作为胃泌激素和缩胆囊肽受体配体的苯并三氮杂的制作方法

专利名称：作为胃泌激素和缩胆囊肽受体配体的苯并三氮杂的制作方法
本申请要求U.K.专利申请号为0127262.4和0219051.0的优先权，其全部内容通过参考并入本申请。
本发明涉及胃泌激素和缩胆囊肽(CCK)受体的配体。(该受体以前被称为CCKB/胃泌激素受体，目前被称为CCK2受体)。本发明还涉及制备该配体的方法，以及该方法中用到的中间体化合物。本发明进一步涉及含有所述配体的药物组合物，以及制备这类药物组合物的方法。
胃泌激素和缩胆囊肽是存在于胃肠道组织和中枢神经系统的结构上相关的神经肽(Mutt V.，胃肠激素，Glass G.B.J.编辑，莱文出版社，纽约，第169页；Nisson G.，同上，第127页)。
胃泌激素是刺激胃酸分泌的三种基本刺激物之一。已发现胃泌激素的几种形式包括34-，17-和14-氨基酸型，其最小活性片断为C-端四肽(TrpMetAspPhe-NH2)，据文献报道该片断具有完全药理活性(Tracy H.J.和Gregory R.A.，自然(伦敦)，1964，204，935)。很多研究致力于合成这种四肽类似物(以及N-保护的衍生物Boc-TrpMetAspPhe-NH2)，试图阐述结构和活性之间的关系。
天然缩胆囊肽是一种33个氨基酸的肽(CCK-33)，其C-端的5个氨基酸与胃泌激素的相同。CCK-33的C-端八肽(CCK-8)也发现有天然存在。
据报道缩胆囊肽在调节食欲方面发挥重要作用。它们刺激肠蠕动、胆囊收缩、胰腺酶分泌，而且对胰腺具有营养作用。他们还能抑制胃排空，并对中枢神经系统产生多种影响。
能与缩胆囊肽和/或胃泌激素受体结合的化合物很重要，因为它们具有作为上述天然肽的拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的潜在药物应用。这些化合物在本发明中称为配体。本发明中使用术语“配体”意指拮抗剂、部分或完全激动剂、或反向激动剂。通常，术语“配体”指拮抗剂。
许多胃泌激素配体适合多种治疗应用，包括通过减少胃酸分泌和/或改善下部食道括约肌受损伤后的运动活性预防胃泌激素-相关性疾病，包括胃肠溃疡、消化不良、反流性食管炎(胃食管反流性疾病(GERD)，包括侵蚀性和非侵蚀性)，佐林格-埃利森综合症，巴特雷食管(Barrett′s oesophagus)(末梢食管的专门肠转化)，ECL细胞增生，反弹性过量分泌(抗分泌治疗停止后)，多发于萎缩性胃炎伴随(恶性贫血)或不伴随维生素B12缺乏患者的ECL-衍生的胃息肉，窦G细胞增生，和其他期望降低胃泌激素活性或降低酸分泌的疾病。该激素还显示对细胞具有营养作用，因此其拮抗剂预期在治疗癌症特别是胃肠道癌症更特别在胃、食管和结肠-直肠区的癌症方面有用。还可以用于治疗其他器官，例如胰腺、肺(小细胞肺癌)和甲状腺(甲状腺髓质瘤)中发现的肿瘤。
其它可能的应用是增强鸦片剂(例如吗啡)的镇痛作用。而且，据称脑中缩胆囊肽受体(称为CCK2受体)的配体具有抗焦虑作用。
已知的CCK2受体的拮抗剂是L-365，260(M.G. Bock等，医药化学杂志，1989，32，13-16)，其具有苯并二氮杂(benzodiazepine)基本结构。在本发明下面描述的大鼠胃中的化验表明，L-365，260与CCK2受体的亲合力为PkB＝7.61±0.12(S.B.Kalindjian等，医药化学杂志，1994，37，3671-3)。
最近，研究发现了另一种CCK2的有效拮抗剂，苯并二氮杂，YF476(A.Nishida等，药理学和实验治疗杂志，1994，269，725-731)。在大鼠皮质膜中，YF476与CCK2受体的亲合力为pKi＝10.17±0.03。

L-365，260和YF476在结构上密切相关。两个化合物都是1，4-苯并二氮杂。1，4-苯并二氮杂的三位碳是一个手性中心。在两种情况下，最理想的化合物都是在该手性中心为R-构型。实际上，发现具有胃泌激素拮抗剂活性的所有1，4-苯并二氮杂在二氮杂环上都有一个手性中心，并且发现一种构型比另一种构型表现更好的胃泌激素受体拮抗活性。
已知1，4-苯并二氮杂胃泌激素配体的单一对映异构体的条件不易满足。在这种情况下，从非手性前体合成单一对映异构体成本高并且步骤相对复杂。通常需要，例如，或者分离步骤，由于一种对映异构体被抛弃而一般效率低下，或者在合成过程中应用通常较昂贵的手性助剂，同时伴随化学步骤的增加。因为这些原因，在七元环上没有立体中心的药物候选物将比手性候选物具有明显的优势。
US5,091,381描述了一种苯并三氮杂(benzotriazepine)，据称其与周围的苯并二氮杂受体结合。
EP-A-0645378描述了一类二环化合物，其抑制角鲨烯合成酶。
本发明的目的在于提供有效地和选择性地胃泌激素和CCK受体配体。本发明的进一步目的在于提供7-元环上不具有手性中心因而能够通过直接合成方法制备的胃泌激素和CCK受体配体。
按照本发明，提供式(I)表示的化合物 其中W为N或N+-O-；R1和R5独立为H，C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，甲酰氧基，甲酰氨基，(C1至C6烷基)氨基磺酰基，二(C1至C6烷基)氨基磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基；或R1和R5一起形成亚甲基二氧基；R2为H或任选地取代的C1至C18烃基，其中高至三个C原子可以任选地被N、O和/或S原子取代；R3为-(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9；m为0，1，2，3或4；p为0，1或2；X为一个键，-CR15＝CR16-，-C＝C-，C(O)NH，NHC(O)，C(O)NMe，NMeC(O)，C(O)O，NHC(O)NH，NHC(O)O，OC(O)NH，NH，O，CO，SO2，SO2NH，C(O)NHNH， 或 R9为H；C1至C6烷基；或苯基，萘基，吡啶基，苯并咪唑基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢化异喹啉基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，吲哚基，异氮杂茚基或2-吡啶酮基(pyridonyl)，所有任选地被独立地选自-L-Q的1、2或3基团取代其中L为一个键，或式-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w的基团，其中v和w独立为0，1，2或3，且Y为一个键，-CR15＝CR16-，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，异噁唑酮基(isoxazolonyl)，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基或哒嗪基；以及Q为H，(C1至C6烷基)氧基，[N-Z](C1至C6烷基)氧基(C1至C6烷基)氨基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，羧基(C1至C6烯基)，[N-Z]羧基(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)氧基，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，氨基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，C5至C8环烷基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基(C1至C6烷基)氨基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基羰基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，羧基(C1至C6烷基)亚磺酰基，四唑基，[N-Z]四唑基氨基，氰基，脒基，脒硫基，SO3H，甲酰氧基，甲酰氨基，C3至C8环烷基，(C1至C6烷基)氨磺酰基，二(C1至C6烷基)氨磺酰基，(C1至C6烷基)羰基氨基磺酰基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基，羧基(C1至C6烷基)羰基氨基，四唑基(C1至C6烷基)硫基，[N-Z]四唑基(C1至C6烷基)氨基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噻二唑基，5-氧代-1，2-二氢[1，2，4]三唑基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基(C1至C6烷基)氨基，或下式的基团 或 其中P为O，S或NR19；Z为H，C1至C6烷基，t-丁氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基或苄基；R4为任选地取代的C1至C18烃基，其中高至三个C原子可以任选地被N、O和/或S原子取代R11，R12，R13，R14，R15，R17，R18和R19独立为H或C1至C3烷基；以及R16为H，C1至C3烷基，或乙酰氨基；或其药物可接受的盐；用于治疗胃泌激素相关性疾病的药物的制备。
优选地，W为N。
典型的胃泌激素相关性疾病是胃肠溃疡，消化不良，反流性食管炎(胃食管反流性疾病(GERD)，侵蚀性和非侵蚀性)，佐林格-埃利森综合症，巴特雷食管(末梢食管的专门肠转化)，ECL细胞增生，反弹性过量分泌(抗分泌治疗停止后)，ECL-衍生的胃息肉，胃肠道癌症，具体来说是胃、食管、和结肠-直肠区的癌症，以及其他器官例如胰腺、肺(小细胞肺癌)和甲状腺(甲状腺髓质瘤)中发现的肿瘤，和焦虑。本发明的胃泌激素配体还提供增强鸦片剂诱导的镇痛作用。
另外，本发明提供式(IIa)表示的化合物 其中W为N或N+-O-；
R1和R5独立为H，C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，甲酰氧基，甲酰氨基，(C1至C6烷基)氨基磺酰基，二(C1至C6烷基)氨基磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基；或R1和R5一起形成亚甲基二氧基；R2为-(CH2)s-C(O)-(CH2)t-R8s为0，1，2或3；t为0，1，2或3；R8选自H，OH，C1至C12烷基，(C1至C12烷基)氧基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下述的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)；R3为-(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9；m为0，1，2，3或4(优选1或2)；p为0，1或2；X为一个键，-CR15＝CR16-，-C＝C-，C(O)NH，NHC(O)，C(O)NMe，NMeC(O)，C(O)O，NHC(O)NH，NHC(O)O，OC(O)NH，NH，O，CO，SO2，SO2NH，C(O)NHNH， 或 R9为H；C1至C6烷基；或苯基，萘基，吡啶基，苯并咪唑基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢化异喹啉基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，吲哚基，异氮杂茚基或2-吡啶酮基，所有任选地被1、2或3个独立地选自-L-Q的基团取代其中L为一个键，或式-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w的基团，其中v和w独立为0，1，2或3，且Y为一个键，-CR15＝CR16-，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，异噁唑酮基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基或哒嗪基；以及Q为H，(C1至C6烷基)氧基，[N-Z](C1至C6烷基)氧基(C1至C6烷基)氨基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，羧基(C1至C6烯基)，[N-Z]羧基(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)氧基，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，氨基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，C5至C8环烷基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基(C1至C6烷基)氨基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基羰基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，羧基(C1至C6烷基)亚磺酰基，四唑基，[N-Z]四唑基氨基，氰基，脒基，脒硫基，SO3H，甲酰氧基，甲酰氨基，C3至C8环烷基，(C1至C6烷基)氨磺酰基，二(C1至C6烷基)氨磺酰基，(C1至C6烷基)羰基氨基磺酰基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基，羧基(C1至C6烷基)羰基氨基，四唑基(C1至C6烷基)硫基，[N-Z]四唑基(C1至C6烷基)氨基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噻二唑基，5-氧代-1，2-二氢[1，2，4]三唑基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基(C1至C6烷基)氨基，或下式的基团 或 其中P为O，S或NR19；Z为H，C1至C6烷基，t-丁氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基或苄基；R4为任选地取代的C1至C18烃基，其中高至三个C原子可以任选地被N、O和/或S原子取代R11，R12，R13，R14，R15，R17，R18和R19独立为H或C1至C3烷基；以及R16为H，C1至C3烷基，或乙酰氨基；或其药物可接受的盐；
条件是当R4为苯基时，R2不是CH2CO2H或C(O)CH3。
另外，本发明提供式(IIb)表示的化合物 其中W为N或N+-O-；R1和R5独立为H，C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，甲酰氧基，甲酰氨基，(C1至C6烷基)氨基磺酰基，二(C1至C6烷基)氨基磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基；或R1和R5一起形成亚甲基二氧基；R2为H或任选地取代的C1至C18烃基，其中高至三个C原子可以任选地被N、O和/或S原子取代R3为-(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9；m为0，1，2，3或4(优选1或2)；p为0，1或2；X为一个键，-CR15＝CR16-，-C＝C-，C(O)NH，NHC(O)，C(O)NMe，NMeC(O)，C(O)O，NHC(O)NH，NHC(O)O，OC(O)NH，NH，O，CO，SO2，SO2NH，C(O)NHNH， 或 R9为H；C1至C6烷基；或苯基，萘基，吡啶基，苯并咪唑基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢化异喹啉基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，吲哚基，异氮杂茚基或2-吡啶酮基，所有任选地被1、2或3个独立地选自-L-Q的基团取代其中L为一个键，或式-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w的基团，其中v和w独立为0，1，2或3，且Y为一个键，-CR15＝CR16-，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，异噁唑酮基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基或哒嗪基；以及Q为H，(C1至C6烷基)氧基，[N-Z](C1至C6烷基)氧基(C1至C6烷基)氨基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，羧基(C1至C6烯基)，[N-Z]羧基(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)氧基，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，氨基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，C5至C8环烷基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基(C1至C6烷基)氨基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基羰基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，羧基(C1至C6烷基)亚磺酰基，四唑基，[N-Z]四唑基氨基，氰基，脒基，脒硫基，SO3H，甲酰氧基，甲酰氨基，C3至C8环烷基，(C1至C6烷基)氨磺酰基，二(C1至C6烷基)氨磺酰基，(C1至C6烷基)羰基氨基磺酰基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基，羧基(C1至C6烷基)羰基氨基，四唑基(C1至C6烷基)硫基，[N-Z]四唑基(C1至C6烷基)氨基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噻二唑基，5-氧代-1，2-二氢[1，2，4]三唑基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基(C1至C6烷基)氨基，或下式的基团 或 其中P为O，S或NR19；Z为H，C1至C6烷基，t-丁氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基或苄基；R4为式-(CH2)q-T-R10，其中q为0，1，2或3；T为一个键，O，S，NH或N(C1至C6烷基)；以及R10为C1至C12烷基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有任选地被1、2或3个独立地选自下述的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，(C1至C6烷基)氧基，C3至C8环烷基，(C3至C8环烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)；R11，R12，R13，R14，R15，R17，R18和R19独立为H或C1至C3烷基；以及R16为H，C1至C3烷基，或乙酰氨基；或其药物可接受的盐；条件是当q为0且T为一个键时，R10不是苯基或取代的苯基。
优选地，R1和R5都为氢。但是，如前所述，可以理解该苯并稠合环系统可以在苯环上具有一个或两个取代基。取代基具有改变胃泌激素受体上化合物活性的精确的空间效应和/或电子效应。然而，苯环上的某些现有或其他取代基对本发明化合物的整体药理活性并不重要。
优选地，在式(IIa)或(IIb)的化合物中，W为N。
优选地，在式(I)或(IIb)化合物中，R2为式-(CH2)s-C(R6R7)n-(CH2)t-R8其中R6和R7独立地选自H，C1至C6烷基或OH；或R6和R7一起表示＝O基；n为0或1；s为0，1，2或3；t为0，1，2或3；以及R8选自H，C1至C12烷基，(C1至C12烷基)氧基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下组的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)；按照本发明的化合物的优选为其中R2为式-(CH2)C(O)R8其中R8为支链C3至C12烷基(如叔-丁基，仲-丁基，异丙基，异丁基或异戊酰基)；或R8为C3至C12环烷基(如环戊基，环己基，环庚基或金刚烷基)苯基，吡啶基，吡咯烷基或哌啶基(所有任选地被1、2或3个C1-6烷基取代)。
优选地，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18和R19都为氢。
按照本发明的化合物的优选为其中R3为式-(CH2)-X-R9其中X为C(O)NH或NHC(O)，更优选X为C(O)NH。
优选地，R9为被下列基团取代的苯基羧基，羧基(C1至C6烷基)，四唑基，四唑基-N-(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，(C1至C6烷基)氨基，或5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基；或R9为N-[羧基(C1至C6烷基)]二氢吲哚基或N-[羧基(C1至C6烷基)]吲哚基。
当R9为取代的苯基时，取代基优选在苯基的3-位。
优选地，在按照式(I)或(IIa)的化合物中，R4为式-(CH2)q-T-R10其中q为0，1，2或3；T为一个键，O，S，NH或N(C1至C6烷基)；以及R10为C1至C12烷基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下组的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，C3至C8环烷基，(C3至C8环烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)。
更优选地，在按照式(I)或(IIa)的化合物中，R4选自C1-12烷基(如叔-丁基，仲-丁基，异丙基，异丁基或异戊酰基)，C3-12环烷基(如环戊基，环己基，环庚基或金刚烷基)，吡啶基或苯基(所有任选地被1、2或3个选自下面的基团取代OMe，NMe2，CF3，Me，F，Cl，Br或I)。
在本发明的所有化合物中，优选q为0且T为一个键。更优选R4为C3-12环烷基，更加优选R4为环己基。
本发明的某些化合物存在多种区位异构体(regioisomeric)，对映异构体，互变异构体，非对映异构体形式。可以理解本发明包括彼此分离的区位异构体，对映异构体，互变异构体，非对映异构体，以及混合物。
其中W为N的本发明化合物可以通过反应路线1所示的代表性步骤制备。
反应路线1
酮(III)与NH2NHR3’(其中R3’代表R3或其适当前体)反应，形成腙(IV)。然后用双功能羰基试剂使腙(IV)环化，形成苯并三氮杂酮(benzotriazepinone)(V)。双功能羰基试剂对于本领域技术人员是已知的，包括，例如，羰基二咪唑(CDI)、三光气、光气或溴化氰。标准条件下烷基化，然后修饰R3’得到所需的苯并三氮杂酮(VII)。
其中W为N+-O-的化合物可以通过氧化试剂例如MCPBA直接处理化合物VII，或处理化合物VI的适当保护的衍生物制备。化合物VI的这种衍生物在脱保护后产生所需的N-氧化物。
作为R3适当前体的R3’基团依赖于R3的特定性质。例如当R3为-(CH2)mC(O)NH-(CH2)p-R9时，适当的R3’基团应该是-(CH2)mCO2(C1-6烷基)。在这种情况下，经酯水解，然后通过简单的酰胺偶联反应，即可容易地得到必需的R3基团。本领域技术人员根据R3基团的性质，就会知道其它适当的R3’基团。
烷基化通过，例如，在碱存在下用卤代烷取代实现。烷基化的方法对于本领域技术人员是显而易见的。
因此，本发明还提供了一种制备式(I)，式(IIa)或式(IIb)化合物的方法。
本发明上述合成的重大优点在于，合成过程中在苯并三氮杂酮环系统中产生非手性中心。
本发明还包括衍生化合物(“药物前体”)，其进入体内后降解产生式(IIa)或(IIb)化合物。药物前体一般(但不总是)在目标受体上比它们降解产生的化合物效能低。如果所需化合物的化学或物理性质使其难于给药或给药效果低下，则制成药物前体非常有用。例如，所需化合物难溶，那么它将难于通过粘膜上皮细胞，或者它将产生不理想的较短血浆半衰期。关于药物前体的深层讨论可参见Stella，V.J.等，″药物前体″，药物传输系统，1985，pp.112-176，和药物，1985，29，pp.455-473。
本发明的药理活性化合物的药物前体通常是具有酯化或酰胺化的酸基团的式(II)化合物。这类酯化的酸基团包括-COORa形式的基团，其中Ra为C1至C5的烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，或下式之一的取代基 或
酰胺化的酸基团包括式-CONRbRc基团，其中Rb为H，C1至C5的烷基，苯基，取代的苯基，苄基，或取代的苄基，并且Rc为-OH或Rb所述基团之一。
具有氨基的式(II)化合物用酮或醛例如甲醛衍生，形成曼尼希碱。它在水溶液中将发生一级动力学水解。
本发明的另一方面涉及含有基本上如本发明上文所述的式(II)化合物和药物可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明再一方面涉及制备含有基本上如本发明上文所述的式(II)化合物的药物组合物的方法，包括将所述化合物与药物可接受的稀释剂或载体混合。
本发明的酸或碱化合物的药物可接受的盐可以通过常规方法制备，例如使游离碱或酸与至少一种化学计量所需成盐酸或碱反应。
本发明的酸性化合物的药物可接受的盐包括，与无机阳离子例如钠、钾、钙、镁、锌或铵形成的盐，以及与有机碱形成的盐。适当的有机碱包括N-甲基-D-葡糖胺，精氨酸，N，N’-双苄基乙撑二胺，二油胺(diolamine)，油胺(olamine)，普鲁卡因和三羟甲基氨基甲烷。
本发明碱性化合物的药物可接受的盐包括，与有机或无机酸形成的盐。适当的阴离子包括乙酸根，己二酸根，苯磺酸盐，溴化物，右旋樟脑磺酸根，氯化物，柠檬酸根，乙二磺酸盐，红霉素(estolate)，延胡索酸根，葡萄糖酸盐，葡糖酸根，葡糖醛酸根，马尿酸根，盐酸强力霉素(hyclate)，氢溴酸根，盐酸根，碘化物，羟乙磺酸根，乳酸根，乳糖酸根，马来酸根，甲磺酸根，甲基溴化物，甲基硫酸根，萘磺酸根，硝酸根，油酸根，双羟萘酸根，磷酸根，聚半乳糖醛酸根，硬脂酸根，琥珀酸根，硫酸根，磺基水杨酸根，丹宁酸根，酒石酸根，对苯二酸根，甲苯磺酸根和三乙基碘。
预期本发明的化合物可以口服给药或肠胃外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药以及吸入。
对于口服给药，本发明的化合物通常以片剂或胶囊或水溶液或混悬液的形式提供。
口服应用的片剂可以包括活性成分与药物可接受的赋形剂混合，如惰性稀释剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，以及防腐剂。适当的惰性稀释剂碳酸钠和碳酸钙，磷酸钠和磷酸钙以及乳糖。玉米淀粉和海藻酸为适当的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在润滑剂，通常为硬脂酸镁，硬脂酸和滑石。如果需要，片剂可以用诸如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延缓胃肠道的吸收。
口服应用的胶囊可以包括其中活性成分与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊和其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊。
对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用，本发明的化合物以无菌水溶液或混悬液提供，缓冲至适当的pH和等张性。适合的水性载体包括林格(Ringer)溶液和等张氯化钠。按照本发明的水性混悬液可以包括混悬剂如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，以及润湿剂如卵磷脂。水性混悬液的适当的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和正丙酯。
可以通过常规方法确定本发明化合物的有效剂量。对于任何特定患者所需的特定剂量水平取决于很多因素，包括被治疗的病症的严重程度，给药路线和患者的体重。但是，一般认为每日剂量(无论是单剂量给药还是多剂量给药)在每日0.001至5000mg，更通常在每日1至1000mg，最通常在每日10至200mg。以单位体重表示剂量，认为典型的剂量在0.01μg/kg和50mg/kg之间，尤其在10μg/kg和10mg/kg之间，例如在100μg/kg和2mg/kg之间。
本发明的另一方面提供了一种含有式(I)化合物和质子泵抑制剂的药物组合物。含有CCK2/胃泌激素拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物在国际专利申请WO93/12817中有所描述，其通过参考并入本文。
本发明的一方面，所述质子泵抑制剂是奥美拉唑，其为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；BY308；SK & F95601，其为2-[[(3-氯-4-吗啉代-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-(IH)-苯并咪唑；SK & 96067，其为3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基喹啉；5-三氟甲基-2-[4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基-甲基]-硫基-[IH]-苯并咪唑；或其药用盐。
这些质子泵抑制剂在US4,472,409和4,255,431中公开并要求保护。这些专利通过参考并入本发明。
本发明的另一方面，所述质子泵抑制剂为达克普隆，其为2-{[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基}-1H-苯并咪唑；
泮托拉唑，其为5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑；吡帕拉唑；雷贝拉唑，其为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑；{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基}亚磺酰胺；(Z)-5-甲基-2-[2-(1-萘基)乙烯基]-4-哌啶并吡啶HCl；2-(4-环己氧基-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-萘基)-1-丙醇；2-氰基-3-(乙硫基)-3-(甲硫基)-2-丙烯酸甲酯；2-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-1H-苯并咪唑钠；2-{[(4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑；2-{[(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑；2-{[(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑；2-甲基-8-(苯基甲氧基)-咪唑并(1，2-A)-吡啶-3-乙腈；2-((2-二甲基氨基苄基)亚磺酰基)-苯并咪唑；4-(N-烯丙基-N-甲基氨基)-1-乙基-8-[(5-氟-6-甲氧基-2-苯并咪唑基)亚磺酰基甲基]-1-乙基1，2，3，4-四氢喹诺酮；2-{[(2-二甲基氨基苯基)甲基]亚磺酰基}-4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑；2-[(2-(2-吡啶基)苯基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；2-[(2-氨基-4-甲基苄基)亚磺酰基]-5-甲氧基苯并[d]咪唑；4(2-甲基吡咯-3-基)-2-胍基异噻唑；4-{4-[3-(咪唑)丙氧基]苯基}-2苯基噻唑；(E)-2-{2-[4-(3-(二丙基氨基)丁氧基)苯基]-乙烯基}苯并噁唑；(E)-2-{2-[4-(3-(二丙基氨基)丙氧基)苯基]乙烯基}-苯并噻唑；苯胺，2-{[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]甲基}-4-甲基-；短小酸杆菌素(Pumilacidin)A；2，3-二氢-2-甲氧基羰基氨基-1，2-苯并异噻唑-3-酮；2-(2-乙基氨基苯基甲基亚磺酰基)-5，6-二甲氧基苯并咪唑；2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并(1，2-a)吡啶-3-乙腈；
3-氨基-2-甲基-8-苯基甲氧基咪唑并(1，2-a)-吡嗪盐酸盐；2-{[(3-氯-4-吗啉代-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基}-5-甲氧基-(1H)-苯并咪唑(benzinidazole)；3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉；2-二氢化茚基2-(2-吡啶基)-2-硫代氨基甲酰基乙酸酯盐酸盐；2，3-二氢-2-(2-吡啶基)-噻唑并(3，2-a)-苯并咪唑；3-氰基甲基-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)-(1，2-a)咪唑并吡啶；L-肌肽锌；或其药物可接受的盐。
雷贝拉唑在美国专利5,045,552中有描述。达克普隆在美国专利4,628,098中有描述。泮托拉唑在美国专利4,758,579中有描述。这些专利在本文引用作为参考。
优选地，质子泵抑制剂选自(RS)-雷贝拉唑，(RS)-奥美拉唑，达克普隆，泮托拉唑，(R)-奥美拉唑，(S)-奥美拉唑，吡帕拉唑，(R)-雷贝拉唑，(S)-雷贝拉唑，或其碱性盐。所述碱性盐例如可以是锂、钠、钾、钙、或镁盐。
