专利名称：用于治疗肥胖和cns疾病的基于哌啶的mch拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及黑色素浓缩激素(MCH)的拮抗剂及其在肥胖、饮食障碍和糖尿病中的用途，含有所述化合物的药物组合物，和使用所述化合物治疗的方法。
背景技术：
MCH，一种环肽，在十多年前首次从硬骨鱼中被鉴定出来，其似乎调控颜色变化。最近，MCH已经成为研究其在哺乳动物中作为饮食行为的调控剂的可能作用的对象。据Shimada等，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673报道，MCH-缺损小鼠由于饮食低下(减少饮食)而体重减轻且消瘦。从其发现看，暗示MCH的拮抗剂可有效用于肥胖的治疗。美国专利5,908,830公开了一种用于糖尿病或肥胖治疗的联合疗法，包括代谢率增高剂和饮食行为调控剂的施用，后者的实例为MCH拮抗剂。此外，MCH受体拮抗剂还可以用于抑郁和/或焦虑的治疗。Borowksy等在Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)中。
发明概述本发明涉及结构式I所示的化合物
式I或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中Ar1是芳基，杂芳基，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-5的数和当p大于1时，各R7可以相同或不同和各R7是氢或独立地选自OH，烷氧基，CN，卤素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5和C(O)R5，或两个相邻R7可以连接在一起构成亚烷基二氧基，选自 或 或当Ar1是(R7)p-取代的芳基时，其中R7和式I中所示相连的苯环可以是通过下示的Y桥连 R1是H，烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，杂芳基，(苯乙烯基)甲基，杂芳烷基，环烷基烷基，杂环基，环烷基，其中所述烷基，芳烷基，芳氧基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，杂芳烷基，环烷基烷基，杂环基和环烷基中每个可以未取代或任选地被一个或多个可以相同或不同的R7部分(moieties)取代，-S(O2)NR8R9，S(O2)R5，C(O)OR8，C(O)R5，C(O)NR8R9，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-5的数并且当p大于1时，各R7可以相同或不同并且各R7是氢或独立地选自烷基，环烷基，OH，烷氧基，CN，卤素，杂芳基，OC(O)OH；芳氧基，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，SR5，S(O2)R5和C(O)R5，或两个相邻的R7可以相连在一起构成亚烷基二氧基，选自 或 R2，R3，R8和R9可以各自相同或不同并且各自独立地是H或烷基；或R2和R3一起是亚烷基并且和与其相连的碳构成3-7元环；R4是H，烷基，芳烷基，R5C(O)，R5S(O2)或 R5是烷基或芳基；R6是烷基，芳烷基或(R7)p-取代的芳烷基，其中p是1-5的数和当p大于1时，各R7可以相同或不同并且各R7是氢或独立地选自OH，烷氧基，CN，卤素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，-S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5和C(O)R5，R10是芳基，杂芳基，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-5的数且当p大于1时，各R7可以相同或不同并且各R7是氢或独立地选自OH，烷氧基，CN，卤素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5，C(O)R5和杂环烷基或R10是亚烷基或杂亚烷基，其中该亚烷基或杂亚烷基与NR10的N相连构成选自下列的杂环基环 和 X是N(R4)，O，S，S→O，S(O2)，C(O)或CH2；Y是O，CH2，C(O)，N(H)，N(R6)或S；k是0，1或2；m是0，1或2；
n是0或2；和其中所述的烷基，亚烷基，杂亚烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳氧基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基，杂芳烷基，环烷基烷基，杂环基和环烷基的每个可以是未取代的或任选地被一个或多个可以相同或不同的R7部分(moieties)取代。
本发明还涉及用于治疗代谢性疾病，例如肥胖和饮食疾病，例如饮食过多的药物组合物。一方面，本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，其含有肥胖治疗量的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物和药学可接受载体。
详述本发明涉及结构式I表示的化合物，或药学可接受盐或溶剂化物，其中不同的部分如下所述。
式I的化合物可以作为外消旋混合物或对映体纯化合物给药。
一优选组的化合物是式Ia的化合物 式Ia或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；R1是H，烷基或环烷基；R4是H或烷基；和Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自卤素，CF3和OCF3。
另一种优选的实施方式是式Ib的化合物
式Ib或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自卤素，CF3和OCF3。
另一优选实施方式是式Ic的化合物 式Ic或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；R是H，烷基或环烷基；和Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自卤素，CF3和OCF3。
另一优选实施方式是式Id的化合物
式Id或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；R独立地选自H，烷基和环烷基；和Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自卤素，CF3和OCF3。
另一优选实施方式是式Ie的化合物 式Ie或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自Cl，CF3和F。
另一优选实施方式是式If的化合物
式If或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中R选自CH3C(O)，CH3S(O2)，CH3CH2OC(O)，(CH3CH2)2NC(O)，(CH3)2NS(O2)，CH3CH2NHS(O2)和环丙基甲基。
一系列的优选化合物如下表1所示。
除非另外具有说明，下列定义适用于整个说明书和权利要求书。这些定义无论该术语是自身使用或与其他术语合用时均适用。所以″烷基″的定义适用于″烷基″并且适用于″烷氧基″，″烷基氨基″等的″烷基″部分。
如上所述，并且在整个说明书中，下列术语，除非另外说明，应理解为具有下面的含义″患者″同时包括人和其他动物。
″哺乳动物″是指人和其他哺乳动物。
″烷基″是指脂族烃基，其可以是直链或支链且链中含有约1-约20碳原子。优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链。″低级烷基″是指链中具有约1-约6个碳原子的烷基，其可以是直链或支链。术语″取代的烷基″是指烷基可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限定实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和叔丁基。
“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基且其可以是直链或支链并在链中含有约2-约15个碳原子。优选的链烯基在链中含有约2-约12个碳原子。更优选的链烯基在链中含有约2-约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链。″低级链烯基″是指链中具有约2-约6个碳原子的链烯基，其可以是直链或支链。术语″取代的链烯基″是指链烯基可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，和烷氧基。适当链烯基的非限定实例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基和2-甲基丁-2-烯基。
“链炔基”是指含有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基且其可以是直链或支链并在链中含有约2-约15个碳原子。优选的链炔基在链中含有约2-约12个碳原子。更优选的链炔基在链中含有约2-约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链炔基链。″低级链炔基″是指链中具有约2-约6个碳原子的链炔基，其可以是直链或支链。合适链炔基的非限定实例包括乙炔基，丙炔基和2-丁炔基。术语″取代的链炔基″是指链炔基可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基，芳基和环烷基。
