是卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，更优选氯或溴。
一般来说，在-78°到70°的温度下和任选有另一种碱、诸如叔胺、碳酸盐或氢氧化物存在的惰性溶剂、诸如THF或DMF中用1-5个当量的化合物R2-NH2将式(II)的化合物处理0.1-7天并通过标准分离步骤分离所得的式(I)的化合物。可以任选使用本领域技术人员所公知的方法将所得式(I)的化合物转化成盐(酸加成的盐)。
本发明进一步涉及按照如上所述的方法制备的如上述所定义的式(I)的化合物。
如上所述，本发明的式(I)的化合物可以用作治疗和/或预防与DPP IV相关的疾病的药物，所述的疾病诸如有糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病、受损的葡萄糖耐量、肠疾病(bowl disease)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖和/或代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病和/或受损的葡萄糖耐量。此外，本发明的化合物可以用作利尿剂或用于治疗和/或预防高血压。
本发明由此还涉及包括如上述所定义的化合物和药物上可接受的载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及如上述所定义的化合物作为治疗活性物质、特别是作为治疗和/或预防与DPP IV相关的疾病的治疗活性物质的应用，所述的疾病诸如有糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病、受损的葡萄糖耐量、肠疾病(bowl disease)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖和/或代谢综合征；优选作为治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或受损的葡萄糖耐量的治疗活性物质的应用。本发明进一步涉及如上述所定义的化合物作为利尿剂的应用或作为治疗和/或预防高血压的治疗活性物质的应用。
本发明在另一个实施方案中涉及治疗和/或预防与DPP IV相关的疾病的方法，所述的疾病诸如有糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病、受损的葡萄糖耐量、肠疾病(bowl disease)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖和/或代谢综合征；优选治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或受损的葡萄糖耐量的方法，该方法包括对人或动物给予如上述所定义的化合物的步骤。本发明进一步涉及如上述所定义的治疗和/或预防方法，其中所述的疾病是高血压或其中利尿剂具有有益作用。
本发明进一步涉及如上述所定义的化合物在治疗和/或预防与DPP IV相关的疾病中的应用，所述的疾病诸如有糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病、受损的葡萄糖耐量、肠疾病(bowl disease)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖和/或代谢综合征；优选在治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或受损的葡萄糖耐量中的应用。本发明还涉及如上述所定义的应用，其中所述的疾病是高血压或作为利尿剂的应用。
此外，本发明涉及如上述所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防与DPP IV相关的疾病的药物中的应用，所述的疾病诸如有糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病、受损的葡萄糖耐量、肠疾病(bowldisease)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖和/或代谢综合征；优选在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或受损的葡萄糖耐量的药物中的应用。这类药物包括如上述所定义的化合物。本发明还涉及如上述所定义的应用，其中所述的疾病是高血压或在制备利尿剂中的应用。
在如上述所定义的方法和应用中，下列疾病涉及优选的实施方案糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；受损的葡萄糖耐量；肥胖和/或代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病和/或受损的葡萄糖耐量。
可以通过下列给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备式(I)的化合物。各反应步骤中所用的适宜反应条件对本领域技术人员而言是公知的。原料是商购的或可以通过与下面给出的方法或实施例中的方法类似的方法或通过本领域中公知的方法制备。
进行下列试验以便测定式I化合物的活性。
用来源于人血浆库的天然人DPP-IV或重组人DPP-IV测试DPP-IV抑制剂的活性。采集来自不同供体的人柠檬酸盐血浆、在无菌条件下通过0.2微米膜过滤并将1ml等分部分骤冷且储存在-120℃下至使用为止。将DPP-IV显色试验中的5-10μl人血浆和荧光试验中的1.0μl人血浆、总计100μl试验体积用作酶源。将因N-末端和跨膜结构域而限制的人DPP-IV的第31--766位氨基酸序列的cDNA克隆入巴斯德毕赤氏酵母。表达人DPP-IV并使用包括大小排阻以及阴离子和阳离子色谱法在内的常规柱色谱法从培养基中纯化。最终考马斯蓝SDS-PAGE的酶制品纯度＞95％。将DPP-IV显色试验中的20ng rec.-h DPP-IV和荧光试验中的2ng rec-h DPP-IV、总计100μl试验体积用作酶源。
在荧光试验中，将Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(Calbiochem No 125510)用作底物。将20mM溶于10％DMF/H2O所得的储备溶液储存在-20℃下至使用为止。在IC50测定中，使用的最终底物浓度为50μM。在测定如Km、Vmax、Ki这样的动力学参数的试验中，底物浓度在10μM-500μM之间改变。
在比色试验中，将H-Ala-Pro-pNA.HCl(Bachem L-1115)用作底物。将10mM溶于10％MeOH/H2O所得的储备溶液储存在-20℃下至使用为止。在IC50测定中，使用的最终底物浓度为200μM。在测定如Km、Vmax、Ki这样的动力学参数的试验中，底物浓度在100μM-2000μM之间改变。用Perkin Elmer发光分光计LS 50B在400nm的激发波长和505nm的发射波长处检测荧光，每隔15秒检测一次，连续检测10-30分钟。通过最佳配合直线回归计算起始速率常数。用Packard SpectraCount在405nM处检测从显色底物中释放的pNA的吸收，每隔2分钟检测一次，连续检测30-120分钟。通过最佳配合直线回归计算起始速率常数。
在37℃下总试验体积为100ul的96孔平板上进行DPP-IV活性试验。试验缓冲液由含有0.1mg/ml BSA和100mM NaCl的pH7.8的50mMTris/HCl组成。将测试化合物溶于100％DMSO、用10％DMSO/H2O稀释至所需浓度。本试验中最终的DMSO浓度为1％(v/v)。在该浓度下，DMSO导致的酶失活＜5％。将化合物与所述酶一起预保温(37℃下10分钟)且不与酶一起预保温。通过施用底物、随后即刻混合来启动酶反应。
通过对至少5个不同化合物浓度产生的DPP-IV抑制进行非直线最佳配合回归来计算测试化合物的IC50测定值。在至少5个不同底物浓度和至少5个不同测试化合物浓度下计算酶反应的动力学参数。
本发明的优选化合物表现出1nM-10uM、更优选1-100nM的IC50值，正如下表中所示。
式I的化合物和/或其药物上可接受的盐可以用作药物，例如肠内、非肠道或局部给药用药物制剂形式。例如，可以将它们通过口服、例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬液形式给药；通过直肠、例如以栓剂形式给药；通过非肠道、例如以注射液或输液形式给药或通过局部、例如以软膏、霜剂或油的形式给药。优选口服给药。
可以按照任何本领域技术人员所熟知的方式、通过下列步骤来生产所述的药物制剂将所述式I的化合物和/或其药物上可接受的盐任选与其有它治疗价值的物质以及适宜的无毒性的惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质一起混合成盖仑给药剂型，且如果需要，可以使用常用药物辅剂。
适宜的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的载体物质。用于软胶囊的适宜载体物质例如是植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇类(不过，根据活性组分的性质的不同，在软胶囊的情况中可以不需要载体)。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体物质例如是水、多元醇类、蔗糖、转化糖等。用于注射液的适宜载体物质例如是水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。用于栓剂的适宜载体物质例如是天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇类。用于局部用制剂的适宜载体物质是甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇类、甾醇类、聚乙二醇类和纤维素衍生物。
将常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、增稠剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、加溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂考虑为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限内改变，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药方式且当然应适合于每种具体情况中个体的需要。就成年患者而言，考虑的每日剂量约为1-1000mg，尤其是约1-100mg。根据疾病的严重程度和精确的药动学分布的不同，可以将所述化合物以一个或几个每日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
所述的药物制剂适宜含有约1-500mg、优选1-100mg的式I的化合物。
下列实施例用于更具体地举例说明本发明。然而，它们并不以任何方式来限定本发明的范围。
一般方法 X＝CH2，R1＝CN，Y＝ClIIAX＝CH2，R1＝CN，Y＝BrIIBX＝CH2，R1＝H，Y＝BrIIC可以通过下面给出的方法、通过实施例中概括的方法或通过类似方法制备式(I)的化合物。按照与WO98/19998中所述类似的步骤由(S)-脯氨酰基酰胺制备α-卤代酰胺类(II)。通式(III)的原料是商购的或可以通过文献中找到的方法或按照下面和实施例部分中给出的方法(例如IIIA-IIIT)制备。一般来说，在-78°-70°的温度下和任选有另一种碱、诸如叔胺、碳酸盐或氢氧化物存在的惰性溶剂、诸如THF或DMF中用1-5个当量的胺III将α-卤代酰胺(II)处理0.1-7天并通过标准分离步骤分离所得的产物I。可以任选使用本领域技术人员所公知的方法制备酸加成的盐。可以通过类似方法或本领域技术人员所公知的方法制备X＝S的化合物。
可以通过烷基化和随后环化成脯氨酸衍生物而由适当保护的谷氨酸类似物得到式(I)的化合物，其中X是C(R8，R9)且R8、R9彼此独立为低级烷基。按照与对(S)-脯氨酰酰胺所述类似的方式将这些化合物进一步处理成α-卤代酰胺类II。
式(I)的化合物可能需要合成相应的胺前体IIIE、IIIF、IIIN、IIIO和IIIP，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-NH-R6。下面的一般合成方案中描述了这些胺衍生物的制备方法合成方案1
X＝CH或N可以通过使二溴-吡啶或嘧啶衍生物XIII与适宜的1，2-二氨基乙烷反应生成XIV来制备胺衍生物IIIE。随后可以通过在Suzuki型反应中使XIV与适宜的苯基或杂芳基衍生物反应得到IIIE。
合成方案2 可以通过使任选保护的(2-氨基-乙基)-硫脲XV与α-卤代-羰基化合物反应生成相应的N1-噻唑-2-基-乙-1，2-二胺XVI来制备胺衍生物IIIF。最终进行脱保护而得到IIIF。原料硫脲XV是已知的[R3＝R4＝HCAS331779-96-5]或可以按照类似方式来源于相应的二胺和异硫氰酸苯甲酰酯。
合成方案3 XS，O，NR如果用适宜的1，2-二氨基乙烷处理氯-苯并噻唑、氯-苯并噁唑或氯-咪唑XXXI，则可以得到胺衍生物IIIN。
合成方案4 如果用适宜的1，2-二氨基乙烷类处理2-氯-[1，3，4]噁二唑类XXXII，则可以得到胺衍生物IIIO。原料[1，3，4]噁二唑类是已知的或可以按照与文献中所述类似的步骤制备(例如Singh，H．等《印度化学杂志》(Ind.J.Chem.)，1983，22，1177-1178和Golfier，M.《杂环化学杂志净》(J.Heterocycl.Chem.)，1973，10，989)。
合成方案5 可以通过将腈衍生物XXXII工转化成相应的羟基一脒类XXXIV且随后在有三氟乙酐和三氟乙酸存在的情况下环化成[1，2，4]噁二唑类XXXV并用适宜的1，2-二氨基乙烷处理而到胺衍生物IIIP。
式(I)的化合物可能需要合成相应的胺前体IIIA、IIIC、IIID、IIIG、IIIH、IIIK、IIIL、IIIM、IIIQ、IIIR、IIIS、和IIIT，其中R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5。下面的一般合成方案中描述了这些胺衍生物的制备方法合成方案6
可以通过使吲哚衍生物V与亚磺氨酸酯(sulfimidate)IIIA反应生成中间体VI、随后可以对其进行脱保护而得到胺衍生物IIIA。在脱保护步骤前可以任选还原中间体VI。由通式IV表示的亚磺氨酸酯类(sulfimidates)可以由适当取代的α-氨基酸制备。可以通过文献中公知的方法将该原料还原成相应的2-氨基-醇。然后通过标准方法将由此获得的中间体转化成N-BOC保护的衍生物。进一步用SOCl2/咪唑处理且随后用NaIO4/RuO2氧化而得到所需的亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV。
合成方案7 可以由锂化的取代芳香溴化物或碘化物IX得到胺衍生物IIIC且进一步用亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV处理而生成BOC保护的中间体X。然后使用文献中已知的方法使中间体X脱保护(Greene，T.W.等《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)；John Wiley&Sons，Inc.New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore，1991)。
合成方案8
可以通过将乙醇衍生物XI转化成氮化物衍生物XII且随后进行还原而得到胺衍生物HID。原料乙醇衍生物是已知的或按照文献中所述的步骤由酰胺类或硫代酰胺类制备(WO 00/08002或Collins，J.L.等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054)。
合成方案9 XVII Y＝O或S XVIII IIIGX＝I，Br，Cl可以由适当取代的卤代甲基噁唑或噻唑衍生物XVII作为原料获得胺衍生物IIIG。进行酯烷基化且随后进行皂化而得到酸中间体XVIII。使这些中间体化合物进行库尔提斯重排。最终进行脱保护步骤而生成胺类IIIG。原料XVII是已知的或按照与文献中所述类似的步骤制备(WO01/19805A1、US 545531、《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull)1971，19，2050-2057；和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1972，15，419-420)。
合成方案10
可以通过使吡唑衍生物XXII与亚磺氨酸酯(sulfimidate)试剂XIX反应且随后对中间体XXV-A和XXV-B脱保护而得到胺衍生物IIIH-A和IIIH-B。为了合成迄今为止未知的6-元亚磺氨酸酯(sulfimidate)试剂XIX，在有咪唑存在的情况下用SOCl2使BOC保护的3-氨基丙-1-醇XX(例如通过还原由氮杂环丁酮XXI制备)环化。通常不分离这些中间体，而随后将它们氧化成BOC保护的磺酸衍生物XIX。作为5元亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV，这些化合物是多用途烷基化试剂，它们易于与各种基于氮和碳的亲核体反应。所用的吡唑衍生物XXII是商购的或可以通过文献中已知的包括1，3-二酮类XXIII和XXIV作为合成中间体的途径A或B得到(例如Ali等，Pak.J.Sci.Ind.Res.1993，36(12)，502)。
合成方案11
可以通过使[1，2，4]三唑衍生物XXVI与磺氨酸酯(sulfimidate)试剂XIX反应且随后对中间体XXVII-A(和XXVII-B)脱保护而得到胺衍生物IIIK-A(和IIIK-B)。所用的[1，2，4]三唑类XXVI是商购的、文献中已知的或按照与文献中类似的步骤制备(例如Francis等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1987，28(43)，5133)。
合成方案12 可以通过使咪唑衍生物XXVII与亚磺氨酸酯(sulfimidate)试剂XIX反应且随后对中间体XXIX-A(和XXIX-B)脱保护而得到胺衍生物IIIL-A(和IIIL-B)。所用的咪唑类XXVI是商购的、文献中已知的或按照与文献中类似的步骤制备(例如《杂环》(Heterocycles)1994，39(1)，139.)。
合成方案13 X＝N；Y＝NXXVIX＝N；Y＝CXXVII R＝取代的芳基，杂芳基可以通过使吡唑衍生物XXII、[1，2，4]三唑衍生物XXVI和咪唑衍生物XXVII与亚磺氨酸酯(sulfimidate)试剂IV反应且随后对中间体XXX-A(和XXX-B)脱保护而得到胺衍生物IIIM-A(和IIIM-B)。原料吡唑类XXII、[1，2，4]三唑类XXVI和咪唑类XXVIII是商购的、已知的或如上述实例中所述制备。
合成方案14 XXXVI XXXVIIIIIQL＝离去基PG＝保护基可以通过用伯5位上活化的N-保护的4-氧代-戊胺衍生物XXXVI使脒衍生物XXXVI环化而得到胺衍生物IIIQ。脒类XXXVI在文献中已知或易于使用标准方法、例如Pinner反应由相应的腈衍生物制备。N-保护的4-氧代-戊胺类XXXVI在文献中已知(Schunack，W.等Z.Naturforschung 1987，42B，238-242)。
合成方案15 XXXVIII IIIR由咪唑类XXXVIII通过氮化物形成和还原得到胺衍生物IIIR。咪唑类XXXVIII是商购的或可以按照与文献中类似的步骤制备(WO96/10018)。
合成方案16
L＝离去基PG＝保护基可以通过用3位上活化的N-保护的4-氧代-戊胺衍生物XXXIX使脒衍生物XXXVI环化而得到胺衍生物IIIS。脒类XXXVI在文献中已知或易于使用标准方法、例如Pinner反应由相应的腈衍生物制备。N-保护的4-氧代-戊胺类XXXIX在文献中已知(Schunack，W.等Z.Naturforschung 1987，42B，238-242)。
合成方案17i)氯化 可以由咪唑类XL通过氯化、与脂族硝基化合物在碱性条件下反应(如《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)1995，30，219-225中所述)且随后对硝基中间体XLI进行还原而得到胺衍生物IIIT。在对胺衍生物IIIT进行最终的还原前，任选进行N-烷基化步骤。咪唑类XL是已知的或可以由脒类XXXVI通过如文献中所述与2，3-丁二酮或1，3-二羟基丙酮反应来制备(WO 96/10018或DE2528640中所述)。
式(I)的化合物可能需要合成相应的胺前体IIIB，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-O-R7。下面的一般合成方案中描述了这些胺衍生物的制备方法
合成方案18 可以通过使苯酚衍生物VII与亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV反应生成中间体VIII、随后可以对该中间体进行脱保护而得到胺衍生物IIIB。
实施例缩写BuLi＝丁基锂，BOC＝叔丁氧基羰基，THF＝四氢呋喃，DIPEA＝二异丙基乙胺(Huenig氏碱)，LAH＝氢化铝锂，TFA＝三氟乙酸，RT＝室温，MS＝质谱，NMR＝核磁共振光谱，ISP＝离子喷雾(阳离子)相当于ESI(电雾化，阳离子)，TLC＝薄层色谱法，MsCI＝甲磺酰氯，Red.＝还原，TMS＝四甲基硅烷，EI＝电子电离。
一般注释在实施例部分中指定的溶剂中于250或300MHz下测定1H-NMR光谱。化学位移以相对于TMS的ppm给出。注释(+Rotamer)表示在可以因旋转异构体产生的光谱中存在次弱强度信号(a second lessintensive signal)。使用实施例部分中指定的电离法获得质谱。
实施例1)(2S)-1-[((1R/S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈在氩气环境中将外消旋1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘(330mg)溶于干THF(6mL)。在RT下和5小时期限内逐滴加入IIA(130mg)溶于6mL THF所得到的溶液并将该混合物再搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释所得混悬液并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。分离有机层、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。通过急骤色谱法纯化残余物(CH2Cl2/MeOH/NH4OH95∶5∶0.5)且合并适宜的级分并蒸发至得到所需产物，为两种非对映体的混合物(166mg)、为油状物。
MS(ISP)284.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.53(宽s，1H)，1.73(m，1H)，1.83(m，2H)，1.95-2.35(m，4H)，2.71(m，1H)2.82(m，1H)m3.42m，1H)，3.46(s，3H)，3.59(m，1H)，3.81(m，1H)，4.79(m，1H)，7.10(m，1H)，7.16(m，2H)，7.44(m，1H).