包括式(I)化合物和质子泵抑制剂的本发明的组合物可以如上所述给药。优选地，在这些组合物中每种活性成分的剂量会等于或小于所述活性成分单独治疗所允许的或指示的剂量。
在本发明的另一个方面，提供了一种包含式(I)化合物和质子泵抑制剂的试剂盒。该试剂盒用作对于患有胃肠道疾病的患者在治疗中同时、分次或连续施用的组合制剂。
在本发明的另一个方面，提供了一种制备含有基本上如本发明此前所描述的式(I)化合物和质子泵抑制剂的药物组合物的方法，包括将所述化合物和所述质子泵抑制剂与药物可接受载体或稀释剂混合。
本文使用的术语″烃基″是指由碳和氢组成的单价基团。因此，烃基包括烷基，烯基和炔基(包括直链和支链的形式)，环烷基(包括多环烷基如双环辛基和金刚烷基)，环烯基和芳基，以及上述的组合，如烷基环烷基，烷基多环烷基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，环烷基芳基和环烯基芳基。
提及烃基的碳原子被N，O或S原子置换，是指
被 代替或-CH2-被-O-或-S-代替。
提及任选取代的烃基，烃基任选地被1、2或3个独立地选自-L-Q的基团取代其中L为一个键，或式-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w的基团，其中v和w独立为0，1，2或3，且Y为一个键，-CR15＝CR16-，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，异噁唑酮基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基或哒嗪基；Q为H，(C1至C6烷基)氧基，[N-Z](C1至C6烷基)氧基(C1至C6烷基)氨基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，羧基(C1至C6烯基)，[N-Z]羧基(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)氧基，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，氨基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，C5至C8环烷基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基(C1至C6烷基)氨基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基羰基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，羧基(C1至C6烷基)亚磺酰基，四唑基，[N-Z]四唑基氨基，氰基，脒基，脒硫基，SO3H，甲酰氧基，甲酰氨基，C3至C8环烷基，(C1至C6烷基)氨磺酰基，二(C1至C6烷基)氨磺酰基，(C1至C6烷基)羰基氨基磺酰基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基，羧基(C1至C6烷基)羰基氨基，四唑基(C1至C6烷基)硫基，[N-Z]四唑基(C1至C6烷基)氨基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噻二唑基，5-氧代-1，2-二氢[1，2，4]三唑基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基(C1至C6烷基)氨基，或下式的基团 或 其中P为O，S或NR19；Z为H，C1至C6烷基，t-丁氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基或苄基。
本文使用的术语″烷基″是指直链和支链两种形式。并且，该烷基链可以含有重键。因此，术语″烷基″也包扩烯基和炔基。同样地，术语″环烷基″也包扩环烯基。优选地，本文使用的烷基和环烷基不含有重键。当优选为烯基时，指定为烯基。但是，对烯基的特定提及，不能被认为是对上述烷基定义的任何限定。
提及二烷基[例如二(C1至C6烷基)氨基]，理解这两种烷基可以是相同的或不同的。
为简化的目的，通常用于指单价基团的术语(如″烷基″或″苯基″)在本文中也指二价基团，其通过相应的单价基团丢失一个氢原子而形成。根据上下文可以清楚该术语是指单价基团或二价基团。例如，当L为-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w-，清楚Y必须是二价基团。因此，当Y被限定为噻唑基时，例如其是指具有下式结构的的二价基团 这里作为该实例，二价桥联基团从环状部分形成，连接键可以是在任何适当的环原子位上，服从化合价的常规规则。因此，通过进一步的实例，在Y定义中的术语吡咯基包括所有下列基团 本文使用的术语″卤素″或″卤原子″是指任何的氟、氯、溴或碘。但是，最常用地，本发明的化合物中的卤素取代基为氯和氟取代基。基团如卤代(C1至C6烷基)包括一-、二-或三-卤代取代的C1至C6烷基。并且，卤代取代可以在烷基链的任何位置。
词头[N-Z]是指在下列化合物或取代基名称中的氨基的可能的取代。例如，[N-Z]烷基氨基是指下列形式
类似地，[N-Z]四唑基氨基，其中Z为C1至C6烷基包括基团如四唑基[N-甲基]氨基和四唑基[N-乙基]氨基。当然，当Z为H时，不存在取代。
如果有任何疑问，命名为5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基的基团具有下式结构 以及包含互变异构体形式。
通过下列实施例进一步举例说明本发明。
实验所有反应除非另有说明，均在干燥氩气氛下进行。使用商业可获得的二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。如果反应中使用苯胺，必要的未反应苯胺通过色谱或通过与过量异氰酸甲酯聚苯乙烯HL树脂(200-400目，2mmol/g)在DCM中搅拌去除(R.J.Booth等，美国化学学会会志，(1997)，119，4882)。用报道的溶剂系统在Merck硅胶60(40-63μm)上完成快速柱色谱。1H NMR光谱在BrukerDRX-300装置上以300MHz记录并且记录相对于内标的化学位移。通过报道的方法制备(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮(M.S.Chambers等，生物有机药物化学简讯，(1993)，3，1919)，通过该方法的改进方法制备(2-氨基-苯基)-环戊基-甲酮和1-(2-氨基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮。通过报道的方法制备2-溴-1-环戊基-乙酮和2-溴-1-环己基-乙酮(M.Gaudry，A.Marquet，有机合成，(1976)，55，24)，通过该方法的改进方法制备2-溴-1-环丙基-乙酮。通过报道的方法制备2-溴-1-(1-甲基-环戊基)-乙酮(T.S.Sorensen，美国化学学会会志，(1969)，91，6398)。取代的苯胺通过商业获得，或者通过首次提及时、或多步反应中制备时指出的文献报道的方法从所示起始材料用标准化学转化方法合成。
实施例1.3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯步骤a.{N′-[(2-氨基-苯基)-环己基-亚甲基]-肼基}-乙酸乙酯将(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮(20.3g，0.1mol)，肼基乙酸乙酯盐酸盐(23.25g，0.15mol)和吡啶(12.1ml，0.15mol)的混合物在EtOH(400ml)中回流加热72h。冷却后，未反应的肼基乙酸乙酯盐酸盐从溶液中结晶，并通过过滤除去。蒸馏滤液，残留物在饱和碳酸氢钠(250ml)和EtOAc(250ml)中分配。有机相用盐水(250ml)洗涤，通过硫酸镁干燥，然后减压蒸馏溶剂。残留物通过快速色谱(EtOAc-己烷(1∶4))纯化，得到淡黄色泡沫状{N’-[(2-氨基-苯基)-环己基-亚甲基]-肼基}-乙酸乙酯(21.2g，71％)和未反应的(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮(2.40g)。1H NMR(CDCl3)7.17(1H，dt)，6.98(1H，dd)，6.80(1H，dt)，6.73(1H，dd)，5.32(1H，t)，4.16(2H，m)，3.95(2H，br s)，3.89(2H，m)，2.37(1H，m)，1.80(1H，m)，1.75-1.61(4H，m)，1.33-1.19(8H，m)。
步骤b.(5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯在0℃下，向步骤a的产物(23.39g，77.0mmol)和三乙胺(26.8ml，0.19mol)的DCM(300ml)溶液中，在1h内滴加三光气(11.4g，39mmol)的DCM(100ml)溶液。室温下搅拌反应混合液1h，用水(300ml)、饱和碳酸氢钠(300ml)和盐水(300ml)洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤和减压蒸馏溶剂。粗产物从Et2O-己烷(1∶3)中重结晶，得到主产物，(5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(15.8g，62％)，其为黄色固体。浓缩母液，从EtOAc-己烷(1∶9)中重结晶残留物，产生淡黄色固体状副产物(1-氯羰基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(2.1g，7.0％)。
主产物(5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯。1HNMR(CDCl3)7.35(2H，m)，7.12(1H，t)，6.85(2H，m)，4.32(2H，s)，4.18(2H，m)，2.68(1H，m)，1.81-1.68(5H，m)，1.49-1.22(8H，m)。
副产物(1-氯羰基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)7.65-7.49(4H，m)，4.61-4.35(2H，m)，4.15(2H，m)，2.86(1H，m)，2.00-1.22(10H，m)，1.18(3H，t)。
步骤c.[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯向冰冷却的步骤b的主产物(3.29g，10.0mml)在DMF(30ml)中的溶液中分批加入氢化钠(60％分散于矿物油中，480mg，12.0mmol)。室温下搅拌混合液30min，然后加入1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮(1.60ml，12.0mmol)。室温下搅拌反应混合液2h，用水(200ml)稀释，用EtOAc(30ml×3)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和减压蒸馏溶剂。残留物通过快速色谱(EtOAc-DCM(1∶9))纯化，得到黄色泡沫状产物(3.59g，84％)。1H NMR(CDCl3)7.37(2H，m)，7.17(1H，dt)，6.93(1H，d)，4.66(2H，s)，4.35(1H，m)，4.13(3H，m)，2.74(1H，m)，1.90-1.70(6H，m)，1.31-1.16(16H，m)。
步骤d.[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸将步骤c的产物(3.57g，8.20mmol)和1.0M NaOH(8.70ml，8.70mmol)在EtOH(30ml)中的溶液在室温下搅拌16h。减压蒸馏EtOH，残留物用水(30ml)稀释，用1N HCl酸化到pH3。混合液用DCM(30ml×2)萃取，合并的萃取物通过硫酸镁干燥，过滤和减压蒸馏溶剂，得到淡黄色泡沫状产物(3.10g，95％)。1H NMR(CDCl3)11.00(1H，br s)，7.45(2H，m)，7.25(1H，m)，6.97(1H，dd)，4.68(2H，m)，4.25(1H，d)，3.90(1H，d)，2.80(1H，m)，2.08-1.61(6H，m)，1.44-1.18(13H，m)。
步骤e.
向步骤d的产物(1.60g，4.00mmol)和3-氨基-苯甲酸甲酯(600mg，4.00mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(810mg，6.00mmol)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(50mg，0.40mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.15g，6.00mmol)。将溶液在室温下静置16h，用水(100ml)稀释，反应混合液用EtOAc(50ml×2)萃取。合并的萃取物用5％硫酸氢钾(60ml)、饱和碳酸氢钠(60ml)和盐水(60ml)洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤和减压蒸馏溶剂。残留物用Et2O研制，得到灰白色固体状题述化合物(1.51g，71％)。1H NMR(CDCl3)8.49(1H，s)，7.92(1H，m)，7.84(1H，t)，7.74(1H，dt)，7.48(2H，m)，7.39-7.27(2H，m)，7.03(1H，d)，4.77(1H，d)，4.60(1H，d)，4.25(2H，s)，3.91(3H，s)，2.80(1H，m)，2.05-1.73(6H，m)，1.34-1.17(13H，m)。实际值C67.56，H6.83，N，10.36％；C30H36N4O5理论值C67.56，H6.81，N10.52％。
实施例2.3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
向3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)(1.33g，2.49mmol)在THF-H2O(2∶1/45ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(318mg，7.58mmol)，室温下搅拌混合液16h。减压蒸馏THF，水溶液用水(50ml)稀释，用1N HCl酸化到pH3。反应混合液用DCM(30ml×2)萃取，合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤和减压蒸馏溶剂，得到灰白色固体状产物(1.28g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)12.89(1H，br s)，9.99(1H，s)，8.16(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.60-7.36(4H，m)，7.26-7.15(2H，m)，4.78(2H，d)，4.30(1H，d)，3.98(1H，d)，2.87(1H，m)，1.80-1.50(6H，m)，1.34-1.13(13H，m)。该化合物进一步表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C60.39，H7.31，N，9.78％；C29H34N4O5·C7H17NO5理论值C60.57，H7.20，N9.81％。
实施例3.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-甲基氨基-苯基)-乙酰胺.
步骤a.(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯加热回流3-硝基苯基异氰酸酯(14.44g，88.0mmol)在叔-丁醇(80ml)中的溶液2h。冷却后蒸馏溶剂，残留物在高度真空下干燥，用Et2O彻底洗涤，得到黄色固体状产物(19.96g，95％)。1H NMR(CDCl3)8.30(1H，s)，7.88(1H，d)，7.71(1H，d)，7.45(1H，t)，6.68(1H，br s)，1.55(9H，s)。
步骤b.甲基-(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯向冰冷却的步骤a的产物(3.57g，15.0mmol)在DMF(30ml)中的溶液中分批加入氢化钠(60％分散于矿物油中，720mg，18.0mmol)。室温下搅拌1h后，反应混合液用冰浴冷却，加入碘甲烷(1.4ml，22.5mmol)。室温下搅拌反应混合液2h，加入水(150ml)，用EtOAc(50ml×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸馏溶剂。残留物通过快速色谱(EtOAc-DCM(1∶9))纯化，得到黄色泡沫状产物(3.34g，88％)。1HNMR(CDCl3)8.16(1h，t)，8.00(1H，m)，7.63(1H，m)，7.48(1H，t)，3.34(3H，s)，1.49(9H，s)。
步骤c.(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁酯.
将装有步骤b的产物(3.30g，13.1mmol)，10％碳载钯(300mg)和THF-MeOH(1∶1/50ml)的圆底烧瓶抽真空，然后用氢气冲洗三次。将混合液在氢气氛下剧烈搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤除去结晶，蒸馏滤液，得到白色固体状产物(2.90g，99％)。1HNMR(CDCl3)7.10(1H，t)，6.62(2H，m)，6.50(1H，m)，3.66(2H，br s)，3.22(3H，s)，1.46(9H，s)。
步骤d.
除了用(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)代替步骤e中的3-氨基-苯甲酸甲酯以外，按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，获得(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯。1H NMR(CDCl3)8.29(1H，s)，7.44(3H，m)，7.29-7.11(4H，m)，7.03-6.94(2H，m)，4.67(2H，m)，4.23(2H，m)，3.23(3H，s)，2.79(1H，m)，2.05-1.52(6H，m)，1.45(9H，s)，1.37-1.23(13H，m)。
步骤e.
在室温下搅拌步骤d的产物(270mg，0.45mmol)在三氟乙酸(3ml)中的溶液1h，减压蒸馏三氟乙酸，残留物在饱和碳酸氢钠(20ml)和EtOAc(20ml)中分配。分离有机相，通过硫酸镁干燥。过滤并蒸馏溶剂得到粗产物，其经快速柱色谱(EtOAc-DCM(1∶9))纯化，得到无色泡沫状题述化合物(154mg，68％)。1H NMR(CDCl3)8.07(1H，s)，7.48(2H，m)，7.27(1H，dt)，7.04(2H，m)，6.91(1H，t)，6.46(1H，dd)，6.31(1H，dd)，4.68(2H，m)，4.35(1H，d)，4.13(1H，d)，3.72(1H，br s)，2.80(4H，m)，2.05-1.72(6H，m)，1.27(13H，m)。实际值C68.77，H7.64，N13.69％；C29H37N5O3理论值C69.16，H7.40，N13.91％。
实施例4.2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-甲基氨基-苯基)-乙酰胺.
步骤a.
除了在步骤a中用2-氨基-二苯甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，用制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法的步骤a-d，获得[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸。1H NMR(CDCl3)7.61(2H，dd)，7.49-7.42(4H，m)，7.17(2H，m)，7.05(1H，d)，4.76(2H，br m)，4.28(2H，br d)，1.25(9H，s)。
步骤b.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例4，步骤a)和(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例3，步骤e的方法，用获得的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.01(1H，s)，7.63(2H，m)，7.55(1H，m)，7.42(3H，m)，7.25(2H，m)，7.14(1H，d)，7.00(1H，t)，6.90(1H，t)，6.40(1H，dd)，6.29(1H，dd)，4.76(2H，m)，4.52(1H，d)，4.34(1H，d)，3.25(1H，br s)，2.77(3H，s)，1.26(9H，s)。实际值C68.44，H6.46，N13.80％；C29H31N5O3·0.6H2O理论值C68.41，H6.39，N13.76％。
实施例5.2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-(3-甲基氨基-苯基)-乙酰胺.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法中的步骤a-d制备[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)吡啶-2-基-甲酮(G.Semple等Synth.Commun.，(1996)，26，721)代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮。1HNMR(DMSO-d6)12.50(1H，br s)，8.57(1H，m)，7.94(2H，m)，7.50(2H，m)，7.16(3H，m)，4.78(2H，s)，4.25(2H，br s)，1.15(9H，s)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例5，步骤a)和(3-氨基-苯基)-甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例3，步骤e的方法，用获得的产物代替(3-{3-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.62(1H，d)，8.10(1H，d)，8.00(1H，br s)，7.79(1H，dt)，7.55(1H，m)，7.29(3H，m)，7.13(1H，d)，7.01(1H，t)，6.92(1H，t)，6.48(1H，dd)，6.30(1H，dd)，4.68(2H，br d)，4.45(2H，br d)，2.80(1H，br s)，2.78(3H，s)，1.27(9H，s)。实际值C67.18，H6.28，N16.63％；C28H30N6O3理论值C67.45，H6.06，N16.86％。
实施例6.N-(3-甲基氨基-苯基)-2-[2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法的步骤a-d得到[2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)-吡啶-2-基-甲酮代替(2-氨基-苯基)环己基-甲酮和步骤c中用2-溴-1-吡咯烷-1-基-乙酮(从吡咯烷和溴乙酰基溴化物制备)代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用[2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例6，步骤a)和(3-氨基-苯基)-甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例3步骤e的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.61(1H，d)，8.07(2H，m)，7.77(1H，dt)，7.54(2H，m)，7.36-7.24(3H，m)，6.98(1H，t)，6.88(1H，s)，6.48(1H，d)，6.28(1H，d)，4.53-4.34(4H，br m)，3.52-3.20(5H，br m)，2.75(3H，s)，1.97(2H，m)，1.87(2H，m)。实际值C65.44，H6.00，N18.79％；C28H29N7O3理论值C65.74，H5.71，N19.17％。
实施例7.N-(3-甲基氨基-苯基)-2-[2-氧代-1-(2-氧代-2-o-甲苯基-乙基)-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中的使用的方法的步骤a-d得到[2-氧代-1-(2-氧代-2-o-甲苯基-乙基)-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)吡啶-2-基-甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基甲酮，和步骤c中用2-溴-1-o-甲苯基-乙酮(H.Shinagawa等Bioorg Med.Chem.，(1997)，5，601)代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用[2-氧代-1-(2-氧代-2-o-甲苯基-乙基)-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例7，步骤a)和(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例3步骤e的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.64(1H，d)，8.08(1H，d)，8.03(1H，s)，7.79(1H，dt)，7.59(2H，m)，7.39-7.26(5H，m)，7.19(2H，m)，7.01(1H，t)，6.90(1H，s)，6.47(1H，dd)，6.30(1H，dd)，4.98(2H，s)，4.45(2H，br m)，3.30(1H，br s)，2.76(3H，s)，2.47(3H，s)。实际值C69.63，H5.45，N15.59％；C31H28N6O3理论值C69.91，H5.30，N15.78％。
实施例8.1-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基甲基]-3-(3-甲基氨基-苯基)-脲.
步骤a.(3-{3-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基甲基]-脲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯向冰冷却的[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例5，步骤a)(390mg，1.00mmol)和三乙胺(180μl，1.30mmol)在丙酮(3ml)的溶液中加入氯甲酸乙酯(120μl，1.30mmol)。搅拌混合物20min，并加入叠氮化钠(100mg，1.50mmol)的水(3ml)溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后倒入PhCH3-H2O(1∶1/20ml)。分离有机相，通过硫酸镁干燥，过滤并加热回流滤液1小时。冷却至室温后，减压蒸馏溶剂。将残渣溶解于DCM(5ml)中，加入(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)(220mg，1.00mmol)。在室温下搅拌1小时，用DCM(15ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤并蒸馏溶剂得到粗产物，将其通过快速柱色谱(EtOAc-DCM(1∶1))纯化，得到产物无色泡沫状(166mg，27％)。1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)，8.05(1H，d)，7.85(1H，d)，7.67(1H，t)，7.39(1H，m)，7.25(2H，m)，7.13-7.05(4H，m)，6.95(1H，d)，6.84(1H，d)，6.18(1H，br t)，5.04(1H，br s)，4.86(1H，br s)，4.65(1H，br s)，4.32(1H，br s)，3.15(3H，s)，1.49(9H，s)，1.18(9H，s)。
步骤b.按照实施例3，步骤e的方法，通过用(3-{3-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基甲基]-脲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例8，步骤a)代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.56(1H，d)，8.00(1H，d)，7.71(1H，dt)，7.43(1H，m)，7.30-7.15(4H，m)，7.02(2H，m)，6.72(1H，t)，6.52(1H，dd)，6.29(1H，dd)，6.09(1H，br t)，4.97(2H，br d)，4.70(1H，br s)，4.44(1H，br s)，3.90(1H，br s)，2.76(3H，s)，1.23(9H，s)。实际值C65.55，H6.27，N19.00％；C28H31N3O3理论值C65.48，H6.08，N19.09％。
实施例9.3-{2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸步骤a.按照制备[5-环己基-3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法的步骤a-d，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)-环戊基-甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，得到[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸。1HNMR(DMSO-d6)12.30(1H，br s)，7.51-7.10(4H，m)，4.77(2H，s)，4.05(2H，m)，3.39(1H，m)，1.74-1.56(8H，m)，1.12(9H，s)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例9，步骤a)用于代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，然后，按照实施例2的方法，将得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.89(1H，br s)，9.98(1H，s)，8.16(1H，s)，7.71-7.14(7H，m)，4.79(2H，m)，4.22(1H，m)，4.00(1H，m)，3.42(1H，m)，1.75-1.54(8H，m)，1.32-1.19(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.08，H7.45，N9.60％；C28H32N4O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C57.13，H7.26，N9.52％。
实施例10.2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例9，步骤a)和5-(3-氨基-苯基)-四唑-2-基甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，获得2，2-二甲基-丙酸5-(3-{2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-四唑-2-基甲酯。1H NMR(CDCl3)8.00(1H，s)，7.55-7.44(3H，m)，7.27-7.22(3H，m)，7.00(2H，m)，6.29(2H，s)，4.75(1H，d)，4.65(1H，d)，4.25(1H，m)，4.11(1H，m)，3.29(1H，m)，2.00-1.30(8H，m)，1.26-1.19(18H，m)。
步骤b.将2，2-二甲基-丙酸5-(3-{2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-四唑-2-基甲酯(实施例10，步骤a)(120mg，0.22mmol)在室温下在饱合的甲醇氨水溶液(10ml)中搅拌过夜。在真空下浓缩后，将残渣溶解于水-MeOH(10∶1/22ml)中，通过加入5％硫酸氢钾溶液酸化至pH3。通过过滤反应混合物并真空干燥，分离出淡粉色固体状题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.61(1H，s)，7.50-7.44(3H，m)，7.31-7.24(2H，m)，7.14(1H，m)，6.97(2H，m)，4.95(1H，d)，4.65(1H，d)，4.17(2H，m)，3.30(1H，m)，1.80-1.58(8H，m)，1.15(9H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C54.46，H7.13，N16.28％；C28H32N8O3·C7H17NO5·2.5H2O理论值C54.67，H7.07，N16.39％。
实施例11.2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-甲基氨基苯基)-乙酰胺.