“亚烷基”是指通常在两个碳原子上具有自由价键的烷二基。非限定实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。术语“取代的亚烷基”是指可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的亚烷基，各取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，-环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。
″芳基″是指含有约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系。所述的芳基可以未取代或在环上被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基，芳基，-OCF3，-OCO烷基，-OCO芳基，-CF3，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，-环烷基和杂环基。适当芳基的非限定实例包括苯基和萘基。“芳基”还可以经过一个或多个碳原子和一个或多个氧原子的组合，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等，通过连接其芳环上的两个相邻碳而被取代。
“亚芳基”是指衍生自芳烃、通过除去两个环碳原子的氢原子的二价基团。非限定实例为亚苯基等。
″亚烷基二氧基″是指一个或多个碳原子和一个或多个氧原子的组合，例如下列非限定实例包括亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等。
″杂烷基″是指含有约5-14个环原子、优选约5-约10个环原子的烷基，其中一个或多个碳原子是非碳元素而是例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5-约6个碳原子。
“杂芳基”是指含有约5-14个环原子、优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系(稠合并通过键连接)，其中所述环原子的一个或多个是非碳元素，例如氮、氧或硫，单独或组合地。优选的杂芳基含有约5-约6环原子。″杂芳基″可以任选地通过一个或多个可以相同或不同的取代基置换环上可利用的氢而被取代，各取代基独立地选自烷基，芳基， 杂芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳烯基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，-环烷基，环烯基和杂环基。杂芳基根名的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少氮、氧或硫作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以任选地氧化为相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限定实例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡咯基，三唑基，咪唑基等。
“杂亚烷基”是指通过除去定义如上的杂烷基上的氢原子得到的双官能基团。
“杂亚芳基”是指衍生自杂环芳族化合物、通过除去两个环碳原子的氢原子的二价基团，例如衍生自吡啶、吡咯等二价基团。
″芳烷基″是指芳基-烷基-，其中所述的芳基和烷基如上所述。优选的芳烷基包括低级烷基。适当芳烷基的非限定实例包括苄基，2-苯乙基和萘基甲基。与母体部分相连的价键通过烷基。术语″取代的芳烷基″是指可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的芳烷基，各取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，-环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上所述。优选的烷基芳基包括低级烷基。适当烷基芳基的非限定实例为甲苯基。与母体部分相连的价键经过芳基。
″环烷基″是指含有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族单-或多环环系。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。所述的环烷基在环上可以任选地通过一个或多个可以相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，各取代基独立地选自烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基(aralkenyl)，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳烯基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，环烷基，环烯基和杂环基。适当单环环烷基的非限定实例包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等。适当多环环烷基的非限定实例包括1-萘烷基，四氢萘基，二氢茚基(indanyl)，降冰片烷基，金刚烷基等。
″卤代(Halo)″是指氟，氯，溴或碘基。优选氟，氯或溴，并且更优选氟和氯。
″卤素″是指氟，氯，溴，或碘。优选氟，氯或溴，并且更优选是氟和氯。
“卤代烷基”是指定义如上的烷基，其中一个或多个烷基上的氢原子被定义如上的卤代基团置换。
“环烯基”是指含有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的、含有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环环系。优选的环烯基含有约5-约7个环原子。环烯基在环上可以任选地通过一个或多个可以相同或不同的取代基置换环上的可利用氢而被取代，各取代基独立地选自烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳烯基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，-环烷基，环烯基和杂环基。适当单环环烯基的非限定实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适当多环环烯基的非限定实例是降冰片烯基。
″杂环基″或“杂环烷基”是指含有约3-约10碳原子、优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，单独或组合地。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5-约6个环原子。杂环基根名之前的前缀氮杂，氧杂或硫杂分别是指至少氮、氧或硫原子作为环原子存在。该杂环基可以任选地通过一个或多个可以相同或不同的取代基置换环上可利用的氢而被取代，各取代基独立地选自烷基，芳基， 杂芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳烯基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，环烷基，环烯基和杂环基。杂环基的氮或硫原子可以任选地氧化为相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限定实例包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吡喃基，四氢噻吩基，吗啉基等。
“芳烯基”是指芳基-链烯基-，其中芳基和链烯基定义如上。优选的芳烯基含有低级链烯基。适当芳烷烯基的非限定实例包括2-苯基乙烯基和2-萘基乙烯基。相连于母体部分的价键经过链烯基。
″杂芳烷基″是指杂芳基-烷基，其中该杂芳基和烷基如上定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限定实例包括吡啶基甲基，2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。与母体部分相连的价键通过烷基。“杂芳烷基”可以任选地通过一个或多个可以相同或不同的取代基置换环上可利用的氢而被取代，各取代基独立地选自烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳烯基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，-环烷基，环烯基和杂环基。
“杂芳烯基”是指杂芳基-链烯基-，其中杂芳基和链烯基定义如上。优选的杂芳烯基含有低级链烯基。适当杂芳烯基的非限定实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。与母体部分相连的价键经过链烯基。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-，其中烷基和烷氧基定义如上。适当烷氧基烷基的非限定实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
“芳氧基烷基”是指芳氧基-烷基，其中烷基和芳氧基定义如上。适当芳氧基烷基的非限定实例包括苯氧基甲基、苯氧基甲基和苄氧基甲基。
