专利名称：治疗精神分裂症和抑郁等疾病的苯氧基－哌啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I苯氧基-哌啶 其中R1是H或A，R2′、R2″、R2各自彼此独立地是H、A、OH、OCH3、OCF3、Hal、CN、COOR1、CONR1或NO2，R3是A、Ar或A-Ar，R4是H或A，A是具有1-10个碳原子的不分支或分支烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团代替，和/或1-7个H原子也可以被F代替，Ar是苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2或SO2A单-、二-或三-取代，A-Ar是芳基烷基，其中A和Ar具有上述含义之一，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
本发明的目的是发现具有宝贵性质的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些。
已经发现，式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体在被良好耐受的同时，具有宝贵的药理性质，因为它们具有对中枢神经系统的作用。这些化合物尤其是烟碱样和/或毒蕈碱样乙酰胆碱受体的效应物，它们表现激动或拮抗作用。
在得到充分鉴别的乙酰胆碱受体中，有些成员参与某些中枢神经系统障碍。已知能够相互作用于乙酰胆碱受体的活性成分例如有毛果芸香碱、烟碱、山梗菜碱和epibatidine。
对毒蕈碱样乙酰胆碱受体具有拮抗作用的苯氧基哌啶衍生物例如公开在WO 98/06697中；其他毒蕈碱拮抗剂公开在US 6,037,352中。与烟碱样乙酰胆碱受体结合的物质例如描述在WO 00/42044和EP 0955 301 A2中。
根据它们的存在部位，烟碱样乙酰胆碱受体可以分为主要两类。第一类是神经肌肉受体。它们可以细分为(α1α1βεδ)和(α1α1βγδ)受体。第二类是神经元烟碱样乙酰胆碱受体，它们见于神经节中。其中，区别在于(β2-β5)受体和(α2-α9)受体之间，关于这一点另见“BasicNeurochemistry”，Ed.Siegel等人，Raven Press，New York 1993。
式I物质能够相互作用于这类受体中的全部受体。式I物质特别充分地相互作用于烟碱样α7受体。
与烟碱样α7受体相互作用的体外检测例如可以类似于J.M.Ward等人，FEBS 1990，270，45-48或D.R.E.Macallan，FEB 1998，226，357-363进行。
关于烟碱受体的进一步体外试验描述于F.E.D’Amour等人，Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology，3rd Ed.，TheUniversity of Chicago Press(1965)，W.Sihver等人，Neuroscience1998，85，1121-1133或B.Latli等人，J.Med.Chem.1999，42，2227-2234。
在毒蕈碱样乙酰胆碱受体中，m1、m2、m3和m4亚型是已知的。
物质与毒蕈碱样受体m1和m2的相互作用例如可以借助3H-QNB(奎宁环基二苯乙醇酸酯)抑制试验加以测定。该试验如Yamamura和Snyder所述进行(Yamamura，H.I.and Snyder S.H.，Proc Nat AcadSci USA 1974；711725-9)该试验中，将大鼠脑在400vol(w/v)0.32M蔗糖中均质化，随后在2℃和1000xg下离心10分钟。将100μl上清液与0.4nM3H-QNB在25℃下培育1小时，总体积为500μl(50mM磷酸盐缓冲液，pH7.4)。利用1μM QNB测定非特异性结合。
式I化合物及其生理学上可接受的盐能够用于预防或治疗中枢神经系统疾病，其中与烟碱样和/或毒蕈碱样乙酰胆碱受体结合引起临床指征的改善。
这些疾病包括精神分裂症、抑郁、焦虑状态、痴呆(特别是阿尔茨海默氏病和雷维小体性痴呆)、神经变性疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、学习与记忆减退、与衰老有关的记忆减退、和改善烟碱依赖中的脱瘾症状。由于神经保护作用，式I化合物用于中风和由毒性化合物所致脑损伤。
在治疗所述疾病时，根据本发明的化合物也可以与其他药理学上的有效化合物联合使用，例如WO 98/06697所公开的物质。根据本发明的化合物是与其他所述物质同时或者先后给药的。
式I化合物及其盐和溶剂化物也适合作为中间体，用于制备其他药物活性成分。
本发明还涉及这些化合物的立体异构体(对映体及其外消旋物以及非对映体)、水合物和溶剂化物。术语化合物的溶剂化物用来表示惰性溶剂分子向化合物的加成，由于它们的相互吸引力而生成。溶剂化物例如有一-或二-水合物或醇化物。
术语药学上可用的衍生物例如用来表示根据本发明的化合物的盐和所谓的前体药物化合物。
术语前体药物衍生物用来表示例如用烷基、酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，它们在生物体中迅速裂解得到根据本发明的有效化合物。
它们还包括根据本发明的化合物的生物可降解性聚合物衍生物，例如描述在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中。
本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物，比例例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。
特别优选立体异构化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐。本发明还涉及这些化合物的溶剂化物，例如水合物或醇化物。