按照用于制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例9，步骤a)和(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例3，步骤e的方法将得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。该产物被鉴定为盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)9.89(1H，br s)，7.84-7.40(6H，m)，7.20(1H，m)，6.66(1H，m)，4.78(2H，m)，3.98(1H，m)，3.68(1H，m)，3.35(1H，m)，2.73(3H，s)，1.85-1.33(8H，m)，1.13(9H，s)。
实施例12.3-{2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-5-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
步骤a.应用制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的步骤a-d，除了在步骤a中用1-(2-氨基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，得到[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-5-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸。1HNMR(CDCl3)7.47-7.39(2H，m)，7.24(1H，m)，6.98(1H，d)，4.60(2H，br m)，4.10(2H，br m)，2.60(2H，br m)，1.93(1H，m)，1.25(9H，s)，0.95(6H，br m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-5-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例12，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.0(1H，br)，10.01(1H，s)，8.17(1H，t)，7.70(1H，d)，7.60-7.49(3H，m)，7.38(1H，t)，7.24(1H，t)，7.13(1H，d)，4.74(2H，br m)，4.35(1H，br m)，4.02(1H，br m)，2.85(1H，br m)，2.35(1H，br m)，1.74(1H，m)，1.15(9H，s)，0.85(6H，br m)，该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.58，H7.55，N9.54％；C27H32N4O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C56.42，H7.38，N9.68％。
实施例13.2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-5-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-甲基氨基苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-5-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例11，步骤a)和(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例3，步骤e的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。该产物被鉴定为盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)10.03(1H，br s)，7.56-7.46(3H，m)，7.28-7.20(3H，m)，7.13(1H，d)，6.89(1H，d)，4.73(2H，brs)，4.10(2H，br)，3.85(1H，br m)，2.78(3H，s)，2.30(1H，br m)，1.74(1H，m)，1.15(9H，s)，0.86(6H，br m)。实际值C61.02，H7.35，N13.18％；C27H35N5O3·H2O·HCl理论值C60.95，H7.20，N13.16％。
实施例14.3-{2-[5-环己基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用碘甲烷代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)12.90(1H，br s)，10.03(1H，s)，8.16(1H，s)，7.69(1H，d)，7.60-7.50(3H，m)，7.38(1H，t)，7.31-7.22(2H，m)，4.20(2H，br d)，3.14(3H，s)，2.85(1H，m)，1.64-1.04(10H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.92，H7.12，N，10.58％；C24H26N4O4·C7H21NO5·1.4H2O理论值C56.82，H7.05，N10.69％。
实施例15.3-{2-[5-环己基-2-氧代-1-(2-氧代-2-o-甲苯基-乙基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用2-溴-1-o-甲苯基-乙酮代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.00(1H，br s)，9.98(1H，s)，8.15(1H，s)，7.77(1HY，d)，7.70(1H，dd)，7.60-7.51(3H，m)，7.39(2H，m)，7.26(4H，m)，5.06(2H，m)，4.32(1H，d)，3.98(1H，d)，2.85(1H，m)，2.29(3H，s)，1.65-1.54(6H，m)，1.36-1.14(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C60.58，H6.86，N，8.86％；C32H32N4O5·C7H17NO5·1.4H2O理论值C60.45，H6.76，N9.04％。
实施例16.3-{2-[5-环己基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用1-溴-3-甲基-丁烷代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.00(1H，br s)，9.99(1H，s)，8.14(1H，s)，7.68(1H，dd)，7.56(3H，m)，7.40(2H，m)，7.27(1H，d)，4.33(1H，d)，3.98(2H，m)，3.60(1H，m)，2.85(1H，m)，1.65-1.06(13H，m)，0.77(6H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C59.05，H7.81，N，10.02％；C28H34N4O4·C7H17NO5·1.3H2O理论值C59.23，H7.62，N9.87％。
实施例17.3-{2-[1-(2-金刚烷基-1-基-2-氧代-乙基)-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用1-金刚烷-1-基-2-溴-乙酮代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)，8.04(1H，d)，7.84(1H，s)，7.80(1H，d)，7.52-7.23(4H，m)，7.03(1H，d)，4.75(1H，d)，4.59(1H，d)，4.26(2H，m)，2.80(1H，m)，2.07-1.70(21H，m)，1.27(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C60.07，H7.58，N，8.37％；C35H40N4O5·C7H17NO5·2.7H2O理论值C60.05，H7.48，N8.34％。
实施例18.3-{2-[5-环己基-1-(2-乙氧基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用溴乙基-乙基醚代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.45(1H，s)，7.97(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.63(1H，t)，7.57(1H，dt)，7.48(1H，d)，7.37(3H，m)，4.44(1H，d)，4.34(1H，m)，4.16(1H，d)，3.75(1H，m)，3.55(2H，m)，3.38(2H，m)，2.81(1H，m)，2.02-1.67(6H，m)，1.28(4H，m)，1.08(3H，t)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.72，H7.46，N，9.69％；C27H32N4O5·C7H17NO5·1.8H2O理论值C56.72，H7.36，N9.73％。
实施例19.3-{2-[5-环己基-2-氧代-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用2-溴甲基-四氢-吡喃代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.45(1H，d)，7.98(1H，d)，7.79(1H，d)，7.64-7.54(2H，m)，7.49-7.33(3H，m)，7.25(1H，m)，4.47-4.12(3H，m)，3.80(1H，m)，3.55-3.30(2H，m)，3.23(1H，m)，2.82(1H，m)，2.05-1.20(16H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.71，H7.53，N，9.14％；C29H34N4O5·C7H17NO5·2.1H2O理论值C57.54，H7.40，N9.32％。
实施例20.3-{2-[5-环己基-2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用2-溴-1-吡咯烷-1-基-乙酮代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.59(1H，s)，8.02(1H，d)，7.85(1H，s)，7.75(1H，d)，7.48(2H，m)，7.33(3H，m)，4.50(1H，d)，4.35(1H，d)，4.80(2H，s)，3.53(4H，m)，2.78(1H，m)，2.05-1.70(10H，m)，1.26(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.43，H7.30，N，10.86％；C29H33N5O5·C7H17NO5·2.3H2O理论值C56.34，H7.16，N10.95％。
实施例21.3-{2-[5-环己基-2-氧代-1-(2-氧代-丙基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
步骤a.[5-环己基-2-氧代-1-(2-氧代-丙基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯。向(5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤b的主产物)(300mg，1.00mmol)在MeCN(5ml)的溶液中，加入K2CO3(166mg，1.20mmol)，KI(20mg)和1-氯-丙-2-酮(90ul，1.10mmol)。加热回流反应混合物48小时，然后加入1-氯-丙-2-酮(180μl，2.20mmol)，继续加热16小时。过滤反应混合物，并蒸馏滤液。残留物在饱和碳酸氢钠(30ml)和EtOAc(30ml)中分配。干燥有机相(硫酸镁)，过滤，并蒸馏溶剂。通过快速柱色谱(EtOAc-DCM(1∶19))纯化粗产物，得到无色泡沫状产物(297mg，77％).1H NMR(CDCl3)7.40(2H，m)，7.19(1H，t)，6.98(1H，d)，4.50-4.11(6H，m)，2.73(1H，m)，2.19(3H，s)，1.98-1.60(6H，m)，1.26(7H，m)。
步骤b.应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤d中用[5-环己基-2-氧代-1-(2-氧代-丙基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]乙酸乙酯(实施例21，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.55(1H，s)，7.99(1H，d)，7.81(2H，m)，7.54-7.31(4H，m)，7.09(1H，d)，4.66(1H，d)，4.43(1H，d)，4.27(2H，m)，2.82(1H，m)，2.21(3H，s)，2.07-1.73(6H，m)，1.24(4H，m).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C54.51，H7.23，N，9.88％；C26H28N4O5·C7H17NO5·2.9H2O理论值C54.72，H7.07，N9.67％。
实施例22.3-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸.
步骤a.应用在制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的步骤a-d，除了在步骤c中用2-溴环戊基-乙酮代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸。1H NMR(CDCl3)11.00(1H，br s)，7.45(2H，m)，7.25(1H，m)，7.01(1H，d)，4.56(2H，d)，4.23和3.95(2H，2xd)，2.97(1H，m)，2.81(1H，m)，2.03-1.58(13H，m)，1.30(5H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)，8.02(1H，dd)，7.85(1H，s)，7.81(1H，d)，7.49(2H，m)，7.41(1H，t)，7.32(1H，t)，7.08(1H，d)，4.69(1H，d)，4.46(1H，d)，4.27(2H，m)，2.96(1H，m)，2.81(1H，m)，2.05-1.61(13H，m)，1.29(5H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.44，H7.42，N，9.18％；C30H34N4O5·C7H17NO5·1.9H2O理论值C58.43，H7.27，N9.21％。
实施例23.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用2，2-二甲基-丙酸5-(3-氨基-苯基)-四唑-2-基甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例10，步骤b的方法，用得到的产物代替2，2-二甲基-丙酸5-(3-{2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基氨基}-苯基)-四唑-2-基甲酯(实施例10，步骤a)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.86(1H，s)，8.18(1H，m)，7.79(1H，m)，7.46-7.24(6H，m)，6.97(1H，m)，4.73(1H，d)，4.63(1H，d)，4.27(1H，d)，4.22(1H，d)，2.77(1H，m)，1.97-1.68(6H，m)，1.24-1.1(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.36，H7.36，N，16.01％；C29H34N8O3·C7H17NO5·2.5H2O理论值C55.23，H7.21，N16.10％。
实施例24.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-m-甲苯基-乙酰胺按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用m-甲苯胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.19(1H，s)，7.48(2H，m)，7.46(2H，m)，7.28(2H，m)，7.15(1H，d)，6.87(1H，m)，4.72(1H，d)，4.65(1H，d)，4.28(1H，d)，4.20(1H，d)，2.80(1H，m)，2.30(3H，s)，1.76-1.70(6H，m)，1.29-1.19(13H，m)。实际值C70.23，H7.63，N11.09％；C29H36N4O3·0.5H2O理论值C69.99，H7.49，N11.26％。
实施例25.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-苯基-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用苯胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.20(1H，s)，7.48-7.41(5H，m)，7.38-7.27(2H，m)，7.03(2H，m)，4.70(1H，d)，4.64(1H，d)，4.32(1H，d)，4.18(1H，d)，2.78(1H，m)，2.00-1.53(6H，m)，1.32-1.23(13H，m)。实际值C69.45，H7.37，N11.39％；C28H34N4O3·0.5H2O理论值C69.54，H7.29，N11.58％。
实施例26.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用N-(3-氨基-苯基)-甲磺酰胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.51(1H，s)，7.61(1H，s)，7.45(2H，m)，7.29(2H，m)，7.06(4H，m)，4.75(1H，d)，4.62(1H，d)，4.26(2H，m)，2.98(3H，s)，2.79(1H，m)，2.00-1.50(6H，m)，1.32-1.23(13H，m)。实际值C56.14，H6.86，N10.97％；C29H37N5O5S·3.0H2O理论值C56.02，H6.97，N11.26％。
实施例27.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂3-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-吡咯烷-1-基-苯基胺(从3-硝基-苯胺两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.01(1H，s)，7.49(2H，m)，7.24(1H，m)，7.04(2H，m)，6.72(1H，s)，6.51(1H，d)，6.26(1H，d)，4.69(2H，m)，4.42(1H，d)，4.12(1H，d)，3.25(4H，m)，2.77(1H，m)，2.00-1.69(10H，m)，1.28-1.21(13H，m)。该化合物进一步被表征为盐酸盐。实际值C57.06，H6.38，N10.59％；C32H41N5O9·3.0HCl理论值C56.82，H6.26，N10.36％。
实施例28.4-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用4-氨基-苯甲酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.57(1H，s)，7.98(2H，d)，7.50(4H，m)，7.24(1H，m)，7.03(1H，d)，4.69(1H，d)，4.59(1H，d)，4.22(2H，m)，3.89(3H，s)，2.79(1H，m)，2.00-1.69(6H，m)，1.28-1.21(13H，m)。实际值C66.21，H6.98，N10.42％；C30H36N4O5·3.0H2O理论值C66.52，H6.88，N10.34％。
实施例29.(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.28(1H，s)，7.48(2H，m)，7.34-7.22(4H，m)，7.00(2H，m)，4.72(1H，d)，4.64(1H，d)，4.28(1H，d)，4.15(1H，d)，3.48(2H，s)，2.70(1H，m)，1.79-1.36(6H，m)，1.22-1.05(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.04，H7.73，N9.14％；C30H36N4O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C58.18，H，7.52，N9.17％。
实施例30.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用m-茴香胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.22(1H，m)，7.45-7.30(2H，m)，7.27(1H，m)，7.20-7.12(2H，m)，7.03(1H，d)，6.84(1H，d)，6.63(1H，d)，4.73(1H，d)，4.64(1H，d)，4.28(1H，d).4.19(1H，d)，3.79(3H，s)，2.80(1H，m)，1.76-1.55(6H，m)，1.36-1.24(13H，m)。实际值C68.01，H7.48，N11.01；C29H36N4O4·0.5H2O理论值C67.81，H，7.26，N10.91％。
实施例31.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-p-甲苯基-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用p-甲苯胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.11(1H，s)，7.47(2H，m)，7.29-7.25(2H，m)，7.08-7.00(4H，m)，4.71(1H，d)，4.64(1H，d)，4.32(1H，d)，4.16(1H，d)，2.77(1H，m)，2.29(3H，s)，1.86-1.53(6H，m)，1.33-1.21(13H，m)。实际值C71.49，H7.54，N11.25；C29H36N4O3理论值C71.28，H，7.43，N11.47％。
实施例32.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢3-H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用p-茴香胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.11(1H，m)，7.47(2H，m)，7.32-7.24(3H，m)，7.01(1H，d)，6.82(2H，m)，4.74(1H，d)，4.60(1H，d)，4.31(1H，d)，4.16(1H，d)，3.77(3H，s)，2.78(1H，m)，2.03-1.71(6H，m)，1.36-1.13(13H，m)。实际值C67.74，H7.53，N10.67；C29H36N4O4·0.5H2O理论值C67.81，H，7.26，N10.91％。
实施例33.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂3-基]-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用m-N，N-二甲基氨基苯胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.08(1H，s)，7.50(2H，m)，7.28(1H，m)，7.10(2H，m)，6.88(1H，m)，6.64(1H，m)，6.45(1H，m)，4.69(1H，d)，4.67(1H，d)，43.6(1H，d)，4.14(1H，d)，2.95(6H，m)，2.74(1H，m)，2.00-1.71(6H，m)，1.36-1.17(13H，m)。该化合物进一步被表征为盐酸盐。实际值C61.26，H7.58，N11.82；C30H39N5O3·HCl·2.0H2O理论值C61.05，H，7.51，N11.86％。
实施例34.(6-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(6-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酸甲酯(从6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.40(1H，br s)，9.38(1H，s)，7.53(2H，m)，7.18(2H，m)，6.86(1H，d)，6.65(1H，d)，6.54(1H，s)，4.78(2H，m)，4.25(1H，d)，3.90(1H，d)，3.78(2H，s)，3.46(2H，m)，2.84(3H，m)，1.86-1.55(6H，m)，1.25-1.17(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.11，H7.64，N9.87；C32H39N5O5·C7H17NO5·3.5H2O理论值C56.30，H，7.63，N10.10％。
实施例35.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用4-氟苯胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.31(1H，s)，7.48-7.28(5H，m)，6.96(3H，m)，4.75(1H，d)，4.55(1H，d)，4.21(2H，m)，2.74(1H，m)，1.90-1.65(6H，m)，1.34-1.15(13H，m)。实际值C66.98，H7.09，N10.88；C28H33FN4O3·0.5H2O理论值C67.04，H，6.82，N11.16％。
实施例36.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-{4-[甲基-(2H-四唑-5-基)-氨基]-苯基}-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用2，2-二甲基-丙酸5-[(3-氨基-苯基)-甲基-氨基]-四唑-2-基甲酯(J.L.Castro等，医药化学杂志(1996)，39，842)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例10，步骤b的方法，用得到的产物代替2，2-二甲基-丙酸5-(3-{2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-四唑-2-基甲酯(实施例10，步骤a)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.84(1H，s)，7.55-7.05(8H，m)，4.78(2H，m)，3.96(1H，m)，3.55(1H，m)，3.39(3H，s)，2.86(1H，m)，1.85-1.65(6H，m)，1.33-1.10(13H，m).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.86，H7.31，N18.31；C30H37N9O3·C7H17NO5理论值C57.94，H，7.10，N18.26％。
实施例37.N-(3-氰基-苯基)-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-氨基苄腈代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.76(1H，s)，7.83(2H，m)，7.50-7.29(5H，m)，7.02(1H，m)，4.81(1H，d)，4.48(1H，d)，4.28(1H，d)，4.14(1H，d)，2.79(1H，m)，1.91-1.65(6H，m)，1.36-1.17(13H，m)。实际值C66.32，H6.89，N13.39；C29H33N5O3·1.5H2O理论值C66.14，H，6.89，N13.29％。
实施例38.(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基硫烷基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(S.Hagishita等，生物有机医药化学，(1997)，5，1433)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例1，步骤d的方法，用得到的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.60(1H，brs)，9.81(1H，s)，7.50(3H，m)，7.27-7.21(4H，m)，6.97(1H，m)，4.78(2H，m)，4.27(1H，d)，3.96(1H，d)，3.72(2H，s)，2.86(1H，m)，1.83-1.65(6H，m)，1.29-1.17(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C54.50，H7.36，N8.44；C30H36N4O5S·C7H17NO5·3.0H2O理论值C54.59，H，7.30，N8.60％。
实施例39.5-{2-(5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酰氨基}-间苯二酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用5-氨基-间苯二酸二甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)10.19(1H，s)，8.33(2H，s)，8.13(1H，s)，7.53(1H，d)，7.48(1H，t)，7.23(1H，t)，7.16(1H，d)，4.80(2H，br)，4.30(1H，br)，4.00(1H，br)，2.85(1H，m)，1.90-1.50(6H，m)，1.45-1.13(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C54.69，H7.11，N8.70％；C30H34N4O7·C7H17NO5·3.0H2O理论值C54.74，H7.08，N8.63％。
实施例40.2-[5-环己基1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-甲磺酰氨基羰基-苯基)-乙酰胺.
在室温下，将甲磺酰胺(96mg，1.00mmol)加入到3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸(实施例2)(409mg，0.80mmol)、EDC(207mg，1.08mmol)和DMAP(122mg，1.00mmol)在DCM(20ml)的溶液中。搅拌17小时后，用5％硫酸氢钾(50ml)，盐水(50ml)洗涤混合物，并干燥(硫酸镁)。过滤并蒸馏溶剂得到粗产物，其经快速柱色谱纯化(MeOH-DCM(1∶10)，得到题述化合物，其为白色结晶状固体(392mg，83％)。1H NMR(DMSO-d6)9.99(1H，s)，8.02(1H，s)，7.63-7.36(5H，m)，7.23(1H，t)，7.13(1H，d)，4.73(2H，dd)，4.29和4.25(2H，dx2)，3.24(3H，s)，2.87(1H，m)，1.80-1.48(6H，m)，1.30-1.09(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C53.93，H7.07，N，10.17％；C30H37N5O6S·C7H17NO5·2.0H2O理论值C53.74，H7.07，N10.16％。
实施例41.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-丙基氨基-苯基)-乙酰胺.
步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-苯基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(其制备是应用在制备(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)中使用的方法的步骤b和c，除了在步骤b中用1-溴丙烷代替碘甲烷)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯。
步骤b.在室温下，将4.0M在二噁烷(5ml，20.0mmol)中的HCl加入(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例41，步骤a)(524mg，0.83mmol)的二噁烷(15ml)溶液中。搅拌混合物2小时，期间形成白色沉淀。蒸馏溶剂，用Et2O洗涤得到的固体，通过过滤分离并干燥，得到题述化合物的盐酸盐(430mg，91％)。1HNMR(CDCl3)8.39(1H，s)，7.61-7.27(7H，m)，7.01(1H，d)，4.69(2H，br s)，4.60(1H，d)，4.29(2H，dd)，3.21(2H，br s)，2.80(1H，br s)，2.01-1.45(6H，m)，1.43-1.19(15H，m)，0.95(3H，t)。实际值C63.68，H7.65，N，11.98％；C31H41N5O3·HCl·H2O理论值C63.52，H7.57，N11.95％。
实施例42.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(2-乙氧基-乙基氨基)-苯基]-乙酰胺.
通过应用在制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-苯基)-2-乙氧基乙基-氨基甲酸叔-丁基酯(其制备是应用在制备(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)中使用的方法，除了在步骤b中用2-溴乙基-乙基醚代替碘甲烷)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例41步骤b的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例41，步骤a)进行反应，得到作为盐酸盐的题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.45(1H，s)，7.61(1H，s)，7.56-7.47(2H，m)，7.36(4H，m)，7.03(1H，d)，4.70(2H，dd)，4.26(2H，dd)，3.73(2H，br s)，3.51(4H，m)，2.82(1H，br s)，2.05-1.65(6H，m)，1.30-1.17(16H，m)。实际值C63.90，H7.66，N，11.58％；C32H43N5O4·HCl·0.25H2O理论值C63.77，H7.44，N11.62％。
实施例43.5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-3-(2-氧代-2-m-甲苯基-乙基)-1，3-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-2-酮.
步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐和三乙胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，获得2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)7.86(2H，m)，7.17(1H，m)，6.94(1H，d)，4.70-4.14(3H，m)，4.09(1H，m)，3.68(3H，s)，3.17(3H，s)，2.72(1H，m)，1.93-1.55(6H，m)，1.43-1.22(13H，m)。
步骤b.在-78℃下，将1.0M m-甲苯基氯化镁的THF(0.6ml，0.6mmol)溶液滴加至2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(实施例43，步骤a)(220mg，0.5mmol)的Et2O(10ml)溶液中。使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。浓缩溶剂后，用Et2O萃取反应混合液，用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。快速柱色谱(EtOAc-己烷(1∶4))纯化得到白色固体状题述化合物(36mg，15％)。1H NMR(CDCl3)7.69(2H，m)，7.39-7.31(4H，m)，7.26(1H，m)，6.95(1H，dd)，5.20(1H，m)，4.68(3H，m)，2.79(1H，m)，2.30(3H，s)，1.80-1.62(6H，m)，1.31-1.24(13H，m)。实际值C73.14，H7.82，N8.51；C29H35N3O3理论值C73.54，H7.45，N8.87％。
实施例44.3-{5-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸.