″羟基烷基″是指HO-烷基-，其中烷基定义如上。优选的羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限定实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-，烷基-C(O)-，链烯基-C(O)-，链炔基-C(O)-，环烷基-C(O)-，环烯基-C(O)-，或环炔基-C(O)-，其中各种基团如上所述。与母体部分相连的价键经过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限定实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，和环己酰基。
″芳酰基″是指芳基-C(O)-，其中该芳基如上定义。价键经羰基与母体部分相连。适当基团的非限定实例包括苯甲酰基和1-萘酰基。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中所述的烷基如上定义。适当烷氧基的非限定实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基。烷基经醚氧与相邻部分连接。术语“取代的烷氧基”是指烷氧基的烷基部分可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，-环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限定实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
″芳氧基″是指芳基-O-基团，其中该芳基如上定义。适当芳氧基的非限定实例包括苯氧基和萘氧基。相连于母体部分的价键经醚氧。
“烷基氨基”是指-NH2或-NH3+基团，其中氮上一个或多个氢原子被定义如上的烷基置换。
“环烷基烷基”是指环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上所述。相连于母体部分的价键经过烷基。
″烷硫基″是指烷基-S-，其中该烷基如上定义。适当烷硫基的非限定实例包括甲硫基，乙硫基，异丙硫基和庚硫基。相连于母体部分的价键经过硫。
″芳硫基″是指芳基-S-，其中该芳基如上定义。适当芳硫基的非限定实例包括苯硫基和萘硫基。相连于母体部分的价键经过硫。
″芳烷硫基″是指芳烷基-S-，其中该芳烷基如上定义。适当芳烷硫基的非限定实例是是苄硫基。相连于母体部分的价键经过硫。
″烷氧基羰基″是指经羰基与相邻部分连接的定义如上的烷氧基。烷氧基羰基的非限定实例包括-C(O)-CH3，-C(O)-CH2CH3等。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-。适当芳烷氧基羰基的非限定实例是苄氧基羰基。与母体部分相连的价键经过羰基。
″烷基磺酰基″是指烷基-S(O2)-。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的基团。与母体部分相连的价键经过磺酰基。
″烷基亚磺酰基″是指烷基-S(O)-。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的基团。与母体部分相连的价键经过亚磺酰基。
″芳基磺酰基″是指芳基-S(O2)-。与母体部分相连的价键经过磺酰基。
″芳基亚磺酰基″是指芳基-S(O)-。与母体部分相连的价键经过亚磺酰基。
术语″任选取代的″是指被具体基团、基或部分(moieties)可有可无地取代。
在此使用的术语″组合物″是指包括含有具体含量的具体成分的产品，以及任何直接或间接由具体含量的具体成分的组合获得的产品。
在此还考虑本发明的化合物的溶剂化物。在此使用的术语″溶剂化物″是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合物。该物理缔合物包括不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况中所述的溶剂化物应能够分离，例如当将一种或多种溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时。″溶剂化物″包括溶液相和可分离溶剂化物两者。适当溶剂化物的非限定实例包括乙醇化物，甲醇化物等。″水合物″是指溶剂分子为H2O的溶剂化物。
″有效量″或″治疗有效量″是指描述了本发明的化合物有效治疗MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(例如人)并由此产生预期治疗效果的量。
式I的化合物形成盐，其也属于本发明的范围内。引用式I的化合物在此理解包括引用其盐，除非另外说明。本文使用的术语″盐″代表与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I的化合物同时含有碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，例如但不限于羧酸时，可以形成两性离子(″内盐″)并且包括在在此使用的术语″盐″内。虽然也使用其它盐，但优选药学可接受(即，无毒，生理可接受)盐。以例如通过式I的化合物与一定量的酸或碱，例如等当量的反应来形成式I的化合物盐，可在介质中，例如在沉淀该盐的介质中或者在含水介质中随后冷冻干燥。
例举的酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油基磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，果胶盐(pectinates)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，磺酸盐(例如上述那些)，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐(也称作tosylates，)，十一烷酸盐等。此外，一般考虑适于由碱性药学化合物形成可药用盐的酸由例如，S.Berge等在Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等在The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；和在The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网址上website)中讨论。这些公开在此引入作为参考。
实例碱性盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠，锂，和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)，例如苄星(benzathines)，二环己基胺类，hydrabamines(与N，N-二(脱氢松香基(dehydroabietyl)亚乙基二胺形成)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamides)，叔丁胺类的盐，和与氨基酸例如精氨酸，赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸酯)，长链卤化物(例如癸基，十二烷基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)和其他试剂季铵化。
所有这些酸性盐和碱性盐是属于本发明范围内的药学可接受盐并且所有酸性和碱性盐被认为等同于对于本发明目的的相应化合物的游离形式。
式I的化合物，和其盐和溶剂化物，可以以其互变异构体形式存在(例如，如酰胺或亚氨醚)。所有这样的互变异构体在此被认为是本发明的组成部分。
本发明化合物(包括所述化合物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体，光学异构体等)，例如由于在不同取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构体(其甚至可以在不存在不对称碳下存在)，旋转异构体，阻转异构体，和非对映异构体，被考虑在本发明的范围内。本发明的化合物的各种立体异构体可以，例如，基本上不含有其他异构体，或可以混合，例如，成为消旋体或含有所有其他的立体异构体，或其他选定的立体异构体。本发明的手性中心可以具有S或R构型，如IUPAC 1974 Recommendations的定义。术语″盐″，″溶剂化物″等的使用，同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐和溶剂化物。
当在任何组成或式I中任何变量(例如芳基，杂环基，R2等)出现一次以上时，其定义在各种情况中独立于其在各其他情况中的定义。另外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合得到稳定化合物时允许。
作为对本申请中所附的所有表以及说明书、实施例和方案中的一般性注释，这里化学结构中带有未充满化合价的任何开端的氮原子是指NH，或在末端氮的情况中，是指-NH2。同样地，化学结构中具有未充满化合价的任何开端氧原子是指-OH并且具有未充满化合价的任何开端碳原子适合被-H填满。
式I的化合物可以是用于肥胖治疗的高选择性、高亲和性黑色素浓缩激素(MCH)。
本发明的另一方面是一种治疗患有通过MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(例如，人)的方法，该方法通过施用治疗有效量的至少一种式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物给该哺乳动物。