实施例2)(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，盐酸盐步骤A]2-氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘将按照Qizhuang，Y.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1989，32，478-486中所述由6-甲氧基-2-四氢萘酮制备的6-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-萘酮肟(1.0g)悬浮于乙醇/水1∶1中并分部分加入镍-铝合金(1.58g)。在5分钟期限内逐滴加入氢氧化钠溶液(32％，5.8mL)，同时强力搅拌-观察到该化合物适度升温。剧烈搅拌该混悬液并通过TLC分析-全部原料在60分钟后耗尽。通过dicalite过滤该混悬液并用CH2Cl2提取滤液。用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发。通过急骤色谱法(3*15cm硅胶柱)纯化粗产物，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH95∶5∶0.5和CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶5∶10.5作为洗脱剂。得到产物，为深绿色油状物(660mg).
MS(ISP)178.1(MH+)，161.3([MH-NH3]+).
1H-NMR(CDCl3)1.48(宽s，2H)，1.58(m，1H)，1.99(m，1H)，2.54(dd，1H)，2.80(m，2H)，2.96(dd，1H)，3.17(m，1H)，3.77(s，3H)，6.61(d，1H)，6.69(dd，1H)，7.00(d，1H).
步骤B](2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例1类似的方式由外消旋2-氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘(357mg)和IIA(116mg)获得标题化合物。产量156mg。将该化合物溶于THF/乙醚1∶3(10mL)并用2.2M HCl的乙酸乙酯(1ml)溶液处理。通过过滤分离所得固体并在真空中干燥。产量138mg；两种非对映体的混合物。
MS(ISP)314.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.73(m，1H)，2.05(m，2H)，2.20(m，3H)，2.70(m，1H)，2.88(m，2H)，3.19(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50(q，1H)，3.69(m，1H)，3.71(s，3H)，4.17(m2H)，4.87(m，1H)，6.66(s，1H)，6.73(d，1H)，7.02(d，1H)，9.18(宽s，2H).
实施例3)(2S)-1-[((2R/S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈步骤A]2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘按照与实施例2步骤A类似的步骤由β-四氢萘酮肟(CAS3349-65-3)获得外消旋2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
1H-NMR(CDCl3)1.48(宽s，2H)，1.60(m，1H)，2.01(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.87(m，2H)，3.00(dd，1H)，3.19(m，1H)，7.10(m，4H).
步骤B](2S)-1-[((2R/S)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈按照与实施例1类似的方式由外消旋2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘(153mg)和IIB(75mg)获得该化合物。产量83mg，2种非对映体的混合物。
MS-(ISP)284.2(MH+)1H-NMR(CDCl3)1.66(m，1H)，1.87(宽s，1H)，2.00-2.40(m，5H)，2.67(m，1H)，2.75-3.05(m，5H)，3.64(m，1H)，3.52(s，2H)，3.62(m，1H)，4.78(m，1H)，7.10(m，4H).
实施例4)(2S)-1-{[(1 S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐 该化合物的合成需要按照上述一般合成方案制备相应的胺前体IIIA。在开始的步骤中，在诸如THF或DMF等这样的惰性溶剂中用诸如NaH或叔丁酸钾这样的适宜碱处理吲哚或二氢吲哚衍生物y且然后用亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV处理而得到中间体VI。由通式IV表示的亚磺氨酸酯类(sulfimidates)可以由适当取代的α-氨基酸制备。可以通过文献中公知的方法将该原料还原成相应的2-氨基-醇。然后通过标准方法将由此获得的中间体转化成N-BOC保护的衍生物。进一步用SOCl2/咪唑处理且随后用NaIO4/RuO2氧化而得到所需的亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV。
在该步骤中，可以任选通过用NaCNBH3等还原将吲哚核还原成相应的二氢吲哚。然后使用文献中已知的方法(Greene，T.W.等《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)；John Wiley&Sons，Inc.New York，Chichester，B risbane，Toronto，Singapore，1991)、诸如TFA/CH2Cl2或HCl使BOC保护的中间体VI脱保护且通过用碱处理使胺IIIA从其盐中释放。
步骤A](S)-[2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯将5-甲氧基-2甲基吲哚(806mg)溶于DMF(25mL)并用冰浴冷却至0℃。在15分钟内加入叔丁酸钾(1M的THF溶液，6mL)并将所得混合物再搅拌30分钟。一次加入(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯IV(1.42g)并在RT下持续搅拌至TLC分析显示原料完全耗尽为止。使该反应混合物分配在乙醚与饱和NH4Cl溶液之间并分离有机层、用饱和NH4Cl和盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发。通过急骤色谱法纯化残余物(CH2Cl2)。合并适宜的级分并蒸发至得到产物，为灰白色固体(1.42g)。
MS(ISP)341.3(MNa+)，319.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.08(d，3H)，1.41(s，9H)2.43(s，3H)，3.83(s，3H)，3.88(m，1H)，4.06(m，1H)，2.22(宽m，1H)，4.44(宽s，1H)，6.17(s，1H)，6.79(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.26(m，1H).(+Rotamer).
步骤B](S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺在0℃下用TFA/CH2Cl21∶3(25mL)将实施例4步骤A]中得到的产物(796mg)处理4小时且然后在RT下处理1小时，同时进行磁性搅拌。在真空中浓缩该混合物并将残余物溶于乙酸乙酯。用饱和NaHCO3且然后用盐水将有机层洗涤两次、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5作为洗脱剂。
合并含有纯产物的级分并蒸发至得到所需化合物(427mg)，为黄色油状物。
MS(ISP)219.3(MH+)，202.2([MH-NH3]+).
1H-NMR(CDCl3)1.13(d，3H)，1.15(brads，2H)，2.43(s，3H).3.35(m，1H)，3.84(s，3H)，3.87(dd，1H)，3.95(dd，1H)，6.18(s，1H)，6.78(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.18(d，1H).
步骤C](2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照实施例1所述用(S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺(151mg)处理α-溴酰胺IIB(50mg)。如实施例2中所述将由此获得的游离胺(66mg)转化成盐酸盐。
MS(ISP)377.3(MNa+)，355.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.06(d，3H)，2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，2.40(s，3H)，3.45(q，1H)，3.55(m，1H)，3.67(m，1H)，3.74(s，3H)；4.11(m，2H)，4.26(m，1H)，4.49(m，1H)，4.85(m，1H)，6.19(s，1H)，6.75(d，1H)，6.97(s，1H)，7.36(d，1H)，9.35(宽s，2H).(+Rotamer).
实施例5)(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐步骤A](S)-[2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按照实施例4步骤A]由5-氰基吲哚(500mg)和(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯IV(1.0g)获得该化合物.产量1.09g，黄色固体。
MS(ISP)317.4(MNH4+).
1H-NMR(CDCl3)1.12(d，3H)，1.41(s，9H)，3.95-4.20(m，2H)，4.20-4.40(m，2H)，6.59(d，1H)，7.18(d，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.96(s，1H).
步骤B](S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺在RT下用2.2M HCl的乙酸乙酯(15mL)溶液将步骤A]中得到的产物(500mg)处理60分钟。在原料完全耗尽后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物、用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤、干燥、过滤并蒸发。通过急骤色谱法纯化粗产物，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5作为洗脱剂。合并含有纯产物的级分并蒸发至得到标题化合物，为无色油状物(251mg)。
MS(ISP)200.2(MH+)，183.1([MH-NH3]+).
1H-NMR(CDCl3)1.10(宽s，2H)，1.15(d，3H)，3.44(m，1H)，3.95(dd，1H)，4.11(dd，1H)，6.60(d，1H)，7.26(d，1H)，7.43(m，2H)，7.96(d，1H).
步骤C](2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照实施例1使上述步骤中形成的胺(215mg)和IIB(80mg)偶联。如实施例2步骤B]所述将所得产物转化成盐酸盐，得到125mg标题化合物。
MS(ISP)358.3(MNa+)，336.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.16(d，3H)，2.05(m，2H)，2.19(m，2H)，3.43(m，2H)，3.60(m，1H)，3.70(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.74(dd，1H)，4.86(m，1H)，6.68(d，1H)，7.57(d，1H)，7.65(d，1H)，7.83(d，1H)，8.15(s，1H)，9.47(宽s，1H)，9.55(宽s，1H).(+Rotamer).
实施例6)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例4步骤A]-C]由2-甲基吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB获得标题化合物，为褐色油状物。
MS(ISP)347.4(MNa+)，325.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.56(d，3H)，1.74(宽s，1H)，1.80-2.20(m，4H)，2.49(s，3H)，2.59(m，1H)，2.69(d，1H)，2.96(d，1H)，3.08(m，1H)，3.19(m，1H)，4.02(m，2H)，4.57(m，1H)；6.25(s，1H)，7.00-7-17(m，2H)，7.28(m，1H)，7.48(d，1H).(+Rotamer).
实施例7)(2S)-1-{[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由2，3-二甲基吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB获得该化合物。
MS(ISP)361.3(MNa+)，339.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.95(d，3H)，1.85-2.10(m，5H)，2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，3.02(m，1H)，3.15(m，1H)，3.24(宽s，2H)，3.39(m，1H)，3.93(dd，1H)，4.07(dd，1H)，4.65(m，1H)，6.95(t，1H)，7.02(t，1H)，7.36(m，2H).(+Rotamer).
实施例8)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照实施例5步骤A]-C]由3-甲基-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物。按照实施例2获得标题化合物的盐酸盐。
MS(ISP)347.4(MNa+)，325.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.15(d，3H)，2.04(m，2H)；2.17(m，2H)，2.26(s，3H)；3.40(m，2H)；3.54(m，1H)；3.66(m，2H)；4.05(broads，2H)；4.24(dd，1H4.58(dd，1H)；4.84(dd，1H)；7.06(m，1H)，7.18(m，2H)；7.52(m，2H)，9.23(宽s，1H)；9.30(宽s，1H).(+Rotamer).
实施例9)(2S)-1-{[(1S)-2-(5-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由5-溴-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物。
MS(ISP)411.5(MNa+)，389.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.92(d，3H)，1.95(m，2H)，2.07(m，2H)，3.02(m，1H)，3.22(m，1H)，3.28(宽s，2H)，3.42(m，1H)，4.04(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.68(t，1H)，6.42(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.72(d，1H).(+Rotamer).
实施例10)(2S)-1-{[2-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照实施例5步骤A]-C]由5-溴-2，3-二氢吲哚、2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯制备该化合物。按照实施例2获得标题化合物的盐酸盐。
MS(ISP)399.3(MNa+)，377.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d62.05(m，2H)，2.17(m，2H)；2.94(t，2H)，3.16(m，2H)，3.38(m，5H)，3.60(m，1H)，4.00-4.30(m，5H)，4.85(t，1H)，6.55(d，1H)，7.20(d，2H)，7.21(s，1H)，9.10(宽s，2H)，(+Rotamer).
实施例11)(2S)-1-{[(1S)-2-(7-氮杂-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由7-氮杂吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB制备该化合物。
MS(ISP)334.3(MNa+)，312.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.93(d，3H)，1.97(m，2H)，～2.0(极宽s，1H)，2.08(m，2H)，3.12(m，1H)，3.20-3.40(m，3H)，3.49(m，1H)，4.14(dd，1H)，4.27(dd，1H)，4.69(t，1H)，6.46(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.95(d，1H)，8.23(d，1H).(+Rotamer).
实施例12)(2S)-1-{[(1S)-2-(2-氮杂-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由2-氮杂吲哚(吲唑)、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB制备该化合物。
MS(ISP)334.3(MNa+)，312.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.95(d，3H)，1.95(m，2H)，～2.0(极宽s，1H)，2.08(m，2H)，3.12(m，1H)，3.20-3.40(m，3H)，3.45(M，1H)，4.27(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.68(t，1H)，7.12(t，1H)，7.37(t，1H)，7.69(d，1H)，7.75(d，1H)，8.07(s，1H).(+Rotamer).
实施例13)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-苯基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例4步骤A]-C]由5-苯基-2，3-二氢吲哚(按照WO95/01976由5-溴吲哚合成)、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物。
MS(ISP)389.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.13(d，3H)，1.70(宽s，1H)，2.10-2.35(m，4H)，2.89(m，1H)，3.06m，3H)，3.17(dd，1H)，3.27(q，1H)，3.35-3.70(m，5H)，4.76(m，1H)，6.56(d，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.51(d，1H).(+Rotamer).
实施例14)(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由5-氰基-2-甲基-吲哚(按照与Aggarwal，A.等在《合成通讯》(Synth.Commun.)1993，23，1101-1110中所述类似的方式由5-溴-2-甲基吲哚合成)、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，但在步骤C]中，反应时间必须为72小时以便得到可接受的产量。
MS(ISP)350.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.15(d，3H)，1.60(宽s，1H)，1.95-2.30(m，4H)，2.51(s，3H)，2.82(d，1H)，2.86(m，1H)，3.01(d，1H)，3.05-3.25(m，2H)，4.02(m，2H)，4.63(m，1H)，6.35(s，1H)，7.36(m，2H)，7.84(s，1H).(+Rotamer).
实施例15)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-基基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由2-苯基吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物。
MS(ISP)387.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.69(d，3H)，1.93(m，2H)，2.07(m，2H)，2.80(m，1H)，2.91(d，1H)，3.02(m，1H)，3.05(d，1H)，3.31(m，1H)，4.06(dd，1H)，4.28(dd，1H)，4.61(dd，1H)，6.52(s，1H)，7.05(t，1H)，7.16(t，1H)，7.40-7.62(m，7H).(+Rotamer).
实施例16)(2S)-1-[((1S)-2-咔唑-9-基-1-甲基-乙氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由咔唑、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为游离碱。
MS(ISP)361.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)0.98(d，3H)，1.90(m，2H)，2.06(m，2H)，3.21(m，2H)，3.30-3.5(m，4H)，4.23(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.63(dd，1H)，7.19(t，2H)，7.44(t，2H)，7.63(d，2H)，8.14(d，2H).(+Rotamer).
实施例17)(2S)-1-{[(1S)-2-(6-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由6-溴-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为游离碱。
MS(ISP)411.3(MNa+)，389.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)0.94(d，3H)，1.85-2.15(m，5H)，3.02(m，1H)，3.20-3.40(m，4H)，3.43(m，1H)，4.04(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.67(t，1H)，6.45(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.49(d，1H)，7.77(s，1H).(+Rotamer).
实施例18)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(7-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由7-甲基-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为游离碱。
MS(ISP)347.4(MNa+)，325.4(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)0.94(d，3H)，1.85-2.10(m，5H)；2.67(s，3H)，2.96(m，1H)；3.10-3.23(m，3H)，3.38(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.32(dd，1H)，4.66(m，1H)，6.39(d，1H)，6.86(m，2H)，7.26(d，1H)，7.36(d，1H).(+Rotamer).
实施例19)(2S)-1-{[(1S)-2-(7-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由7-溴-吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为游离碱。
MS(ISP)411.3(MNa+)，389.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)0.94(d，3H)，1.85-2.10(m，5H)，3.00-3.30(m，4H)，3.41(m，1H)，4.41(m，2H)，4.66(m，1H)，6.50(d，1H)，6.92(t，1H)，7.31(d，1H)，7.41(d，1H)，7.57(d，1H).(+Rotamer).
实施例20)(2S)-1-{[2-(4-氯-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由4-氯-吲哚、2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为游离碱。
MS(ISP)331.3(MH+)1H-NMR(CDCl3)～1.70(宽s，1H)，2.00-2.30(m，4H)，3.05-3.70(m，6H)，4.26(t，2H)，4.66(m，1H)，6.61(d，1H)，7.12(m，2H)，7.22(d，1H)，7.27(m，1H).
实施例21)
(2S)-1-{[2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例5步骤A]-C]由5-甲氧基-2-甲基-吲哚、2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为游离碱。
MS(ISP)363.3(MNa+)，341.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.60(宽s，lH)，2.OO-2.30(m，4H)，2.44(s，3H)，2.99(t，2H)，3.07-3.40(m，3H)，3.83(s，3H)，4.18(t，2H)，4.68(m，1H)，6.16(s，lH)，6.78(dd，1H)，6.89(d，1H)；7.18(d，1H).