本发明还涉及式I化合物及其药学上可用的衍生物、盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于进行下列反应步骤a)使式V化合物 其中R是常用在芳族化合物亲核取代中的亲核离去基团，例如F、Cl、Br或I，与式VI化合物反应， 其中R2′、R2″、R2和n是如权利要求1所定义的，得到式IV化合物 b)随后借助氢化作用和可选的烷基化作用，将所得式IV苯氧基-哌啶转化为式II化合物
其中R1是如权利要求1所定义的，然后c)进一步与式III化合物反应， 其中R3是如权利要求1所定义的，L是本身已知的亲核离去基团，优选Hal，特别优选Cl，得到式I化合物。
作为方法变体，根据步骤(c)的磺化作用也可以在根据步骤(b)的烷基化作用之前进行。
借助酸的处理，将所得式I碱转化为它的盐之一。
本发明另外涉及式VI羟基哌啶和式IV苯氧基哌啶，它们是用于制备式I化合物的中间体化合物。
本发明还涉及作为药物的根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂化物。
本发明同样涉及作为烟碱样乙酰胆碱受体效应物的根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂化物。
本发明同样涉及作为毒蕈碱样乙酰胆碱受体效应物的根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂化物。
本发明此外涉及作为烟碱样乙酰胆碱受体效应物和/或毒蕈碱样乙酰胆碱受体效应物的根据本发明的药物活性成分，用于预防或治疗精神分裂症、抑郁、焦虑状态、痴呆、阿尔茨海默氏病、雷维小体性痴呆、神经变性疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、学习与记忆减退、与衰老有关的记忆减退、改善烟碱依赖中的脱瘾症状、中风或毒性化合物所致脑损伤。
本发明此外涉及式I化合物制备药物的用途，特别是用于治疗基于烟碱样和/或毒蕈碱样乙酰胆碱受体功能障碍的疾病的药物。
本发明同样涉及根据权利要求1的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物制备药物的用途，特别是制备预防或治疗疾病的药物，其中存在于所述药物中的一种或多种活性成分与烟碱样和/或毒蕈碱样乙酰胆碱受体的结合引起临床指征的改善。
本发明此外涉及根据权利要求1的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物用于预防或治疗精神分裂症、抑郁、焦虑状态、痴呆、阿尔茨海默氏病、雷维小体性痴呆、神经变性疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、学习与记忆减退、与衰老有关的记忆减退、改善烟碱依赖中的脱瘾症状、中风或毒性化合物所致脑损伤。
最后，本发明涉及药物组合物，包含式I化合物及其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂化物，和药物组合物的制备方法。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此存在多种立体异构型。式I包括所有这些形式。
就可以出现一次以上的所有基团而言，例如A、R2或R4，它们的含义是彼此独立的。
A是烷基，是不分支(线性)或分支的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。
A优选地是甲基，此外有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选地例如三氟甲基。
A非常特别优选地是具有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
此外，A是环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基，但是同样有单-或二-环萜烯，优选对-烷(p-methane)、薄荷醇、蒎烷、莰烷或樟脑，其中包括每种已知的立体异构型，或金刚烷基。就樟脑而言，它表示L-樟脑和D-樟脑。
Ar是苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CON(R5)2、NR5SO2A、COR5、SO2NR5、SO2NR5或SO2A单-或多-取代，其中A具有上述含义之一，R5和m具有下述含义之一。
Ar优选地是未取代或取代的苯基、萘基或联苯基，尤其优选苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-(三氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(二氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(氟代甲氧基)苯基，此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基、2-氯-5-甲基、2-氯-6-甲基、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，此外优选2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、对-碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、2-、3-或4-甲氧羰基苯基、2-、3-或4-乙氧羰基苯基、2-、3-或4-丙氧羰基苯基、2-、3-或4-丁氧羰基苯基、2-、3-或4-戊氧羰基苯基、2-、3-或4-己氧羰基苯基、2-、3-或4-甲氨基羰基苯基、2-、3-或4-乙氨基羰基苯基基、2-、3-或4-丙氨基羰基苯基、2-、3-或4-丁氨基羰基苯基、2-、3-或4-戊氨基羰基苯基、2-、3-或4-己氨基羰基苯基、2，3-、2，4-或2，5-二甲氨基羰基苯基或者2，3-、2，4-或2，5-二乙氨基羰基苯基。
Ar特别优选地是苯基或邻-甲氧基苯基。