优选的剂量是约0.001-100mg/kg体重/天的式I化合物。尤其优选的剂量是约0.01-25mg/kg体重/天的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及一种治疗肥胖的方法，该方法包括给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及一种治疗饮食和代谢疾病，例如食欲过盛和厌食的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及一种治疗高脂血症的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及一种治疗蜂窝组织炎(cellulite)和脂肪蓄积的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及一种治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
本发明的化合物除了对MCH亚型的″直接″作用以外，还有受益于减少体重的疾病和病症，例如是胰岛素抗性、损害的葡萄糖耐受性、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆结石、某些癌症和睡眠窒息。
本发明的另一方面涉及一种治疗精神病，例如重性抑郁、噪狂抑郁、焦虑、精神分裂和睡眠紊乱的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
本发明还涉及含有至少一种的式I化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物和至少一种药学可接受载体的药物组合物。
本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，其含有肥胖治疗量的至少一种式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物和至少一种药学可接受载体。
式I的化合物可以通过所属领域技术人员已知的方法利用下列反应方案、制备例和实施例中所示的溶液相或固相合成方法来制备。
一组优选的化合物是下面表1所示的那些或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
本发明的另一方面是一种治疗疗患有通过MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(例如，人)的方法，该方法通过施用治疗有效量的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐给该哺乳动物。
优选的剂量是约0.001-100mg/kg/天的式I化合物。尤其优选的剂量是约0.01-25mg/kg/天的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及一种治疗肥胖的方法，该方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及一种治疗代谢疾病，例如肥胖和饮食疾病，例如食欲过盛和厌食的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及一种治疗高脂血症的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及一种治疗蜂窝组织炎和脂肪蓄积的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及一种治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐。
本发明的化合物除了对MCH亚型的″直接″作用以外，还有受益于减少体重的疾病和病症，例如是胰岛素抗性、损害的葡萄糖耐受性、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆结石、某些癌症和睡眠窒息。
本发明还涉及药物组合物，它包含一定量的式I化合物，或该化合物的药学可接盐和其药学可接受载体。
本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，其含有肥胖治疗量的式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐和其药学可接受盐载体。
式I的化合物可以通过所属领域技术人员已知的方法利用下列反应方案、制备例和实施例中所示的溶液相或固相合成方法来制备。
式Ia，Ib和Ic的化合物是按照方案1所述的方法制备
这些新的化合物是有效的MCH拮抗剂并且还选择性拮抗其他受体，例如M2受体，h-HT转运蛋白。
考虑所有这些化合物的立体异构体和互变异构体。
式Ia，Ib和Ic的化合物可以由4-(4-溴苯基)哌啶醇(方案1)制备。
方案1 6A Z＝3，5-Cl，Cl 7A R＝H，Z＝3，5-Cl，Cl6B Z＝3-CF3，4-F 7B R＝H，Z＝3-CF3，4-F6C Z＝3-Cl，4-F 7C R＝H，Z＝3-Cl，4-F6D Z＝3-CF3，4-Cl7D R＝H，Z＝3-CF3，4-Cl6E Z＝3，5-F，F 7E R＝环丙基，Z＝3-CF3，4-ClE 7F R＝H，Z＝3，5-F，F7G R＝环丙基，Z＝3，5-F，F 5A Z＝3，5-Cl，Cl5B Z＝3-CF3，4-F5C Z＝3-Cl，4-F5D Z＝3-CF3，4-Cl5E Z＝3，5-F，F式Id的化合物可以由4-(4-溴苯基)哌啶醇(方案2)制备。
方案2 13A R1＝甲基13B R1＝环丙基甲基13C R1＝环戊基许多其中X是亚烷基的化合物合成参见方案3和4。
方案3 20A X＝4-Cl，3-CF320B X＝3，5-Cl，Cl20C X＝3-Cl，4-F20D X＝3，5-F，F20E X＝2，6-Cl，Cl20F X＝3，4-F，F
方案4 29A R＝MeCO29B R＝MeSO229C R＝EtOCO29D R＝Et2NCO29E R＝Me2NSO229F R＝EtNHSO229G R＝环丙基甲基还考虑其他有关路线/化学。
本发明的另一方面是至少一种式I的化合物、或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物和至少一种下面所述的化合物的联合形式。
所以，本发明的另一方面是一种用于治疗肥胖的方法，该方法包括给哺乳动物(例如，女人或男人)施用a.一定量的第一化合物，该第一化合物是式I的化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物；和b.一定量的第二化合物，该第二化合物是抗肥胖和/或减食欲药例如β3激动剂，拟甲状腺药物，厌食(anoretic)药物，和NPY拮抗剂，其中第一和第二化合物的量得到治疗效果。
本发明还涉及一种药学联合组合物，含有治疗有效量的含有至少一种第一化合物的组合物，该第一化合物是式I化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物；第二化合物，该第二化合物是抗肥胖和/或减食欲药物，例如β3激动剂，拟甲状腺药物，厌食药物，和NPY拮抗剂；和/或任选的药学可接受载体，赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是一种套盒，包括a.在第一单位剂型中一定量的式I化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物和药学可接受载体，赋形剂或稀释剂；b.在第二单位剂型中一定量的抗肥胖和/或减食欲药物，例如β3激动剂，拟甲状腺药物，厌食药物，和NPY拮抗剂和药学可接受载体，赋形剂或稀释剂；和c.用于包含上述第一和第二剂型的装置，其中第一和第二化合物的量获得治疗效果。
在上述联合方法、联合组合物和组合套盒中优选的抗肥胖和/或减食欲药物(单独或联合使用)是苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，苯丁胺，缩胆囊肽-A(此后称作CCK-A)激动剂，单胺摄取抑制剂(例如西布茶明)，拟交感神经药物，5-羟色胺能药物(例如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺激动剂(例如溴隐停)，黑素细胞刺激激素受体激动剂或模拟物，黑素细胞刺激激素类似物，大麻碱(cannabinoid)受体拮抗剂，黑素浓缩激素拮抗剂，OB蛋白(此后称作″leptin″)，leptin类似物，leptin受体激动剂，galanin拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或减少剂(例如orlistat)。其他减食欲药物包括铃蟾肽激动剂，脱氢表雄酮或其类似物，糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂，阿立新受体拮抗剂，urocortin结合蛋白拮抗剂，高血糖素样肽-1受体的激动剂，例如Exendin和睫状神经营养因子，例如Axokine。
本发明的另一方面是一种治疗糖尿病的方法，包括给哺乳动物(例如，女性或男性人类)施用a.一定量的第一化合物，该第一化合物是式I化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物；和
b.一定量的第二化合物，该第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨糖醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配体，例如曲格列酮(troglitazone)，罗格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的量产生治疗效果。