步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-肼基羰基-苯甲酸甲酯(从间苯二酸二甲酯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，制备3-(N′-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基7-基羰基}-苯甲酸甲酯。
步骤b.3-{5-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯。
在室温下，搅拌3-(N-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基}-肼基羰基)-苯甲酸甲酯(实施例44，步骤a)(94mg，0.16mmol)，三苯膦(64mg，0.24mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(75mg，0.49mmol)在CCl4-MeCN(1∶1/2ml)中的溶液5小时。3小时后加入另外量的三苯膦(43mg，0.16mmol)。减压蒸馏溶剂，并通过快速柱色谱(EtOAc-己烷(1∶1))纯化残渣，得到灰白色固体状产物(52mg，57％)。1H NMR(CDCl3)8.62(1H，s)，8.19(2H，m)，7.56(1H，t)，7.39-7.35(2H，m)，7.19(1H，t)，6.97(1H，d)，5.05(1H，br d)，4.85(1H，br d)，4.68(2H，s)，3.96(3H，s)，2.70(1H，m)，1.80-1.60(6H，br)，1.25(13H，m)。
步骤c.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸(实施例2)中使用的方法，除了用3-{5-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1 ，3，4-苯并三氮杂-3-基甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(实施例44，步骤b)代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.69(1H，s)，8.27(2H，m)，7.61(1H，t)，7.42-7.38(2H，m)，7.20(1H，t)，6.98(1H，d)，5.10(1H，br d)，4.90(1H，br d)，4.70(2H，s)，2.73(1H，m)，1.90-1.60(6H，m)，1.30-1.25(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.75，H7.08，N，10.61％；C30H33N5O5·C7H17NO5·2.5H2O理论值C56.69，H7.07，N10.72％。
实施例45.3-({2-[5-环己基-1-(3，3二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯甲酸按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-氨基甲基-苯甲酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.02(1H，d)，7.94(1H，s)，7.51(1H，d)，7.45-7.35(2H，m)，7.21(1H，dd)，7.14(1H，d)，6.93(1H，d)，6.75(1H，br t)，4.66-4.53(3H，m)，4.38-4.19(3H，m)，2.64(1H，brm)，1.88-1.49(6H，m)，1.31-1.20(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.33，H7.64，N8.95％；C30H36N4O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C58.18，H7.52，N9.17％。
实施例46.[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸N′-m-甲苯基-酰肼按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基氨基]-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用间-甲苯基-肼代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.12(1H，d)，7.43-7.41(2H，m)，7.25(1H，t)，7.09(1H，m)，6.99(1H，d)，6.70(1H，d)，6.65-6.31(2H，m)，6.01(1H，d)，4.71(1H，d)，4.63(1H，d)，4.24(2H，s)，2.80(1H，m)，2.29(3H，s)，2.10-1.60(6H，m)，1.35-1.24(13H，m)。实际值C68.00，H7.69，N13.66％；C29H37N5O3·0.5H2O理论值C67.94，H7.47，N13.66％。
实施例47.5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-3-(5-氧代-4-m-甲苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-1，3-二氢-3H-1，3，4，-苯并三氮杂-2-酮.
在室温下搅拌[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸N’-m-甲苯基-酰肼(实施例46)(300mg，0.60mmol)，1，1’-羰基二咪唑(483mg，2.98mmol)和三乙胺(181mg，1.79mmol)的THF(6ml)溶液19小时，然后加热回流6小时。减压蒸馏溶剂，并通过快速柱色谱(EtOAc-己烷(2∶3-7∶3))纯化残渣，得到灰白色固体状题述化合物(83mg，26％)。1H NMR(CDCl3)7.63-7.60(2H，m)，7.41-7.37(2H，m)，7.32(1H，m)，7.20(1H，t)，7.05(1H，d)，6.96(1H，d)，4.75(1H，br d)，4.68(2H，d)，4.55(1H，br d)，2.75(1H，m)，2.38(3H，s)，1.95-1.60(6H，m)，1.35-1.20(13H，m)。实际值C67.93，H6.78，N13.23％；C30H35N5O4理论值C68.03，H6.66，N13.22％。
实施例48.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-(3-羟基甲基-苯基)-乙酰胺.
步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用碳酸3-氨基-苄基酯甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，获得碳酸3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苄基酯甲酯。1H NMR(CDCl3)8.30(1H，s)，7.51-7.39(4H，m)，7.31-7.24(2H，m)，5.11(2H，s)，4.72(1H，d)，4.64(1H，d)，4.23(1H，d)，4.14(1H，d)，3.80(3H，s)，2.89(1H，m)，1.76-1.67(6H，m)，1.29-1.24(13H，m)。
步骤b.将碳酸3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苄基酯甲酯(实施例48，步骤a)溶解于THF-MeOH(1∶1/40ml)中，并加入1％K2CO3溶液(30ml)。室温下搅拌混合液2h。浓缩有机溶剂后，形成沉淀，通过过滤收集沉淀，并真空干燥，得到黄色固体状题述化合物(790mg，89％)。1H NMR(CDCl3)8.31(1H，s)，7.51-7.45(3H，m)，7.31-7.28(3H，m)，7.26-7.10(2H，m)，4.70(1H，d)，4.67(2H，s)，4.64(1H，d)，4.26(1H，d)，4.22(1H，d)，2.89(1H，m)，1.85-1.55(6H，m)，1.30-1.24(13H，m)。实际值C67.70，H7.40，N10.79％；C29H36N4O4·0.5H2O理论值C67.81，H7.26，N10.91％。
实施例49.N-(3-氨甲酰亚氨基(Carbamimidoyl)硫烷基甲基-苯基)-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
步骤a.N-(3-氯甲基-苯基)-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-(3-羟基甲基-苯基)-乙酰胺(实施例48)(750mg，1.49mmol)和三苯膦聚苯乙烯树脂(1.20mmol/g；2.50g，3.00mmol)(P.Hodge，G.Richardson，J.C.S.Chem.Commun.，(1983)，622)在CCl4(30ml)中加热回流3小时。过滤并蒸馏溶剂后，获得淡粉红色固体状产物(220mg，29％)。1H NMR(CDCl3)8.36(1H，s)，7.50-7.28(4H，m)，7.10-7.01(4H，m)，4.75(1H，d)，4.60(1H，d)，4.54(2H，s)，4.25(1H，d)，4.22(1H，d)，2.79(1H，m)，2.05-1.62(6H，m)，1.30-1.22(13H，m)。
步骤b.将N-(3-氯甲基-苯基)-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺(实施例49，步骤a)(52mg，0.10mmol)与硫脲(7.6mg，0.10mmol)和NaI(2mg)在回流的丙酮(10ml)中反应3小时。冷却后，真空下浓缩溶剂，用Et2O(18mg，30％)研制后，得到黄色固体状题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)9.89(1H，br s)，8.99(3H，br s)，7.75-7.46(3H，m)，7.29-7.04(5H，m)，4.77(2H，m)，4.40(2H，m)，4.38(1H，m)，3.93(1H，m)，2.86(1H，m)，1.73-1.64(6H，m)，1.21-1.08(13H，m)。
实施例50.(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯磺酰基)-乙酸乙酯.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(从(3-氨基苯基硫烷基)-乙酸乙酯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例1，步骤d的方法，用得到的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.08(1H，br s)，10.26(1H，s)，8.16(1H，s)，7.77-7.45(5H，m)，7.26-7.15(2H，m)，4.80(2H，m)，4.39(2H，s)，4.38(1H，d)，3.98(1H，d)，2.86(1H，m)，1.65-1.34(6H，m)，1.25-1.13(13H，m).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C53.55，H6.90，N8.48％；C30H36N4O7S·C7H17NO5·2.0H2O理论值C53.67，H6.94，N8.46％。
实施例51.[叔-丁氧基羰基-3-({2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-氨基]-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用[(3-氨基-苯基)-叔-丁氧基羰基-氨基]-乙酸甲酯(从1-异氰酸根合-3-硝基-苯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.60(1H，br s)，9.81(1H，s)，7.52-7.47(3H，m)，7.23-7.17(4H，m)，6.89(1H，d)，4.78(2H，m)，4.25(1H，d)，4.14(2H，s)，3.92(1H，d)，2.86(1H，m)，1.86-1.51(6H，m)，1.36-1.13(22H，m).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.18，H7.90，N9.20％；C35H45N5O7·C7H17NO5·4.0H2O理论值C55.12，H7.71，N9.18％。
实施例52.(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基氨基)-乙酸.
将[叔-丁氧基羰基-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-氨基]-乙酸(实施例51)(137mg，0.21mmol)置于三氟乙酸中在室温下搅拌2h。浓缩后，将得到的胶状物溶解于DCM，用饱和碳酸氢钠洗涤然后用1N HCl洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤，蒸馏溶剂，得到黄色固体状题述化合物(85mg，73％)。1H NMR(DMSO-d6)9.47(1H，s)，7.55-7.27(2H，m)，7.23-7.15(2H，m)，6.97(1H，t)，6.92-6.68(2H，m)，6.25(1H，m)，5.80(2H，br s)，4.78(2H，m)，4.25(1H，d)，3.95(1H，d)，3.72(2H，s)，2.80(1H，m)，1.86-1.51(6H，m)，1.26-1.09(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.66，H7.45，N9.07％；C30H36N4O6·C7H17NO5·1.5H2O理论值C57.65，H7.32，N9.09％。
实施例53.(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯氧基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-苯氧基)-乙酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(DMSO-d6)13.00(1H，br s)，9.75(1H，s)，7.50(2H，m)，7.26-7.13(4H，m)，7.04(1H，d)，6.55(1H，d)，4.78(2H，s)，4.58(2H，s)，4.27(1H，d)，3.97(1H，d)，2.85(1H，m)，1.90-1.20(10H，m)，1.13(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.66，H7.45，N9.07％；C30H36N4O6·C7H17NO5·1.5H2O理论值C57.65，H7.32，N9.09％。
实施例54.3-{2-[5-金刚烷-1-基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用金刚烷-1-基-(2-氨基-苯基)-甲酮(A.Cappelli等，J.Med.Chem.，(1999)，42，1556)代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.0(1H，br s)，9.89(1H，s)，8.14(1H，s)，7.67(1H，m)，7.59(2H，d)，7.42(2H，m)，7.21(2H，m)，4.79(2H，m)，4.29(1H，d)，3.93(1H，d)，2.04-1.66(15H，m)，1.13(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C59.82，H7.66，N8.67％；C33H38N4O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C59.91，H7.41，N8.73％。
实施例55.3-{2-[5-环庚基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)-环庚基-甲酮(按照A.Cappelli等，J Med.Chem.，(1999)，42，1556的方法制备)代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.49(1H，s)，8.04(1H，m)，7.87(1H，m)，7.81(1H，m)，7.50-7.26(4H，m)，7.04(1H，d)，4.78(1H，d)，4.60(1H，d)，4.27(2H，s)，3.00(1H，m)，2.05-1.44(12H，m)，1.25(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.03，H7.58，N8.77％；C30H36N4O5·C7H17NO5·3.5H2O理论值C56.84，H7.61，N8.95％。
实施例56.(3-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)9.20(1H，br s)，8.29(1H，s)，7.46(2H，m)，7.36-7.19(4H，m)，7.06(1H，d)，6.99(1H，d)，4.66(1H，d)，4.46(1H，d)，4.32(1H，d)，4.17(1H，d)，3.58(2H，s)，2.93(1H，m)，2.78(1H，m)，1.99-1.51(13H，m)，1.27(5H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.65，H7.44，N9.06％；C31H36N4O5·C7H17NO5·2.1H2O理论值C58.70，H7.41，N9.01％。
实施例57.2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-(3-甲基氨基苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例3的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.07(1H，s)，7.47(2H，m)，7.27(1H，m)，7.04(2H，m)，6.92(1H，t)，6.44(1H，dd)，6.31(1H，dd)，4.64(1H，d)，4.48(1H，d)，4.36(1H，d)，4.13(1H，d)，3.71(1H，br s)，2.95(1H，m)，2.80(4H，m)，2.05-1.56(13H，m)，1.27(5H，m)。该化合物进一步被表征为盐酸盐。实际值C64.90，H7.02，N12.57％；C30H37N4O3·HCl理论值C65.26，H6.94，N12.68％。
实施例58.(3-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基硫烷基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例1的方法，用得到的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.41(1H，s)，7.45(2H，m)，7.31-7.17(4H，m)，7.08(2H，m)，6.12(1H，br s)，4.66(1H，d)，4.21(1H，d)，4.23(1H，d)，4.19(1H，d)，3.65(2H，s)，2.96(1H，m)，2.79(1H，m)，1.82-1.62(13H，m)，1.29(5H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C52.82，H7.43，N8.12％；C31H36N4O5S·C7H17NO5·5.0H2O理论值C52.95，H7.36，N8.04％。
实施例59.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-[3-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺.
在室温下搅拌[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)(200mg，0.5mmol)、EDC(140mg，0.74mmol)、HOBT(100mg，0.74mmol)和DMAP(20mg)在DMF(10ml)中的溶液2小时。其后加入3-(3-氨基-苯基)-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮三氟乙酸盐(WO93/19063)(170mg，0.58mmol)和三乙胺(120μl，1.00mmol)的DMF(2ml)溶液，并将反应混合物搅拌16小时。用EtOAc(20ml)稀释混合物，用5％KHSO4水溶液、盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤并蒸馏溶剂，得到油，其经快速柱色谱纯化(丙酮-DCM(1∶6))，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.83(1H，s)，7.90(1H，m)，7.53-7.25(7H，m)，7.02(1H，d)，4.76(1H，d)，4.57(1H，d)，4.22(1H，d)，4.20(1H，d)，2.80(1H，m)，1.95-1.55(6H，m)，1.28-1.20(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.99，H7.15，N12.14％；C30H34N6O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C56.26，H7.01，N12.41％。
实施例60.3-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙烯酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-(3-氨基-苯基)-丙烯酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.43(1H，s)，7.75-7.45(5H，m)，7.35-7.23(3H，m)，7.04(1H，d)，6.42(1H，d)，4.76(1H，d)，4.61(1H，d)，4.27(2H，m)，2.79(1H，m)，2.01-1.65(6H，m)，1.28-1.23(13H，m)。实际值C60.70，H7.50，N9.60％；C31H36N4O5·C7H17NO5·0.5H2O理论值C60.49，H7.26，N9.35％。
实施例61.3-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-(3-氨基-苯基)-丙酸甲酯(D.F.Biggs等，J.Med.Chem.(1976)，19，472)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)9.05(1H，br s)，8.35(1H，s)，7.45(2H，m)，7.31-7.18(4H，m)，7.03(1H，d)，6.92(1H，d)，4.73(1H，d)，4.63(1H，d)，4.27(1H，d)，4.20(1H，d)，2.91(2H，m)，2.79(1H，m)，2.63(2H，m)，1.90-1.35(6H，m)，1.29-1.21(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.25，H7.81，N9.02％；C31H38N4O5·C7H17NO5·3.0H2O理论值C57.34，H7.72，N8.80％。
实施例62.N-(3，5-二-羟基甲基-苯基)-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用碳酸3-氨基-5-甲氧基羰氧基甲基-苄基酯甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例48的方法，用得到的产物代替碳酸3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苄基酯甲酯(实施例48，步骤a)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.37(1H，s)，7.47(2H，m)，7.30(3H，m)，7.09(1H，s)，7.02(1H，d)，4.78-4.58(6H，m)，4.23(2H，m)，2.79(1H，m)，2.04-1.44(8H，m)，1.26(13H，m)。实际值C64.88，H7.45，N10.15％；C30H38N4O5·1.2H2O理论值C64.75，H7.32，N10.07％。
实施例63.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用2-氨基吡啶代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.83(1H，s)，8.20-8.14(2H，m)，7.62(1H，t)，7.46-7.40(2H，m)，7.25(1H，m)，6.98-6.93(2H，m)，4.70(1H，d)，4.66(1H，d)，4.30(1H，d)，4.20(1H，m)，2.78(1H，m)，2.03-1.60(6H，m)，1.38-1.22(13H，m).该化合物进一步被表征为盐酸盐。实际值C61.20，H6.90，N13.04％；C27H33N5O3·HCl·H2O理论值C61.18，H6.85，N13.21％。
实施例64.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-氨基吡啶代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.52(1H，brs)，8.36(1H，d)，8.31-8.24(2H，m)，7.48-7.44(2H，m)，7.31-7.22(2H，m)，7.02(1H，d)，4.79(1H，d)，4.56(1H，d)，4.23(2H，s)，2.80(1H，br m)，2.01(1H，br m)，1.87-1.62(5H，m)，1.33-1.23(13H，m)。该化合物进一步被表征为盐酸盐。实际值C60.81，H7.01，N12.93％；C27H33N5O3·HCl·H2O理论值C61.18，H6.85，N13.21％.
实施例65.[乙酰基-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-氨基]-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用[乙酰基-(3-氨基-苯基)-氨基]-乙酸甲酯(从3-硝基苯胺以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.00(1H，br s)，10.01(1H，s)，7.50(4H，m)，7.33(1H，t)，7.23(1H，m)，7.16(1H，d)，7.03(1H，d)，4.79(2H，s)，4.28(1H，d)，4.17(2H，s)，3.96(1H，d)，2.86(1H，m)，2.01(1H，br m)，1.90-1.10(10H，m)，1.76(3H，s)，1.16(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.77，H7.44，N9.81％；C32H39N5O6·C7H17NO5·3.0H2O理论值C55.83，H7.49，N10.02％。
实施例66.N-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-琥珀酰胺酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用N-(3-氨基-苯基)-琥珀酰胺酸甲酯(从3-硝基苯胺以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.00(1H，br s)，9.91(1H，s)，9.75(1H，s)，7.88(1H，s)，7.50(2H，m)，7.25-7.13(5H，m)，4.78(2H，s)，4.25(1H，d)，3.96(1H，d)，2.86(1H，m)，2.48(4H，s)，1.98-1.17(10H，m)，1.13(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.74，H7.69，N9.91％；C32H39N5O6·C7H17NO5·3.0H2O理论值C55.84，-H7.49，N10.02％。
实施例67.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-(1H-四唑-5-基-甲基)-苯胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.61(1H，s)，7.44(4H，m)，7.27(4H，m)，6.98(2H，m)，4.70(2H，q)，4.25(2H，d)，2.80(1H，m)，2.04(1H，br m)，1.84(1H，br d)，1.67(6H，m)，1.28(2H，m)，1.19(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.69，H7.43，N16.08，C30H36N8O3·C7H17NO5·1.9H2O理论值C56.57，H7.43，N16.77％。
实施例68.3-{2-[5-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)中使用的方法，除了用叔-丁基-溴乙酸酯代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)7.40(2H，m)，7.18(1H，dt)，7.10(1H，d)，4.51-4.10(6H，m)，2.72(1H，m)，1.66(6H，m)，1.45(9H，s)，1.23(7H，m)。
步骤b.(5-环己基-3-乙氧基羰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-1-基)-乙酸将(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(实施例68，步骤a)(860mg，1.94mmol)溶解于三氟乙酸(5ml)中，并在室温下搅拌溶液2小时。蒸馏三氟乙酸，将残渣溶解于DCM(20ml)中，并用水(20ml×2)洗涤。分离有机相并通过硫酸镁干燥。过滤并蒸馏溶剂得到产物(630mg，84％)。1HNMR(CDCl3)9.50(1H，br s)，7.43(2H，m)，7.25(1H，m)，7.14(1H，d)，4.40(4H，m)，4.15(2H，m)，2.73(1H，m)，1.75(6H，m)，1.24(7H，m)。
步骤c.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用(5-环己基-3-乙氧基羰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-1-基)-乙酸(实施例68，步骤b)和吗啉代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，得到[5-环己基-1-(2-吗啉-3-基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)7.40(2H，m)，7.18(2H，m)，4.51(2H，br d)，4.26(2H，br d)，4.14(2H，m)，3.69-3.50(8H，m)，2.74(1H，m)，1.74(6H，m)，1.24(7H，m)。
步骤d.应用制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)的方法中的步骤d和e，除了在步骤d中用[5-环己基-1-(2-吗啉-3-基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例68，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.60(1H，s)，8.09(1H，dd)，7.90(1H，t)，7.78(1H，d)，7.52(2H，m)，7.42-7.29(2H，m)，7.20(1H，d)，4.64(1H，d)，4.41(1H，d)，4.26(2H，m)，3.70(6H，br s)，3.50(2H，br s)，2.80(1H，m)，2.05-1.71(6H，m)，1.25(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.33，H7.19，N10.70％；C29H33N5O6·C7H17NO5·2.2H2O理论值C55.22，H7.01，N10.73％。
实施例69.(3-{2-[5-(4-叔-丁基-环己基)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸.
应用制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)-(4-叔-丁基-环己基)-甲酮(从1-溴-4-叔-丁基-环己烷(A.L.J.Beckwith等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，(1983)，661)和2-氨基苄腈制备)代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，和在步骤e中用(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.28(1H，s)，7.50-7.44(2H，m)，7.33-7.21(4H，m)，7.03-6.98(2H，m)，4.76(1H，d)，4.60(1H，d)，4.31(1H，d)，4.17(1H，d)，3.61(2H，s)，2.71(1H，m)，2.11-1.66(5H，m)，1.34-1.24(10H，m)，1.21-1.02(3H，br m)，0.86(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.81，H8.24，N8.49％；C34H44N4O5·C7H17NO5·3.0H2O理论值C58.76，H8.06，N8.36％。
实施例70.(6-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基-吲哚-1-基}-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(6-氨基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(从6-硝基吲哚以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例1的方法，用得到的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.33(1H，s)，7.92(1H，s)，7.45(3H，m)，7.28(1H，m)，7.02(2H，m)，6.58(1H，dd)，6.47(1H，t)，4.84(2H，s)，4.68(2H，m)，4.40(1H，d)，4.18(1H，d)，2.78(1H，m)，2.02-1.15(19H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.25，H7.41，N10.61％；C32H37N5O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C58.38，H7.28，N10.47％。
实施例71.(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苄基硫烷基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-苄基硫烷基)-乙酸甲酯(从3-溴甲基硝基苯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.37(1H，s)，7.51-7.45(2H，m).7.31-7.20(4H，m)，7.01(1H，d)，6.80(1H，br s)，4.79(1H，d)，4.60(1H，d)，4.31(1H，d).4.17(1H，d)，3.78(2H，s)，3.10(2H，s)，2.79(1H，m)，1.99-1.71(6H，m)，1.29-1.19(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C52.84，H7.53，N，8.10％；C31H38N4O5S·C7H17NO5·5.0H2O理论值C52.82，H7.58，N8.10％。
实施例72.2-{5-环己基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}N-(3-甲基氨基-苯基)-乙酰胺.
步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用(5-环己基-3-乙氧基羰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-1-基)-乙酸(实施例68，步骤b)和1-甲基哌嗪代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，得到{5-环己基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)7.40(2H，m)，7.19(2H，m)，4.48(2H，br d)，4.25-4.10(4H，m)，3.59(4H，br m)，2.77(1H，m)，2.60(4H，m)，2.41(3H，s)，1.72(6H，m)，1.24(7H，m)。
步骤b.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法，除了用{5-环己基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸乙酯(实施例72，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到{5-环己基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸。1H NMR(CDCl3)9.30(1H，br s)，7.42(2H，m)，7.21(2H，m)，4.45(2H，br s)，4.08-3.78(6H，br m)，2.92(4H，m)，2.76(1H，m)，2.62(3H，s)，1.98-1.44(6H，m)，1.23(4H，m)。
步骤c.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用{5-环己基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸(实施例72，步骤b)和(3-氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤c)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例3，步骤e的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.12(1H，s)，7.46(2H，m)，7.27(2H，m)，7.03(1H，t)，6.91(1H，t)，6.46(1H，dd)，6.30(1H，dd)，4.52(2H，m)，4.37(1H，d)，4.14(1H，d)，3.62(2H，m)，3.49(2H，m)，2.79(5H，m)，2.40(4H，m)，2.30(3H，s)，2.00-1.75(6H，m)，1.26(4H，m)。该化合物进一步被表征为二盐酸盐。实际值C53.60，H7.08，N，14.50％；C30H39N7O3·2.0HCl·3.0H2O理论值C53.54，H7.05，N14.57％。
实施例73/74按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-氨基-5-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(从3-氨基-5-硝基苯甲酸以四步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，通过色谱分离两种化合物，获得3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-5-甲基氨基-苯甲酸甲酯。
实施例73.3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-5-甲基氨基-苯甲酸.