实施例22)(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2-腈按照实施例4步骤A]-C]由5，6-二甲氧基吲哚、(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB获得该化合物，但在步骤B]中仅得到产率为25％的所需中间体1-甲基-2-[5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]。主要产物为(S)-1-[1-(2-氨基-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮(产率50％)。
MS(ISP)371.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.16(d，3H)，1.68(宽s，1H)，1.90-2.21(m，4H)，2.80(m，2H)，2.02(d，1H)，2.20(m，2H)，3.91(s，3H)，3.94 8s，3H)，3.95(m，2H)，4.62(m，lH)，6.39(d，1H)，6.85(s，lH)，7.02(d，1H)，7.06(s，1H).
实施例23)(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-3-三氟乙酰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照实施例1使实施例22中得到的(S)-1-[1-(2-氨基-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮与IIB偶联。
MS(ISP)467.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.21(d，3H)，2.05(m，2H)，2.19(m，2H)，3.37(m，2H)，3.46(m，1H)，3.59(m，1H)，3.77(m，1H)，3.83(s，3H)，3.90(s，3H)，4.10(m，2H)，4.55(m，1H)，4.78(m，1H)，4.86(m，1H)，7.49 (s，1H)，7.68(s，1H)，8.45(s，1H)，9.37(宽s，1H)，9.55(宽s，1H).
实施例24)(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈步骤A](S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吲哚-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯如实施例4步骤A]中所述由6-(4-甲氧基-苯基)-吲哚(按照Carrera，G.M.等在《合成通讯》(SyNlett)1994，1，93-94中所述由6-溴-吲哚合成)和(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯合成该化合物。
MS(ISP)381.4(MH+).
步骤B](S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯将(S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吲哚-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.80g)溶于乙酸(25mL)和CH2Cl2(10mL)并冷却至0℃。分部分加入NaCNBH3(1.41g)并将所得混合物搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用浓NaOH溶液提取。用盐水洗涤有机层、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过急骤色谱法纯化残余物(梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)而得到标题化合物，为棕色油状物(1.7g)。
MS(ISP)405.6(MNa+)，383.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.25(d，3H)，1.41(s，9H)，3.01(t，2H)，3.12(d，2H)，3.46(m，2H)，3.84(s，3H)，3.94(m，1H)，4.57(宽s，1H)，6.62(s，1H)，6.82(d，1H)，6.94(m，2H)，7.10(d，1H)，7.49(m，2H).
步骤C](S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-1-甲基-乙胺按照实施例4步骤B]由(S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吲哚-1-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物，为树胶。
MS(ISP)283.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.20(d，3H)，2.88(dd，1H)，2.96(m，2H)，3.14-3.29(m，4H)，3.51(m，1H)，3.83(s，3H)，6.70(s，1H)，6.85(d，1H)，6.94(m，2H)，7.06(d，1H)，7.49(m，2H).
步骤D](2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例1类似的方式由(S)-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-1-甲基-乙胺和IIA获得标题化合物，为泡沫。
MS(ISP)419.5(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.12(d，3H)，2.00-2.31(m，4H)，2.45(极宽s，1H)，2.89(dd，1H)，3.04(m，3H)，3.18(dd，1H)，3.27(m，1H)，3.35-3.70(m，5H)，3.84(s，3H)，4.75(m，1H)，6.65(s，1H)，6.83(d，1H)，6.94(m，2H)，7.10(d，1H)，7.48(m，2H).(+Rotamer).
实施例25)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈
该化合物的合成需要按照上述-般合成方案制备相应的胺前体IIIB。在开始的步骤中，在诸如THF或DMF等这样的惰性溶剂中用诸如NaH或叔丁酸钾这样的适宜碱处理氨基苯酚或萘酚衍生物VII且然后用亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV处理。由通式IV表示的亚磺氨酸酯类(sulfimidates)可以由适当取代的α-氨基酸制备。可以通过文献中公知的方法将该原料还原成相应的2-氨基-醇。然后通过标准方法将由此获得的中间体转化成N-BOC保护的衍生物。进一步用SOCl2/咪唑处理且随后用NaIO4/RuO2氧化而得到所需的亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV。
然后使用文献中公知的方法(Greene，T.W.等《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)；John Wiley&Sons，Inc.New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore，1991)、诸如TFA/CH2Cl2或HCl使所得的BOC保护的中间体VIII脱保护且通过碱处理使胺IIIB从其盐中释放。
步骤A](S)-[1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯将β-萘酚(721mg)溶于DMF(25mL)并冷却至0℃。在15分钟期限内逐滴加入叔丁酸钾(1M的THF溶液，6.0mL)并将该混合物搅拌30分钟。一次加入(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(IV，1.42g)并持续搅拌3小时。将该反应混合物倾入1MNH4Cl并用乙醚提取。用1M NH4Cl和盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并蒸发至得到黄色固体。通过急骤色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶9)纯化粗产物而得到所需产物，为无色固体(1.5g)。
MS(ISP)324.3(MNa+)，302.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.38(d，3H)，1.46(s，9H)，4.00-4.20(m，3H)，4.82(宽s，1H)，7.14(m，2H)，7.34(m，1H)，7.44(m，1H)，7.74(m，3H).
步骤B](S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙基-胺使用如实施例4步骤B]中所述的TFA/CH2Cl2法从上述步骤中得到的物质(610mg)中除去BOC保护基。无色固体，268mg。
MS(ISP)202.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.21(d，3H)，1.53(宽s，2H)，3.41(m，1H)，3.80(dd，1H)，3.99(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，1H)，7.70-7.80(m，3H).
步骤C](2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例1中概括的步骤由(S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙基-胺(139mg)和IIB(50mg)获得标题化合物。进行急骤色谱得到无色玻璃状物(75mg)。
MS(ISP)360.2(MNa+)，338.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.24(d，3H)，1.85(宽s，1H)；2.00-2.40-(m，4H)，3.21(m，1H)，3.40-3.80(m，4H)，4.00(m，2H)，4.77(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，1H)，7.70-7.80(m，3H).(+Rotamer).
实施例26)(2S)-1-{[2-(喹啉-6-基氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例25步骤A]-C]类似的方式由6-羟基喹啉、2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB获得该化合物，其中对步骤B]做下列修改在该步骤中得到的胺中间体极易溶于水且不能通过提取分离。由此用固体NaHCO3中和水相并在高度真空中除去溶剂。将所得固体悬浮于乙醇中、搅拌1小时且然后过滤。在真空浓缩滤液并通过急骤色谱法纯化残余物而得到游离胺III，将其用于最终的偶联步骤。
MS(ISP)347.4(MNa+)，325.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.75(宽s，1H)，2.10-2.30(m，4H)，3.15(m，2H)，3.45(m，1H)，3.54(s，2H)，3.63(m，1H)，4.21(m，2H)，4.76(m，1H)，7-08(d，1H)，7.33-7.41(m，2H)，7.99(D，1H)，8.04(D，1H)，8.77(m，1H).(+Rotamer).
实施例27)(2S)-1-{[2-(3-N，N-二甲氨基-苯氧基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例25步骤A]-C]类似的方式由3-N，N-二甲氨基苯酚、2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB获得该化合物。
MS(ISP)329.3(MNa+)，317.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.60(宽s，1H)，2.00-2.35(m，4H)，2.93(s，6H)，3.05(m，2H)，3.43(m，1H)，3.47(s，2H)，3.62(m，1H)，4.08(m，2H)，4.75(m，1H)，6.28(m，2H)，6.36(m，1H)，7.13(t，1H).(+Rotamer).
实施例28)(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 XIV X IIICX＝Br，I
该化合物的合成需要按照上述一般合成方案制备相应的胺前体IIIC。在低温(-100-0℃)下和诸如THF这样的惰性溶剂中用BuLi处理取代的芳香溴化物或碘化物。然后用亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV进一步处理由此生成的锂化物质并得到BOC保护的中间体X。然后使用文献中公知的方法(Greene，T.W.等《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)；John Wiley&Sons，Inc.New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore，1991)、诸如TFA/CH2Cl2或HCl使化合物X脱保护且通过碱处理使具有通式IIIC的胺IIIC从其盐中释放。
步骤A](S)-[2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯将4-溴-N，N-二甲基苯胺(1.0g)溶于干THF(17mL)并通过干冰/丙酮浴冷却至-78℃。通过注射器滴加BuLi(1.6M的己烷溶液，3.75mL)并在添加后观察到无色沉淀。将该混合物搅拌20分钟且然后一次加入(S)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.54g)。将该混悬液在-78℃下搅拌30分钟且然后除去过量的固体干冰并在60分钟内使该混合物温至-30℃。该混悬液逐步变澄清而得到轻度混浊的黄色溶液。通过加入饱和NH4Cl溶液使该反应骤停并用CH2Cl2提取(深度乳化)。用盐水洗涤有机层(乳化)并用Na2SO4干燥。有机层逐步变深蓝色。在真空中除去溶剂并通过急骤色谱法(CH2Cl2、且然后是CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化残余物而得到标题化合物，为浅棕色固体(563mg)。
MS(ISP)301.3(MNa+)，279.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.06(d，3H)，1.43(s，9H)，2.56(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.92(s，6H)，4.84(宽s，1H)，4.37(宽s，1H)，6.69(d，2H)，7.04(d，2H).
步骤B](S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙基-胺按照实施例4步骤B]、用TFA/CH2Cl2(10mL)除去上述步骤中制备的化合物(150mg)上的BOC保护基。无色固体75mg。
MS(ISP)179.1(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.05(d，3H)，1.32(宽s，2H)，2.40(dd，1H)，2.63(dd，1H)，2.91(S，6H)，3.09(m，1H)，6.70(d，2H)，7.06(d，2H).
步骤C](2S)-1-{[(1S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例1中概括的步骤由(S)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙基-胺(124mg)和IIB(50mg)获得标题化合物。进行急骤色谱得到无色固体(67mg)。
MS(ISP)337.2(MNa+)，315.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.06(d，3H)，2.08-2.30(m，5H)，2.50-2.68(m，2H)，2.86(m，1H)，2.91(s，6H)，3.28-3.60(m，4H)，4.74(m，1H)，6.69(d，2H)，7.06(d，2H).
实施例29)(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例28步骤A]-C]类似的方式由4-溴-N，N-二甲基苯胺、(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB获得该化合物，为无色固体。
MS(ISP)337.3(MNa+)，315.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.06(d，3H)，1.15(极宽s，1H)，2.08-2.30(m，4H)，2.55(dd，1H)，2.60(dd，1H)，2.87(m，1H)，2.91(s，6H)，3.30-3.50(m，4H)，4.74(m，1H)，6.69(d，2H)，7.06(d，2H).(+Rotamer).
实施例30)(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N.N-二甲氨基-苯基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例28步骤A]-C]类似的方式由3-溴-N，N-二甲基苯胺、(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯和IIB获得该化合物，为黄色树胶。
MS(ISP)315.4(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.10(d，3H)，1.85(宽s，1H)，2.00-2.33(m，4H)，2.65(m，2H)，2.94(s，6H)，3.90-3.01(m，1H)，3.25-3.57(m，4H)，4.72(m，1H)，6.56-6.62(m，3H)，7.17(t，1H).(+Rotamer).
实施例31)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 Y＝O或S XIIIIIDXI该化合物的合成需要按照上述一般合成方案以乙醇衍生物XI作为原料分三步骤制备相应的胺前体IIID。使XI与i)甲磺酰氯、ii)氮化钠反应且随后在有钯/碳存在的情况下使用三苯膦/水或氢还原氮化物衍生物XII而生成胺IIID，为游离碱或其盐形式。原料乙醇衍生物是已知的或按照WO 00/08002或Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述类似的步骤由酰胺类或硫代酰胺类制备。
步骤A]4-(2-叠氮基-乙基)-5-甲基-2-苯基-噁唑将2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇[CAS 103788-65-4，商购](2.1g)和DIPEA(2.6ml)溶于CH2Cl2并将该混合物冷却至0℃。然后加入甲磺酰氯(0.85ml)并在0℃下持续搅拌4小时。在用CH2Cl2稀释后，用水和盐水洗涤该反应混合物并用MgSO4干燥有机层。过滤并蒸发溶剂而得到残余物(2.81g)，将其重新溶于DMF(20ml)。加入氮化钠(0.78g)并将该反应混合物加热至60℃下4小时。然后加入水并用乙酸乙酯将所得混合物提取三次。用水和盐水洗涤合并的提取物并用MgSO4干燥。在过滤并蒸发溶剂后，通过色谱法纯化残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)而得到所需产物，为淡黄色油状物(2.2g)。
MS(EI)228.1(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.37(s，3H)，2.77(t，2H)，3.59(t，2H)，7.51(m，3H)，7.92(m，2H).
步骤B]4-(2-氨基-乙基)-5-甲基-2-苯基-噁唑将按照步骤A]制备的氮化物衍生物(5.25g)溶于MeOH(200ml)和浓HCl(20ml)的混合物。然后加入催化量的10％钯/碳并给反应容器中充氢气。在原料完全消耗后(如TLC指示)，过滤出催化剂并从滤液中除去大部分MeOH。用水稀释剩余的混合物、用乙酸乙酯洗涤且然后通过加入固体碳酸钠将水相的pH调节至10。用乙酸乙酯将水相提取三次并用盐水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂而得到标题化合物(4.6g)，为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)1.39(宽s，2H+H2O)，2.35(s，3H)，2.63(t，2H)，3.03(t，2H)，7.42(m，3H)，7.99(m，2H).
步骤C](2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例1中概括的步骤由按照步骤B]中制备的胺衍生物(2.6g)和IIA(0.74g)获得标题化合物。最终的色谱法(乙酸乙酯/MeOH 2∶1)得到淡黄色油状物(1.1g)。
MS(ISP)339.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.00(m，2H)，2.10(m，3H)，2.34(s，3H)，2.60(t，2H)，2.80(t，2H)，3.39(m，3H)，3.53(m，1H)，4.74(m，1H)，7.49(m，3H)，7.90(d，2H).(+Rotamer).
实施例32)(2S)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31步骤A]-C]类似的方式由2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇[CAS196810-30-7]作为原料制备该化合物。得到淡棕色油状物。
MS(ISP)357.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.00(m，2H)，2.13(m，3H)，2.33(s，3H)，2.59(t，2H)，2.79(t，2H)，3.38(m，3H)，3.55(m，1H)，4.73(dd，1H)，7.34(t，2H)，7.94(dd，2H).(+Rotamer).
实施例33)(2S)-1-({2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的方式由2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作为原料制备该化合物。原料由4-苄氧基-苯甲酰胺[CAS 56442-43-4，商购]和Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中对4-氟-苯甲酰胺所述的4-溴-3-氧代戊酸酯制备。按照实施例31中概括的进行步骤A]和C]，但可以选择步骤B]中氮化物向胺的转化方式向4-(2-叠氮基-乙基)-2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(660mg)溶于THF(10ml)所得到的溶液中加入水(0.3ml)和三苯膦(570mg)。将该反应混合物在RT下搅拌过夜。然后除去溶剂并通过色谱法纯化残余物(CH2Cl2/MeOH 4∶1)而得到2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙胺(380mg)，为白色固体。
MS(ISP)309.0(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.49(宽s，2H)，2.31(s，3H)，2.47(m，2H)，2.77(t，2H)，5.16(s2H)，7.12(d，2H)，7.36-7.49(m，5H)，7.83(d，2H).
在步骤C]后得到标题化合物，为淡棕色油状物。
MS(ISP)446.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.99(m，2H)，2.12(m，3H)，2.31(s，3H)，2.57(t，2H)，2.78(t，2H)，3.38(m，3H)，3.55(m，1H)，4.73(dd，1H)，5.17(s，2H)，7.12(d，2H)，7.36-7.49(m，5H)，7.83(d，2H).(+Rotamer).
实施例34)(2S)-1-({2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的方式由2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇制备该化合物。按照与Freedman，J.等在《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)1990，27，343-6中所述类似的步骤在有碱存在的情况下通过使4-氟-2-羟基-苯甲酰胺[CAS1643-77-2]与乙基溴反应且然后如Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中对4-氟-苯甲酰胺所述与4-溴-3-氧代戊酸酯反应来制备原料。步骤A]-C]得到标题化合物，为淡棕色油状物。
MS(ISP)402.1(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.35(t，3H)，2.00(m，2H)，2.12(m，2H)，2.29(s，3H)，2.58(t，2H)，2.76(t，2H)，3.37(m，3H)，3.57(m，1H)，4.13(q，2H)，4.73(dd，1H)，6.86(dt，1H)，7.06(dd，1H)，7.78(dd，1H).(+Rotamer).
实施例35)(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的方式由2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作为原料制备该化合物。原料由4-氯-苯甲酰胺[CAS56442-43-4，商购]和如Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中对4-氟-苯甲酰胺所述的4-溴-3-氧代戊酸酯制备。按照实施例33中概括的进行步骤A]和C]，按照实施例33进行步骤B]。得到标题化合物，为淡棕色油状物。
MS(ISP)391.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.00(m，2H)，2.12(m，2H)，2.34(s，3H)，2.60(t，2H)，2.79(t，2H)，3.40(m，4H)，3.56(m，1H)，4.73(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.90(d，2H).(+Rotamer).