本发明还涉及一种药学联合组合物，含有治疗有效量的组合物，其含有第一化合物，该第一化合物是式I化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物；第二化合物，该第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨糖醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配体，例如曲格列酮(troglitazone)，罗格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲；和任选的药学载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面是一种套盒，包括a.在第一单位剂型中一定量的式I化合物，或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物和药学可接受载体，赋形剂或稀释剂；b.在第二单位剂型中一定量的醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨糖醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配体，例如曲格列酮(troglitazone)，罗格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲和药学可接受载体、赋形剂或稀释剂；和c.用于包含第一和第二剂型的装置，其中第一和第二化合物的量获得治疗效果。
优选地，该药物制剂是单位剂型。在该剂型中，制剂再分为适当大小的含有适量活性成分的单位剂量，例如达到预期目的的有效量。
活性化合物在制剂的单位剂量中的量可以在约1mg-约100mg，优选约1mg-约50mg，更优选约1mg-约25mg根据具体应用来改变或调整。
实际使用的剂量可根据患者的需求和被治疗病症的严重性而变化。决定具体情况中的适当剂量方案属于所属领域的技术范畴内。为了方便，全天剂量可以分开并且根据需要在1天内分次给药。
本发明的化合物和/或其药学可接受盐的给药的量和频率应根据主治医师考虑此类因素如患者年龄、状况和大小以及被治疗症状的严重性作出的判断进行调整。口服给药的典型推荐日剂量可以是约1mg/天-约300mg/天，优选1mg/天-50mg/天，分2-4次给药。
本发明还涉及用于治疗代谢疾病，例如肥胖，和饮食疾病，例如食欲过盛的药物组合物。
为了从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、囊形片(cachets)和栓剂。粉剂和片剂可以含有约5-约95％的活性成分。适当的固体载体是所属领域已知的，例如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖或乳糖。片剂，粉剂，囊形片和胶囊可以用作适合口服给药的固体剂型。药学可接受载体和用于不同组合物的制备方法的实例可以参见A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania.。
液体形式的制剂包括溶液，混悬剂和乳剂。作为实例可以提及用于非肠道注射的水或水-丙二醇溶液或为口服溶液、混悬液和乳剂加入甜味剂和遮光剂(opacifiers)。液体制剂还可以包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学可接受载体，例如惰性压缩气体，例如氮结合。
还包括使用之前短时间内转化为液体制剂用于口服或非肠道给药的固体制剂。此类液体包括溶液、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物还可透皮给药。透皮组合物可以采取霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式且可以包括在基质或储库型的透皮贴剂中，这是该领域中此目的常规剂型。
本发明的化合物还可以经皮下给药。
优选所述的化合物经口服给药。
本发明在本文中通过下列制备例和实施例举例说明，它们不应构成对公开范围的限定。其他机理途径和类似结构对于所属领域技术人员来说是显而易见的。
其中给出NMR数据，1H光谱是在Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得并且报告为距离Me4Si低场的ppm，同时质子的数目、多重态和偶合常数以赫兹(Hertz)表示在括号内。其中给出LC/MS数据，分析是利用AppliedBiosystemsAPI-100质谱仪和ShimadzuSCL-10A LC柱进行Altech铂C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流量0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。给出保留时间和观察的母体离子。
下列溶剂和试剂可以参考其在圆括号中的缩写薄层层析(TLC)；乙酸乙酯(AcOEt或EtOAc)；碳酸二叔丁基酯(BOC2O)；三氟乙酸酯(TFA)；四异丙基钛(Ti(O-iPr)4；N，N′-二异丙基乙基胺(iPr2NEt)；三乙胺(Et3N或TEA)；丁氧基羰基(n-Boc或Boc)；1，2-二甲氧基乙烷(DME)；1，2-二氯乙烷(DCE)；乙酸(AcOH)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBt)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；间氯过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)叔丁氧基羰基(Boc)；三乙胺(TEA)；核磁共振光谱(H NMR)；液体色谱质谱(LCMS)；
高分辨质谱(HRMS)；己烷(hex)；毫升(mL)；毫摩尔(mmol)；微升(μl)克(g)；毫克(mg)；室温(环境)约25℃(rt)；实施例本发明中的化合物通过下列制备例举例说明，其不应解释为对本发明范围的限定。在本发明内其他机理途径和类似结构对于所属领域技术人员来说是显而易见的。
起始原料是通过已知方法和/或制备中所述的方法制备。下列实施例举例说明某些本发明的化合物的制备并且不应解释为对本发明内容的限制。
式Ia化合物6A-6E(式Ib)和7A-7G(式Ic)按照下面所述实验步骤来制备。
式Ib式Ic6A Z＝3，5-Cl，Cl 7A R＝H，Z＝3，5-Cl，Cl6B Z＝3-CF3，4-F 7B R＝H，Z＝3-CF3，4-F6C Z＝3-Cl，4-F7C R＝H，Z＝3-Cl，4-F6D Z＝3-CF3，4-Cl 7D R＝H，Z＝3-CF3，4-Cl6E Z＝3，5-F，F7E R＝环丙基，Z＝3-CF3，4-Cl7F R＝H，Z＝3，5-F，F7G R＝环丙基，Z＝3，5-F，F方法A室温下分批向2.61g(10mmol)的4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(piperidinol)，0.925g(11mmol)的环戊酮和0.6mL(10mmol)的乙酸在30mL二氯甲烷中的搅拌混悬液内加入2.9g(13mmol)的NaBH(OAc)3。该搅拌持续65小时。用120mL的饱和NaHCO3溶液终止，随后用二氯甲烷(150mL)萃取3次。合并的有机萃取液用盐水(80mL)洗涤和浓缩。残余物在硅胶上用含1-3％MeOH的CH2Cl2洗脱层析得到2.36g的化合物IA。C16H23BrNO的计算值m/z＝324；实测值m/z＝324。
方法B0℃下向0.32g(1.0mmol)的化合物1A在1mL乙腈的搅拌混悬液中加入0.3mL(4.8mmol)的浓H2SO4。使该混合物升至室温并且搅拌40小时。用40mL的饱和NaHCO3终止，用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。合并的有机萃取液用30mL的盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱层析得到0.33g的化合物2A。C18H26BrN2O计算值m/z＝365；实测值m/z＝365。
方法C0.3g(0.82mmol)的化合物2A在10mL2N HCl中的混悬液回流110小时。用40mL的稀NH4OH溶液碱化，随后用CH2Cl2(40mL)萃取3次。合并的有机萃取液用30mL的盐水洗涤，浓缩。残余物在硅胶上层析，用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到3A化合物0.2g。C16H24BrN2的计算值m/z＝323；实测值m/z＝323。
方法D1.46g(4mmol)的化合物3A、0.88g(6.0mmol)的3-氰基苯基硼酸、0.46g(0.4mmol)的Pd(PPh3)4在5mL2N Na2CO3和20mL的甲苯-MeOH(1∶1)溶液中的混合物在N2气氛下回流18小时。将其冷却至室温并且经过硅藻土垫并且用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，残余物在硅胶上层析用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到1.32g的化合物4A。C23H28N3计算值m/z＝346；实测值m/z＝346。
方法E0℃下向1.62g(10mmol)的3，5-二氯苯胺和2g的三乙胺在20mLCH2Cl2中的搅拌溶液内加入2-溴乙酰溴。将该混合物在0℃下搅拌2小时，用100mL的乙酸乙酯稀释。该溶液用50mL的稀NaOH洗涤；含水层用50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用50mL的盐水洗涤，浓缩得到2.95g的化合物5A。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(br，1H)，7.51(s，2H)，7.16(s，1H)，4.02(s，2H)。
化合物5B，5C，5D和5E可以按照类似方法制备。