1H NMR(CDCl3)8.30(1H，s)，7.52-7.46(3H，m)，7.35-7.29(1H，m)，7.05-6.92(3H，m)，4.77(1H，d，17.7)，4.68(1H，d，17.7)，4.36-4.12(2H，m)，2.88-2.76(4H，m)，1.88-1.69(5H，m)，1.31-1.23(14H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.60，H7.65，N10.44％；C30H37N5O5·C7H17NO5·3.5H2O理论值C56.40，H7.55，N10.67％。
实施例74.3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-5-甲基氨基-苯甲酸甲酯.
1H NMR(CDCl3)8.31(1H，s)，7.61-7.41(3H，m)，7.33-7.27(1H，m)，7.04-6.92(3H，m)，4.77-4.61(2H，m)，4.33(1H，d，13.2)，4.19(1H，d，13.2)，3.88(4H，br s)，2.86-2.76(4H，m)，2.05-1.73(5H，m)，1.31-1.19(14H，m)。实际值C65.98，H7.25，N12.20％；C31H39N5O5理论值C66.29，H7.00，N12.47％。
实施例75.2-(3{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基氨基)-丙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用2-[(3-氨基-苯基)-叔-丁氧基羰基-氨基]-丙酸甲酯(从3-硝基N-叔-丁氧基羰基苯胺以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例41，步骤b的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例41，步骤a)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.53(1H，s)，7.50(2H，m)，7.25(2H，m)，6.98(2H，m)，6.73(1H，d)，6.30(1H，d)，5.00(3H，br s)，4.79(2H，s)，4.25(1H，m)，3.91(2H，m)，2.86(1H，m)，2.00-1.00(10H，m)，1.33(3H，d)，1.13(9H，s)。实际值C60.48，H6.77，N11.18％；C31H39N5O5·HCl·H2O理论值C60.43，H6.87，N11.37％。
实施例76.(R)-1-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-吡咯烷-2-羧酸按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(R)-1-(3-氨基-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(从3-硝基-碘代苯和L-脯氨酸以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.40(1H，br s)，9.48(1H，s)，7.50(2H，m)，7.24(2H，m)，7.01(1H，t)，6.78(1H，d)，6.68(1H，s)，6.13(1H，d)，4.78(2H，s)，4.20(1H，d)，4.06(1H，d)，3.90(1H，d)，3.21(2H，m)，2.90(1H，m)，2.20-1.20(14H，m)，1.13(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C60.09，H7.50，N10.41％.C33H41N5O5·C7H17NO5·H2O理论值C59.98，H7.55，N10.49％。
实施例77.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(1H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酰胺按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用4-(3-氨基-苯基)-咪唑-1-羧酸叔-丁基酯(从2-溴-3′-硝基乙酰苯以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例3，步骤e的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.35(1H，s)，7.82(1H，s)，7.68(1H，s)，7.51-7.46(3H，m)，7.33-7.19(5H，m)，7.04(1H，d，8.1)，4.78(1H，d，17.1)，4.66(1H，d，17.1)，4.35(1H，d，16.5)，4.22(1H，d，16.5)，2.80(1H，m)，2.05-1.62(5H，m)，1.31-1.18(14H，m)。实际值C62.46，H7.01，N14.35％；C31H36N6O3·3.0H2O理论值C62.61，H7.12，N14.13％。
实施例78.3-{2-[5-环己基-1(-2-羟基-3，3-二甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-5-甲基氨基-苯甲酸甲酯.
将硼氢化钠(5mg，0.13mmol)加入3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-5-甲基氨基-苯甲酸甲酯(实施例74)(64mg，0.11mmol)在MeOH(2ml)的冰冷却的溶液中。在0-5℃下搅拌反应混合物40分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入饱和的NH4Cl溶液(10ml)，用CHCl3(15ml)萃取产物。干燥有机相(硫酸镁)，过滤并蒸馏滤液，得到题述化合物(60mg，97％)。1HNMR(CDCl3)8.10-8.79(1H，m)，7.55(2H，m)，7.36(2H，m)，7.24(1H，m)，6.95(1H，s)，6.70(1H，m)，4.46(1H，m)，4.29-4.04(2H，m)，3.89(4H，m)，3.82-3.60(1H.m)，3.43-3.23(1H，m)，2.81(4H，m)，2.15-1.66(7H，m)，1.33-1.24(3H，m)，0.97和0.93(9H，sx2)。实际值C63.17，H7.59，N11.85％；C31H41N5O5·1.5H2O理论值C63.03，H7.51，N11.86％。
实施例79.3-{2-[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法步骤a-d，除了在步骤c中用2-溴-环己基-乙酮代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸。1H NMR(CDCl3)7.45(2H，m)，7.23(1H，m)，7.01(1H，d)，4.56(2H，d)，4.25(1H，d)，3.89(1H，d)，2.82(1H，m)，2.47(1H，m)，2.08-1.61(11H，m)，1.46-1.19(9H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例79，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)，8.03(1H，d)，7.82(2H，m)，7.49(2H，m)，7.41(1H，t)，7.32(1H，t)，7.06(1H，d)，4.69(1H，d)，4.47(1H，d)，4.27(2H，m)，2.81(1H，m)2.48(1H，m)，2.05-1.69(11H，m)，1.48-1.23(9H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.41，H7.60，N9.02％；C31H36N4O5·C7H17NO5·2.9H2O理论值C57.59，H7.48，N8.84％。
实施例80.(3-{2-[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例79，步骤a)和(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.27(1H，s)，7.47(2H，m)，7.27(4H，m)，7.04(1H，d)，6.99(1H，d)，4.64(1H，d)，4.46(1H，d)，4.31(1H，d)，4.17(1H，d)，3.60(2H，s)，2.78(1H，m)2.46(1H，m)，2.04-1.66(11H，m)，1.44-1.23(9H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.73，H7.67，N8.65％；C32H38N4O5·C7H17NO5·3.9H2O理论值C56.87，H7.68，N8.50％。
实施例81.(3-{2-[1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-苯基}-乙酸.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法步骤a-d，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)-吡啶-2-基-甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，和在步骤c中用2-溴-1-环戊基-乙酮代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到[1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸和(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.20(1H，br s)，9.99(1H，s)，8.57(1H，d)，7.91(2H，m)，7.43(4H，m)，7.20(4H，m)，6.91(1H，d)，4.66(2H，brs)，4.40(2H，br m)，3.50(2H，s)，3.00(1H，m)，1.75-1.47(8H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.91，H6.61，N10.65％；C30H29N5O5·C7H17NO5·2.5H2O理论值C56.99，H6.59，N10.78％。
实施例82.[3-(2-{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环戊基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酰氨基)-苯基]-乙酸.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法步骤a-d，除了在步骤c中用2-溴-1-(1-甲基-环戊基)-乙酮代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环戊基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸。1HNMR(CDCl3)11.00 91H，br s)，7.45(2H，m)，7.25(1H，m)，6.99(1H，d)，4.67(2H，m)，4.24(1H，d)，3.86(1H，d)，2.83(1H，m)，2.17-1.22(21H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环戊基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸(实施例82，步骤a)和(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基苯甲酸甲酯，随后按照实施例2的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.27(1H，s)，7.46(2H，m)，7.35-7.20(4H，m)，7.03(1H，d)，6.99(1H，d)，4.75(1H，d)，4.58(1H，d)，4.30(1H，d)，4.18(1H，d)，3.61(2H，s)，2.78(1H，m)，2.15-1.23(21H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.76，H7.92，N8.59％；C32H38N4O5·C7H17NO5·4.0H2O理论值C56.69，H7.69，N8.48％。
实施例83.3-({2-(5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸.
步骤a.3-({2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯.
将三氟甲烷磺酸甲酯(329mg，2.0mmol)滴加至1，1′-羰基二咪唑(162mg，1.0mml)在硝基甲烷(2ml)的冰冷却的溶液中。在该温度下搅拌溶液5分钟，然后加入至[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)(400mg，1.0mmol)在硝基甲烷(2ml)的混悬液中。在室温下搅拌得到的混合物10分钟，然后加入3-甲基氨基-苯甲酸甲酯(165mg，1.0mmol)在硝基甲烷(2ml)中的溶液。室温下搅拌混合液19小时，用水(30ml)稀释，用EtOAc(15ml×3)萃取。用水洗涤合并的萃取物(15ml×2)，并干燥(硫酸镁)。过滤并蒸馏溶剂得到粗产物，其经快速柱色谱纯化(EtOAc-己烷(4∶1))，得到灰白色固体状产物(330mg，60％)。1HNMR(CDCl3)7.95(1H，d)，7.85(1H，s)，7.40-7.34(4H，m)，7.14(1H，t)，6.88(1H，d)，4.65(2H，br d)，4.25(1H，br)，3.98(1H，br)，3.94(3H，s)，3.25(3H，s)，2.75(1H，br m)，2.00-1.60(5H，m)，1.35-1.20(14H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸(实施例2)中使用的方法，除了用3-({2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯(实施例83，步骤a)代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.10(1H，br)，7.85(1H，m)，7.79(1H，s)，7.51-7.41(4H，m)，7.21(1H，t)，7.11(1H，d)，4.71(2H，d)，4.15(1H，br)，3.70(1H，br)，3.12(3H，s)，2.83(1H，m)，1.85-1.00(19H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.48，H7.61，N9.25％；C30H36N4O5·C7H17NO5·2.5H2O理论值C57.50，H7.56，N9.06％。
实施例84.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-羟基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-氨基苯酚代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.31(1H，s)，7.68(1H，s)，7.30(2H，m)，7.26(1H，m)，7.08(2H，m)，6.60(1H，m)，6.57(1H，m)，6.41(1H，m)，4.72(1H，d)，4.65(1H，d)，4.32(1H，d)，4.22(1H，d)，2.77(1H，m)，1.98-1.69(6H，m)，1.27-1.24(13H，m)。实际值C67.78，H7.28，N11.27％；C28H34N4O4·0.4H2O理论值C67.56，H7.04，N11.25％。
实施例85.N-(3-氨基-苯基)-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-苯基)-氨基甲酸叔-丁基酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，随后按照实施例3的方法，用得到的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)11.28(1H，br s)，8.85(1H，s)，7.69(1H，s)，7.57-7.27(6H，m)，7.04(1H，m)，4.76(1H，d)，4.63(1H，d)，4.21(2H，m)，2.80(1H，m)，2.18-1.35(6H，m)，1.32-1.22(13H，m)。该产物进一步被表征为盐酸盐。实际值C59.71，H7.33，N，12.48％；C28H35N5O3·HCl·2.0H2O理论值C59.83，H7.17，N12.46％。
实施例86.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基甲基硫烷基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1 ，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-(1H-四唑-5-基甲基硫烷基)-苯胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.82(1H，s)，7.72(1H，br s)，7.40(3H，m)，7.27(1H，m)，7.15(1H，t)，6.96(3H，m)，4.70(2H，q)，4.41(2H，s)，4.24(2H，s)，2.82(1H，m)，2.1-1.6(6H，m)，1.28(4H，m)，1.22(9H，s)。
实施例87.2-{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环戊基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-N-[3-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N[3-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(实施例59)中使用的方法，除了用{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环戊基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸(实施例82，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)11.00(1H，br s)，8.84(1H，s)，7.91(1H，s)，7.58(2H，m)，7.44(3H，m)，7.28(1H，t)，7.04(1H，d)，4.81(1H，d)，4.55(1H，d)，4.21(2H，s)，2.80(1H，m)，2.09-1.24(21H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.28，H6.94，N11.95％；C32H36N6O5·C7H17NO5·2.8H2O理论值C56.45，H7.11，N11.82％。
实施例88.3-(2-{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环戊基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酰氨基)-苯甲酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环戊基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸(实施例82，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，随后按照实施例3的方法，用得到的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)，8.03(1H，d)，7.87(1H，s)，7.81(1H，d)，7.53-7.27(4H，m)，7.05(1H，d)，4.78(1H，d)，4.57(1H，d)，4.26(2H，m)，2.81(1H，m)，2.16-1.23(21H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.94，H7.53，N8.71％；C31H36N4O5·C7H17NO5·2.8H2O理论值；C57.80 H7.47，N8.87％。
实施例89.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-{5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-咪唑-1-基-苯胺(从1-氟-硝基苯和咪唑以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.57(1H，s)，7.86(1H，s)，7.71(1H，t，1.8)，7.52-7.28(6H，m)，7.19(1H，s)，7.11-7.08(1H，m)，7.04-7.01(1H，m)，4.84(1H，d，17.7)，4.58(1H，d，17.7)，4.24-4.23(2H，m)，2.83-2.77(1H，m)，2.05-1.67(6H，m)，1.38-1.19(13H，m)。实际值C68.06，H6.75，N15.09％；C31H36N6O3·0.4H2O理论值C67.87，H6.78，N15.32％。
实施例90.N-(3H-苯并咪唑-5-基)-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用6-氨基-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯(从5(6)-硝基-苯并咪唑以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例3步骤e的方法，用获得的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.44(1H，s)，8.24(1H，br s)，7.98(1H，s)，7.60-7.47(3H，m)，7.32-7.27(1H，m)，7.04(1H，d，8.1)，6.84(1H，br s)，4.77(1H，d，18)，4.67(1H，d，18)，4.40(1H，d，16.5)，4.25(1H，d，16.5)，2.84-2.76(1H，m)，2.05-1.65(6H，m)，1.45-1.24(13H，m)。实际值C65.40，H6.89，N15.79％；C29H34N6O3·H2O理论值C65.39，H6.81，N15.78％。
实施例91.3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-5-甲基-苯甲酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-氨基-5-甲基-苯甲酸甲酯(从4-溴-3-甲基苯甲酸以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.44(1H，s)，7.87(1H，s)，7.62(2H，m)，7.53-7.47(2H，m)，7.34-7.28(1H，m)，7.05(1H，d，8.1)，4.81-4.58(2H，m)，4.26-4.19(2H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.39(3H，s)，2.05-173(6H，m)，1.41-1.19(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.77，H7.70，N9.33％；C30H36N4O5·C7H17NO5·1.5H2O理论值C58.87，H7.48，N9.28％.
实施例92.N-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-5-甲基氨基-苯基]-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用N-(3-氨基-5-甲基氨基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(从3，5-二氟硝基苯以四步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.29(1H，s)，7.51-7.43(2H，m)，7.30-7.24(1H，m)，7.03(1H，d，8.4)，6.92(1H，s)，6.39(1H，s)，6.10(1H，s)，4.79(1H，d，18)，4.62(1H，d，18)，4.29(1H，d，16.5)，4.21(1H，d，16.5)，3.21(3H，s)，2.83-2.75(4H，m)，2.04-1.67(9H，m)，1.33-1.17(13H，m)。
实施例93.3-[2-(1-羧基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法，除了用(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(实施例68，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)，得到(1-叔-丁氧基羰基乙基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸。1H NMR(CDCl3)7.45(2H，m)，7.27(1H.m)，7.14(1H，d)，4.41-3.93(4H，br m)，2.80(1H，m)，2.02-1.45(6H，m)，1.46(9H，m)，1.21(4H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了用(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，获得3-[2-(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)，7.89(1H，d)，7.80(1H，t)，7.74(1H，d)，7.50(2H，m)，7.35(2H，m)，7.18(1H，d)，4.43-4.09(4H，m)，3.91(3H，s)，2.80(1H，m)，2.05-1.60(6H，m)，1.43(9H，s)，1.24(4H，m)。
步骤c.按照制备(5-环己基-3-乙氧基羰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-1-基)乙酸(实施例68，步骤b)中使用的方法，除了用3-[2-(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯(实施例93，步骤b)代替(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(实施例68，步骤a)，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)9.15(2H，br s)，8.84(1H，s)，8.03(1H，d)，7.73(1H，s)，7.67(1H，d)，7.48(2H，m)，7.30(2H，m)，7.14(1H，d)，4.62(1H，d)，4.29(3H，m)，2.81(1H，m)，2.07-1.74(6H，m)，1.27(4H，m)。该化合物进一步被表征为二(N-甲基-D-葡糖胺)盐。实际值C50.94，H7.29，N8.05％；C25H26N4O6·C14H34N2O10·3.0H2O·1.2C4H8O2理论值C51.05 H7.41，N8.16％。
实施例94.(6-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯并咪唑-1-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔-丁基酯(从5(6)-硝基-苯并咪唑以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例68步骤b的方法，用获得的产物代替(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(实施例68，步骤a)进行反应，得到题述化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)10.27-10.23(1H，br s)，9.23和9.10(1H，s)，8.19(1H，s)，7.77-7.73(1H，m)，7.55-7.40(3H，m)，7.26-7.15(2H，m)，5.40和5.32(2H，m)，4.79(2H，s)，4.41(1H，br d，15)，3.99(1H，br d，15)，2.87(1H，m)，1.83-1.65(6H，m)，1.30-1.06(13H，m)。实际值C61.13，H6.08，N13.77％；C31H36N6O5·HCl理论值C61.13，H6.12，N13.77％。
实施例95.3-[2-(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸(实施例2)中使用的方法，除了用3-[2-(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯(实施例93，步骤b)代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.53(1H，s)，8.02(1H，d)，7.81(2H，m)，7.50(2H，m)，7.37(2H，m)，7.18(1H，d)，4.45-4.12(4H，m)，2.81(1H，m)，2.05-1.65(6H，m)，1.44(9H，s)，1.27(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.81，H7.01，N8.72％；C29H34N4O6·C7H17NO5·1.5H2O·0.3C4H8O2理论值C57.04，H7.26，N8.94％。
实施例96.[(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基]-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用[(3-氨基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯(从肌氨酸和3-硝基-碘代苯以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.40(1H，br s)，9.47(1H，s)，7.50(2H，m)，7.20(2H，m)，7.02(1H，t)，6.80(2H，m)，6.33(1H，m)，4.78(2H，s)，4.25-3.75(2H，m)，4.00(2H，s)2.91(3H，s)，2.90(1H，m)，2.00-1.16(10H，m)，1.13(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.95，H7.81，N10.76％.C31H39N6O5·C7H17NO5·H2O理论值C58.90，H7.55，N10.85％。
实施例97.[4-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-咪唑-1-基]-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用[4-(3-氨基-苯基)-咪唑-1-基]-乙酸叔-丁基酯(从2-溴-3′-硝基-苯乙酮以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例68步骤b的方法，用获得的产物代替(1-叔-丁氧基羰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(实施例68，步骤a)进行反应，得到题述化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6/D2O)10.02(1H，s)，8.89和8.79(1H，s)，8.04(1H，s)，7.95和7.91(1H，s)，7.53-7.34(5H，m)，7.26-7.12(2H，m)，5.14和5.08(2H，s)，4.76-4.74(2H，m)，4.31(1H，m)，4.01-3.96(1H，m)，2.87-2.84(1H，m)，1.82-1.64(6H，m)，1.32-1.04(13H，m)。实际值C59.97，H6.48，N12.22％；C33H38N6O5·1.6HCl·0.5C4H8O2理论值C59.96，H6.27，N11.99％。
实施例98.3-[2-(氨基甲酰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸.
步骤a.(1-氨基甲酰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯.
向(5-环己基-3-乙氧基羰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-1-基)-乙酸(实施例68，步骤b)(200mg，0.52mmol)在DMF-THF(1∶1/10ml)的溶液中加入EDC(150mg，0.77mmol)、HOBt(100mg，0.77mmol)和DMAP(20mg)。在室温下搅拌溶液1h，然后将氨气鼓进反应混合液中5min。室温下搅拌反应混合液16h，加入水(30ml)，混合液用EtOAc(20ml×2)萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸馏溶剂。残留物通过快速色谱纯化(DCM-EtOAc(1∶1))，得到产物(141mg，71％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.41(2H，m)，7.22(2H，m)，6.61(1H，br s)，5.66(1H，br s)，4.31-4.11(6H，m)，2.75(1H，m)，1.75(6H，m)，1.23(7H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法的步骤d和e，除了在步骤d中用(1-氨基甲酰基甲基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(实施例98，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.88(1H，br s)，11.12(1H，s)，9.97(1H，s)，8.19(IH，s)，7.80(IH，d)，7.61(IH，d)，7.55(1H，m)，7.45(1H，m)，7.25(1H，dd)，5.60(1H m)，4.27(2H，m)，3.80(2H，m)，2.15(1H，m)，1.67-0.87(9H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.13，H6.93，N11.11％；C25H27N5O5·C7H17NO5·1.3H2O·0.7C4H8O2理论值C55.16，H6.94，N11.09％。
实施例99.(6-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-吲唑-1-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(6-氨基-吲唑-1-基)-乙酸甲酯(从6-硝基-吲唑以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.0(1H，br s)，9.97(1H，s)，7.95-7.94(2H，m)，7.66-7.46(3H，m)，7.27-7.03(3H，m)，5.11(2H，s)，4.80-4.79(2H，m)，4.34(1H，m)，4.03(1H，m)，2.88-2.84(1H，m)，1.90-1.65(6H，m)，1.34-1.08(13H，m)。
实施例100.(3-{2-[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基硫烷基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例79，步骤a)和(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.44(1H，s)，7.45(3H，m)，7.38(1H，d)，7.24(2H，m)，7.11(1H，d)，7.05(1H，d)，6.70(1H，br s)，4.70(1H，d)，4.44(1H，d)，4.21(2H，m)，3.66(2H，s)，2.80(1H，m)，2.47(1H，m)，2.18-1.66(11H，m)，1.44-1.22(9H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.91，H6.96，N8.36％；C32H38N4O5S·C7H17NO5·2.0H2O理论值C56.99，H7.24，N8.52％。
实施例101.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-(2-甲基氨基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用N-甲基-苯-1，2-二胺(从2-氟-硝基苯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.26(1H，s)，7.48-7.41(2H，m)，7.35-7.32(1H，m)，7.26-7.20(1H，m)，7.17-7.11(1H，m)，7.00(1H，d，)，6.74-6.68(2H，m)，4.78(1H，d)，4.60(1H，d)，4.20-4.19(3H，m)，2.84-2.76(4H，m)，2.07-1.71(6H，m)，1.44-1.02(13H，m)。实际值C66.60，H7.02，N13.15％；C29H37N5O3·0.3CH2Cl2理论值C66.51，H7.16，N13.24％。
实施例102.3-{2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-5-(4-甲基-环己基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)-(4-甲基-环己基)-甲酮(用五溴化磷溴化4-甲基-环己醇(A.L.J.Beckwith等J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1983，661)，并使相应的格氏试剂与2-氨基苯基氰反应(J.A.Robl，Synthesis，1991，56-58)制备)代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.51(1H，br s)，8.02(1H，d)，7.85-7.79(2H，m)，7.53-7.29(4H，m)，7.03(1H，d)，4.78(1H，d)，4.60(1H，d)，4.30 0(1H，d)，4.22(1H，d)，2.75(1H，m)，2.00(1H，br m)，1.90-1.65(4H，br m)，1.50-1.20(11H，m)，1.10-0.85(5H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C59.10，H7.20，N9.07％；C30H36N4O5·C7H17NO5·H2O理论值C59.58，H7.43，N9.39％。
实施例103.(3-{2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-5-(4-甲基-环己基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用(2-氨基-苯基)-(4-甲基-环己基)-甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，且在步骤e中用(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1HNMR(CDCl3)8.27(1H，br)，7.47-7.44(2H，m)，7.33-7.23(4H，m)，7.03-6.98(2H，m)，4.75(1H，d)，4.61(1H，d)，4.31(1H，d)，4.17(1H，d)，3.60(2H，s)，2.70(1h，m)，2.00(1H，br)，1.85-1.65(4H，m)，1.45-1.25(2H，m)，1.23(9H，s)，1.05-0.80(5H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C59.28，H7.36，N8.90％；C31H38N4O5·C7H17NO5·1.5H2O理论值C59.36，H7.60，N9.11％。
实施例104.N-(3，5-二-甲基氨基-苯基)-2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-5-甲基氨基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(从3，5-二氟-硝基苯以四步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例41步骤b的方法，用获得的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例41，步骤a)进行反应，得到题述化合物的三盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)9.83(1H，br s)，7.55-7.45(2H，m)，7.26-7.14(2H，m)，6.79(2H，br s)，6.26(1H，s)，4.77(2H，s)，4.31-4.26(1H，m)，3.96-3.91(1H，m)，3.65(4H，br s)，2.86(1H，m)，2.72(6H，m)，1.84-1.64(6H，m)，1.34-1.10(13H，m)。实际值C55.92，H6.79，N12.84％；C30H40N6O3·3.0HCl理论值C56.11，H6.75，N13.09％。
实施例105.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(4-甲氧基-3-甲基氨基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(从2-甲氧基-5-硝基苯基异氰酸酯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例41步骤b的方法，用获得的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例41，步骤a)进行反应，得到题述化合物的盐酸盐。1H NMR(CDCl3)11.00-10.00(1H，br s)，8.16-8.12(1H，m)，7.61-7.27(5H，m)，7.02-6.89(2H，m)，4.74-4.68(2H，m)，4.37(1H，d，16.8)，4.18(1H，d)，3.90(3H，s)，2.99(3H，s)，2.84(1H，m)，2.05-1.70(6H，m)，1.36-1.12(13H，m)。实际值C61.98，H7.12，N11.65％；C30H39N5O4·1.4HCl理论值C61.66，H6.97，N11.99％。
实施例106.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺.