实施例36)(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐
XIII XIV IIIEX＝CH或N该化合物的合成需要制备相应的胺前体IIIE。上述一般合成方案中描述了制备IIIE的可能方式。按照该合成方案，用适宜的1，2-二氨基乙烷处理二溴-吡啶或嘧啶衍生物XIII。随后可以通过在Suzuki型反应中用适宜的苯基衍生物转化XIV而得到IIIE。
步骤A]N1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺将2，5-二溴吡啶(1.7g)和吡啶(0.75ml)溶于1，2-二氨基-2-甲基丙烷(8.5ml)所得到的溶液在140℃下加热5小时。在冷却至RT后，蒸发溶剂。进行急骤(flash)色谱(100g硅胶；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85∶14.5∶0.5)得到1.8g深红色油状物。
MS(ISP)244.2and246.2(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.03(s，6H)，2.7(宽s，2H)，3.16(d，2H)，6.56(d，1H)，6.66(t，1H)，7.48(dd，1H)，7.97(d，1H).
步骤B]N1-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丙-1，2-二胺将4-甲氧基苯基硼酸(1.6g)溶于EtOH(25ml)和Na2CO3水溶液(6.3g溶于34ml)所得到的溶液加入到N1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-丙-1，2-二胺(1.7g)和四(三苯膦)钯(O)(0.81g)溶于DME(50ml)所得到的溶液中。将该混合物在85℃下搅拌6小时。将该混合物浓缩至约20ml。加入乙酸乙酯和1N NaOH。在搅拌20分钟后过滤出不溶性部分。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤有机层、合并、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(硅胶；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶19∶1)，随后从乙醚和乙酸乙酯中结晶而得到1.24g的无色晶体。
MS(ISP)272.3(MH+)，255.2((MH-NH3)+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.04(s，6H)，1.9(宽s，2H)，3.20(d，2H)，3.77(s，3H)，6.44(t，1H)，6.62(d，1H)，6.96(d，2H)，7.47(d，2H)，7.62(dd，1H)，8.20(d，1H).
步骤C](2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照实施例1中概括的步骤由N1-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丙-1，2-二胺(0.60g)和IIA(0.15g)获得标题化合物，而将DMF用作溶剂。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并用HCl和乙醚处理进行沉淀而得到0.35g的淡黄色粉末。
MS(ISP)408.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.39(s，6H)，1.95-2.13(m，2H)，2.21(m，2H)，3.60(m，1H)，3.74(m，2H)，3.80(s，3H)，3.85-4.30(m，5H)，4.87(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.2(broads，1H)，7.58(m，3H)，8.17(宽s，1H)，9.32(宽s，1H).(+Rotamer)实施例37)(2S)-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、4-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料获得该化合物。将其分离为白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.95-2.13(m，2H)，2.18(m，2H)，3.24(m，2H)，3.46(m，1H)，3.64(m，1H)，3.80(s，3H)，3.82(m，2H)，4.19(m，2H)，4.4(极宽s，2H)，4.86(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.12(宽s，1H)，7.61(m，2H)，8.18(宽s，2H)，9.39(broads，2H).(+Rotamer)
实施例38)(1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、4-甲氧基苯基硼酸和IIC作为原料制备该化合物。将其分离为白色粉末。
MS(ISP)355.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.79(m，2H)，1.89(m，2H)，3.09(t，2H)，3.45(m，4H)，3.56(q，2H)，3.78(s，3H)，3.91(s，2H)，6.61(d，1H)，6.88(t，1H)，6.99(d，2H)，7.49(d，2H)，7.71(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.55(宽s，2H).(+Rotamer)实施例39)(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料制备该化合物。将其分离为无色玻璃状物。
1H-NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，2H)，2.20(m，2H)，3.26(m，2H)，3.47(m，1H)，3.64(m，1H)，3.83(s，3H)，3.88(m，2H)，4.0(极宽s，2H)，4.19(m，2H)，4.85(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.24(m，3H)，7.41(t，1H)，8.27(m，2H)，9.43(极宽s，2H).(+Rotamer)实施例40)(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、2-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料制备该化合物。将其分离为白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，2H)，2.18(m，2H)，3.25(m，2H)，3.47(m，1H)，3.6(极宽s，2H)，3.60(m，1H)，3.80(s，3H)，3.80(m，2H)，4.18(m，2H)，4.86(dd，1H)，7.10(m，3H)，7.37(m，2H)，8.06(m，2H)，9.42(宽s，2H).(+Rotamer)实施例41)(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作为原料制备该化合物。将其分离为白色粉末。
MS(ISP)375.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，2H)，2.18(m，2H)，3.25(m，2H)，3.49(m，1H)，3.62(m，1H)，3.87(m，2H)，4.18(m，2H)，4.0(极宽s，2H)，4.85(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.91(d，2H)，7.95(d，2H)，8.28(d，1H)，8.38(s，1H)，9.42(broads，2H).(+Rotamer)实施例42)(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、苯基硼酸和IIA作为原料制备该化合物。将其分离为游离胺，为无色树脂。
MS(ISP)350.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.90-2.05(m，2H)，2.12(m，2H)，2.73(m，2H)，3.25-3.45(m，6H)，3.55(m，1H)，4.74(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.65(t，1H)，7.26(t，1H)，7.40(dd，2H)，7.56(dd，2H)，7.71(dd，1H)，8.29(d，1H).(+Rotamer)
实施例43)1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、苯基硼酸和IIC作为原料制备该化合物。将其分离为淡黄色粉末。
MS(ISP)325.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.77(m，2H)，1.86(m，2H)，2.77(t，2H)，3.28-3.39(m，8H)，3.5(宽s，1H)，6.57(d，1H)，6.68(t，1H)，7.26(t，1H)，7.40(dd，2H)，7.56(dd，2H)，7.70(dd，1H)，8.29(d，1H).(+Rotamer)实施例44)(2S)-1-({2-[6-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基-}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基乙烷、苯基硼酸和IIA作为原料制备该化合物。将其分作为其游离胺分离，为白色粉末。
MS(ISP)423.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.90-2.08(m，2H)，2.19(m，2H)，3.22(m，2H)，3.41(m，1H)，3.60(m，1H)，3.78(broad s，2H)，4.13(m，2H)，4.84(dd，1H)，6.15(极宽s，1H)，6.73(宽s，1H)，7.23(d，1H)，7.50(m，3H)，7.78(宽s，1H)，8.03(d，2H)，9.30(宽s，2H).(+Rotamer)实施例45)(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例36步骤A]和C]类似的方式由2-氯-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶[CAS70291-28-0]、1，2-二氨基乙烷和IIB作为原料制备该化合物。将其分作为其游离胺分离，为无色树脂。
MS(ISP)378.3(MNa+)，356.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.08-2.22(m，5H)，2.59(s，3H)，2.94(t，2H)，3.32-3.80(m，6H)，4.79(dd，1H)，5.63(t，1H)，6.50(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.68(d，1H).(+Rotamer)实施例46)(2S)-1-({2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例36步骤A]和C]类似的方式由2-氯-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶[CAS 70318-99-9]、1，2-二氨基乙烷和IIB作为原料制备该化合物。将其分作为其游离胺分离，为无色树脂。
MS(ISP)378.3(MNa+)，356.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.95-2.35(m，5H)，2.61(s，3H)，3.00(m，2H)，3.48(m，2H)，3.62(m，2H)，3.75(m，2H)，4.76(d，1H)，6.63(d，1H)，7.94(d，1H)，8.06(t，1H)，8.26(d，1H).(+Rotamer)实施例47)(2S)-1-{[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈
XV XVIIIIF该化合物的合成需要制备相应的胺前体IIIF。制备IIIF的可能方式在上述一般合成方案中描述。按照该合成方案，在有α-卤代-羰基化合物存在的情况下将任选保护的(2-氨基-乙基)-硫脲XV转化成相应的N1-噻唑-2-基-乙-1，2-二胺XVI。最终脱保护得到IIIF。原料硫脲XV是已知的[R3＝R4＝HCAS331779-96-5]或可以按照类似方式来源于相应的二胺和异硫氰酸苯甲酰酯。
步骤A][2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯将(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5](3.6g)、3-溴-2-丁酮(2.45g)和DIPEA(5.5ml)溶于乙醇(100ml)所得到的溶液在RT下搅拌过夜并回流1小时。浓缩该混合物。加入乙酸乙酯。过滤出不溶性部分并用盐水提取剩余的溶液。干燥有机层、蒸发并通过急骤色谱法纯化，在结晶后得到0.86g的白色结晶。
MS(ISP)272.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.37(s，9H)，1.98(s，3H)，2.09(s，3H)，3.08(dt，2H)，3.16(dt，2H)，6.85(broadt，1H)，7.13(宽t，1H).
步骤B]N1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺在RT下将[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.71g)溶于二氯甲烷(50ml)所得到的溶液用TFA(5ml)处理过夜并在60℃下处理1小时。蒸发溶剂。加入乙酸乙酯和1N HCl。在碱性条件下用乙酸乙酯提取分离的水层。用盐水洗涤得到的有机层、干燥(MgSO4)并蒸发得到0.42g的淡黄色油状物。
MS(ISP)172.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.11(s，3H)，2.18(s，3H)，2.93(t，2H)，3.28(t，2H).
步骤C](2S)-1-{[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例1中概括的步骤由N1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺(0.40g)和IIA(0.13g)获得标题化合物，得到57mg的淡黄色油状物。
MS(ISP)308.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.05-2.40(m，5H)，2.11(s，3H)，2.14(s，3H)，2.91(m，2H)，3.34(m，2H)，3.40(s，2H)，3.55(m，2H)，4.77(dd，1H)，5.36(宽t，1H).(+Rotamer)实施例48)(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、4-氰基苯甲酰甲基溴[CAS20099-89-2]和IIA制备该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于二噁烷并通过用HCl的二噁烷溶液处理进行沉淀而得到粉末。
MS(ISP)381.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)2.04(m，2H)，2.17(m，2H)，3.25(t，2H)，3.42(m，1H)，3.61(m，1H)，3.70(t，2H)，4.08(m，2H)，4.84(dd，1H)，7.15(宽s，1H)，7.46(s，1H)，7.84(d，2H)，8.06(d，2H)，8.10(宽s，1H)，9.29(宽t，2H).(+Rotamer)
实施例49)1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、4-氰基苯甲酰甲基溴[CAS20099-89-2]和IIC制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色油状物。
MS(ISP)356.3(MH+).
实施例50)(2S)-1-({2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、4-甲氧基苯甲酰甲基溴[2632-13-5]和IIA制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色玻璃状物。
MS(ISP)386.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.05-2.40(m，5H)，2.97(m，2H)，3.32-3.80(m，6H)，3.83(s，3H)，4.78(dd，1H)，5.74(broadt，1H)，6.55(s，1H)，6.91(m，2H)，7.73(m，2H).(+Rotamer)实施例51)(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴-1-(3-苯基异噁唑-5-基)乙-1-酮[CAS14731-14-7]和IIA制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡棕色油状物。
MS(ISP)423.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)2.08-2.35(m，5H)，2.94(m，1H)，3.32-3.80(m，7H)，4.78(dd，1H)，6.04(宽t，1H)，6.85(s，1H)，7.08(s，1H)，7.46(m，3H)，7.85(m，2H).(+Rotamer)实施例52)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的步骤(如对实施例31概括的步骤A)和C)和按照实施例33的步骤B))类似的方式由2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[CAS 175136-30-8，商购]作为原料制备该化合物。得到化合物，为淡黄色油状物。
MS(ISP)355.2(MH+).
实施例53)(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的步骤由2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作为原料制备标题化合物。可以由3-甲基-苯甲酰胺[CAS 618-47-3，商购]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯与Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制备原料。步骤A]-C]得到棕色油状物。
MS(ISP)353.2(MH+).
实施例54)(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的步骤由2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作为原料制备标题化合物。可以由3，5-二甲氧基-苯甲酰胺[CAS17213-58-0，商购]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯与Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制备原料。步骤A]-C]得到棕色树胶。
MS(ISP)399.5(MH+).
实施例55)(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的步骤由2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇作为原料制备标题化合物。可以由4-氟-3-甲基-苯甲酰胺[CAS 261945-92-0，商购]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯与Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制备原料。步骤A]-C]得到黄色油状物。
MS(ISP)371.3(MH+).
实施例56)(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的步骤(如对实施例31概括的步骤A]和C]和按照实施例33的步骤B])类似的方式由2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇作为原料制备标题化合物。可以由3-甲基-苯并硫代酰胺[CAS 2362-63-2，商购]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯与Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制备该原料。得到黄色油状物的化合物。
MS(ISP)369.2(MH+).
实施例57)(2S)-1-({2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的步骤(如对实施例31概括的步骤A]和C]和按照实施例33的步骤B])类似的方式由2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇作为原料制备标题化合物。可以由2-乙基-4-吡啶硫代羰酰胺[CAS 536-33-4，商购]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯与Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制备该原料。得到黄色树胶的化合物。
MS(ISP)384.2(MH+).
实施例58)(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的步骤(如对实施例31概括的步骤A]和C]和按照实施例33的步骤B])类似的方式由2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙醇作为原料制备标题化合物。可以由5-三氟甲基-2-吡啶硫代羰酰胺[CAS 175277-51-7，商购]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯与Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制备该原料。得到黄色树胶的化合物。
MS(ISP)424.3(MH+).
实施例59)(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例31类似的步骤(如对实施例31概括的步骤A]和C]和按照实施例33的步骤B])类似的方式由2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙醇作为原料制备标题化合物。可以由2-甲基-5-吡啶硫代羰酰胺[CAS 175277-57-3，商购]和甲基-4-溴-3-氧代戊酸酯与Collins，J.L.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1998，41，5037-5054中所述的4-氟-苯甲酰胺制备该原料。得到黄色树胶的化合物。
MS(ISP)370.3(MH+).
实施例60)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈 XVII Y＝O或SXVIII IIIGX＝I，Br，Cl为了合成该化合物，需要制备相应的胺前体IIIG。可能的合成顺序描述在上述一般合成方案中，该方案以适当取代的卤代甲基噁唑或噻唑衍生物作为原料。酯烷基化i)和随后的皂化ii)得到酸中间体XVIII。使其进行库尔提斯重排iii)，该步骤可以使用二苯基磷酰基氮化物进行。最终进行脱保护步骤iv)而形成胺IIIG，为游离碱或其盐。原料XVII是已知的或按照与WO01/19805A1、US 545531、《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1972，15，419-420中所述类似的步骤制备。
步骤A]2，2-二甲基-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酸在0℃下和氩气环境中将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，5.05ml)逐滴加入到二异丙胺(1.16ml)溶于THF(30ml)所得到的溶液中。将该反应混合物再搅拌15分钟，此后将该体系冷却至-78℃并逐滴加入异丁酸甲酯(0.84ml)溶于THF(3ml)所得到的溶液。在添加完成后，将该反应混合物温至0℃且然后再次冷却至-78℃。在该温度下，加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑[CAS 103788-61-0，商购](1.17g)溶于THF(6ml)和DMPU(7.7ml)所得到的溶液。再持续搅拌30分钟，此后加入饱和NH4Cl溶液(1ml)。然后在真空中除去THF并向剩余残余物中加入水。用乙醚提取该混合物并用水和盐水洗涤合并的有机提取物且干燥(MgSO4)。在蒸发溶剂后，将粗的烷基化产物(1.46g)溶于THF(20ml)并加入LiOH溶液(1M，14.5ml)。将该反应混合物搅拌过夜、浓缩并用乙醚洗涤。然后通过加入3N HCl将pH调节至1并用乙醚提取所得混悬液。最终用水和盐水洗涤合并的提取物、干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂。得到产物，为白色固体(1.33g)。
MS(ISP)260.2(MH+).
步骤B]1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺将按照步骤A]制备的酸衍生物(1.32g)悬浮于甲苯中并加入三乙胺(0.71ml)。15分钟后，加入二苯基磷酰基氮化物(1.1ml)并将该反应混合物回流2小时。加入苄醇(0.79ml)并持续加热过夜。然后将该混合物冷却至RT、用乙醚稀释并用柠檬酸溶液(0.5M)、饱和KHCO3溶液和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在蒸发溶剂后，通过色谱法纯化残余物(己烷/乙酸乙酯7∶1)。然后将纯的重排产物溶于乙醇(37ml)，加入钯/碳(10％，20mg)并给反应容器充氢气。24小时后，过滤出催化剂并在真空中除去溶剂。得到产物，为淡黄色液体(0.74g)。
MS(ISP)231.2(MH+).
步骤C](2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例1中概括的步骤由按照步骤B]制备的胺衍生物(0.74g)和IIA(0.18g)获得标题化合物。最终的色谱法(CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到淡黄色树胶(0.36g)。
MS(ISP)367.3(MH+).
实施例61)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。可以如《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中对苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制备原料。得到黄色树胶。
MS(ISP)381.3(MH+).
实施例62)(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环戊氨基}-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑[CAS 103788-61-0，商购]和环戊烷甲酸甲酯作为原料制备标题化合物。得到无色树胶。
MS(ISP)393.2(MH+).
实施例63)(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环丁氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑[CAS 103788-61-0，商购]和环丁烷甲酸乙酯作为原料制备标题化合物。得到黄色油状物。
MS(ISP)379.3(MH+).
实施例64)(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑[CAS 103788-61-0，商购]和环丙烷甲酸叔丁酯作为原料制备标题化合物。得到黄色树胶。
MS(ISP)365.2(MH+).
实施例65)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[CAS 329977-09-5]和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。得到黄色固体。
MS(ISP)384.3(MH+).
实施例66)(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-环戊氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[CAS 329977-09-5]和环戊烷甲酸甲酯作为原料制备标题化合物。得到淡黄色油状物。
MS(ISP)409.2(MH+).
实施例67)(2S)-1-{[5-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-环丁氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[CAS 329977-09-5]和环丁烷甲酸乙酯作为原料制备标题化合物。得到淡黄色树胶。
MS(ISP)395.3(MH+).