方法F0.17g(0.5mmol)的化合物4A、0.85g(0.3mmol)的化合物5A和0.083g(0.6mmol)的K2CO3在3mL的CH3CN中的混合物在60℃下搅拌16小时。用25mLH2O稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。合并的有机萃取液用25mL的盐水洗涤和浓缩。残余物通过制备TLC纯化，用含10％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱，得到0.089g的化合物6A。C31H33Cl2N4O的计算值m/z＝548；实测值m/z＝547。
下列化合物可以以类似方法制备。
化合物6BC32H33F4N4O的计算值m/z＝565；实测值m/z＝565。
化合物6CC31H33ClFN4O的计算值m/z＝531；实测值m/z＝531。
化合物6DC32H33ClF3N4O计算值m/z＝581；实测值m/z＝581。
化合物6EC31H33F2N4O计算值m/z＝515；实测值m/z＝515。
方法G0.023g(0.004mmol)的化合物6A、0.01mL的含水HCHO(37％)和NaBH(OAc)3在2mL CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌90小时。直接制备TLC用含10％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到0.022g的化合物7A。C32H35Cl2N2O计算值m/z＝561；实测值m/z＝561。
下列化合物可以按照类似方法制备。
化合物7BC33H35F4N4O的计算值m/z＝579；实测值m/z＝579。
化合物7CC32H35ClFN4O的计算值m/z＝545；实测值m/z＝545。
化合物7DC33H35ClF3N4O的计算值m/z＝595；实测值m/z＝595。
化合物7EC36H39ClF3N4O的计算值m/z＝635；实测值m/z＝635。
化合物7FC32H35F2N4O的计算值m/z＝529；实测值m/z＝529。
化合物7GC35H39F2N4O的计算值m/z＝569；实测值m/z＝569。
化合物13A-13D(式Id)按照下列试验方法制备。
式Id13A R1＝甲基13B R1＝环丙基甲基13C R1＝环戊基13D R1＝H方法A分批向15.46g(59mmol)的4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇在75mL的甲醇中的搅拌溶液内加入15.65g(71mmol)的二叔丁基二碳酸酯。搅拌持续过夜。浓缩并在25mL的饱和NaHCO3和50mL的CH2Cl2之间分配。分离有机层并且水层用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤(25mL)和浓缩。残余物在硅胶上层析，用含10％EtOAc的己烷洗脱，得到20.8g的化合物8。C16H23BrNO3计算值m/z＝356；实测值m/z＝356。
方法B9.75g(27mmol)的化合物8在60mL的甲苯/水/乙醇(4∶2∶1)中的搅拌溶液内加入4.91g(32mmol)的3-氰基苯基硼酸，11.2g(81mmol)的碳酸钾和1.56g(1.3mmol)的四(三苯基膦)钯。将该混合物加热回流并且搅拌过夜。经硅藻土垫过滤，浓缩和在20mL的NaHCO3和20mL的CH2Cl2之间分配。分离有机层且水层用CH2Cl2(20mL)萃取3次。合并的有机萃取液用20mL的盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上层析，用含20-35％EtOAc的己烷洗脱得到5.7g的化合物9。C23H27N2O3的计算值m/z＝379；实测值m/z＝379。
方法C0℃下向15.1g(132mmol)的氢化钾(35％)在20mL THF中的搅拌溶液中缓慢加入8.3g(22mmol)化合物9在50mL THF中的溶液。搅拌1小时后，在30分钟内，0℃下加入6.3g(44mmol)的溴乙酸在20mL THF中的溶液。搅拌且升至室温过夜，随后用20mL的水终止。浓缩，用25mL的饱和NaHCO3稀释且用CH2Cl2(5mL)萃取4次。合并的有机萃取液用25mL盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上层析，用含2-5％MeOH的CH2Cl2加1％HOAc洗脱得到化合物8.7g的10。C25H28N2O5的计算值m/z＝437；实测值m/z＝437。
方法D将0.5g(1.14mmol)的化合物10、0.36g(1.7mmol)的1，3-二环己基碳二亚胺、0.23g(1.4mmol)的3，5-二氯苯胺和0.013g的DMAP在10mLTHF中的溶液在室温下搅拌72小时。浓缩，用10mL的饱和NaHCO3稀释并且用CH2Cl2(10mL)萃取5次。合并的有机层用10mL盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上层析，用含5-35％EtOAc的己烷加1％NH4OH洗脱得到0.44g的化合物11。C31H32Cl2N3O4的计算值m/z＝580；实测值m/z＝580。
方法E0℃下向0.44g(0.75mmol)的化合物11在2.5mL的CH2Cl2中的搅拌溶液内加入2.5mL的TFA。该混合物在0℃下搅拌30分钟并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用含2-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到0.31g的化合物13D。C26H24Cl2N3O2的计算值m/z＝480；实测值m/z＝480。
方法F将0.035g(0.073mmol)的化合物13D、0.012g(0.15mmol)的含水HCHO(37％)和0.049g(0.22mmol)的NaBH(OAc)3在2mL的CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌过夜。该混合物通过制备TLC纯化，用含5％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到0.03g的化合物13A。C27H26Cl2N3O2的计算值m/z＝494；实测值m/z＝494。
下列化合物可按照类似方法制备。
化合物13BC30H30Cl2N3O2的计算值m/z＝534；实测值m/z＝534。
化合物13CC31H32Cl2N3O2的计算值m/z＝548；实测值m/z＝548。
式I的化合物在设计证明MCH受体拮抗活性的试验方法中表现出药理学活性。所述的化合物在药物治疗剂量下无毒。
试验方法---C-连接系列的方案3和4方法A向20.20g(91mmol)的4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐和8.94mL(100mmol)的环戊酮在125mL的CH2Cl2中的混悬液内加入5.25mL(91mmol)的乙酸，26.8g(120mmol)的NaBH(OAc)3。该混合物在室温下搅拌2天。用150mL的饱和NaHCO3稀释，并且用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上层析，用含1-3％MeOH的CH2Cl2洗脱得到20.6g的化合物14。C17H23N2的计算值m/z＝255.19；实测值m/z＝255.1。
化合物29G可以按照类似方法制备。C31H32F2N3O的计算值m/z＝500.2；实测值m/z＝500.1
方法B向8.0g(29mmol)1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在100mL的CH2Cl2中的搅拌溶液内加入38mL(38mmol)存在于甲苯中的DIBAL。使该混合物升至室温过夜。室温下加入另外5.5mL(5.5mL)的DIBAL。15分钟后，将该溶液冷却至-78℃。用15mL的MeOH终止，并且升至室温。经硅藻土垫过滤，并且浓缩滤液。残余物在硅胶上层析，用含1-3％MeOH的CH2Cl2洗脱得到3.92g的化合物21。C19H22NO的计算值m/z＝280.17；实测值m/z＝280.3。
化合物15可以按照类似方法制备。C17H24NO的计算值m/z＝258.19；实测值m/z＝258.1。
方法C0℃下向1.8g(45mmol)的NaH(60％)在250mL THF中的混悬液内加入7.28g(40mmol)的三甲基膦酰基乙酸酯(trimethylphosphonoacetate)。搅拌50分钟后，0℃下加入8.4g(30mmol)的化合物21在40mL THF中的溶液。将其在室温下搅拌18小时且随后浓缩。残余物溶解在150mL的H2O中并且用4份150mL的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用60mL的盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上层析，用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到8.7g的化合物22。C22H26NO2的计算值m/z＝336.2；实测值m/z＝336.1。
化合物16可以按照类似方法制备。C20H28NO2的计算值m/z＝314.2；实测值m/z＝314.1。
方法D向0.67g(2mmol)的化合物22、3.0g(47mmol)的HCOONH4在30mLMeOH中的溶液内加入0.2g的Pd(OH)2/C。该混合物在60℃下搅拌2小时。过滤，和浓缩滤液。残余物溶解在50mL的1N NaOH中，并且用4份60mL的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用50mL的盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上层析，用含1-4％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到0.42g的化合物23。C15H22NO2的计算值m/z＝248.17；实测值m/z＝248.3。