按照制备3-({2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯(实施例83，步骤a)中使用的方法，除了用(6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(从6-氨基-吡啶-2-羧酸甲酯与氢化铝锂反应制备(T.R.Kelly等J.Org.Chem.，(1996)，61，4633))代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物的盐酸盐。1H NMR(CDCl3)7.38-7.33(3H，m)，7.16(1H，t)，6.93(1H，d)，6.59(1H，d)，6.39(1H，d)，5.04(2H，s)，4.67(2H，s)，4.45(1H，br)，4.40(2H，br)，4.30(1H，br)，2.70(1H，m)，1.90-1.55(7H，m)，1.40-1.15(12H，m)。实际值C66.28，H7.03，N13.60％；C28H35N5O4理论值C66.51，H6.98，N13.85％。
实施例107.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯胺(从2-溴-3′-硝基乙酰苯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.38(1H，br s)，7.85(1H，d)，7.62-7.59(1H，m)，7.50-7.46(3H，m)，7.35-7.27(3H，m)，7.04-7.01(1H，m)，4.77(1H，d)，4.67(1H，d)，4.35(1H，d)，4.22(1H，d)，2.84-2.78(4H，m)，2.05-1.71(6H，m)，1.31-1.22(13H，m)。实际值C66.74，H6.49，N12.05％；C32H37N5O3S·0.3H2O理论值C66.62，H6.57，N12.14％。
实施例108.4-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-噻唑-2-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙基酯(从2-溴-3′-硝基乙酰苯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.49(1H，br s)，8.09-8.07(1H，m)，7.89(1H，s)，7.63-7.61(1H，m)，7.56-7.46(3H，m)，7.40-7.28(2H，m)，7.05(1H，d，7.8)，4.82(1H，d)，4.62(1H，d)，4.33-4.20(2H，m)，2.81-2.77(1H，m)，2.05-1.69(6H，m)，1.44-1.16(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.05，H6.47，N9.82％；C32H35N5O5S·C7H17NO5·2.0H2O理论值C56.24，H6.78，N10.09％。
实施例109.(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-1-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯(从3-硝基-1H-吡啶-2-酮以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)9.04(1H，s)，8.50(1H，dd)，7.48-7.41(2H，m)，7.25(1H，m)，6.99-6.96(2H，m)，6.37(1H，t)，4.70-4.60(4H，m)，4.46(1H，d)，4.15(1H，d)，2.75(1H，m)，2.00-1.65(6H，m)，1.40-1.23(14H，m).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.03，H6.91，N10.29％；C29H35N5O6·C7H17NO5·2.5H2O理论值C54.74，H7.27，N10.64％。
实施例110.(3-{2-[5-环己基-1-(4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用苯甲酸4-溴-2，2-二甲基-3-氧代-丁基酯(从2，2-二甲基-3-氧代-丁酸乙基酯以四步制备)代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮和在步骤e中用(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-(环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.20(1H，br s)，9.75(1H，s)，7.55-7.11(7H，m)，6.90(1H，d)，4.90(1H，br s)，4.79(2H，s)，4.30-3.90(2H，m)，3.48(4H，s)，2.82(1H，m)，2.00-1.10(10H，m)1.05(6H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.88，H7.22，N8.66％.C30H36N4O6·C7H17NO5·2.0H2O理论值C56.98，H7.36，N8.98％。
实施例111.2-[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-[3-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(实施例59)中使用的方法，除了用[5-环己基-1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例79，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)10.9(1H，br s)，8.82(1H，s)，7.85(1H，s)，7.60(2H，m)，7.45(3H，m)，7.28(1H，t)，7.04(1H，d)，)，4.73(1H，d)，4.45(1H，d)，4.20(2H，s)，2.80(1H，m)，2.47(1H，m)，2.01-1.64(11H，m)，1.47-1.17(9H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.12，H6.88，N11.10％；C32H36N6O5·C7H17NO5·2.8H2O·0.4C4H8O2理论值C56.34，H7.20，N11.33％。
实施例112.3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-8-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用(2-氨基-4-甲基-苯基)-环己基-甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.54(1H，s)，8.05(1H，d)，7.82(1H，s)，7.79(1H，d)，7.40(2H，m)，7.11(1H，d)，6.82(1H，s)，4.65(2H，q)，4.25(2H，q)，2.78(1H，m)，2.41(3H，s)，2.00(1H，br m)，1.75(4H，m)，1.31(5H，m)，1.24(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.49，H7.20，N8.34；C30H36N4O5·C7H17NO5·1.3H2O·0.6C4H8O2理论值C58.85，H7.57，N8.71％。
实施例113.3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用(2-氨基-6-氟-苯基)-环己基-甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.60(1H，s)，8.07(1H，d)，7.98(1H，s)，7.82(1H，d)，7.42(2H，m)，7.02(1H，t)，6.81(1H，d)，4.81(1H，d)，4.56(1H，d)，4.25(2H，q)，2.91(1H，m)，2.10(1H，brm)，1.9-1.6(4H，m)，1.28(5H，m)，1.29(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.33，H7.07，N8.60；C29H33FN4O5·C7H17NO5·1.9H2O·0.5C4H8O2理论值C56.34，H7.19，N8.64％。
实施例114.3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用(2-氨基-6-甲基-苯基)-环己基-甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.41(1H，s)，8.11(1H，d)，7.82(1H，d)，7.75(1H，s)，7.39(2H，m)，7.17(1H，d)，6.86(1H，d)，4.76(1H，d)，4.57(1H，d)，4.37(1H，d)，4.21(1H，d)，2.66(1H，m)，2.40(3H，s)，2.00(1H，br m)，1.75(5H，m)，1.27(4H，m)，1.26(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺。实际值C57.70，H7.27，N8.30；C30H36N4O5·C7H17NO5·2.5H2O·0.6C4H8O2理论值C57.85，H7.62，N8.65％。
实施例115.2-[5-环己基-2-氧代-1-(吡咯烷-1-羰基)1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-m-甲苯基-乙酰胺.
步骤a.[5-环己基-2-氧代-1-(吡咯烷-1-羰基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯.
在室温下，将(1-氯羰基-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤b的副产物)(391mg，1.0mmol)和吡咯烷(156mg，2.2mmol)在DCM(5ml)中的混合物搅拌30分钟。用稀盐酸洗涤溶液，干燥(硫酸镁)，并在减压下蒸馏溶剂，得到白色固体状产物(417mg，98％)。1H NMR(CDCl3)8.12(1H，d)，7.50(1H，t)，7.39-7.31(2H，m)，4.31(2H，s)，4.16(2H，q)，3.45(4H，m)，2.81(1H，m)，1.92-1.27(14H，m)，1.22(3H，t)。
步骤b.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法，除了用[5-环己基-2-氧代-1-(吡咯烷-1-羰基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例115，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)，得到[5-环己基-2-氧代-1-(吡咯烷-1-羰基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸。1H NMR(CDCl3)8.11(1H，d)，7.50(1H，t)，7.42-7.33(2H，m)，4.26(2H，s)，3.42(4H，m)，2.85(1H，m)，1.91-1.19(10H，m)。
步骤c.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用[5-环己基-2-氧代-1-(吡咯烷-1-羰基)-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例115，步骤b)和m-甲苯胺代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.12(1H，d)，8.10(1H，br s)，7.59(1H，t)，7.43(2H，m)，7.16(2H，m)，7.07(1H，d)，6.88(1H，d)，4.34(2H，s)，3.45-3.35(4H，m)，2.88(1H，m)，2.31(3H，s)，2.00-1.31(14H，m)。实际值C68.00，H6.73，N14.07％；C28H33N5O3·0.5H2O理论值C67.72，H6.90，N14.10％。
实施例116.(7-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸乙酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.90(1H，brs)，7.54-7.42(3H，m)，7.28-7.11(4H，m)，4.78(2H，m)，4.33(2H，m)，4.09(2H，m)，3.39(3H，m)，3.00(3H，m)，1.65-1.21(6H，m)，1.12-1.04(13H，m)。该产物进一步被表征为盐酸盐。实际值C47.05，H5.34，N，7.72％；C33H41N5O5·HCl·3.4CH2Cl2理论值C47.14，H5.48，N7.55％。
实施例117.(5-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-吲哚-1-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(5-氨基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(从5-硝基吲哚以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.21(1H，s)，7.70(1H，s)，7.47(2H，m)，7.27(1H，m)，7.05(4H，m)，6.47(1H，d)，4.79(2H，s)，4.68(2H，m)，4.39(1H，d)，4.20(1H，d)，2.78(1H，m)，2.18-1.07(19H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.02，H7.08，N9.62％；C32H37N5O5·C7H17NO5·1.9H2O·0.6C4H8O2理论值C58.23，H7.39，N9.84％。
实施例118.(5-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-吲唑-1-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(5-氨基-吲唑-1-基)-乙酸甲酯(从5-硝基-吲唑以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.43(1H，s)，8.05(1H，s)，7.52-7.45(2H，m)，7.32-7.23(3H，m)，7.04(1H，d，8.1)，5.12(2H，s)，4.82(1H，d，17.4)，4.61(1H，d，17.4)，4.27-4.26(2H，m)，2.79(1H，m)，2.05-1.72(6H，m)，1.48-1.19(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.75，H6.90，N11.81％；C31H36N6O5·C7H17NO5·2.3H2O理论值C56.46，H7.17，N12.13％。
实施例119.(3-{2-[5-环己基-1-(2-环丙基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法的步骤a-d，除了在步骤c中用2-溴-1-环丙基-乙酮代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到[5-环己基-1-(2-环丙基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸。1H NMR(CDCl3)10.80(1H，br s)，7.46(2H，m)，7.27(1H，m)，7.04(1H，d)，4.66(2H，m)，4.28(1H，d)，3.93(1H，d)，2.85(1H，m)，1.99-0.92(15H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用[5-环己基-1-(2-环丙基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例119，步骤a)和(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)10.80(1H，br s)，8.30(1H，s)，7.46(2H，m)，7.26(4H，m)，7.08(1H，d)，6.98(1H，d)，4.78(1H，d)，4.57(1H，d)，4.32(1H，d)，4.18(1H，d)，3.59(2H，s)，2.78(1H，m)，2.17-1.68(7H，m)，1.24(4H，m)，1.08(2H，m)，0.93(2H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.57，H7.22，N8.57％；C29H32N4O5·C7H17NO5·1.2H2O·0.9C4H8O2理论值C58.52，H7.27，N8.62％。
实施例120.[3-(2-{5-环己基-1-(2-环丙基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酰氨基)-苯基硫烷基]-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环丙基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例119，步骤a)和(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.90(1H，br s)，8.44(1H，s)，7.49(3H，m)，7.29(2H，m)，7.19(1H，t)，7.08(2H，t)，4.81(1H，d)，4.56(1H，d)，4.22(2H，m)，3.65(2H，s)，2.79(1H，m)，2.01-1.68(7H，m)，1.26(4H，m)，1.09(2H，m)，0.93(2H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.42，H6.74，N8.42％；C29H32N4O5S·C7H17NO5·1.8H2O·0.4C4H8O2理论值C55.65，H6.93，N8.63％。
实施例121.2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N[3-(5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(实施例59)中使用的方法，除了用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)10.80(1H，br s)，8.85(1H，s)，7.85(1H，s)，7.59(2H，m)，7.43(3H，m)，7.28(1H，t)，7.05(1H，d)，)，4.73(1H，d)，4.45(1H，d)，4.22(2H，s)，2.93(1H，m)，2.80(1H，m)，2.18-1.59(13H，m)，1.28(5H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.52，H6.80，N12.01％；C31H34N6O5·C7H17NO5·1.7H2O理论值C57.25，H6.89，N12.30％。
实施例122.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯胺(从3-硝基苯甲酸以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.57(1H，s)，8.04(1H，s)，7.78-7.70(2H，m)，7.50-7.30(4H，m)，7.02(1H，m)，4.80-4.56(2H，m)，4.25(2H，s)，2.81(1H，m)，2.61(3H，s)，2.00-1.27(10H，m)，1.24(9H，s)。实际值C66.70，H6.71，N14.98％；C31H36N6O4理论值C66.89，H6.52，N15.10％。
实施例123.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-吗啉-4-基-苯胺(从3-氟-1-硝基苯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.22(1H，br s)，7.50-7.44(2H，m)，7.29-7.12(3H，m)，7.03(1H，d，8.1)，6.75(1H，d，8.1)，6.63-6.60(1H，m)，4.77(1H，d，17.7)，4.65(1H，d，17.7)，4.34(1H，d，16.8)，4.19(1H，d，16.8)，3.84(4H，t，4.8)，3.15(4H，t，4.8)，2.82-2.75(1H，m)，2.05-1.74(6H，m)，1.36-1.24(13H，m)。实际值C68.18，H7.42，N12.29％；C32H41N5O4·0.3H2O理论值C68.10，H7.42，N12.41％。
实施例124.2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]N-{3-[甲基-(2H-四唑-5-基)-氨基]-苯基}-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和2，2-二甲基-丙酸5-[(3-氨基-苯基)-甲基-氨基]-四唑-2-基甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例10，步骤b的方法，用获得的产物代替2，2-二甲基-丙酸5-(3-{2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-四唑-2-基甲酯(实施例10，步骤a)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.85(1H，s)，7.56-7.48(3H，m)，7.30-7.20(3H，m)，7.15(1H，d)，7.06(1H，d)，7.00(1H，br m)，6.65(1H，brm)，4.65(2H，br m)，4.25(1H，br d)，3.95(1H，br d)，3.40(3H，s)，3.05-2.85(2H，m)，1.90-1.40(9H，m)，1.40-0.95(9H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.42，H7.05，N16.27％；C31H37N9O3·C7H17NO5·1.5CH3CO2H理论值C56.67，H6.96，N16.12％。
实施例125.2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和2，2-二甲基-丙酸5-(3-氨基-苯基)-四唑-2-基甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例10，步骤b的方法，用获得的产物代替2，2-二甲基-丙酸5-(3-{2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-四唑-2-基甲酯(实施例10，步骤a)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)10.11(1H，s)，8.36(1H，s)，7.68-7.46(5H，m)，7.22(1H，m)，7.16(1H，d)，6.95(1H，br)，6.65(1H，br)，4.64(2H，m br)，4.35(1H，m br)，4.00(1H，m br)，3.00-2.80(2H，m)，1.95-1.45(9H，m)，1.40-1.00(9H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.11，H7.00，N14.82％；C30H34N8O3·C7H17NO5·0.8CH3CO2H·2.2CH3OH理论值C56.43，H7.31，N14.52％。
实施例126.(6-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-吲哚-1-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和(6-氨基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.65(1H，s)，7.67(1H，s)，7.58-7.47(2H，m)，7.39(1H，d)，7.28-7.15(3H，m)，6.97(1H，d)，6.31(1H，d)，4.75-4.55(4H，m)，4.30(1H，br d)，3.95(1H，br d)，3.00-2.88(2H，m)，1.98-1.40(14H，m)，1.35-1.10(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.53，H6.80，N10.01％；C33H37N5O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C58.95，H7.17，N10.31％。
实施例127.(4-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-吲哚-1-基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(4-氨基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(从4-硝基吲哚以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.47(1H，s)，7.84(1H，d)，7.47(2H，m)，7.27(1H，m)，7.15(1H，t)，7.05(1H，d)，6.96(1H，d)，6.87(1H，t)，5.69(1H，d)，4.75(4H，m)，4.57(1H，d)，4.25(1H，d)，2.79(1H，m)，1.99-1.09(19H，m).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.46，H7.08，N9.78％；C32H37N5O5·C7H17NO5·1.6H2O·0.5C4H8O2理论值C58.64，H7.35，N10.01％。
实施例128.3-(3-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和3-(3-氨基-苯基)-丙酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.28(1H，s)，7.47(2H，m)，7.32-7.16(4H，m)，7.07(1H，d)，6.92(1H，d)，4.67(1H，d)，4.45(1H，d)，4.32(1H，d)，4.18(1H，d)，2.95(3H，m)，2.80(1H，m)，2.66(2H，m)，1.84-1.57(14H，m)，1.30(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C59.30，H7.18，N8.70％；C32H38N4O5·C7H17NO5·1.8H2O理论值C59.63，H7.51，N8.91％。
实施例129.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(从3-氟-1-硝基苯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.17(1H，br s)，7.50-7.44(2H，m)，7.29-7.27(1H，m)，7.16-7.09(2H，m)，7.04(1H，d，8.1)，6.78-6.75(1H，m)，6.64-6.61(1H，m)，4.76-4.60(2H，m)，4.36-4.12(2H，m)，3.21-3.18(4H，m)，2.82-2.74(1H，m)，2.57-2.54(4H，m)，2.35(3H，s)，2.04-1.60(6H，m)，1.45-1.23(13H，m)。实际值C68.32，H7.55，N14.16％；C33H44N6O3·0.5H2O理论值C68.19，H7.79，N14.46％。
实施例130.(4-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-吲唑-1-基)-乙酸.
步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(4-氨基-吲唑-1-基)-乙酸叔-丁基酯(从4-硝基-吲唑以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，获得(4-{2-[5-环己基-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基-吲唑-1-基}-乙酸叔-丁基酯。
步骤b.将(4-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}吲唑-1-基)-乙酸叔-丁基酯(实施例130，步骤a)(522mg，0.82mmol)溶解于三氟乙酸(5ml)中，并在室温下搅拌该溶液2小时。蒸馏溶剂，并用Et2O洗涤得到的固体，过滤分离并干燥，得到题述化合物的三氟乙酸盐(430mg，91％)。1H NMR(CDCl3)8.98(1H，s)，8.00-7.86(3H，br m)，7.57-7.29(5H，m)，7.10-7.05(2H，m)，5.21(2H，s)，4.77-4.62(2H，m)，4.47-4.30(2H，m)，2.80-2.76(1H，m)，2.02-1.61(6H，m)，1.30-1.16(13H，m)。实际值C57.90，H5.54，N12.51％；C31H36N6O5·CF3CO2H理论值C57.72，H5.43，N12.24％。
实施例131.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用2，2-二甲基-丙酸5-(6-氨基-吲哚-1-基甲基)-四唑-1-基甲酯(从6-硝基-吲哚以四步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例10，步骤b的方法，用获得的产物代替2，2-二甲基-丙酸5-(3-{2-[5-环戊基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-四唑-2-基甲酯(实施例10，步骤a)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.66(1H，s)，7.87(1H，s)，7.38(3H，m)，7.24(1H，m)，7.14(1H，d)，6.93(1H，d)，6.66(1H，d)，6.45(1H，d)，5.39(2H，s)，4.60(2H，q)，4.13(2H，q)，2.78(1H，m)，2.00(1H，m)，1.70(5H，m)，1.25(4H，m)，1.15(9H，s)。
实施例132.(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤a中用(2-氨基-6-甲基-苯基)-环己基-甲酮代替(2-氨基-苯基)-环己基-甲酮和在步骤e中用(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.22(1H，s)，7.31(4H，m)，7.10(1H，d)，7.00(1H，d)，6.84(1H，d)，4.73(1H，d)，4.56(1H，d)，4.34(1H，d)，4.16(1H，d)，3.61(2H，s)，2.63(1H，m)，2.35(3H，s)，2.00(1H，brm)，1.75(5H，m)，1.24(13H，m)。
实施例133.[3-(2-{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环己基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酰氨基)-苯基]-乙酸.
步骤a.按照制备[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)中使用的方法的步骤a-d，除了在步骤c中用2-溴-1-(1-甲基-环己基)-乙酮(从1-甲基-环己烷-羧酸以两步制备)代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环己基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸。1H NMR(CDCl3)10.80(1H，br s)，7.45(2H，m)，7.24(1H，t)，6.96(1H，d)，4.67(2H，m)，4.22(1H，d)，3.90(1H，d)，2.82(1H，m)，2.01-1.17(23H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环己基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸(实施例133，步骤a)和(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.28(1H，s)，7.47(2H，m)，7.37-7.20(4H，m)，7.00(2H，t)，4.66(2H，m)，4.25(2H，m)，3.60(2H，s)，2.78(1H，m)，2.18-1.23(20H，m)，1.19(3H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C60.87，H7.66，N8.38％；C33H40N4O5·C7H17NO5·0.9H2O·0.6C4H8O2理论值C60.84，H7.66，N8.37％。
实施例134.[3-(2-{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环己基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酰氨基)-苯基硫烷基]-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用{5-环己基-1-[2-(1-甲基-环己基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基}-乙酸(实施例133，步骤a)和(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.40(1H，s)，7.48(3H，m)，7.31(2H，m)，7.20(1H，t)，7.10(1H，d)，7.02(1H，d)，4.76(1H，d)，4.58(1H，d)，4.23(2H，m)，3.67(2H，s)，2.79(1H，m)，1.99-1.25(20H，m)，1.19(3H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.41，H7.21，N8.18％；C33H40N4O5S·C7H17NO5·1.4H2O理论值C58.17，H7.31，N8.48％。
实施例135.5-{2[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]乙酰氨基}-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.75(1H，s)，8.24(1H，s)，7.90(1H，s)，7.48-7.19(6H，m)，7.04(1H，d)，4.68(1H，d)，4.45(1H，d)，4.41-4.25(4H，m)，2.79(1H，m)，2.05-1.39(6H，m)，1.28-1.23(16H，m)。实际值C67.04，H6.98，N11.19％；C33H39N5O5·0.4CH3CO2C2H5理论值C66.93，H6.85，N11.28％。
实施例136.2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯胺代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.39(1H，s)，7.84(1H，t)，7.61(1H，d)，7.47(3H，t)，7.30(3H，m)，7.08(1H，d)，4.57(2H，m)，4.26(2H，m)，2.95(1H，m)，2.82(1H，m)，2.77(3H，s)，1.82-1.26(18H，m)。实际值C67.52，H6.42，N11.83％；C33H37N5O3S·0.2H2O理论值C67.44，H6.42，N11.92％。
实施例137.4-(3-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-噻唑-2-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙基酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)，8.05(1H，s)，7.88(1H，s)，7.63(1H，d)，7.49(3H，m)，7.40-7.27(2H，m)，7.07(1H，d)，4.70(1H，d)，4.45(1H，d)，4.27(2H，m)，2.95(1H，m)，2.81(1H，m)，2.06-1.56(14H，m)，1.28(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.65，H6.41，N9.83％；C33H35N5O5S·C7H17NO5·1.5H2O理论值C57.51，H6.63，N10.06％。
实施例138.(3-{2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基硫烷基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-吡啶-2-基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例5，步骤a)和(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)，进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.63(1H，m)，8.36(1H，m)，8.02(1H，m)，7.81(1H，t)，7.36(2H，m)，7.23(3H，m)，7.11(4H，m)，5.05(1H，br s)，4.72(2H，m)，4.36(2H，m)，3.61(2H，s)，1.27(9H，s)。
实施例139.(3-{2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基硫烷基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例4，步骤a)和(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.60(1H，br s)，8.40(1H，s)，7.63-7.40(7H，m)，7.25-7.14(6H，m)，4.76(2H，m)，4.43(2H，s)，3.58(2H，s)，1.25(9H，s).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C50.02，H6.04，N7.59％；C30H30N5O5S·C7H17NO5·1.8C4H8O2·2.2CH2Cl2理论值C50.06，H5.96，N7.55％。
实施例140.2-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-噁唑-4-羧酸甲酯.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用2-(3-氨基-苯基)-噁唑-4-羧酸甲酯(从丝氨酸甲酯和3-硝基苯甲酸以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.51(1H，br s)，8.28(1H，s)，8.00(1H，t，1.8)，7.86-7.83(1H，m)，7.76-7.73(1H，m)，7.54-7.34(4H，m)，7.05(1H，d，1.8)，4.81(1H，d，17.7)，4.64(1H，d，17.7)，4.26-4.25(2H，m)，3.96(3H，s)，2.83-2.77(1H，m)，2.05-1.70(6H，m)，1.38-1.18(13H，m)。实际值C64.43，H6.10，N11.25％；C33H37N6O5·0.8H2O理论值C64.56，H6.33，N11.41％。
实施例141.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯胺(从2-溴-3′-硝基乙酰苯以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.25(1H，br s)，7.85(1H，t，1.8)，7.54-7.44(4H，m)，7.30-7.24(2H，m)，7.19(2H，m)，7.04(1H，d，7.8)，4.71-4.68(2H，m)，4.37(1H，d，16.2)，4.21(1H，d，16.2)，3.72(3H，s)，2.79(1H，m)，2.05-1.72(6H，m)，1.32-1.24(13H，m)。实际值C68.00，H6.90，N14.55％；C32H38N6O3·0.7H2O理论值C67.77，H7.00，N14.82％。
实施例142.(4-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-吲唑-2-基)-乙酸.