实施例68)(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。可以如《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中对苯甲醛所述由4-氟-3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制备原料。得到淡黄色固体。
MS(ISP)399.4(MH+).
实施例69)(2S)-1-({2-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例60类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(3-氯-苯基)-噁唑和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。可以如《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中对苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制备原料。如实施例60所概括的进行步骤A]和C]，但可以对胺脱保护的步骤B]进行选择将{2-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基}-甲酸(0.95g)和碘化钠(0.85g)溶于乙腈(10ml)并缓慢加入三甲基氯硅烷。将该反应混合物搅拌过夜、在真空中浓缩并通过色谱法纯化剩余的残余物(CH2Cl2/MeOH 9∶1-4∶1)。得到标题化合物(275mg)，为深棕色固体，为其盐酸盐。
MS(ISP)265.2(MH+)and267.3(MH+).
在步骤C]后得到标题化合物，为灰白色泡沫。
MS(ISP)4013(MH+)and403.3(MH+).
实施例70)(2S)-1-({2-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例60类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(2-氯-苯基)-噁唑和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。可以如《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中对苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制备原料。如实施例60步骤B]所概括的进行步骤A]和C]。按照实施例69进行步骤B]。得到所述化合物，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)401.4(MH+)and403.3(MH+).
实施例71)(2S)-1-({1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-环丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑和环丙烷甲酸叔丁酯作为原料制备标题化合物。可以如《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中对苯甲醛所述由4-氟-3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制备原料。得到标题化合物，为但白色树胶。
MS(ISP)397.3(MH+).
实施例72)(2S)-1-({1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-环丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例60类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(3-氯-苯基)-噁唑和环丙烷甲酸叔丁酯作为原料制备标题化合物。可以如《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中对苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制备原料。如实施例60所概括的进行步骤A]和C]，按照实施例69进行步骤B]。得到标题化合物，为棕色树胶。
MS(ISP)399.3(MH+)and401.3(MH+).
实施例73)(2S)-1-({1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-环丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例60类似的方式由4-氯甲基-5-甲基-2-(2-氯-苯基)-噁唑和环丙烷甲酸叔丁酯作为原料制备标题化合物。可以如《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，19，2050-2057中对苯甲醛所述由3-甲基苯甲醛和2，3-丁二酮肟制备原料。如实施例60所概括的进行步骤A]和C]，按照实施例69进行步骤B]。得到标题化合物，为淡棕色树胶。
MS(ISP)399.3(MH+)and 401.4(MH+).
实施例74)(2S)-1-{(1，1-二甲基-2-(2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-氯甲基-2-苯基-噁唑[CAS 30494-97-4]和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。得到淡黄色油状物；MS(ISP)353.2(MH+).
实施例75)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-氯甲基-2-苯基-噻唑[CAS 4771-13-7，商购]和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。得到淡黄色油状物；MS(ISP)369.2(MH+).
实施例76)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-(氯甲基)-2-(4-吗啉基)-噻唑[CAS172649-58-0]和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。如实施例60所概括的进行步骤A]和C]，按照实施例69进行步骤B]。得到所述化合物，为淡黄色树胶。
MS(ISP)378.3(MH+).
实施例77)(2S)-1-{1，1-二甲基-2-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例60步骤A]-C]类似的方式由4-(氯甲基)-2-(1-哌啶基)-噻唑和异丁酸甲酯作为原料制备标题化合物。可以按照US545531中对4-(氯甲基)-2-(4-吗啉基)-噻唑所述制备原料。如实施例60所概括的进行步骤A]和C]，按照实施例69进行步骤B]。得到所述化合物，为棕色树胶。
MS(ISP)376.3(MH+).
实施例78)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐这种类型化合物的合成需要制备迄今为止未知的用于制备胺前体IIIH-IIIL的6-元亚磺氨酸酯(sulfimidate)试剂XIX。一般来说，在有咪唑存在的情况下用SOCl2使BOC保护的3-氨基丙-1-醇XX(例如通过还原由氮杂环丁酮XXI制备)环化。通常不分离中间体，而随后将其氧化成BOC保护的磺酸衍生物XIX。作为5元亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV，这些化合物是多用途的烷基化试剂，它们易于与各种基于氮和碳的亲核体反应。
用于实施例78-97的吡唑衍生物XXII是商购的或可以通过文献中已知的包括1，3-二酮类XXIII和XXIV作为合成中间体的途径A或B得到。如果用诸如叔丁醇钾(KOtertBu)等这样的强碱、随后用亚磺氨酸酯(sulfimidate)XIX处理吡唑类XXII，则得到N-烷基化产物XXV-A和XXV-B(区域异构体混合物)。通常可以分离大量的区域异构体XXV-A。用诸如TFA等这样的酸处理这些BOC保护的胺类可以使游离胺类IIIH-A和IIIH-B释放，将它们用于与IIA的偶联反应而得到氰基吡咯烷类I。
步骤A](3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯将4，4-二甲基-1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-2-酮(32.5g，按照Schoen等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37(7)，897中所述合成)溶于甲醇(450ml)。通过冰浴将该溶液冷却至0℃并用硼氢化钠处理(18.3g，45分钟内分6部分进行)。将该混合物在0℃下搅拌3小时、温至室温并再搅拌60分钟。然后将该反应混合物倾入冰、水和饱和NH4Cl溶液的混合物中并用乙醚提取。分离有机层、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发。通过急骤色谱法纯化残余油状物(梯度的己烷的乙酸乙酯溶液7/3-1/1)。合并含有产物的级分、蒸发并在真空中干燥而得到无色油状物(26.7g)。
1H-NMR(CDCl3)1.32(s，3H)，1.43(s，9H)，1.88(t，J＝6.3Hz，2H)，3.77(t，J＝6.2Hz，2H)，4.86(宽s，1H).
步骤B]4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯将咪唑(53.6g)溶于CH2Cl2并通过冰浴冷却至0℃。逐滴加入溶于100ml无水CH2Cl2的亚硫酰氯(28.1g)并将所得混合物温至RT。在RT下持续搅拌60分钟且然后将该混合物冷却至-78℃。在50分钟内加入(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(26.7g)溶于150ml CH2Cl2所得到的溶液并将所得混合物温至RT并搅拌24小时。TLC分析证实原料消耗完全。将该混合物通过dicalite过滤并用CH2Cl2充分洗涤助滤剂。用CH2Cl2稀释有机层、用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至体积约为750ml。
加入NaIO4(61.2g)溶于620ml水所得到的溶液并将该混合物冷却至0℃。加入Ru(IV)O2水合物(1.23g)并在0℃下将该黑色混悬液搅拌90分钟。然后将该体系温至RT并再搅拌20小时。将该混合物通过dicalite过滤并用CH2Cl2提取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并过滤。用活性炭(6.9g)将滤液处理30分钟以除去所有痕量的Ru。再次过滤该混合物并蒸发至得到油状物，将其通过急骤色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯9∶1且然后是8∶2)而得到所需产物，为无色固体(产量17.3g)。
1H-NMR(CDCl3)1.53(s，9H)，1.63(s，6H)，2.29(t，J＝6.8Hz，2H)，4.62(t，J＝6.8Hz，2H)步骤C][1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯将5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(320mg，按照Ali等在Pak.J.Sci.Ind.Res.1993，36(12)，502中所述由苯甲酰基丙酮和肼制备)溶于DMF(7ml)并用冰浴冷却至0℃。分部分加入叔丁醇钾(284mg)并将该混合物在0℃下搅拌45分钟。然后一次加入4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯(617mg)并将该反应混合物在RT下搅拌20小时。加入HCl(1N水溶液，10ml)并持续搅拌15分钟。用乙醚稀释该混合物、用水和盐水洗涤(用乙醚将水层再提取两次)、干燥并蒸发。通过急骤色谱法纯化粗产物(0-15％梯度的CH3CN的CH2Cl2溶液)而得到所需产物，为黄色树胶。产量545mg。在色谱纯化步骤中除去存在的少量区域异构体。
MS(ISP)344.5(MH+)步骤D]1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙胺在0℃下用TFA/CH2Cl23∶1(20ml)将[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(540mg)处理2小时。在真空中浓缩所得混合物并用乙酸乙酯稀释残余物。用盐水/饱和Na2CO3的混合物和盐水洗涤有机层、干燥并蒸发至得到粗油状物。将其通过急骤色谱法纯化(5％-40％梯度的MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.5％NH4OH)而得到标题化合物(349mg)，为黄色树胶。
MS(ISP)244.5(MH+)步骤E](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐在氩气环境中将1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙胺(344mg)溶于干DMF(7ml)并加入氢氧化钙(95mg)。在5小时内通过注射泵加入222mg(S)-1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-腈(IIA)溶于DMF(7ml)所得到的溶液并将所得混浊的混合物搅拌3天。将该混合物倾入1N NaOH并用乙醚提取。用1N NaOH和盐水洗涤有机层、干燥并蒸发。通过使用梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(0-15％)的急骤色谱法纯化残余物而得到标题化合物，为游离碱(281mg)。为了成盐，将92mg的该物质溶于无水叔丁基甲基醚(6ml)。向该溶液中逐滴加入甲磺酸(2.42ml，0.1M的叔丁基甲基醚溶液)。将所得混悬液在RT下搅拌30分钟且然后过滤。将由此得到的标题化合物在真空中干燥。产量101mg。
MS(ISP)380.5(MH+，游离碱).
实施例79)(2S)-1-{[3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐步骤A]2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯如上述对4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯(实施例78，步骤B))所述由(3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(10g)制备该化合物。得到所需的亚磺氨酸酯(sulfimidate)，为无色泡沫(11g)。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.54(s，9H)，2.09(m，2H)，4.01(t，J＝5.6Hz，2H)，4.67(t，J＝6.0，2H).
步骤B]-D](2S)-1-{[3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式由5-甲基-3-苯基-1H-吡唑、2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)352.4(MH+，游离碱).
实施例80)(2S)-1-({ 1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐步骤A]5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑将乙酸乙酯(2.45ml)加入到THF(50ml)中并在氩气环境中用氢化钠(1.09g，60％的油混悬液)处理，加入催化量的乙醇(2滴)，随后在20分钟内加入溶于THF(20ml)的二苯并-18-冠-6(90mg)和3-三氟甲基苯乙酮(2.35g)。将该棕色混合物加热至回流2小时、冷却并倾入水。分别用2N HCl和2N Na2CO3将pH调节至5-6。用乙酸乙酯提取水相并用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发至得到中间体1，3-二羰基化合物，为橙色固体。
将该物质溶于乙醇/水1∶1(50ml)并用肼-水合物(0.8ml)处理。将该混合物回流3小时、冷却并倾入水。用Na2CO3溶液(2M)将pH调节至8-9且然后用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发至得到粗油状物。将其通过急骤色谱法纯化(梯度的己烷的乙酸乙酯溶液)而得到标题化合物，为淡黄色固体(1.4g)。
MS(ISP)227.2(MH+).
步骤B]-D](2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式由5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)448.2(MH+，游离碱).
实施例81)(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例80步骤A]-D]类似的方式由3-三氟甲氧基苯乙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)464.4(MH+，游离碱).
实施例82)(2S)-1-{[3-(5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例80步骤A]-D]类似的方式由苯乙酮、丙酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)394.4(MH+，游离碱).
实施例83)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐步骤A]3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶按照来自Ferenczy等在Monatsh.Chem.1897，18，674和Gough等在《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)1933，350中的修改步骤通过1，3-二羰基中间体制备文献中已知的该化合物将甲基烟酸(20g)溶于THF(250ml)并加入丙酮(39ml)。在15分钟内分部分加入叔丁醇钠(18g)并将所得黄色混悬液加热至回流60分钟。然后冷却该混合物并在真空中除去溶剂而得到棕色固体。将其溶于水/乙醇1∶1、用乙酸(13ml)冷却并用肼一水合物(8.9ml)处理。将所得溶液加热至回流60分钟、冷却、用水稀释并用乙酸乙酯提取。分离有机层、用盐水洗涤、干燥并蒸发至得到橙色油状物。将该物质用乙酸乙酯/己烷1∶1(250ml)处理，此时发生结晶。将该混悬液搅拌30分钟且然后过滤而得到所需化合物，为无色固体(13.4g)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.74(s，3H)，6.41(s，1H)，7.33(dd，1H)，8.06(m，1H)，8.55(dd，1H)，8.99(d，1H).
步骤B]-D](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式由3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)381.4(MH+，游离碱).
实施例84)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐用于该合成的原料是3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶烷基化过程中作为少量区域异构体得到的[1，1-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯与4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯(实施例83，步骤B]。然后按照与实施例78步骤D]-E]类似的方式得到标题化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)381.3(MH+，游离碱).
实施例85)(2S)-1-({3-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例80步骤A]-D]类似的方式由3-氯-苯乙酮、乙酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)414.5(MH+，游离碱).
实施例86)(2S)-1-({ 3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例80步骤A]-D]类似的方式由3，4-二氯-苯乙酮、乙酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)448.4(MH+，游离碱).
实施例87)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式由商购3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)434.5(MH+，游离碱).
实施例88)(2S)-1-{[3-(5-异丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例80步骤A]-D]类似的方式由苯乙酮、2-甲基-丙酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)408.5(MH+，游离碱).
实施例89)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例83步骤A]-D]类似的方式由甲基噻吩-2-甲酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)386.4(MH+，游离碱).
实施例90)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例83步骤A]-D]类似的方式由甲基异烟酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)381.4(MH+，游离碱).
实施例91)(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例83步骤A]-D]类似的方式由6-甲基烟酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)395.3(MH+，游离碱).
实施例92)(2S)-1-{[3-(5-环丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例80步骤A]-D]类似的方式由苯乙酮、环丙烷甲酸乙酯、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)406.4(MH+，游离碱).
实施例93)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例83步骤A]-D]类似的方式由甲基吡嗪甲酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)382.3(MH+，游离碱).
实施例94)(2S)-1-({3-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例83步骤A]-D]类似的方式由甲基3-氯吡啶-5-甲酸(按照Meyer等在Chem.Ber.1928，61，2211中所述由甲基3-氯吡啶-5-甲酸合成)、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)415.4(MH+，游离碱).
实施例95)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例83步骤A]-D]类似的方式由甲基吡啶-2-甲酸、丙酮、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)381.3(MH+，游离碱).
实施例96)
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐步骤A]3-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶按照与Katsuyama等在《合成》(Synthesis)1997，1321中所述类似的方式制备上述文献中已知的该化合物将3-乙酰基-吡啶(1.21g)溶于苯(10ml)并在氩气环境中加入叔丁醇钾(1.35g)。将该混悬液冷却至0℃并逐滴加入三氟乙酸乙酯(1.43ml)。该混悬液的颜色和形态在10分钟内改变将所得混合物在RT下搅拌60分钟。加入水(50ml)且溶解固体。加入乙酸(2.5ml)并观察到黄色沉淀。加入乙酸乙酯且所述物质部分溶于有机层。分离澄清的水层并在真空中浓缩有机层中的混悬液。使残余物悬浮于乙醇/水1∶1(50ml)中并用肼一水合物(0.61ml)处理。将该溶液加热至回流且该体系逐步澄清至变成澄清溶液。加入乙酸(2ml)并将加热持续5小时。然后将该溶液冷却、倾入盐水并用饱和Na2CO3溶液碱化。用乙酸乙酯提取水层并分离有机层、用盐水洗涤、干燥并蒸发至得到粗产物。将该固体与乙醚(5ml)一起研磨30分钟并过滤。在真空中干燥所得固体。(产量1.4g)。
MS(ISP)214.1(MH+).
步骤B]-D](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式由3-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(来自步骤A])、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)435.4(MH+，游离碱).
实施例97)
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-D]类似的方式由3-(1H-吡唑-3-基)-吡啶(按照文献中所述合成Plate等，《生物有机药物化学》(Bioorg.Med.Chem.)1996，4(2)，227和Schunack，《药物档案》(Arch.Pharm.)1973，306，934，941)、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA制备该化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)367.3(MH+，游离碱).
实施例98)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐 XXVI XIX少量区域异构体 大量区域异构体XXVII-B R取代的芳基，杂芳基这种类型的化合物的合成需要制备相应的胺前体IIIK。按照与合成吡唑类胺IIIH类似的方式通过用[1，2，4]三唑类XXVI取代吡唑原料XXII可以得到该化合物。用于实施例98-100的[1，2，4]三唑类XXVI是的商购、文献中已知的或按照与文献类似的步骤制备。类似地，在分别分离的XXVI的烷基化过程中可以形成区域异构体(例如XXVII-A和XXVII-B)、通过用酸处理脱保护而得到胺类IIIK。随后将胺类IIIK用于最终与IIA的偶联步骤而得到氰基吡咯烷I。
按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用按照文献合成的3-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(Francis等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1987，28(43)，5133)取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而获得标题化合物。得到的化合物为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)382.3(MH+，游离碱).