A-Ar是芳基烷基，其中A和Ar具有上述含义之一。A-Ar优选地是苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、萘甲基、萘乙基、萘丙基或萘丁基。A-Ar特别优选地是苄基或苯乙基。
Hal是氟、氯、溴或碘，特别优选氟、氯或溴。
R1是氢或A，其中A具有上述含义之一。R1优选地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。R1特别优选地是氢。
R2′、R2″和R2各自彼此独立地是H、A、OH、OCH3、OCF3、Hal、CN、COOR1、CONR1或NO2，其中A、Hal和R1具有上述含义之一。R2′、R2″和R2尤其是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、丁氨基羰基、戊氨基羰基或己氨基羰基。R2′、R2″和R2特别优选地是氢。
R3是A、Ar或A-Ar，其中A、Ar和A-Ar具有上述含义之一。R3尤其是甲基，此外有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-(三氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(二氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(氟代甲氧基)苯基，此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基、2-氯-5-甲基、2-氯-6-甲基、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，此外优选2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、对-碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三异丙基苯基、苄基、2-、3-或4-硝基苯甲基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二硝基苯甲基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-三硝基苯甲基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、萘甲基、萘乙基、萘丙基或萘丁基。
R3特别优选地是2，2，2-三氟乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基、苄基或2-硝基苯甲基。
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。n优选地是0、1、2、3、4或5。n特别优选地是1。
本发明特别涉及这样的式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一。下列原则适用于给定的式I化合物总体上具有优选含义的基团越多，该化合物越是优选的。一些优选的化合物可以用下列子式Ia至Ij表示，它们符合式I，其中没有详细指定的基团具有式I所示含义，但是其中在Ia中，R1是氢；在Ib中，R2′、R2″和R2是氢；在Ic中，R3是正丙基、异丙基、正丁基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基或2-硝基苯甲基；在Id中，R3是异丙基；在Ie中，R3是苄基；在If中，n是1；在Ig中，n是0或1，R1是氢、甲基或乙基；在Ih中，n是0或1，R1是氢、甲基或乙基，R2′、R2″和R2各自彼此独立地是氢、Hal、甲基或甲氧基；在Ii中，n是0或1，R1是氢、甲基或乙基，R2′、R2″和R2各自彼此独立地是氢、Hal、甲基或甲氧基，R3是正丙基、异丙基、正丁基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基或2-硝基苯甲基；在Ij中，n是0或1，R1是氢、甲基或乙基，R2′、R2″和R2各自彼此独立地是氢、Hal、甲基或甲氧基，R3是异丙基或苄基。
本发明尤其涉及下列式I化合物a)N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-苯基甲磺酰胺，b)N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-[2-硝基苯基]甲磺酰胺，c)N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]苯磺酰胺，d)N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-丙磺酰胺，e)N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-丁磺酰胺，f)N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-丙磺酰胺，g)N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-2，2，2-三氟乙磺酰胺，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
式I化合物以及它们的制备原料是借助本身已知的方法制备的，如文献所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork)，具体的反应条件是已知的和适合于所述反应的。这里也可以采用本身已知方法、但是这里没有详细提到的变体。
所要求保护的方法的原料也可以是就地生成的，不从反应混合物中分离它们，而是立即将它们进一步转化为式I化合物。另一方面，也有可能逐步进行反应。
式I苯氧基-哌啶优选地可以这样得到，使式V硝基卤代苯与式VI哌啶反应，得到式IV苯氧基-哌啶，氢化作用和可选的烷基化作用之后，与适合的式III磺酰基化合物反应，例如对应的磺酰氯。