化合物17可以按照类似方法制备。C20H30NO2的计算值m/z＝316.2；实测值m/z＝316.3。
方法E0℃下向5.4g(21.8mmol)的化合物23在50mL的CH2Cl2中的溶液内加入7.5g(78mmol)的MeSO3H。10分钟后，加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。该混合物在室温下搅拌24小时，并且用2g的Na2S2O3终止。用100mL的CH2Cl2稀释，并且用100mL的1N NaOH洗涤。水层用2份120mL的CH2Cl2萃取。合并的有机层用80mL的盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上纯化用含1-4％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到3.82g的化合物24。C15H21BrNO2的计算值m/z＝326.1；实测值m/z＝326.1。
化合物18可以按照类似方法制备。C20H29BrNO2的计算值m/z＝394.1；实测值m/z＝394.1。
方法F向2.4g(6.1mmol)的化合物18、1.5g(9.3mmol)的3-氰基苯基硼酸和0.67g(0.6mmol)的Pd(PPh3)4在30mL MeOH-甲苯(1∶1)中溶液内加入6mL的2N Na2CO3。该混合物在回流下搅拌18小时和浓缩。将残余物溶解在50mL的饱和NaHCO3中，并且用3份80mL的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用50mL的盐水洗涤和浓缩。残余物在硅胶上纯化，用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到1.42g的化合物19。C27H33N2O2的计算值m/z＝417.3；实测值m/z＝417.4。
化合物27可以按照类似方法制备。C32H34F2N3O3的计算值m/z＝546.2；实测值m/z＝546.1。
方法G向0.05g(0.12mmol)的化合物19在2mL甲苯中的溶液内加入0.12g(3mmol)的NaH(60％)。搅拌10分钟后，加入0.04g(0.2mmol)的4-氯-3-三氟甲基苯胺在1mL甲苯中的溶液。将该混合物在回流下搅拌4小时并且冷却至室温。倾入20g的冰，并且用2份30mL的乙酸乙酯萃取。合并的由此用20mL的盐水洗涤和浓缩。残余物通过制备TLC纯化，用含10％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脱得到0.018g的化合物20A。CHNO的计算值m/z＝；实测值m/z＝580.3。
下列化合物可以按照类似方法制备。
化合物20BC32H34Cl2N3O的计算值m/z(M+1)+＝546.2；实测值m/z＝546.1。
化合物20CC32H34ClFN3O的计算值m/z(M+1)+＝530.2；实测值m/z＝530.1。
化合物20DC32H34F2N3O的计算值m/z(M+1)+＝514.2；实测值m/z＝514.1。
化合物20EC32H34Cl2N3O的计算值m/z(M+1)+＝546.2；实测值m/z＝546.1化合物20FC32H34F2N3O的计算值m/z(M+1)+＝514.2；实测值m/z＝514.1下列化合物还可以通过类似化学制备
方法H将3.8g(11.7mmol)的化合物24和3.0g(13.8mmol)的(Boc)2O在60mL的MeOH中的溶液在室温下搅拌18小时和浓缩。残余物在硅胶上纯化，用含5-25％乙酸乙酯的己烷洗脱得到3.45g的化合物25。C20H29BrNO4的计算值m/z＝426.1；实测值m/z＝426.2。
方法1向0.37g(3mmol)的3，4-二氟苯胺在3mL甲苯中的溶液内加入1.6mL(3.2mmol)存在于甲苯中的2M AlMe3。室温下搅拌20分钟后，加入1g(2.35mmol)的化合物25在3mL甲苯中的溶液。该混合物在回流下搅拌30分钟并且冷却至室温。用100mL的醚稀释，用50mL 0.5NHCl、50mL的盐水洗涤，并且浓缩。残余物在硅胶上纯化，用含5-25％乙酸乙酯的己烷加1％NH4OH洗脱得到0.64g的化合物26。C25H30BrF2N2O3的计算值m/z＝523.1；实测值m/z＝523.1。
方法J向0.17g(0.31mmol)的化合物27在3mL CH2Cl2中的溶液内加入3mL TFA。该混合物在室温下搅拌40分钟并且浓缩。用30mL CH2Cl2稀释，用20mL饱和NaHCO3和15mL的盐水洗涤。浓缩得到0.124g的粗化合物28。C27H26F2N3O的计算值m/z＝446.2；实测值m/z＝446.1。
方法K向0.02g(0.045mmol)的化合物28在1.5mL的CH2Cl2中的溶液内加入0.05g(0.Smmol)的Et3N和0.02g(0.2mmol)Ac2O。该混合物在室温下搅拌18小时。直接制备TLC纯化用含10％MeOH的CH2Cl2洗脱得到0.02g的化合物29A。C29H28F2N3O2的计算值m/z＝488.2；实测值m/z＝488.1。
下列化合物可以按照类似方法制备。
化合物29BC28H28F2N3O3S的计算值m/z＝524.2；实测值m/z＝524.1。
化合物29CC30H30F2N3O3的计算值m/z＝518.2；实测值m/z＝518.1。
化合物29DC32H35F2N4O2的计算值m/z＝545.2；实测值m/z＝545.1。
化合物29EC29H31F2N4O3S的计算值m/z＝553.2；实测值m/z＝553.1化合物29FC29H31F2N4O3S的计算值m/z＝553.2；实测值m/z＝553.1MCH受体结合试验通过在4C下用5mM HEPES溶解细胞15分钟制备表达MCH受体的自CHO细胞膜。细胞溶解产物被离心(12.5000×g，15min)且球(pellet)再次悬浮在5mM HEPES中。对于各96-孔平板(Microlite，Dynex Technologies)，1mg的细胞膜与10mg的小麦胚凝集素SPA珠(Amersham)在4C下在10ml结合缓冲液(25mM HEPES，10mM MGCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％ BSA)的体积中温育5分钟。膜/珠混合物被离心(1500×g，3.5min)，抽吸上清液，且球再次悬浮在10ml结合缓冲液中。随后重复离心，抽吸且再次悬浮。膜/珠混合物(100μl)随后加入到含50μl的500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml的适当浓度的化合物(4X所需终浓度)的96-孔平板中。非特异性结合通过在结合反应中包括1μM MCH来测定。该结合反应在室温下温育2小时。随后平板在TOPCOUNT微量平板闪烁计数器(Packard)中分析。分析数据且用GraphPad Prism测定Ki值。
对于本发明的化合物，观察到MCH受体结合活性(Ki值)的范围是约3nM-约1500nM。本发明的化合物具有的结合活性在约3nM-约1000nM的范围。
表1结构 Avg.MCH 结构 Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
结构 Avg.MCH 结构 Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
结构 Avg.MCH 结构 Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
结构 Avg.MCH 结构 Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
结构 Avg.MCH 结构 Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
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结构 Avg.MCH 结构 Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
结构 Avg.MCH 结构 Avg.MCHKi(nM) Ki(nM) 虽然本发明已经结合上述具体实施方式
加以描述，但许多变化、改进和其他方案对于所属领域普通技术人员来说是显而易见的。所有这些变化、改进和方案属于本发明的思想和范围内。
权利要求