实施例99)(2S)-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐步骤A]3-(5-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶将肼一水合物(0.34ml)溶于乙醇(6ml)。在0℃下和15分钟期限内逐滴加入三氟乙酸乙酯(0.83ml)并在0℃下将所得混合物搅拌90分钟。在35℃下的真空中将该溶液浓缩至约原始体积的20％并将按照这种方式得到的三氟乙酸酰肼不经纯化使用。
将烟脒盐酸盐(1.5g)悬浮于乙醇(8ml)中并缓慢加入甲醇钠(514mg)溶于4ml乙醇所得到的混悬液。将所得混悬液下RT下搅拌60分钟且然后过滤。用注射器向滤液中加入上述制备的三氟乙酸酰肼的乙醇溶液并用少量乙醇洗涤注射器。然后在RT下和氩气环境中将所得溶液搅拌4天。向该溶液中加入乙醚和己烷的1∶1混合物(约25ml)并从油状沉淀中滗析溶剂且在真空中浓缩至得到三氟乙酸N’-(亚氨基-吡啶-3-基-甲基)-酰肼粗品(759mg)，为半固体。
按照与文献中类似的方式(Evans等，美国专利US 4,038,405，1977)在回流状态下用3N NaOH溶液(12ml)将该物质处理1.5小时并将所得混合物在RT下搅拌过夜。过滤该混悬液并用冷水洗涤固体且在真空中干燥。将残余物与己烷(10mol)一起研磨、过滤并干燥至得到标题化合物，为无色固体(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)7.35(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，8.24(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)；MS(ESI-)212.9([M-H]-).
步骤B]-E](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用来自步骤A]的3-(5-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而得到标题化合物。所需的氰基吡咯烷作为甲磺酸甲醇的盐得到，为淡黄色吸湿固体。
MS(ISP)436.4(MH+，游离碱).
实施例100)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用2-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡嗪取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑来制备该化合物。文献中已知的该化合物按照与Francis等在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1987，28(43)，5133中所述类似的方式由吡嗪-2-甲酸酰肼(Reich等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1989，32(11)，2474)制备。得到标题化合物，为游离碱，为无色油状物。
MS(ISP)383.3(MH+).
实施例101)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 XXVIII XIX少量区域异构体 大量区域异构体R＝芳基，杂芳基R′＝H XXIX-BR，R’＝增环的芳基 这种类型的化合物的合成需要制备相应的胺前体IIIL。按照与合成吡唑类胺IIIH类似的方式通过用咪唑类XXVIII取代吡唑原料XXII可以得到该化合物。用于实施例101-105的咪唑类XXVI是商购的、文献中已知的或按照与文献类似的步骤制备。类似地，在分别分离的XXVIII的烷基化过程中可以形成区域异构体(例如XXIX-A和XXIX-B)、通过用酸处理脱保护而得到胺类IIIL。随后将胺类IIIL用于最终与IIA的偶联步骤而得到氰基吡咯烷I。
按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用商购的2-甲基咪唑取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而获得标题化合物。得到游离胺形式的所需化合物，为玻璃状物。
MS(ISP)354.3(MH+).
实施例102)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈步骤A]3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-吡啶将溴乙酰基吡啶氢溴酸盐(1.0g)和乙酰脒盐酸盐(0.505g)悬浮于甲醇中。一次加入叔丁醇钾(1.0g)-该混合物轻度变黄。将所得混悬液加热至回流6小时且然后冷却并过滤。在真空中除去溶剂并将残余物溶于CHCl3且使其吸附在硅胶上，然后上硅胶柱。用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1从柱上洗脱并合并含有所需产物的级分且蒸发至得到油状物(79mg)。
1H-NMR(CDCl3)2.50(s，3H)，7，27(s，1H)，7.30(m，1H)，8.05(m，1H)，8.46(m，1H)，8.93(m，1H).
步骤B]-D](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用步骤A]中获得的3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-吡啶取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而获得标题化合物。得到游离胺形式的所需化合物，为玻璃状物。
MS(ISP)381.3(MH+).
实施例103)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用商购4-苯基-1H-咪唑取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而获得标题化合物。得到所需化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)366.2(MH+，游离碱).
实施例104)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐步骤A]2-(1H-咪唑-4-基)-吡啶按照与《杂环》(Heterocycles)1994，39(1)，139中所述类似的方式通过可选的途径制备文献中已知的该化合物使甲苯磺酰基甲基胩(TOSMIC)(3.57g)悬浮于乙醇(50ml)中并加入2-甲基吡啶醛(2.0g)。在15℃下-次加入氰化钠(92mg)并搅拌该混合物-内部温度升至26℃并得到澄清溶液。将该混合物再次冷却至15℃且中间体噁唑啉沉淀。过滤该混悬液并用乙醚/己烷1∶1洗涤固体中间体且在真空中干燥(产量4.77g)。
将该物质溶于7M NH3的甲醇溶液(125ml)并在100℃下的密封管内加热24小时。将该混合物冷却、在真空中蒸发并通过急骤色谱法纯化残余物而得到所需化合物，为油状物(1.56g)。
MS(ISP)146.2(MH+).
步骤B]-D](2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用步骤A]中获得的2-(1H-咪唑-4-基)-吡啶取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑而获得标题化合物。得到所需化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)367.3(MH+，游离碱).
实施例105)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与上述实施例104步骤A]-D]类似的方式由吡啶-3-甲醛作为起始原料获得标题化合物。得到所需化合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)367.2(MH+，游离碱).
实施例106)(2S)-1-[(6R/S)-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-6-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐步骤A]2-甲氧基-7，8-二氢-5H-喹啉-6-酮肟将2-甲氧基-7，8-二氢-5H-喹啉-6-酮(246mg，按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1991，56(15)，4636中所述合成)溶于乙醇/水1∶1(14ml)并加入乙酸钠(600mg)和羟基胺盐酸盐(482mg)。将所得混悬液加热至回流4小时，直到TLC分析证实原料四氢喹啉酮消耗完全为止。将该反应混合物倾入冰、水和1N NaOH(pH＞10)的混合物并用乙酸乙酯提取水层。分离有机层、用盐水洗涤、干燥并蒸发至得到粗产物。将其通过急骤色谱法纯化(梯度的乙酸乙酯的己烷溶液，20％-50％)而得到所需产物，为(E/Z)-异构体的混合物(232mg)，为黄色固体。
Mp124-126℃MS(ISP)193.1(MH+).
步骤B]-C](2S)-1-[(6R/S)-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-6-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐(2种非对映体的混合物)按照与实施例2步骤A]-B]类似的方式由2-甲氧基-7，8-二氢-5H-喹啉-6-酮肟、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1， 2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA合成该化合物，为2种非对映体的混合物，为甲磺酸加成的盐。
MS(ISP)315.3(MH+，游离碱).
实施例107)(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈分别按照与实施例14和实施例78(步骤C]-E])类似的方式由5-氰基-2-甲基-吲哚、4，4-二甲基-2，2-二氧代-2λ’-[1，2，3]氧杂噻嗪烷-3-甲酸叔丁酯和IIA获得该化合物。
MS(ISP)378.4(MH+).
实施例108)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 X＝C；Y＝NXXII IV 大量区域异构体X＝N；Y＝NXXVIX＝N；Y＝CXXVIIR＝取代的芳基，杂芳基该化合物的合成需要制备胺类IIIM，它可以如对吡唑类IIIH、三唑类IIIK和咪唑类IIIL所述通过用亚磺氨酸酯(sulfimidate)IV取代亚磺氨酸酯(sulfimidate)XIX来制备。用于实施例108-112的原料吡唑类XXII、[1，2，4]三唑类XXVI和咪唑类XXVIII是商购的、已知的或如上述实施例或下列各实施例中所述制备。可以形成分别分离的区域异构体(例如XXX-A)、通过酸处理脱保护而得到胺类IIIM。随后将胺类IIIM用于最终与IIA的偶联步骤而得到氰基吡咯烷类I。
按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用商购3-苯基-1H-吡唑取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑并通过用IV取代亚磺氨酸酯(sulfimidate)XIX来获得上述标题化合物，但在上述步骤中如实施例1中所述进行最终与IIA的偶联步骤。得到标题化合物，为游离胺，为玻璃状物。
MS(ISP)338.3(MH+).
实施例109)(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式通过用商购3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑取代5-甲基-3-苯基-1H-吡唑并通过用IV取代亚磺氨酸酯(sulfimidate)XIX来获得标题化合物，但在上述步骤中如实施例1中所述进行最终与IIA的偶联步骤。得到标题化合物，为游离胺，为玻璃状物。
MS(ISP)368.4(MH+).
实施例110)(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-1-甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式由3-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(Hoggarth等，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)1950，1579-按照与Lin等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1979，44(23)，4160中所述类似的方式由4-甲氧基-苯甲酰胺合成)通过用IV取代亚磺氨酸酯(sulfimidate)XIX来获得标题化合物，但在上述步骤中如实施例1中所述进行最终与IIA的偶联步骤。得到标题化合物，为游离胺，为玻璃状物。
MS(ISP)369.4(MH+).
实施例111)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式由5-甲基-3-苯基-1H-[1，2，4]三唑(Francis等，《四面体通讯》(TetrahedronLett.)1987，28；(43)，5133)通过用IV取代亚磺氨酸酯(sulfimidate)XIX来获得标题化合物，但在上述步骤中如实施例1中所述进行最终与IIA的偶联步骤。得到标题化合物，为游离胺，为玻璃状物。
MS(ISP)353.4(MH+).
实施例112)(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例78步骤C]-E]类似的方式由5-甲基-3-苯基-1H-吡唑通过用IV取代亚磺氨酸酯(sulfimidate)XIX来获得该化合物，但在上述步骤中如实施例1中所述进行最终与IIA的偶联步骤。得到标题化合物，为游离胺，为玻璃状物。
MS(ISP)352.4(MH+).
实施例113)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于二噁烷并通过用HCl的二噁烷溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)378.4(MH+).
实施例114)(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.5(MH+).
实施例115)(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)403.6(MH+).
实施例116)(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.5(MH+).
实施例117)(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)403.6(MH+).
实施例118)(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基乙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)375.5(MH+).
实施例119)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.4(MH+).
实施例120)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.3(MH+).
实施例121)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.3(MH+).
实施例122)(2S)-1-({2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3，5-双(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)514.3(MH+).
实施例123)(2S)-1-{[2-([3，3’]联吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、吡啶-3-硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚和乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到淡黄色粉末。
MS(ISP)377.3(MH+).
实施例124)(2S)-1-({2-[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，5-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2，4-二甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚和乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到淡黄色粉末。
MS(ISP)438.5(MH+).
实施例125)(2S)-1-({2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
实施例126)(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)375.5(MH+).
实施例127)(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
实施例128)(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)403.6(MH+).
实施例129)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用HCl的乙醚溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)378.4(MH+).
实施例130)(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于二噁烷并通过用HCl的二噁烷溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)375.5(MH+).
实施例131)(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用甲磺酸的乙酸乙酯溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.5(MH+).
实施例132)(2S)-1-({ 2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用甲磺酸的乙酸乙酯溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.4(MH+).
实施例133)(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用甲磺酸的乙酸乙酯溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)408.4(MH+).
实施例134)(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基乙烷、2-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用甲磺酸的叔丁基甲基醚和乙酸乙酯溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)380.5(MH+).
实施例135)(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用甲磺酸的叔丁基甲基醚和乙酸乙酯溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)403.5(MH+).
实施例136)(2S)-1-({2-[6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3，5-双(三氟甲基)-苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用甲磺酸的乙酸乙酯溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)514.3(MH+).
实施例137)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-三氟甲基-苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于THF并通过用甲磺酸的乙酸乙酯溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.4(MH+).
实施例138)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-三氟甲基-苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.4(MH+).
实施例139)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-三氟甲基-苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)446.4(MH+).
实施例140)(2S)-1-{[2-([2，3’]联吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、吡啶-3-硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)379.5(MH+).
实施例141)(2S)-1-({2-[6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2，4-二甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于乙酸乙酯和叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)438.5(MH+).
实施例142)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-间-甲苯基-吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由2，6-二溴吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于乙酸乙酯和叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)392.3(MH+).
实施例143)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由5-溴-2-碘嘧啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡棕色玻璃状物。
MS(ISP)379.5(MH+).
实施例144)2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由5-溴-2-碘嘧啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-甲氧基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)409.5(MH+).
实施例145)(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由5-溴-2-碘嘧啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、3-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡棕色泡沫。
MS(ISP)404.5(MH+).
实施例146)(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例36步骤A]-C]类似的方式由5-溴-2-碘嘧啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、4-氰基苯基硼酸和IIA作为原料来获得该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)404.5(MH+).
实施例147)(2S)-1-({2-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、2-溴-2’，4’-二甲氧基苯乙酮和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色玻璃状物。
MS(ISP)416.4(MH+).
实施例148)(2S)-1-({2-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-甲氧基苯甲酰甲基溴和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色玻璃状物。
MS(ISP)386.4(MH+).
实施例149)(2S)-1-{[2-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴苯乙酮和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色玻璃状物。
MS(ISP)356.4(MH+).
实施例150)(2S)-1-({2-[4-(3-甲氧基-苯基)-三唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴-3’-甲氧基苯乙酮和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色玻璃状物。
MS(ISP)386.4(MH+).
实施例151)(2S)-1-{[2-(8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5)、2-溴二氢茚酮和IIA作为原料来制备该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于二噁烷并通过用HCl的二噁烷溶液处理进行沉淀而得到黄色粉末。
MS(ISP)368.3(MH+).
实施例152)(2S)-1-{[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴苯基乙基酮和IIA作为原料来制备该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于二噁烷并通过用HCl的二噁烷溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)370.4(MH+).
实施例153)(2S)-1-{[2-(4，5-二苯基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈盐酸按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴-2-苯基苯乙酮和IIA作为原料来制备该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于二噁烷并通过用HCl的二噁烷溶液处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)432.4(MH+).
实施例154)(2S)-1-{[2-(4-苯甲酰基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、3-溴-1-苯基-丙-1，2-二酮和IIA作为原料来制备该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)384.3(MH+).
实施例155)(2S)-1-({2-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、4-氟苯甲酰甲基溴和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为白色玻璃状物。
MS(ISP)374.4(MH+).
实施例156)(2S)-1-({2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、4-(三氟甲基)-苯甲酰甲基溴和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为白色泡沫。
MS(ISP)424.4(MH+).
实施例157)(2S)-1-{[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-(溴乙酰基)-吡啶和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为无色油状物。
MS(ISP)357.3(MH+).
实施例158)(2S)-1-{[2-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、4-(溴乙酰基)-吡啶和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)357.3(MH+).
实施例159)(2S)-1-({ 2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基]-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)丙-1-酮和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)460.4(MNa+)，438.4(MH+).
实施例160)(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、4-(2-溴-丙酰基)-苄腈和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)395.3(MH+).
实施例161)(2S)-1-{[2-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS331779-96-5]、3-(溴乙酰基)-吡啶和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色油状物。
MS(ISP)357.3(MH+).
实施例162)(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由如下所述制备的(1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯、4-氰基苯甲酰甲基溴和IIA作为原料来制备该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)409.3(MH+).
(1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯步骤A][2-(3-苯甲酰基-硫脲基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在60℃下将(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS320581-09-7](43.9g)和异硫氰酸苯甲酰酯(31.8ml)溶于THF(400ml)所得到的溶液搅拌过夜。浓缩该混合物。加入少量甲苯。过滤出不溶物并浓缩剩余的溶液。将残余物溶于乙酸乙酯并用盐水提取。干燥有机层(MgSO4)并蒸发。使得到的残余物在甲苯和己烷中结晶而获得53.0g的白色晶体。
MS(ISP)352.3(MH+).
步骤B](1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯将[2-(3-苯甲酰基-硫脲基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(53.0g)和碳酸钾(25.8g)溶于MeOH(500ml)和H2O(300ml)所得到的溶液回流3小时。浓缩该混合物。将残余物溶于乙酸乙酯并用盐水提取。干燥有机层(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(甲苯/乙酸乙酯1∶1)而得到10.4g得到白色粉末。
MS(ISP)248.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.17(s，6H)，1.38(s，9H)，3.57(d，2H)，6.57(宽s，1H)，7.11(宽s，2H).
实施例163)(2S)-1-{[2-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 331779-96-5]、2-溴-环己酮和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为黄色泡沫。
MS(ISP)334.2(MH+).
实施例164)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式由(1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(参照实施例162)、3-溴-4-氧-1-哌啶甲酸乙酯[95629-02-0]和IIA作为原料来制备该化合物。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)435.5(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.19(t，3H)，1.30(s，6H)，2.06(m，2H)，2.21(m，2H)，2.33(s，3H)，3.52(m，3H)，3.62(m，3H)，4.10(q，2H)and(m，2H)，4.38(s，2H)，4.85(dd，1H)，8.18(宽s，1H)，9.09(宽s，2H).(+Rotamer)实施例165)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例47步骤A]-C]类似的方式制备该化合物，其中以(1，1-二甲基-2-硫脲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(参照实施例162)、1-哌啶甲酸、3-溴-4-氧-，1，1-二甲基乙酯[188869-05-8]和IIA作为原料，而在步骤B]后如下所述将得到的2-甲基-N1-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-丙-1，2-二胺转化成1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-乙酮。该化合物用于步骤C]。将步骤C]中通过急骤色谱法获得的残余物溶于叔丁基甲基醚并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到淡黄色粉末。
MS(ISP)405.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.29(s，6H)，2.05(m，2H)，2.08(s，3H)，2.20(m，2H)，2.31(s，3H)，2.67(m，2H)，3.51(m，3H)，3.66(m，3H)，4.05(m，1H)，4.16(m，1H)，4.45(d，2H)，4.86(dd，1H)，8.0(宽s，1H)，9.10(宽s，2H).(+Rotamer)1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-乙酮将2-甲基-N1-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-丙-1，2-二胺(125mg，步骤B)后得到)、乙酰氯(39ml)和4-二甲氨基-吡啶(3.4mg)溶于二氯甲烷(2ml)所得到的溶液在RT下搅拌1小时。加入1N氢氧化钠的冷溶液并用二氯甲烷提取该混合物。干燥有机层(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)而得到58mg的无色玻璃状物。
MS(ISP)269.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.20(s，6H)，2.15和2.18(2s，3H)，2.64和2.70(2t，2H)，3.01和3.16(2s，2H)，3.71和3.86(2t，2H)，4.45和4.53(2s，2H).