通过制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用(4-氨基-吲唑-2-基)-乙酸叔-丁基酯(从4-硝基-吲唑以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例130，步骤b的方法，用获得的产物代替(4-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-吲唑-1-基)-乙酸叔-丁基酯(实施例130，步骤a)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)10.04-9.95(2H，br s)，9.06(1H，s)，8.13(1H，s)，7.53-7.20(6H，m)，7.06(1H，d，6)，5.26(2H，s)，4.80(1H，d，18)，4.63(1H，d，18)，4.29(2H，s)，2.81-2.78(1H，m)，2.07-1.67(6H，m)，1.37-1.19(13H，m)。实际值C56.82，H5.42，N11.88％；C31H36N6O5·CF3CO2H·0.7H2O理论值C56.72，H5.53，N12.03％。
实施例143.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-{3-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-苯基}-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用{2-[(3-氨基-苯基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(从3-氟-1-硝基苯和N，N’-二甲基乙二胺以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例3步骤e的方法，用获得的产物代替(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(实施例3，步骤d)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.09(1H，s)，7.50-7.45(2H，m)，7.29-7.24(1H，m)，7.12-7.01(3H，m)，6.53-6.46(2H，m)，4.69-4.67(2H，m)，4.38(1H，d，13.8)，4.17(1H，d，13.8)，3.50-3.44(2H，m)，2.93(3H，s)，2.86-2.74(3H，m)，2.49(3H，s)，2.04-1.58(7H，m)，1.31-1.19(13H，m)。实际值C65.52，H7.53，N14.12％；C32H44N6O5·0.4CH2Cl2理论值C65.58，H7.61，N14.17％。
实施例144.2-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-噁唑-4-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸(实施例2)中使用的方法，除了用2-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-噁唑-4-羧酸甲酯(实施例140)代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.58(1H，m)，8.36(1H，s)，8.08(1H，t，1.2)，7.83-7.81(1H，m)，7.76-7.73(1H，m)，7.54-7.32(4H，m)，7.05(1H，d，8.1)，4.83(1H，d，17.4)，4.63(1H，d，17.4)，4.26(2H，s)，2.84-2.78(1H，m)，2.06-1.73(6H，m)，1.36-1.18(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.95，H6.68，N10.18％；C32H35N6O5·C7H17NO5·1.6H2O理论值C57.85，H6.87，N10.38％。
实施例145.5-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-呋喃-2-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用5-(3-氨基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯(从以两步制备5-(3-硝基苯基)-2-呋喃甲酸)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.34(1H，br s)，7.63-7.50(5H，m)，7.40-7.27(3H，m)，7.05(1H，d)，6.77(1H，m)，4.79(1H，d)，4.65(1H，d)，4.39(1H，d)，2.81(1H，m)，2.05-1.72(6H，m)，1.36-1.23(13H，m).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C59.03，H6.69，N8.48％；C33H36N4O6·C7H17NO5·1.7H2O理论值C59.34，H7.01，N8.65％。
实施例146.3′-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-二苯基-4-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3′-氨基-二苯基-4-羧酸甲酯(通过3′-硝基-二苯基-4-羧酸甲酯的催化氢化制备(Y.Matsushita等，Syn.Comm.，(1994)，24，3307))代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.9(1H，br s)，9.90(1H，s)，8.02(2H，d)，7.88(1H，s)，7.71(2H，d)，7.57-7.38(5H，m)，7.26-7.16(2H，m)，4.80-4.79(2H，m)，4.37-4.31(1H，m)，4.01(1H，m)，2.87(1H，m)，1.75-1.65(6H，m)，1.34-1.13(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C61.82，H7.05，N8.19％；C35H38N4O5·C7H17NO5·1.7H2O理论值C61.51，H7.17，N8.54％。
实施例147.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用5-(3-氨基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮(从3-硝基-苯甲醛以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.84(1H，br s)，7.62-7.45(4H，m)，7.33-7.15(4H，m)，4.80-4.76(2H，m)，4.32-4.30(1H，br m)，4.03-3.94(1H，br m)，2.87(1H，m)，1.86-1.53(6H，m)，1.34-1.10(13H，m)。实际值C61.16，H5.89，N11.08％；C32H44N6O5S·1.4H2O理论值C61.34，H6.07，N11.18％。
实施例148.2-(3-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-噁唑-4-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和2-(3-氨基-苯基)-噁唑-4-羧酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.60(1H，s)，8.35(1H，s)，8.08(1H，s)，7.83-7.81(1H，m)，7.74-7.72(1H，m)，7.61-7.32(4H，m)，7.09(1H，d)，4.73(1H，d)，4.49(1H，d)，4.26(2H，s)，3.01-2.91(1H，m)，2.81(1H，m)，2.13-1.58(14H，m)，1.31-1.25(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C57.97，H6.50，N9.95％；C33H35N5O6·C7H17NO5·1.8H2O理论值C58.20，H6.79，N10.18％。
实施例149.5-(3-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-呋喃-2-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和5-(3-氨基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.35(1H，s)，7.63-7.50(5H，m)，7.41-7.32(3H，m)，7.11(1H，d)，6.80(1H，d)，4.71(1H，d)，4.51(1H，d)，4.45(1H，d)，4.24(IH，d)，3.01-2.91(1H，m)，2.85-2.79(1H，m)，2.06-1.60(14H，m)，1.31-1.30(4H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C60.14，H6.70，N8.49％；C34H36N4O6·C7H17NO5·1.5H2O理论值C60.16，H6.89，N8.56％。
实施例150.2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-N-[3-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苯基]-乙酰胺.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(从2-溴-3′-硝基乙酰苯以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.28(1H，s)，7.77(1H，s)，7.55-7.25(7H，m)，7.04(1H，d)，6.71(1H，s)，5.12(1H，d)，4.77(1H，d)，4.67(1H，d)，4.36(1H，d)，4.22(1H，d)，3.04(3H，d)，2.79(1H，m)，2.05-1.73(6H，m)，1.45-1.19(13H，m)。实际值C64.64，H6.57，N14.05％；C32H38N6O3S·0.5H2O理论值C64.57，H6.59 N14.12％。
实施例151.3′-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-二苯基-3-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3′-氨基-二苯基-3-羧酸乙基酯(从3-硝基苯基硼酸以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例1，步骤d的方法，用获得的产物代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.40(1H，s)，8.29(1H，t)，8.12-8.08(1H，m)，7.85-7.81(1H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.57-7.47(4H，m)，7.41-7.27(3H，m)，7.06(1H，d)，4.80(1H，d)，4.65(1H，d)，4.39(1H，d)，4.25(1H，d)，2.84-2.77(1H，m)，2.02-1.70(6H，m)，1.44-1.16(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C61.19，H7.07，N8.48％；C35H38N4O5·C7H17NO5·1.9H2O理论值C61.21，H7.19，N8.50％。
实施例152.(3-{2-[1-(2-叔-丁基-烯丙基)-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用2-溴甲基-3，3-二甲基-丁-1-烯(E.Lee，等，J.Org.Chem.(1994)，59，1444)代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮和在步骤e中用(3-氨基-苯基)-乙酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.10(1H，br s)，9.79(1H，s)，7.58-7.34(5H，m)，7.21(2H，m)，6.90(1H，d)，4.79(1H，s)，4.68(2H，m)，4.32(2H，br t)，3.95(1H，d)，3.48(2H，s)，2.80(1H，m)，2.00-1.10(10H，m)，1.04(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.80，H7.60，N8.73％；C31H38N4O4·C7H17NO5·3.0H2O理论值C58.52，H7.88，N8.97％。
实施例153.5-(3-{2-[1-(2-叔-丁基-烯丙基)-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-呋喃-2-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)，除了在步骤c中用2-溴甲基-3，3-二甲基-丁-1-烯代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮和在步骤e中用5-(3-氨基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)13.00(1H，br s)，10.01(1H，s)，7.59-7.34(7H，m)，7.25(2H，m)，7.03(1H，d)，4.80(1H，s)，4.68(1H，s)，4.60-4.04(2H，br m)，4.30(2H，br m)，2.90(1H，m)，2.00-1.20(10H，m)，1.04(9H，s)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.88，H7.03，N8.13％；C34H38N4O6·C7H17NO5·3.0H2O理论值C59.19，H7.39，N8.41％。
实施例154.3′-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-二苯基-2-羧酸按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用3′-氨基-二苯基-2-羧酸甲酯(从3-硝基苯基硼酸以两步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)，7.91(1H，d)，7.63-7.20(9H，m)，7.11(1H，d)，7.03(1H，d)，4.82(1H，d)，4.61(1H，d)，4.30(1H，d)，4.16(1H，d)，2.82-2.75(1H，m)，2.05-1.57(6H，m)，1.44-1.00(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C61.11，H6.88，N8.29％；C35H38N4O5·C7H17NO5·1.8H2O理论值C61.40，H7.18，N8.53％。
实施例155.2-乙酰氨基-3-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-丙烯酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用2-乙酰氨基-3-(3-氨基-苯基)-丙烯酸甲酯(从3-硝基苯甲醛和N-乙酰基-甘氨酸以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.43(1H，s)，7.99(1H，s)，7.61-7.00(9H，m)，4.80(1H，d)，4.61(1H，d)，4.22-4.16(2H，m)，2.79(1H，m)，2.19-1.65(9H，m)，1.44-1.19(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C56.61，H6.99，N9.44％；C33H39N5O6·C7H17NO5·3.2H2O理论值C56.22，H7.36，N9.83％。
实施例156.3-{2-[1-(叔-丁基氨基甲酰基-甲基)-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸.
步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1，步骤e)中使用的方法，除了分别用(5-环己基-3-乙氧基羰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-1-基)-乙酸(实施例68，步骤b)和叔-丁基胺代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，得到[1-(叔-丁基氨基甲酰基-甲基)-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)7.40(2H，m)，7.22(2H，m)，6.63(1H，s)，4.27-4.09(6H，m)，2.75(1H，m)，2.00-1.55(6H，m)，1.30-1.20(16H，m)。
步骤b.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法的步骤d和e，除了在步骤d中用[1-(叔-丁基氨基甲酰基-甲基)-5-环己基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例156，步骤a)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸乙酯(实施例1，步骤c)，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.59(1H，s)，7.95(1H，d)，7.78-7.75(2H，m)，7.54-7.45(2H，m)，7.40-7.28(3H，m)，6.49(1H，s)，4.35-4.09(4H，m).2.81(1H，m br)，2.05(1H，br)，1.88(1H，br)，1.80-1.60(4H，m)，1.35-1.20(13H，m).该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C55.95，H7.01，N10.29％；C29H35N5O5·C7H17NO5·0.7CH2Cl2理论值C55.92，H6.83，N10.66％。
实施例157.5-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-噻吩-2-羧酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(从5-溴-2-噻吩羧酸以三步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.47(1H，s)，7.85(1H，d)，7.62-7.47(4H，m)，7.37-7.27(4H，m)，7.06(1H，d)，4.81(1H，d)，4.64(1H，d)，4.36(1H，d)，4.25(1H，d)，2.84-2.78(1H，m)，2.07-1.70(6H，m)，1.30-1.19(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C58.29，H6.63，N8.22％；C33H36N4O5S·C7H17NO5·1.7H2O理论值C58.10，H6.88，N8.46％。
实施例158.[2-(3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸.
按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中用[2-(3-氨基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(从1-(叔-丁氧基羰基)-吡咯-2-硼酸和1-溴-3-硝基苯以四步制备)代替3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)8.46(1H，s)，7.47-7.43(3H，m)，7.32-7.23(3h，m)，7.09-7.00(2H，m)，6.77-6.75(1H，m)，6.27-6.21(2H，m)，4.79-4.56(4H，m)，4.31(1H，d)，4.21(1H，d)，2.81-2.75(1H，m)，2.05-1.71(6H，m)，1.36-1.19(13H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C59.36，H7.02，N9.65％；C34H39N5O5·C7H17NO5·2.2H2O理论值C59.12，H7.31，N10.09％。
实施例159.4-(3-{2-[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯基-丁酸按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤e中分别用[5-环己基-1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例22，步骤a)和4-(3-氨基-苯基)-丁酸甲酯(J.P Weichert等，J.Med.Chem.(1995)，38，636)代替[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酸(实施例1，步骤d)和3-氨基-苯甲酸甲酯，然后按照实施例2的方法，用获得的产物代替3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)进行反应，得到题述化合物。1H NMR(DMSO-d6)12.00(1H，br s)，9.67(1H，s)，7.50(2H，m)，7.32-7.15(5H，m)，6.84(1H，d)，4.63(2H，m)，4.25(1H，br d)，3.99(1H，br d)，3.00(1H，m)，2.88(1H，m)，2.52(2H，t)，2.19(2H，t)，2.00-1.00(20H，m)。该化合物进一步被表征为N-甲基-D-葡糖胺盐。实际值C59.52，H7.41，N8.62％；C33H40N4O5·C7H17NO5·2.0H2O理论值C59.76，H7.65，N8.71％。
实施例160.2-(5-环己基-1-甲基-2-氧代-4-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-N-苯基-乙酰胺.
步骤a.按照制备3-{2-[5-环己基-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例1)中使用的方法，除了在步骤c中用碘甲烷代替1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮和在步骤e中用苯胺代替3-氨基-苯甲酸甲酯，得到2-(5-环己基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂-3-基)-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)8.25(1H，s)，7.55(1H，t)，7.44(1H，d)，7.32-7.21(6H，m)，7.06(1H，t)，4.47(1H，d)，4.14(1H，d)，3.29(3H，s)，2.76(1H，m)，2.00-1.00(10H，m)。
步骤b.向步骤a的产物(390mg，1.00mmol)的DCM(10ml)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(1.23g的70％，5.00mmol)，并在室温下搅拌该溶液16小时。用DCM(50ml)稀释后，用5％Na2CO3(2×50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，并在减压下蒸馏溶剂。通过快速色谱纯化残留物(EtOAc-DCM(1∶9)，得到白色固体状产物(94mg，23％)。1H NMR(CDCl3)8.17(1H br.s)，7.51(2H，d)，7.39-7.22(6H，m)，7.06(1H，m)，4.60(1H，d)，4.23(1H，d)，3.39(3H，s)，3.15(1H，m)，2.00-1.00(10H，m)。实际值C67.73，H6.46，N13.71％；C23H26N4O3理论值C67.96，H6.45，N13.78％。
胃泌激素(CCK2)拮抗剂活性测试实施例化合物在未成熟大鼠胃分析试验中对胃泌激素(CCK2)的拮抗剂活性。方法如下所述在贲门括约肌平面上结扎未成熟大鼠(33-50g，约21天龄)的食管，将导管插入十二指肠括约肌。切除胃，用约1ml未缓冲的生理盐水溶液冲洗。刺穿基底，插入导管。再用4-5ml未缓冲的溶液彻底冲洗胃，以确保制剂不泄漏。将胃置于覆有外壳的器官浴中，其中装有含3×10-8M5-甲基糠三甲铵(5-methylfurmethide)的40ml缓冲溶液，保持在37℃并用95％O2/5％CO2剧烈通气。将胃用100％O2通气的未缓冲溶液以1ml min-1的速率连续灌注，灌注液通过固定于胃上部12cm的内部参考pH-电极。
稳定120min后，向器官浴中的浆膜溶液中直接加入该药物，再过60min后，开始绘制累积五肽胃泌激素的量-效曲线。按照Black等，Br.J.Pharmacol.，1985，86，581的方法监测酸分泌的改变并分析曲线。
在胃泌激素(CCK2)受体上得到的结果在下表中阐述。




















如下所述试验了多个化合物对人胃泌激素(CCK2)受体的作用，所述人胃泌激素(CCK2)受体被克隆到NIH3T3细胞系步骤a将能解码人类CCK2R的IMAGE克隆亚克隆到哺乳动物表达载体中I.M.A.G.E.(基因组完全分子分析及其表达)克隆号3504160(Lennon等Genomics33，151-152(1996))购自HGMP(人基因组制图计划，剑桥)。将能解码人类CCK2R的mRNA的cDNA，相应登记号为BC000740，转移到宿主细胞DH10B中的载体pOTB7中。按照标准方法，在含20μg/ml氯霉素的LB培养基中，在37℃下振荡培养初始散布在含20μg/ml氯霉素的LB-Agar平板上的细胞(分子生物学的最新协议，Wiley)。按照生产商的方案，用QIAGENEndoFreeTM质粒Maxi试剂盒(Qiagen Ltd.)制备DNA。然后用分别含有限制酶位点Eco RI和Xba I的引物，通过PCR(聚合酶链式反应)从起始密码子到终止密码子扩增DNA，以促进单向克隆。为了使翻译起始优化，起始密码子引物还含有Kozak共有位点(Kozak M，核酸研究，1984年1月25日；12(2)857-72)。引物1和2(参见表1)由Invitrogen合成为HPLC级。在20mM Tris-HCl(pH8.4)，含2mM MgCl2的50mM KCl，0.2mM dNTP(Invitrogen)和0.1μM每种引物中进行PCR。使用热起始PCR将样品在95℃变性2min，冷却到75℃，然后加入1U Taq聚合酶(Invitrogen)，在95℃下保持1min，60℃下保持30sec，72℃下保持3min，循环反应30次。将样品冷却到4℃，最后在72℃下延长5min。
按照生产商的说明书，用QIAGENMinEluteTMPCR纯化试剂盒纯化PCR产物。在1×缓冲液H(90mM Tris-HCI，10mM MgCl2，50mM NaCl，pH7.5)(Promega Corp.)和0.1μg/ml BSA中，用Eco RI(Promega Corp.)和Xba I(Promega Corp.)消化PCR产物和哺乳动物表达载体。经溴化二氨乙苯啡啶染色的琼脂糖/TBE凝胶分析，将分子量大小合适的消化后的DNA带切下，并按照生产商的说明书用QIAGENMinEluteTM凝胶提取试剂盒纯化。然后按照生产商的说明书，用LightningTMDNA连接试剂盒(Bioline)将PCR产物连接到载体中并且转移到大肠杆菌(Escherichia coli)，XL1-Blue细胞株(Stratagene)中。
用限制酶消化的DNA选择和筛选克隆，该限制消化的DNA是用QIAGEN质粒Mini-prep柱从少量培养物(5ml)制备而成。用标准技术(分子生物学的最新协议，Wiley)将一个阳性克隆大规模培养(100ml)，用QIAGEN质粒Maxi-prep柱制备DNA。然后用引物3，4和5(表A)由MWG Biotech AG测序DNA。该序列含有引物1和2的正确序列，并且编码区序列与登记号为BC000740的序列完全匹配。
步骤b稳定细胞系的产生将来自(ECACC)的NIH3T3细胞培养于含有2mM Glutamax I(Invitrogen)和10％热灭活的新生牛血清(Invitrogen)的Dulbecco′s改进的Eagle′s培养基(DMEM)(Invitrogen)。将细胞(4×105)接种于35mm×10mm平皿(Corning)，然后按照生产商的说明书，用10μg hCCK2R质粒以1∶1(DNA∶TransfastTM试剂)的比例，用TransfastTM试剂(Promega Corp.)转染细胞。同时制备未转染的细胞和仅用载体转染的细胞，作为对照。48h后，用标准方法(动物细胞的培养，基础技术手册，第4版，R.IanFreshney)，用胰蛋白酶消化细胞，然后将稀释液在装有含800μg/ml G-418(Invitrogen)的培养基的35mm×10mm平皿中铺板。选择细胞2周，直到出现单独的、分离的克隆。经过这段时间，所有未转染的细胞都已死亡，证明筛选是充分的。按照标准方法(动物细胞的培养，基础技术手册，第4版，R.Ian Freshney)，利用克隆环和胰蛋白酶消化，从含有单独载体转染的细胞和hCCK2R质粒构建体转染的细胞的平板中挑选独立克隆。扩增细胞并通过放射性配体结合分析法分析(参见下述)。
表A人类CCK2SR克隆和序列分析中使用的引物
限制酶位点为黑体。起始密码子有下划线。终止密码子为斜体并有下划线。
步骤c克隆筛选用下述分析条件，在组织浓度曲线研究(每个试管0.3×104-1×106个细胞)中，筛选与[125I]-BH-CCK-8S具有特异性结合性能的稳定克隆表达hCCK2R。在这些实验中，7号克隆表现出最大量的特异性结合和特异性结合标记百分比，同时也符合总结合标记的量不超过总加入的放射性标记的10％(例如4.2％)的标准。另外，在特定结合标记的量和高达且包括2.5×105个细胞/ml的细胞浓度间，存在线性相关关系。基于上述结果，选择该克隆用于扩增和完全结合鉴定。
步骤d膜制备将培养的7号克隆细胞在-70℃以冷冻球储藏，直到满足需要。将细胞球置于CCK2分析缓冲液((mM)10Hepes；130NaCl；5MgCl2；4.7KCl；1EGTA(21℃下pH7.2)，每升加入0.125g杆菌肽)中解冻，用Polytron(4×ls)匀质化。得到的膜制剂在4℃下在39,800g下离心15min。将每个细胞球如上所述重新悬浮于新鲜缓冲液，并重新离心。最后的细胞球通过匀质化重新悬浮(Teflon-in-glass)，达到适当的膜浓度。