1.式I所示的化合物 式 I或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中Ar1是芳基，杂芳基，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-5的数和当p大于1时，各R7可以相同或不同和各R7是氢或独立地选自OH，烷氧基，CN，卤素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5和C(O)R5，或两个相邻R7可以连接在一起构成亚烷基二氧基，选自 或 或当Ar1是(R7)p-取代的芳基时，其中R7和式I中所示相连的苯环可以是通过下示的Y桥连 R1是H，烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，杂芳基，(苯乙烯基)甲基，杂芳烷基，环烷基烷基，杂环基，环烷基，其中所述烷基，芳烷基，芳氧基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，杂芳烷基，环烷基烷基，杂环基和环烷基中每个可以未取代或任选地被一个或多个可以相同或不同的R7部分取代，-S(O2)NR8R9，S(O2)R5，C(O)OR8，C(O)R5，C(O)NR8R9，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-5的数并且当p大于1时，各R7可以相同或不同并且各R7是氢或独立地选自烷基，环烷基，OH，烷氧基，CN，卤素，杂芳基，OC(O)OH；芳氧基，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，SR5，S(O2)R5和C(O)R5，或两个相邻的R7可以相连在一起构成亚烷基二氧基，选自 或 R2，R3，R8和R9可以各自相同或不同并且各自独立地是H或烷基；或R2和R3一起是亚烷基并且和与其相连的碳构成3-7元环；R4是H，烷基，芳烷基，R5C(O)，R5S(O2)或 R5是烷基或芳基；R6是烷基，芳烷基或(R7)p-取代的芳烷基，其中p是1-5的数和当p大于1时，各R7可以相同或不同并且各R7是氢或独立地选自OH，烷氧基，CN，卤素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，-S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5和C(O)R5，R10是芳基，杂芳基，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-5的数并且当p大于1时，各R7可以相同或不同并且各R7是氢或独立地选自OH，烷氧基，CN，卤素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5，C(O)R5和杂环烷基或R10是亚烷基或杂亚烷基，其中该亚烷基或杂亚烷基与NR10的N相连构成选自下列的杂环基环 和 X是N(R4)，O，S，S→O，S(O2)，C(O)或CH2；Y是O，CH2，C(O)，N(H)，N(R6)或S；k是0，1或2；m是0，1或2；n是0或2；和其中所述的烷基，亚烷基，杂亚烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳氧基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基，杂芳烷基，环烷基烷基，杂环基和环烷基的每个可以是未取代的或任选地被一个或多个可以相同或不同的R7部分取代。
2.权利要求1的化合物，其为式Ia 式 Ia或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；R1是H，烷基或环烷基；R4是H或烷基；和Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自卤素，CF3和OCF3。
3.权利要求1的化合物，其为式Ib 式 Ib或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自卤素，CF3和OCF3。
4.权利要求1的化合物，其为Ic 式 Ic或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；R是H，烷基或环烷基；和Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自卤素，CF3和OCF3。
5.权利要求1的化合物，其为Id 式 Id或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；R1独立地选自H，烷基和环烷基；和Z是1或2个可以相同或不同的取代基并且独立地选自卤素，CF3和OCF3。
6.权利要求1的化合物，其为Ie 式 Ie或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中q是1或2；Z独立地选自Cl，CF3和F。
7.权利要求1的化合物，其为If 式 If或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物，其中R选自CH3C(O)，CH3S(O2)，CH3CH2OC(O)，(CH3CH2)2NC(O)，(CH3)2NS(O2)，CH3CH2NHS(O2)和环丙基甲基。
8.权利要求1的化合物，其选自 或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
9.一种治疗重性抑郁、噪狂抑郁、焦虑、精神分裂和睡眠紊乱的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
10.一种治疗重性抑郁、噪狂抑郁、焦虑、精神分裂和睡眠紊乱的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求8的化合物或该化合物的药学可接受盐或溶剂化物。
11.一种治疗代谢疾病、饮食疾病和糖尿病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
12.一种治疗代谢疾病、饮食疾病和糖尿病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的至少一种权利要求8的化合物。
13.权利要求11的方法，其中该饮食疾病是饮食过多。
14.权利要求12的方法，其中该饮食疾病是饮食过多。
15.权利要求11的方法，其中该代谢疾病是肥胖。
16.权利要求12的方法，其中该代谢疾病是肥胖。
17.一种治疗与肥胖有关的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或该化合物的药学可接受盐。
18.一种治疗与肥胖有关的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的至少一种权利要求8的化合物或该化合物的药学可接受盐。
19.权利要求17的方法，其中所述的与肥胖有关的疾病是II型糖尿病，胰岛素抗性，高脂血症和高血压。
20.权利要求18的方法，其中所述的与肥胖有关的疾病是II型糖尿病，胰岛素抗性，高脂血症和高血压。
21.一种治疗饮食疾病的方法，包括给需要该治疗的患者施用一定量的第一化合物，该第一化合物是权利要求1的化合物，或者该化合物的药学可接受盐；一定量的至少一种其他化合物，该其他化合物(b)选自选择抗肥胖和/或减食欲药，例如β3激动剂，拟甲状腺药物，厌食药物，和NPY拮抗剂；其中该(a)和(b)化合物的量得到治疗效果。
22.一种治疗饮食疾病的方法，包括给需要该治疗的患者施用一定量的第一化合物，该第一化合物是权利要求8的化合物，或者该化合物的药学可接受盐；一定量的至少一种其他化合物，该其他化合物(b)选自选择抗肥胖和/或减食欲药，例如β3激动剂，拟甲状腺药物，厌食药物，和NPY拮抗剂；其中该(a)和(b)化合物的量得到治疗效果。
23.一种药物组合物，其含有第一化合物，该第一化合物是权利要求1的化合物，或者该化合物的药学可接受盐；一定量的至少一种其他化合物，该其他化合物(b)选自选择抗肥胖和/或减食欲药，例如β3激动剂，拟甲状腺药物，厌食药物，和NPY拮抗剂；药学可接受载体。
24.一种药物组合物，其含有治疗有效量的组合物，该组合物含有第一化合物，该第一化合物是权利要求8的化合物，或者该化合物的药学可接受盐；一定量的至少一种其他化合物，该其他化合物(b)选自选择抗肥胖和/或减食欲药，例如β3激动剂，拟甲状腺药物，厌食药物，和NPY拮抗剂；药学可接受载体。
25.一种药物组合物，其含有治疗有效量的组合物，该组合物含有第一化合物，该第一化合物是权利要求1的化合物，或该化合物的药学可接受盐；至少一种其他化合物，选自醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨糖醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配体，例如曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列苯脲和氯磺丙脲；和药学可接受载体。
26.一种药物组合物，其含有治疗有效量的组合物，该组合物含有第一化合物，该第一化合物是权利要求8的化合物，或该化合物的药学可接受盐；至少一种其他化合物，选自醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨糖醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽基蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配体，例如曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列苯脲和氯磺丙脲；和药学可接受载体。
27.一种含有与至少一种药学可接受载体组合的治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物的药物组合物。
28.一种含有与至少一种药学可接受载体组合的治疗有效量的至少一种权利要求8的化合物的药物组合物。
29.一种制备含有至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学可接受载体的药物组合物的方法。
全文摘要
本发明公开了式I的化合物，它是新的黑色素浓缩激素(MCH)的拮抗剂，以及制备该化合物的方法。在另一实施方式中，本发明公开了含有所述MCH拮抗剂的药物组合物以及利用它们治疗肥胖、代谢疾病、饮食疾病，例如饮食过多和糖尿病的方法。
文档编号A61P25/22GK1592739SQ02823511
公开日2005年3月9日 申请日期2002年11月25日 优先权日2001年11月26日
发明者D·A·伯内特, 吴文连 申请人:先灵公司