实施例166)(2S)-1-{2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 XXXI IIINXS，O，NR该化合物的合成需要制备相应的胺前体IIIN。用于制备IIIN的可能方式描述在上述一般合成方案中。按照该合成方案，用适宜的1，2-二氨基乙烷处理氯-苯并噻唑、氯-苯并噁唑或氯-咪唑XXXI。
步骤A]N1-苯并噻唑-2-基-2-甲基-丙-1，2-二胺将2-氯苯并噻唑(5.0g)溶于1，2-二氨基-2-甲基丙烷(20ml)和吡啶(2.3ml)所得到的溶液在RT下搅拌2小时。蒸发溶剂。进行急骤色谱(硅胶；CH2Cl2/MeOH)而得到6.2g的无色油状物，它在稳定时结晶。
MS(ISP)222.3(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.21(s，6H)，3.32(s，2H)，5.90(宽s，1H)，7.07(t，1H),7.28(t，1H)，7.53(d，1H)，7.57(d，1H).
步骤B](2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例1中概括的步骤由N1-苯并噻唑-2-基-2-甲基-丙-1，2-二胺(0.98g)和IIA(0.24g)获得标题化合物，而加入DMF作为溶剂。通过急骤色谱法获得的残余物在稳定时结晶得到0.52g的白色晶体。
MS(ISP)358.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.07(s，6H)，1.95-2.13(m，2H)，2.13-2.30(m，2H)，3.31-3.42(m，5H)，3.59(m，1H)，4.65(dd，1H)，6.99(t，1H)，7.19(t，1H)，7.33(d，1H)，7.63(d，1H)，7.88(t，1H).(+Rotamer)实施例167)(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例166步骤A]-B]类似的方式由2-氯苯并噻唑、1，2-二氨基乙烷和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为白色泡沫。
MS(ISP)330.4(MH+).
实施例168)(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例166步骤A]-B]类似的方式由2-氯苯并噁唑、1，2-二氨基乙烷和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为白色泡沫。
MS(ISP)314.3(MH+).
实施例169)(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例166步骤A]-B]类似的方式由2-氯苯并噁唑、1，2-二氨基甲基丙烷和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)342.3(MH+).
实施例170)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例166步骤A]-B]类似的方式由2-氯-1-甲基苯并咪唑[CAS1849-02-1]、1，2-二氨基甲基丙烷和IIA作为原料来制备该化合物。将其作为其游离胺分离，为白色泡沫。
MS(ISP)355.3.3(MH+).
实施例171)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐 XXXII IIIO该化合物的合成需要制备相应的胺前体IIIO。用于制备IIIO的可能方式描述在上述一般合成方案中。按照该合成方案，用适宜的1，2-二氨基乙烷处理2-氯-[1，3，4]噁二唑XXXII。
步骤A]2-甲基-N2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丙-1，2-二胺将2-氯-5-苯基-[1，3，4]噁二唑(0.5g；[CAS 1483-31-4])和1，2-二氨基-2-甲基丙烷(0.88ml)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)所得到的溶液在RT下搅拌1小时。蒸发溶剂。进行急骤色谱(硅胶；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶9.5∶0.5)得到513mg的深红色泡沫。
MS(ISP)233.2(MH+).
1H-NMR(CDCl3)1.25(s，6H)，3.35(s，2H)，7.43(m，3H)，7.88(m，2H).
步骤B](2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照实施例1中概括的步骤由2-甲基-N2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丙-1，2-二胺(403mg)和IIA(200mg)获得标题化合物，同时加入氢氧化钙(86mg)并将DMF用作溶剂。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到229mg的白色粉末。
MS(ISP)369.4(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.18(s，6H)，1.99-2.13(m，2H)，2.15-2.23(m，2H)，2.31(s，3H)，3.54-3.58(m，3H)，3.68-3.75(m，1H)，4.06-4.18(m，2H)，4.85(dd，1H)，7.55(m，3H)，7.84(m，2H)，8.12(t，1H)，8.83(宽s，1H)，8.95(宽s，1H).(+Rotamer)实施例172)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐
XXXIII XXXIV XXXV IIIP该化合物的合成需要制备相应的胺前体IIIP。用于制备IIIP的可能方式描述在上述一般合成方案中。按照该合成方案，将甲酸腈XXXIII转化成相应的羟基-脒XXXIV。在有三氟乙酐和三氟乙酸存在的情况下进行环化得到[1，2，4]噁二唑XXXV，将其用适宜的1，2-二氨基乙烷处理。
步骤A]N-羟基-烟脒将3-氰基吡啶(4.0g)和羟基胺盐酸盐(3.2g)加入到钠(1.8g)的MeOH(60ml)溶液中。将该混合物在RT下搅拌2.5小时并回流30分钟。在冷却至RT后，过滤出固体。蒸发该溶液。当进行急骤色谱(125g硅胶；CH2Cl2/MeOH 9∶1)、随后从庚烷和乙酸乙酯中沉淀时得到白色晶体(4.7g)。
MS(ISP)138.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)5.98(宽s，2H)，7.41(dd，1H)，8.01(ddd，1H)，8.56(dd，1H)，8.86(dd，1H)，9.84(s，1H).
步骤B]3-(5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶，三氯乙酸盐在115℃下将N-羟基-烟脒(3.2g)、三氯乙酸(15.2g)和三氯乙酐(8.5ml)的混合物搅拌30分钟。在冷却至RT后，加入H2O。用乙酸乙酯提取该混合物。合并有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(150g硅胶；环己烷/乙酸乙酯4∶1)，随后从庚烷中结晶而得到8.7g白色晶体。
MS(EI)264.9(M+).
1H-NMR(DMSO-d6)7.66(dd，1H)，8.40(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.19(dd，1H).
步骤C]2-甲基-N1-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙-1，2-二胺将3-(5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶、三氯乙酸盐(2.0g)和1，2-二氨基-2-甲基丙烷(2.4ml)溶于THF(20ml)所得到的溶液回流2小时。在冷却至RT后，加入1N NaOH。用乙酸乙酯提取该混合物。合并有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。从乙醚中结晶而得到0.86g的白色晶体。
MS(ISP)234.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.04(s，6H)，3.22(s，2H)，3.3(宽s，1H)，7.55(dd，1H)，8.23(ddd，1H)，8.72(dd，1H)，9.05(d，1H).
步骤D](2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照实施例1中概括的步骤由2-甲基-N1-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙-1，2-二胺(304mg)和IIA(105mg)获得标题化合物，同时加入氢氧化钙(64mg)并将DMF用作溶剂。将通过急骤色谱法获得的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到240mg的白色粉末。
MS(ISP)370.3(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)1.35(s，6H)，1.99-2.10(m，2H)，2.12-2.25(m，2H)，2.32(s，3H)，3.55(m，1H)，3.65(m，2H)，3.72(m，1H)，4.16(m，2H)，4.78(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.28(ddd，1H)，8.77(dd，1H)，8.83(m，1H)，8.87(t，1H)，8.98(m，1H)，9.05(d，1H).(+Rotamer)
实施例173)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例172步骤B]-D]类似的方式由N-羟基-苄脒、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA获得该化合物。将通过急骤色谱法得到的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)369.4(MH+).
实施例174)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例172步骤A]-D]类似的方式由2-氰基吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA获得该化合物。将通过急骤色谱法得到的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)370.4(MH+).
实施例175)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例172步骤A]-D]类似的方式由4-氰基吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA获得该化合物。将通过急骤色谱法得到的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)370.4(MH+).
实施例176)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例172步骤A]-D]类似的方式由5-氰基-2-甲基吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA获得该化合物。将通过急骤色谱法得到的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)384.4(MH+).
实施例177)(2S)-1-({2-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例172步骤A]-D]类似的方式由2-氯-4-氰基吡啶、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA获得该化合物。将通过急骤色谱法得到的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到白色粉末。
MS(ISP)404.5(MH+).
实施例178)(2S)-1-({2-[3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐按照与实施例172步骤A]-D]类似的方式由3，5-二氯苄腈、1，2-二氨基-2-甲基丙烷和IIA获得该化合物。将通过急骤色谱法得到的残余物溶于乙酸乙酯并通过用甲磺酸处理进行沉淀而得到黄色粉末。
MS(ISP)437.3(MH+).
实施例179)(2S)-1-{[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 XXXVI XXXVII IIIQL＝离去基PG＝保护基该化合物的合成需要如上述合成方案中概括的制备胺衍生物IIIQ。可以通过用伯5位上活化的N-保护的4-氧代-戊胺衍生物XXXVI使脒衍生物XXXVI环化而以合成方式得到胺类IIIQ。合适的N-保护基例如是可以通过用肼处理裂解的苯二酰亚氨基。脒类XXXVI在文献中已知或易于使用标准方法、例如Pinner反应由相应的腈衍生物制备。N-保护的4-氧代-戊胺类XXXIX的制备方法描述在Schunack，W.等Z.Naturforschung 1987，42B，238-242中。
步骤A]2-[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮向2-(5-溴-4-氧代-戊基)-异吲哚-1，3-二酮[CAS41306-64-3](12.4g)溶于无水DMF(50ml)所得到的溶液中加入85％苄脒(5.65g)和碳酸钾(11.05g)。将该反应混合物在80℃下搅拌4小时、在高度真空中浓缩、用水冷却并用乙酸乙酯提取。用冰/水和盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥冰浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/2％和5％的甲醇作为洗脱剂。合并产物级分并蒸发至干而得到2-[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮(8.95g)，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)332.0(MH+).
步骤B]3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙胺向2-[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮(4.16g)溶于乙醇(50ml)所得到的溶液中加入肼水合物(3.18g)。将该反应混合物在回流状态下搅拌4小时、冷却至0-5℃并过滤出沉淀。浓缩滤液并用冷却的1N NaOH溶液(20ml)使油状残余物骤冷并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩至得到3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙胺(1.95g)，为黄色泡沫，其纯度足以直接用于下-步骤。
MS(ISP)202.2(MH+).
步骤C](2S)-1-{[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例1类似的方式向3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙胺(0.603g)溶于无水THF(40ml)所得到的溶液中加入IIA(0.172g)。将该反应混合物在RT下搅拌20小时、在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/10％、20％和30％的甲醇作为洗脱剂。将含有化合物的级分合并并蒸发至干而得到标题化合物(0.175g)，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)338.2(MH+).
实施例180)(2S)-1-{[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 XXXVIII IIIR该化合物的合成需要制备可以由咪唑类XXXVIII通过氮化物形成和还原得到的IIIR型胺。可以通过XXXVIII与氮化物的取代反应、例如使用金属氮化物或Mitsunobu方案获得氮化物衍生物。在文献中众所周知例如通过氢化或Staudinger反应进行氮化物的还原。咪唑类XXXVIII是商购的或可以按照与WO 96/10018中所述类似的步骤制备。
步骤A]4-叠氮基甲基-5-甲基-2-苯基-1H-咪唑向4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-1H-咪唑盐酸盐(4.86g)[CAS58731-95-6]溶于DMF(50ml)所得到的溶液中加入叠氮化钠(7.79g)。将该反应混合物在室温下和氩气环境中搅拌18小时并在高度真空中浓缩而不需加热。向残余物中加入冰/1M K2CO3溶液并用乙酸乙酯提取该化合物。用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/2％甲醇作为洗脱剂，从而得到4-叠氮基甲基-5-甲基-2-苯基-1H-咪唑(3.70g)，为淡黄色无定形粉末。
MS(ISP)214.3(MH+).
步骤B]C-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲胺向4-叠氮基甲基-5-甲基-2-苯基-1H-咪唑(1.22g)溶于乙醇(50ml)所得到的溶液中加入10％Pd/C(0.10g)。将该反应混合物在室温和1.1巴下氢化30分钟，用C盐垫过滤出催化剂。在高度真空中蒸发滤液至干而得到C-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲胺(1.06g)，为淡黄色泡沫，其纯度足以直接用于下一步骤。
MS(ISP)188.4(MH+).
步骤C](2S)-1-{[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例1类似的方式向C-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲胺(1.12g)溶于无水THF(60ml)所得到的溶液中加入IIA(0.345g)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时、在真空中浓缩。用盐水和浓NaOH溶液/冰使残余物骤冷并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/5％和10％的甲醇作为洗脱剂，从而得到标题化合物(0.32g)，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)324.3(MH+).
实施例181)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 XXXVIXXXIX IIISL＝离去基PG＝保护基该化合物的合成需要制备胺衍生物IIIS。可以通过用3位上活化的N-保护的4-氧代-戊胺衍生物XXXIX使脒衍生物XXXVI环化来进行该步骤。合适的N-保护基例如是可以通过用肼处理裂解的苯二酰亚氨基。芳基脒类XXXVI在文献中已知或易于使用标准方法、例如Pinner反应由相应的腈衍生物制备。N-保护的4-氧代-戊胺类XXXIX的制备方法描述在Schunack，W.等Z.Naturforschung 1987，42B，238-242中。
步骤A]2-[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮向2-(3-溴-4-氧代-戊基)-异吲哚-1，3-二酮(12.4g)[CAS112357-34-3]溶于无水DMF(50ml)所得到的溶液中加入85％苄脒(5.65g)和碳酸钾(11.03g)。将该反应混合物在80℃下搅拌4小时、在真空中浓缩。向残余物中加入冰/水并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用二氯甲烷/5％和10％甲醇作为洗脱剂，从而得到2-[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(5.5g)，为黄色泡沫MS(ISP)332.3(MH+).
步骤B]2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙胺向2-[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(5.3g)溶于乙醇(80ml)所得到的溶液中加入肼水合物(4.0g)。将该非友好玩在回流状态下搅拌4小时、冷却至0℃并过滤出沉淀。向滤液中加入盐水和冷2N NaOH(20ml)并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并在真空中蒸发至干而得到2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(3.8g)，为灰白色固体，它的纯度足以直接用于下一步骤。
MS(ISP)202.2(MH+).
步骤C](2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例1类似的方式向2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(1.21g)溶于无水THF(60ml)所得到的溶液中加入IIA(0.345g)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时并在真空中浓缩。将残余物溶于少量二氯甲烷/甲醇并通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/10％、20％和30％甲醇作为洗脱剂，从而得到标题化合物(0.465g)，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)338.2(MH+).
实施例182)
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例181步骤A]-C]中所述由2-(3-溴-4-氧代-戊基)-异吲哚-1，3-二酮[CAS 112357-34-3]和4-脒基吡啶盐酸盐[CAS6345-27-3]作为原料获得标题化合物。在进行色谱后得到所需产物，为黄色半固体。
MS(ISP)339.2(MH+).
实施例183)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例181步骤A]-C]中所述由2-(3-溴-4-氧代-戊基)-异吲哚-1，3-二酮[CAS 112357-34-3]和3-脒基吡啶盐酸盐[CAS7356-60-7]作为原料获得标题化合物。在进行色谱后得到所需产物，为黄色半固体。
MS(ISP)339.3(MH+).
实施例184)(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照实施例181步骤A]-C]中所述由2-(3-溴-4-氧代-戊基)-异吲哚-1，3-二酮[CAS 112357-34-3]和2-脒基吡啶盐酸盐[CAS51285-26-8]作为原料获得标题化合物。在进行色谱后得到所需产物，为黄色泡沫。
MS(ISP)339.2(MH+).
实施例185)
(2S)-1-{[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例1类似的方式向2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(1.12g)[CAS57118-68-0]溶于DMF(10ml)所得到的溶液中加入IIA(0.518g)和氢氧化钙(0.223g)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并在高度真空中浓缩。用冰/浓NaOH溶液/盐水使残余物骤冷并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/5％和10％的甲醇作为洗脱剂，从而得到标题化合物(0.50g)，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)324.3(MH+).
实施例186)(2S)-1-({2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈 IIIT标题化合物的合成需要制备相应的胺前体IIIT。上述一般合成方案中描述了可能的合成顺序。可以如WO 96/10018或DE2528640中所述通过使脒类XXXVI与2，3-丁二酮或1，3-二羟基丙酮反应来制备咪唑类XL。进行氯化并在碱性条件下与脂族硝基化合物反应(如《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)1995，30，219-225)而得到硝基衍生物XLI。在最终还原成胺衍生物IIIT前，任选进行N-烷基化步骤。
步骤A][2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇，盐酸盐在80℃下向3-氟-4-甲基苄脒盐酸盐(5.65g)[CAS175277-88-0]溶于异丙醇(75ml)所得到的溶液加入2，3-丁二酮(3.22g)[CAS431-03-8，商购]。将该反应混合物在回流状态下搅拌48小时后，将其浓缩并将所得残余物溶于3M HCl(80ml)并再回流3小时。然后将该反应混合物基本上浓缩至干。向剩余的残余物中加入丙酮(100ml)并将该混合物冷却至0℃。过滤形成的沉淀、用少量冷丙酮和乙醚洗涤且在高度真空中干燥至得到2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇盐酸盐(6.7g)，为灰白色固体。
MS(ISP)221.2(MH+).
步骤B]2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-1H-咪唑在45℃下和15分钟内向2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇盐酸盐(4.87g)溶于甲苯(45ml)所得到的混悬液中逐滴加入溶于甲苯(5ml)的亚硫酰氯(14.1g)。将该反应混合物在65℃下搅拌半小时并在RT下搅拌2小时，加入乙醚(200ml)，过滤出沉淀并干燥。将干燥的粗残余物(5.12g)溶于甲醇(25ml)并在20-25℃下和15分钟内逐滴加入到2-硝基丙烷(5.4g)和1摩尔甲醇钠/甲醇(46ml)的混合物中。将该反应混合物在RT下搅拌3小时、在不加热的情况下在真空中浓缩、用冰/盐水使残余物骤冷并用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤、用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物与二氯甲烷/乙醚一起研磨、冷却并过滤出固体。用乙醚洗涤滤饼并干燥至得到2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-1H-咪唑(4.2g)，为灰白色固体。
MS(ISP)292.3(MH+).