步骤e孵育条件为了饱和和竞争研究，在21℃下将步骤d中制备的细胞膜(3×104个细胞/400μl)以0.5ml的终体积与含有[125I]-BH-CCK-8S(50μl；200pM)的CCK2分析缓冲液共孵育150min。分别用50μl缓冲液和50μl 10μM YM022，确定[125I]-BH-CCK-8S的总结合和非特异性结合。用预-浸湿的Whatman GF/B滤器快速过滤终止分析，该滤器用冰冷却的50mM Tris HCl(pH7.4@4℃)冲洗(3×3ml)。将滤器转移到塑料gamma计数管，通过在Clini-gamma计数仪中计数(1min)测定结合放射性。
步骤f饱和分析[125I]-BH-CCK-8S与hCCK2受体对碘氧基苯甲醚的结合是可饱和的。Scatchard曲线为线性，相应的Hill曲线的平均斜率不明显偏离1(0.97±0.08；n＝4)。平衡分离常数(pKrD)和Bmax值分别为10.75±0.08和1.1±0.3fmol/1×105细胞(n＝4±s.e.平均)。用曲线拟合程序，Radlig和Ligand分析饱和数据。
步骤g竞争研究实验了本发明的多个化合物以及参考化合物从上述制备的受体取代[125I]-BH-CCK-8S的能力。简而言之，稀释试验化合物并加入放射性配体和细胞膜之后，用Beckman Biomek 2000分析取代。在半-对数间隔的浓度范围中，重复三次测定化合物抑制与hCCK2受体特异性结合的能力。测定每个化合物的总结合和非-特异性结合。在最少三次试验中测定每个化合物。用Graph-pad Prism软件，将竞争性数据代入Hill方程式，得到IC50(中点位置参数)和nH(中点斜率参数)的评估值。用Cheng& Prusoff方程式(1973)确定离散常数(KI)，以便校正受体被放射性配体的占有率。将所有化合物溶解于DMF，得到1或10mM的储备液并在分析缓冲液中进行连续稀释。代表实施例以及多个参考化合物的pKi显示于下表中。所有Hill斜率均不明显区别于1。
在CCK1结合分析中，也试验了某些实施例的化合物。发现所有试验的实施例的CCK1pKi均不超过6.5。
发现包含式(I)化合物和质子泵抑制剂的本发明的组合物和产品与质子泵抑制剂联合给药减少增生。其按照下列试验方案测定。
动物和处理将40只SPF Wistar雄鼠(200g)分成4个处理组和2层(strata)。在第1层处理后2周开始处理第2层中的20只雄鼠。试验设计为完全随机双盲；所有雄鼠置于一个单独的笼中。持续给动物提供水和食物。
14天中，每天处理一次动物-对照组1ml胃泌激素试验药物载体+1ml p.o.(填喂法)0.25％甲基纤维素(DowCorning)-PPI组1ml胃泌激素试验药物载体+1ml p.o.(填喂法)25mg/kg雷贝拉唑在0.25％甲基纤维素中-GRA组1ml胃泌激素试验药物+1ml p.o.(填喂法)0.25％甲基纤维素-GRA-PPI组1ml胃泌激素试验药物+1ml p.o.(填喂法)25mg/kg雷贝拉唑在0.25％甲基纤维素中。
胃泌激素试验药物在生理相容性溶剂中制成适当的剂型。
组织的制备
除去基底后，在用4％福尔马林在Millonig缓冲液中固定之前，用磷酸缓冲的盐水漂洗胃。室温下在固定液中浸泡4小时后，将组织用磷酸缓冲的盐水(PBS)漂洗，脱水，用Leitz石蜡埋植台(Leitz TP1050；Germany)脱水模块和石蜡埋植模块(LeitzEG 1160；Germany)将组织埋植入石蜡。
胃壁切片的横断面(3μm厚)制成3个水平面，每个间隔400μm。
免疫染色使用下面介绍的免疫荧光标记法-除去石蜡，使切片再水化，然后进行封闭步骤-一级抗体多克隆豚鼠抗-组氨酸脱羧酶，1/2000(来自Euro-Diagnostica)和单克隆小鼠抗PCNA1/2500(克隆PC10来自Sigma)。将所有抗体在0.2％BSA溶液中稀释。将切片置于4℃孵育过夜，然后用BSA溶液洗涤。
-二级抗体山羊抗豚鼠偶联于CY5，1/500(来自Jackson Laboratories)和山羊抗-小鼠偶联于Cy3，1/250(来自Jackson Laboratories)；在37℃孵育4小时。用BSA和PBS溶液漂洗后，用slowfade(Molecular Probes Europe BV)将切片制作标本并在4℃储藏。
成像用落射荧光显微镜或Zeiss LSM510(Carl Zeiss Jena GmbH)共焦显微镜观察荧光标记。
利用CY5-和CY3-偶联抗体，用488nm(FITC频道)光源照射切片时，胃壁粘膜包围高自身荧光。阴性对照，由于略过一级抗体，和同种型对照被PCNA染色，显示完全没有被染色。用TOPRO-3(Molecular Probes Europe BV)，一种核染剂通过重染色，检查PCNA的特异性标记。仅在位于上皮细胞的大多数腔中，出现非-特异性细胞质标记。在粘膜的腺体部分，未观察道非-特异性PCNA-染色。
为了测定ECL细胞的标记指标，每只大鼠从3个不同水平的3个载玻片提取至少80个共焦图像。双标记细胞(HDC+PCNA)的比率和所有HDC标记细胞用于产生ECL细胞的标记指标。
PPI组中的ECL细胞的增殖活性预期比伪品、GRA和GRA-PPI组有所增加(Eissele，R.，Patberg，H.，Koop，H.，Krack，W.，Lorenz，W.，McKnight，A.T.，和Arnold，R.胃酸缺乏期间大鼠羟基四氢萘基苯并吡喃酮素(endrocine)细胞的胃泌激素受体阻断效应，肠胃医学，103，1596-1601，1992)。PPI的增加的增殖将被GRA完全阻断。
序列表SEQUENCE LISTING<110>JAMES BLACK FOUNDATION LIMITED<120>GASTRIN AND CHOLECYSTOKININ RECEPTOR LIGANDS<130>P028760WO<150>GB0127262.4<151>2001-11-13<150>GB0219051.0<151>2002-08-15<160>5<170>SeqWin99，version 1.02<210>1<211>27<212>DNA<213>Artificial Sequence<220>
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<221>Primer1<400>1tctgaattcg ccgccatgga gctgcta27<210>2<211>27<212>DNA<213>Artificial Sequence<220>
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<221>Primer3(T7)
<400>3taatacgact cactatagg 19<210>4<211>19<212>DNA<213>Artificial Sequence<220>
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<223>Oligonucleotide<220>
<221>Primer5<400>5tgtccggact actcatggtg 20
权利要求
1.式(I)化合物 其中W为N或N+-O-；R1和R5独立为H，C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，甲酰氧基，甲酰氨基，(C1至C6烷基)氨基磺酰基，二(C1至C6烷基)氨基磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基；或R1和R5一起形成亚甲基二氧基；R2为H或任选地取代的C1至C18烃基，其中高至三个C原子可以任选地被N、O和/或S原子取代；R3为-(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9；m为0，1，2，3或4；p为0，1或2；X为一个键，-CR15＝CR16，-C≡C-，C(O)NH，NHC(O)，C(O)NMe，NMeC(O)，C(O)O，NHC(O)NH，NHC(O)O，OC(O)NH，NH，O，CO，SO2，SO2NH，C(O)NHNH， 或 R9为H；C1至C6烷基；或苯基，萘基，吡啶基，苯并咪唑基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢化异喹啉基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，吲哚基，异氮杂茚基或2-吡啶酮基，所有任选地被1、2或3个独立地选自-L-Q的基团取代的基团其中L为一个键，或式-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w的基团，其中v和w独立为0，1，2或3，且Y为一个键，-CR15＝CR16-，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，异噁唑酮基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基或哒嗪基；以及Q为H，(C1至C6烷基)氧基，[N-Z](C1至C6烷基)氧基(C1至C6烷基)氨基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，羧基(C1至C6烯基)，[N-Z]羧基(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)氧基，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，氨基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，C5至C8环烷基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基(C1至C6烷基)氨基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基羰基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，羧基(C1至C6烷基)亚磺酰基，四唑基，[N-Z]四唑基氨基，氰基，脒基，脒硫基，SO3H，甲酰氧基，甲酰氨基，C3至C8环烷基，(C1至C6烷基)氨磺酰基，二(C1至C6烷基)氨磺酰基，(C1至C6烷基)羰基氨基磺酰基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基，羧基(C1至C6烷基)羰基氨基，四唑基(C1至C6烷基)硫基，[N-Z]四唑基(C1至C6烷基)氨基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噻二唑基，5-氧代-1，2-二氢[1，2，4]三唑基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基(C1至C6烷基)氨基，或下式的基团 或 其中P为O，S或NR19；Z为H，C1至C6烷基，t-丁氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基或苄基；R4为任选地取代的C1至C18烃基，其中高至三个C原子可以任选地被N、O和/或S原子取代；R11，R12，R13，R14，R15，R17，R18和R19独立为H或C1至C3烷基；以及R16为H，C1至C3烷基，或乙酰氨基；或其药物可接受的盐；在制备用于治疗胃泌激素相关性疾病的药物中的用途。
2.按照权利要求1的用途，其中W为N。
3.按照权利要求1或2的用途，其中R1和R5均为H。
4.按照前述任一权利要求的用途，其中R2为-(CH2)s-C(R6R7)n-(CH2)t-R8其中R6和R7独立地选自H，C1至C6烷基或OH；或R6和R7一起表示＝O基；n为0或1；s为0，1，2或3；t为0，1，2或3；以及R8选自H，C1至C12烷基，(C1至C12烷基)氧基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下组的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)。
5.按照权利要求4的用途，其中s为1，n为1，并且R6和R7一起表示＝O基。
6.按照权利要求4或5的用途，其中t为0并且R8为C3至C12环烷基(任选地被甲基取代)或支链C3至C12烷基。
7.按照权利要求4至6任何一项的用途，其中R8为t-丁基，环己基，1-甲基环己基，1-甲基环戊基或环戊基。
8.按照前述任一权利要求的用途，其中m为1，R11为H，并且R12为H。
9.按照前述任一权利要求的用途，其中p为0。
10.按照前述任一权利要求的用途，其中X为C(O)NH。
11.按照前述任一权利要求的用途，其中R9为被下列基团取代的苯基羧基，羧基(C1至C6烷基)，四唑基，四唑基-N-(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，(C1至C6烷基)氨基，或5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基；或R9为N-[羧基(C1至C6烷基)]二氢吲哚基或N-[羧基(C1至C6烷基)]吲哚基。
12.按照权利要求11的用途，其中苯基在3-位被取代。
13.按照前述任一权利要求的用途，其中R4为-(CH2)q-T-R10其中q为0，1，2或3；T为一个键，O，S，NH或N(C1至C6烷基)；以及R10为C1至C12烷基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下组的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，C3至C8环烷基，(C3至C8环烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)。
14.按照权利要求13的用途，其中q为0，T为一个键并且R10为C1至C12烷基，C3至C12环烷基，吡啶基或苯基(所有这些任选地被OMe，NMe2，CF3，Me，F，Cl，Br或I取代)。
15.按照前述任一权利要求的用途，其中R4为环己基。
16.一种治疗胃泌激素相关性疾病的方法，包括给需要接受该治疗的患者施用治疗有效量的上述任意权利要求之一所限定的式(I)化合物。
17.按照权利要求16的方法，其中胃泌激素相关性疾病为胃肠道疾病。
18.一种含有质子泵抑制剂、上述权利要求1-15任意之一所限定的式(I)化合物、以及药物可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
19.按照权利要求16的组合物，其中质子泵抑制剂选自(RS)-雷贝拉唑，(RS)-奥美拉唑，达克普隆，泮托拉唑，(R)-奥美拉唑，(S)-奥美拉唑，吡帕拉唑，(R)-雷贝拉唑，(S)-雷贝拉唑，或其碱式盐。
20.按照权利要求18或19的组合物，其中质子泵抑制剂和式(I)化合物的量为在患胃肠道疾病的患者中产生治疗有益效果的量。
21.按照权利要求20的组合物，其中所述治疗有益效果是一种在患胃肠道疾病的患者中减少酸分泌，或者在所述患者中预防胃肠道疾病，或者通过其他活性成份减少其中一种活性成份的副作用的协同效果。
22.按照权利要求18至21任意之一的组合物，其中每种活性成份的量等于或少于用所述活性成份单独治疗中所认可的或指示的用量。
23.一种试剂盒，其含有权利要求1-15任意之一所限定的式(I)化合物作为第一活性成份，质子泵抑制剂作为第二活性成份，其在治疗患胃肠道疾病的患者时，作为混合制剂同时、分别、或连续应用。
24.按照权利要求18-22任意之一的组合物或权利要求23的试剂盒在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
25.质子泵抑制剂用于制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途，所述治疗包括同时或连续施用所述质子泵抑制剂和权利要求1-15任意之一所限定的式(I)化合物，其中所述质子泵抑制剂增强式(I)化合物对患胃肠道疾病的患者中的胃泌激素-相关性疾病的效果。
26.权利要求1-15任意之一所限定的式(I)化合物在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途，所述治疗包括同时或连续施用所述质子泵抑制剂和式(I)化合物，其中所述式(I)化合物增强质子泵抑制剂对患胃肠道疾病的患者中酸分泌减少的效果。
27.权利要求1-15任意之一所限定的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少施用质子泵抑制剂所致副作用。
28.按照权利要求27的用途，其中副作用是增生。
29.质子泵抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于减少患胃肠道疾病的患者中施用权利要求1-15任意之一所限定的式(I)化合物有关的副作用。
30.一种权利要求18至22任意之一的药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-15任意之一所限定的式(I)化合物、质子泵抑制剂和药物可接受的稀释剂或载体混合。
31.式(IIa)的化合物 其中W为N或N+-O-；R1和R5独立为H，C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，甲酰氧基，甲酰氨基，(C1至C6烷基)氨基磺酰基，二(C1至C6烷基)氨基磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基；或R1和R5一起形成亚甲基二氧基；R2为-(CH2)s-C(O)-(CH2)t-R8s为0，1，2或3；t为0，1，2或3；R8选自H，OH，C1至C12烷基，(C1至C12烷基)氧基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下组的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)；R3为-(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R6；m为0，1，2，3或4；p为0，1或2；X为一个键，-CR15＝CR16-，-C≡C-，C(O)NH，NHC(O)，C(O)NMe，NMeC(O)，C(O)O，NHC(O)NH，NHC(O)O，OC(O)NH，NH，O，CO，SO2，SO2NH，C(O)NHNH， 或 R9为H；C1至C6烷基；或苯基，萘基，吡啶基，苯并咪唑基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢化异喹啉基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，吲哚基，异氮杂茚基或2-吡啶酮基，所有这些任选地被1、2或3个独立地选自-L-Q的基团取代其中L为一个键，或式-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w的基团，其中v和w独立为0，1，2或3，且Y为一个键，-CR15＝CR16-，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，异噁唑酮基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基或哒嗪基；以及Q为H，(C1至C6烷基)氧基，[N-Z](C1至C6烷基)氧基(C1至C6烷基)氨基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，羧基(C1至C6烯基)，[N-Z]羧基(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)氧基，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，氨基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，C5至C8环烷基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基(C1至C6烷基)氨基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基羰基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，羧基(C1至C6烷基)亚磺酰基，四唑基，[N-Z]四唑基氨基，氰基，脒基，脒硫基，SO3H，甲酰氧基，甲酰氨基，C3至C8环烷基，(C1至C6烷基)氨磺酰基，二(C1至C6烷基)氨磺酰基，(C1至C6烷基)羰基氨基磺酰基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基，羧基(C1至C6烷基)羰基氨基，四唑基(C1至C6烷基)硫基，[N-Z]四唑基(C1至C6烷基)氨基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噻二唑基，5-氧代-1，2-二氢[1，2，4]三唑基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基(C1至C6烷基)氨基，或下式的基团 或 其中P为O，S或NR19；Z为H，C1至C6烷基，t-丁氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基或苄基；R4为任选地取代的C1至C18烃基，其中高至三个C原子可以任选地被N、O和/或S原子取代；R11，R12，R13，R14，R15，R17，R18和R19独立为H或C1至C3烷基；以及R16为H，C1至C3烷基，或乙酰氨基；或其药物可接受的盐；条件是当R4为苯基时，R2不是CH2CO2H或C(O)CH3。
32.式(IIb)化合物 其中W为N或N+-O-；R1和R5独立为H，C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，甲酰氧基，甲酰氨基，(C1至C6烷基)氨基磺酰基，二(C1至C6烷基)氨基磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基；或R1和R5一起形成亚甲基二氧基；R2为H或任选地取代的C1至C18烃基，其中高至三个C原子可以任选地被N、O和/或S原子取代；R3为-(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9；m为0，1，2，3或4；p为0，1或2；X为一个键，-CR15＝CR16-，-C≡C-，C(O)NH，NHC(O)，C(O)NMe，NMeC(O)，C(O)O，NHC(O)NH，NHC(O)O，OC(O)NH，NH，O，CO，SO2，SO2NH，C(O)NHNH， 或 R9为H；C1至C6烷基；或苯基，萘基，吡啶基，苯并咪唑基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢化异喹啉基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，吲哚基，异氮杂茚基或2-吡啶酮基，所有这些任选地被1、2或3个独立地选自-L-Q的基团取代其中L为一个键，或式-(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w的基团，其中v和w独立为0，1，2或3，且Y为一个键，-CR15＝CR16-，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，异噁唑酮基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基或哒嗪基；以及Q为H，(C1至C6烷基)氧基，[N-Z](C1至C6烷基)氧基(C1至C6烷基)氨基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，羧基(C1至C6烯基)，[N-Z]羧基(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)氧基，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，氨基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，(C1至C6烷基)氨基羰基，二(C1至C6烷基)氨基羰基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基氨基，C5至C8环烷基，[N-Z](C1至C6烷基)羰基(C1至C6烷基)氨基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨磺酰基，[N-Z](C1至C6烷基)磺酰基氨基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基羰基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，羧基(C1至C6烷基)亚磺酰基，四唑基，[N-Z]四唑基氨基，氰基，脒基，脒硫基，SO3H，甲酰氧基，甲酰氨基，C3至C8环烷基，(C1至C6烷基)氨磺酰基，二(C1至C6烷基)氨磺酰基，(C1至C6烷基)羰基氨基磺酰基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基，羧基(C1至C6烷基)羰基氨基，四唑基(C1至C6烷基)硫基，[N-Z]四唑基(C1至C6烷基)氨基，5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噻二唑基，5-氧代-1，2-二氢[1，2，4]三唑基，[N-Z](C1至C6烷基)氨基(C1至C6烷基)氨基，或下式的基团 或 其中P为O，S或NR19；Z为H，C1至C6烷基，t-丁氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基或苄基；R4为式-(CH2)q-T-R10，其中q为0，1，2或3；T为一个键，O，S，NH或N(C1至C6烷基)；以及R10为C1至C12烷基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下组的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，(C1至C6烷基)氧基，C3至C8环烷基，(C3至C8环烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)；R11，R12，R13，R14，R15，R17，R18和R19独立为H或C1至C3烷基；以及R16为H，C1至C3烷基，或乙酰氨基；或其药物可接受的盐；条件是当q为0且T为一个键时，R10不是苯基或取代的苯基。
33.按照权利要求31或32的式(IIa)或(IIb)化合物，其中W为N。
34.按照权利要求31至33中任一项的式(IIa)或(IIb)化合物，其中R1和R5均为H。
35.按照权利要求32至34中任一项的(IIb)化合物，其中R2为-(CH2)s-C(R6R7)n-(CH2)t-R8其中R6和R7独立地选自H，C1至C6烷基或OH；或R6和R7一起表示＝O基；n为0或1；s为0，1，2或3；t为0，1，2或3；以及R8选自H，C1至C12烷基，(C1至C12烷基)氧基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下组的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)。
36.按照权利要求35的(IIb)化合物，其中s为1，n为1，并且R6和R7一起表示＝O基。
37.按照权利要求35或36的(IIb)化合物，其中t为0并且R8为C3至C12环烷基或支链C3至C12烷基或基团。
38.按照权利要求31、33或34的式(IIa)化合物s为1，t为0，并且R8为C3至C12环烷基或支链C3至C12烷基或基团。
39.按照权利要求37或38的式(IIa)或(IIb)化合物，其中R8为t-丁基或环戊基。
40.按照权利要求31至39任何一项的式(IIa)或(IIb)化合物，其中m为1，R11为H并且R12为H。
41.按照权利要求31至40任何一项的式(IIa)或(IIb)化合物，其中p为0。
42.按照权利要求31至41任何一项的式(IIa)或(IIb)化合物，其中X为C(O)NH。
43.按照权利要求31至42任何一项的式(IIa)或(IIb)化合物，其中R9为被下列基团取代的苯基羧基，羧基(C1至C6烷基)，四唑基，四唑基-N-(C1至C6烷基)氨基，羧基(C1至C6烷基)硫基，羧基(C1至C6烷基)磺酰基，(C1至C6烷基)氨基，或5-氧代-2，5-二氢[1，2，4]噁二唑基；或R9为N-[羧基(C1至C6烷基)]二氢吲哚基或N-[羧基(C1至C6烷基)]吲哚基。
44.按照权利要求43的式(IIa)或(IIb)化合物，其中苯基在3-位被取代。
45.按照权利要求31、33、34或38-44任何一项的式(IIa)化合物，其中R4为-(CH2)q-T-R10其中q为0，1，2或3；T为一个键，O，S，NH或N(C1至C6烷基)；以及R10为C1至C12烷基，C3至C12环烷基，苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三唑基，呋喃基，噻吩基，呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，异氮杂茚基，异二氢氮杂茚基，异喹啉基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢呋喃基，吗啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基或噻噁烷基(所有这些任选地被1、2或3个独立地选自下组的基团取代C1至C6烷基，(C1至C6烷基)氧基，C3至C8环烷基，(C3至C8环烷基)氧基，硫基，(C1至C6烷基)硫基，羧基，羧基(C1至C6烷基)，甲酰基，(C1至C6烷基)羰基，(C1至C6烷基)氧基羰基，(C1至C6烷基)羰氧基，硝基，三卤代甲基，羟基，羟基(C1至C6烷基)，氨基，(C1至C6烷基)氨基，二(C1至C6烷基)氨基，氨基羰基，卤素，卤代(C1至C6烷基)，氨基磺酰基，(C1至C6烷基)磺酰基氨基或氰基)。
46.按照权利要求45的式(IIa)化合物，其中q为0，T为一个键并且R10为C1至C12烷基，C3至C12环烷基，吡啶基或苯基(所有这些任选地被OMe，NMe2，CF3，Me，F，Cl，Br或I取代)。
47.按照权利要求32-37或39-44的式(IIb)化合物，其中q为0，T为一个键并且R10为C1至C12烷基，C3至C12环烷基，吡啶基或苯基(所有这些任选地被OMe，NMe2，CF3，Me，F，Cl，Br或I取代)。
48.按照权利要求46或47的式(IIa)或(IIb)化合物，其中R4为C3-12环烷基。
49.按照权利要求46至48任何一项的式(IIa)或(IIb)化合物，其中R4为环己基。
50.式(IIa)或(IIb)的化合物，其在体内降解得到按照权利要求31至49任何一项的化合物。
51.一种药物组合物，包含按照权利要求31至50任何一项的式(IIa)或(IIb)的化合物和药物可接受的稀释剂或载体。
52.用于药物的按照权利要求31至50任何一项的式(IIa)或(IIb)的化合物或按照权利要求51的组合物。
53.一种制备按照权利要求51的药物组合物的方法，包括将式(IIa)或(IIb)的化合物与药物可接受稀释剂或载体混合。
54.一种式(I)、(IIa)或(IIb)的化合物的制备方法，包括将式(III)化合物与NH2NHR3’反应，以及所得到的腙化合物与一个双功能羰基试剂的环化反应； 其中R3’为R3或其适当的前体并且R1、R4和R5如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中W为N或N
文档编号A61K31/545GK1585643SQ02822340
公开日2005年2月23日 申请日期2002年11月12日 优先权日2001年11月13日
发明者艾英·麦尔·麦克唐纳, 艾迪克·麦瑞尔·巴克, 伊莱恩·安·哈博, 伊恩·邓肯·利那, 迈克尔·约翰·佩斯, 凯瑟琳·伊泽贝尔·玛丽·斯蒂尔, 卡罗尔·奥斯丁, 大卫·约翰·达斯通, 萨克斯·拜瑞特·凯林德吉恩, 卡罗琳·米林·雷切尔·楼, 约翰·斯潘丝, 保罗·特雷弗·怀特 申请人:詹姆士布莱克基金会有限公司