步骤C]2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙胺在20-25℃下和15分钟内向2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-1H-咪唑(1.6g)溶于乙酸(32ml)所得到的溶液中加入2个等部分的Zn粉(5.2g)。将该轻度放热反应体系在RT下搅拌1.5小时，过滤出无机盐并用乙酸洗涤。将滤液基本上浓缩至干，用冷的浓NaOH和盐水使残余物骤冷并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并蒸发至干而得到2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙胺(1.16g)，为淡黄色泡沫，其纯度足以用于下一步骤。
MS(ISP)262.3(MH+).
步骤D](2S)-1-({2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例1类似的方式向2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙胺(0.522g)溶于DMF(15ml)所得到的溶液中加入IIA(0.172g)。将该反应混合物在RT下搅拌20小时、在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/5％和10％的甲醇作为洗脱剂。将含有化合物的级分蒸发至干而得到标题化合物，为淡黄色泡沫(0.331g)。
MS(ISP)(MH+).
实施例187)
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由4-(三氟甲基)苄脒盐酸盐二水合物[CAS 175278-62-3]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)434.3(MH+).
实施例188)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3-甲基苯甲亚酰胺盐酸盐[CAS20680-59-5]和2，3-丁二酮[CAS 431.03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)380.3(MH+).
实施例189)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-氮苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3-氯苯甲亚酰胺盐酸盐[CAS 24095-60-1]和2，3-丁二酮[CAS 431.03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)400.4(MH+).
实施例190)
(2S)-1-({2-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3，5-双-(三氟甲基)苄脒盐酸盐[CAS 97603-94-6]和2，3-丁二酮[CAS 431.03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)502.3(MH+).
实施例191)(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3，5-二氯苄脒盐酸盐[CAS 22978-61-6]和2，3-丁二酮[CAS 431.03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)434.2，436.2(MH+).
实施例192)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤B]-D]类似的方式由(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇[CAS43002-54-6]]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)352.3(MH+).
实施例193)
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤B]-D]类似的方式由(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇[CAS43002-54-6]作为原料获得标题化合物。另外，在步骤B]后进行N-烷基化步骤B-1]。这种烷基化可以按照与《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1986，29，261-267中所述类似的方法进行。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS(ISP)366.3(MH+).
步骤B-1]1-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-苯基-1H-咪唑在20-25℃下将甲基碘(1.4g)逐滴加入到4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-苯基-1H-咪唑(1.6g)和氢氧化钾细粉(2.19g)溶于DMF(20ml)所得到的搅拌混合物中。将该反应混合物在RT下搅拌4小时，用冰/水使该反应体系骤冷并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上纯化残余物，使用二氯甲烷/2％和5％的甲醇作为洗脱剂，从而得到所需产物(1.40g)，为淡黄色固体。
实施例194)(2S)-1-{[2-(1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤B]-D]类似的方式由(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇盐酸盐[CAS32330-02-2]作为原料获得标题化合物。另外，在步骤B]后进行N-烷基化步骤B-1]。这种烷基化可以按照与《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1986，29，261-267中所述类似的方法进行。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)380.3(MH+)
步骤B-1]1，5-二甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-苯基-1H-咪唑在10-20℃下将甲基碘(1.4g)逐滴加入到5-甲基-4-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-苯基-1H-咪唑(2.0g)和氢氧化钾细粉(2.0g)溶于DMF(30ml)所得到的搅拌混合物中。将该反应混合物在RT下搅拌2小时，用冰/水使该反应体系骤冷并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上纯化残余物，使用二氯甲烷/2％和5％的甲醇作为洗脱剂，从而得到所需产物(0.98g)，为淡黄色无定形化合物。
MS(ISP)274.2(MH+).
实施例195)(2S)-1-({2-[2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3-氟苄脒盐酸盐[CAS 75207-72-6]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)384.4(MH+).
实施例196)(2S)-1-({2-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3-甲氧基苄脒盐酸盐[CAS 26113-44-0]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)396.4(MH+).
实施例197)(2S)-1-({2-[2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3-乙氧基苄脒盐酸盐[CAS25027-74-1]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)410.4(MH+).
实施例198)(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3，5-二氟苄脒盐酸盐[CAS144797-68-2]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)402.3(MH+).
实施例199)(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3，5-二甲氧基苄脒盐酸盐[CAS61416-81-7]和2，3-二酮基丁烷[CAS431-03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)426.4(MH+).
实施例200)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3-(三氟甲基)苄脒盐酸盐[CAS 62980-03-4]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)434.3(MH+).
实施例201)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由吡啶-2-甲亚酰胺盐酸盐[CAS51285-26-8]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作为原料获得标题化合物。在这种情况中，如《四面体通讯》(TetrahedronLett.)，1985，25，3415-3418中所述用Pd/C和甲酸铵进行硝基-氨基还原(步骤C])。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)367.3(MH+).
实施例202)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由吡啶-3-甲亚酰胺盐酸盐[CAS 7356-60-7]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作为原料获得标题化合物。在这种情况中，如《四面体通讯》(TetrahedronLett.)，1985，25，3415-3418中所述用Pd/C和甲酸铵进行硝基-氨基还原(步骤C])。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)367.3(MH+).
实施例203)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由吡啶-4-甲亚酰胺盐酸盐[CAS6345-27-33]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作为原料获得标题化合物。在这种情况中，如《四面体通讯》(TetrahedronLett.)，1985，25，3415-3418中所述用Pd/C和甲酸铵进行硝基-氨基还原(步骤C])。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)367.3(MH+).
实施例204)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由3-三氟甲氧基苄脒盐酸盐[CAS 62980-03-4]和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)449.4(MH+).
实施例205)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤B]-D]类似的方式由(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇盐酸盐[CAS 32330-02-2]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)366.3(MH+).
实施例206)(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤B]-D]类似的方式由[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇盐酸盐[CAS 14401-51-5]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)400.4(MH+).
实施例207)(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤B]-D]类似的方式由(5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-甲醇盐酸盐[CAS 6326-27-8]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)380.4(MH+).
实施例208)(2S)-1-({2-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤B]-D]类似的方式由[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇盐酸盐[CAS116940-45-5]作为原料获得标题化合物。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)414.2(MH+).
实施例209)(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈按照与实施例186步骤A]-D]类似的方式由N-[3-(氨基亚氨基甲基)苯基]-乙酰胺和2，3-二酮基丁烷[CAS 431-03-8]作为原料获得标题化合物。可以通过J.Poupaert等在《合成》(Synthesis)1972，622中所述的Pinner反应由N-(3-氰基苯基)-乙酰胺[CAS58202-84-9]制备原料。在进行使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱后，得到所需产物，为无色泡沫。
MS(ISP)423.4(MH+).
实施例实施例A可以按照常规方式制备含有下列组分的薄膜包衣片组分每片片芯式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纤维素23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg羟基乙酸淀粉钠12.5mg 17.0mg硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg(片芯重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣层羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mgIron oxyde(黄)0.8mg 1.6mg二氧化钛 0.8mg 1.6mg将活性组分过筛并与微晶纤维素混合并用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液给该混合物制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并分别压制成120或350mg的片芯。给片芯喷上述薄膜包衣层的水溶液/混悬液。
实施例B可以按照常规方式制备含有下列组分的胶囊组分每粒胶囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg
将所述成分过筛并混合且装入2号胶囊。
实施例C注射液可以含有下列组成式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 足量加至pH5.0注射液用水 加至1.0ml将活性组分溶于聚乙二醇400与注射用水的混合物(份)。用乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水调节将体积调节至1.0ml。将该溶液过滤、使用适宜的overage装入小瓶并灭菌。
实施例D可以按照常规方式制备含有下列组分的软胶囊胶囊内含物式(I)的化合物 5.0mg黄蜡8.0mg氢化大豆油 8.0mg部分氢化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg胶囊内含物重量 165.0mg胶囊明胶75.0mg85％甘油32.0mgKarion 83 8.0mg(干物质)二氧化钛0.4mg铁黄1.1mg将活性组分溶于其它组分的热熔化物中并将该混合物装入适宜大小的软胶囊。按照常规步骤处理填充的软胶囊。
实施例E可以按照常规方式制备含有下列组分的小药囊(sachet)式(I)的化合物 50.0mg乳糖细粉 1015.0mg微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纤维素钠14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸镁 10.0mg调味添加剂1.0mg将活性组分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮溶于水所得到的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。
权利要求
1.式(I)的化合物及其药物上可接受的盐 其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7；或四氢化萘基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，所述的四氢化萘基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；R3是氢、低级烷基、苄基、羟苄基或吲哚基亚甲基；R4是氢或低级烷基；或R3和R4彼此连接与它们所连接的碳原子一起成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元杂芳基、二环-或三环杂环基或氨基苯基；它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基、苯基、杂芳基和单环杂环基组成的组的取代基取代，所述的苯基、杂芳基和单环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低级烷基组成的组的取代基取代；R6是a)被1-3个独立地选自芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、和CF3组成的组的取代基取代；或b)5-元杂芳基或二环-或三环杂环基，所述的5-元杂芳基或二环-或三环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、羰基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代，且所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；R7是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此独立为H或低级烷基；n是0、1或2。
2.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R1是H或CN；R2是-C(R3，R4)-CH2-R5、-C(R3，R4)-CH2-NH-R6、-C(R3，R4)-CH2-O-R7或任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的四氢化萘基；R3是氢、低级烷基、苄基、羟苄基或吲哚基亚甲基；R4是氢或低级烷基；或R3和R4彼此连接与它们所连接的碳原子一起成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-；R5是5-元杂芳基，二环或三环杂环基或氨基苯基；它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基和苯基组成的组的取代基取代，所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3和CN组成的组的取代基取代；R6是a)被1-3个独立地选自芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；或b)可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、羰基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的5-元杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代且所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；R7是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基；X是C(R8，R9)或S；R8和R9彼此独立为H或低级烷基。
3.权利要求1-2中任意一项的化合物，其中R1是CN。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中X是-CH2-。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5且R5是5-元杂芳基、二环或三环杂环基或氨基苯基；其任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基、苯基、杂芳基和单环杂环基组成的组的取代基取代，所述的苯基、杂芳基或单环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低级烷基组成的组的取代基取代；且R3、R4和n如权利要求1中所定义。
6.权利要求5的化合物，其中R5是噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、氮杂-吲哚基、二氢吲哚基、氨基苯基或咔唑基；它们任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、三氟乙酰基、噻吩基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、哌啶基和苯基组成的组的取代基取代，所述的吡啶基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基卤素和CF3组成的组的取代基取代且所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、CF3、CF3-O、CN和NH-CO-低级烷基组成的组的取代基取代；且R3和R4彼此独立为氢或低级烷基；或R3和R4彼此连接与它们所连接的碳原子一起成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-。
7.权利要求6的化合物，其中R5选自下列基团组成的组5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基、5-氰基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、3-甲基-吲哚-1-基、5-溴-吲哚-1-基、5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基、7-氮杂-吲哚-1-基、2-氮杂-吲哚-1-基，5-苯基-2，3-二氢-吲哚-1-基、5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基、2-苯基-吲哚-1-基、咔唑-9-基、6-溴-吲哚-1-基、7-甲基-吲哚-1-基、7-溴-吲哚-1-基、4-氯-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-吲哚-1-基、5，6-二甲氧基-3-三氟乙酰基-吲哚-1-基、6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚-1-基、4-N，N-二甲氨基-苯基、3-N，N-二甲氨基-苯基、5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基、2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基、2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基、2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基、5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基、5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基、2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-苯基-噁唑-4-基、2-苯基-噻唑-4-基、2-吗啉-4-基-噻唑-4-基、2-哌啶-1-基-噻唑-4-基、5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基、5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基、5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基、3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基、3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基、3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、5-异丙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基、5-环丙基-3-苯基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基、3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基、3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-苯并咪唑-1-基、2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、4-苯基-咪唑-1-基、4-吡啶-2-基-咪唑-1-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、3-苯基-吡唑-1-基、3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基、3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基、2-苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-基、2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基和2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基或R3和R4彼此连接与它们所连接的碳原子-起成环且-R3-R4-是-(CH2)2-5-。
8.权利要求7的化合物，其中R5选自下列基团组成的组5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、2，3-二甲基-吲哚-1-基、5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基、2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基、5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基、3-吡啶-3-基-吡唑-1-基、5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基、4-吡啶-3-基-咪唑-1-基和5-氰基-吲哚-1-基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基。
9.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-NH-R6且R6是a)被1-3个独立地选自芳基和杂芳基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；或b)5-元杂芳基或二环或三环杂环基，所述的5-元杂芳基或二环或三环杂环基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、羰基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代，且所述的羰基可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3、芳基或杂芳基取代，其中所述的芳基或杂芳基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代；且R3和R4如权利要求1中所定义。
10.权利要求9的化合物，其中R6是a)被1-3个独立地选自吡啶基、噁二唑基和苯基组成的组的取代基取代的吡啶基或嘧啶基，所述的噁二唑基可以任选被低级烷基取代且所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、CN和CF3组成的组的取代基取代；或b)可以任选被1-3个独立地选自低级烷基、苯基、苯甲酰基、苯基-异噁唑基和吡啶基组成的组的取代基取代的噻唑基或噁二唑基，所述的吡啶基可以任选被低级烷基或卤素取代且所述的苯基可以任选被1-3个独立地选自低级烷氧基、卤素、CN、和CF3组成的组的取代基取代；c)8H-茚并[1，2-d]噻唑基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基、4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或1H-苯并咪唑基，所述的1H-苯并咪唑基可以任选被低级烷基取代且所述的4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基可以任选被低级烷基-羰基或低级烷氧基-羰基取代；且R3和R4彼此独立为氢或低级烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R6选自下列基团组成的组5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、6-苯基-吡啶-2-基、5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、[3，3’]联吡啶基-6-基、5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基、6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基、[2，3’]联吡啶基-6-基、6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、6-间-甲苯基-吡啶-2-基、5-苯基-嘧啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基、5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基、4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、4-苯基-噻唑-2-基、4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基、8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基、4，5-二苯基-噻唑-2-基、4-苯甲酰基-噻唑-2-基、4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、4-吡啶-4-基-噻唑-2-基、5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基、4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基、4-吡啶-3-基-噻唑-2-基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基、6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基。
12.权利要求11的化合物，其中R6选自下列基团组成的组5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基、5-苯基-吡啶-2-基、5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基、4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基、4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基、6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4c]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基；且R3和R4彼此独立为氢或甲基。
13.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是-C(R3，R4)-CH2-O-R7且R7是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基且R3和R4如权利要求1中所定义。
14.权利要求13的化合物，其中R7是任选被1-3个甲基-取代基取代的氨基苯基、萘基或喹啉基且R3和R4彼此独立为氢或甲基。
15.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是任选被1-3个独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN和CF3组成的组的取代基取代的四氢化萘基或四氢喹啉基。
16.权利要求15的化合物，其中R2是任选被甲氧基取代的四氢化萘基或四氢喹啉基。
17.权利要求16的化合物，其中R2是6-甲氧基-四氢化萘-2-基。
18.权利要求1-17中任意一项的化合物，选自下列化合物及其药物上可接受的盐组成的组(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈。
19.权利要求1-17中任意一项的化合物，选自下列化合物及其药物上可接受的盐组成的组(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈。
20.权利要求1-17中任意一项的化合物，选自下列化合物及其药物上可接受的盐组成的组(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈；和(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-乙氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈。
21.制备如权利要求1-20中任意一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤使式(II)的化合物 与化合物R2-NH2反应，其中R1、R2和X如权利要求1中所定义且Y是离去基；从而得到所述的式(I)的化合物；并任选将式(I)的化合物转化成药物上可接受的盐。
22.通过权利要求21方法制备的权利要求1-20中任意一项的化合物。
23.药物组合物，包括权利要求1-20中任意一项的化合物和药物上可接受的载体和/或辅剂。
24.权利要求1-20中任意一项的化合物，用作治疗活性物质。
25.权利要求1-20中任意一项的化合物，用作治疗和/或预防与DPP IV相关的疾病的治疗活性物质。
26.治疗和/或预防与DPP IV相关的疾病的方法，所述的疾病诸如糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、受损的葡萄糖耐量、肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖和/或代谢综合征，该方法包括对人或动物给予权利要求1-20中任意一项的化合物。
27.权利要求1-20中任意一项的化合物在治疗和/或预防与DPPIV相关的疾病中的应用。
28.权利要求1-20中任意一项的化合物在治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、受损的葡萄糖耐量、肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖和/或代谢综合征中的应用。
29.权利要求1-20中任意一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与DPP IV相关的疾病的药物中的应用。
30.权利要求1-20中任意一项的化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、受损的葡萄糖耐量、肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖和/或代谢综合征的药物中的应用。
31.基本上如上文所述的新化合物、制备工艺和方法及这类化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药物上可接受的盐，其中R
文档编号A61K31/401GK1713907SQ02820926
公开日2005年12月28日 申请日期2002年10月18日 优先权日2001年10月26日
发明者马科斯·伯林格, 丹尼尔·洪齐格, 豪格·屈内, 伯德·米歇尔·勒夫勒, 拉马肯斯·萨拉布, 汉斯·皮特·韦塞尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司