式V硝基苯衍生物是公知的和商业上可得到的；不是已知的式V化合物可以类似于已知化合物容易地制备。相应的情形适用于式VI苯氧基-哌啶这些化合物是已知的或者可以优选地借助羟基哌啶与苄基卤的反应加以制备。
式V化合物与式VI化合物的反应优选地是如下进行的将式VI羟基哌啶溶于DMF，加入1.5当量强碱，例如氢化钠、乙醇钠或叔丁醇钾(优选叔丁醇钾)。将混合物在室温下搅拌大约1小时，然后滴加式V硝基化合物的DMF溶液。将混合物在室温下再搅拌1小时，然后加入水。抽吸滤出晶体，洗涤，可选地重结晶。
式IV硝基化合物的氢化作用得到对应的胺，这通常按照标准的有机化学方法进行，使用适合的氢化催化剂，优选Ra Ni，在极性质子性溶剂中，例如甲醇，在标准或增加了的压力下，在20至200℃的温度下，优选室温。
反应之后，除去溶剂，使残余物进一步反应。
就其中基团R2不是氢的式I化合物变体的制备而言，继之以烷基化作用，这例如可以按照Leuckart-Wallach反应进行，它是一种胺的标准烷基化方法。
最后使氢化作用和可选的烷基化作用之后所得式II化合物与式III砜化合物反应，得到式I苯氧基-哌啶-磺酰胺。
烷基化作用同样完全可以延迟至磺化作用和磺酰胺的去质子化作用之后进行，使用适合的烷基化剂，例如烷基碘。
上述反应一般是这样进行的，在惰性溶剂中，在酸结合剂的存在下，优选有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，金属优选钾、钠、钙或铯。
适合于上述反应的惰性溶剂的实例有烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
根据所用条件，上述反应的反应温度在约-10℃与150℃之间，通常在0℃与130℃之间，优选在0℃与50℃之间，特别优选室温。
根据所用条件，反应时间在几分钟与若干天之间。
所得式I碱可以用酸转化为所结合的酸加成盐。适合于该反应的酸是生成生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸、氢卤酸——例如氢氯酸或氢溴酸、磷酸——例如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，此外有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一与二磺酸和月桂基硫酸。
如果需要的话，借助强碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的处理，式I游离碱可以从它们的盐中释放出来，只要没有其他酸性基团存在于分子中即可。
式I化合物此外可以这样得到，借助溶剂分解剂或氢解剂的处理，从它们的官能衍生物之一中释放式I化合物。
溶剂分解作用或氢解作用所优选的原料是这样的，它们符合式I，但是含有相应被保护的氨基和/或羟基代替一个或多个游离氨基和/或羟基，优选为携带氨基保护基团代替与N原子键合的H原子的那些，尤其是携带R’-N基团代替HN基团的那些，其中R’是氨基保护基团，，和/或携带羟基保护基团代替羟基H原子的那些，例如，它们符合式I，但是携带-COOR”基团代替-COOH基团，其中R”是羟基保护基团。
优选的原料还有噁二唑衍生物，它们可以转化为对应的脒基化合物。
大量——相同或不同的——被保护的氨基和/或羟基也有可能存在于原料分子中。如果保护基团是不同于彼此的，那么它们在很多情况下可以被选择性裂解。
术语“氨基保护基团”是公知的术语，涉及这样的基团，它们适合于保护(阻滞)氨基不发生化学反应，但是在分子别处已经进行所需化学反应之后是容易除去的。这些基团的代表尤其为未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基团是在所需反应(或反应序列)之后被除去的，它们的类型和大小此外不是决定性的；不过，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。术语“酰基”在本发明方法中被广义地理解。它包括从脂族、芳脂族、芳族或杂环的羧酸或磺酸衍生的酰基，尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基，特别是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例有烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(苄氧羰基)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，此外有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样是公知的术语，涉及这样的基团，它们适合于保护羟基不发生化学反应，但是在分子别处已经进行所需化学反应之后是容易除去的。这类基团的代表是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基团的属性和大小不是决定性的，因为它们在所需化学反应或反应序列之后再次被除去；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基团的实例尤其有苄基、4-甲氧基苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。
式I化合物从它们的官能衍生物——根据所用的保护基团——中释放出来，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也使用其他强的无机酸，例如氢氯酸或硫酸，强的有机羧酸，例如三氯乙酸，或者磺酸，例如苯磺酸或对-甲苯磺酸。额外惰性溶剂的存在是可能的，但是不总是必要的。适合的惰性溶剂优选地是有机的，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如四氢呋喃或二噁烷；酰胺，例如DMF；卤代烃，例如二氯甲烷；此外还有醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物此外也是适合的。TFA优选地是过量使用的，无需加入其他溶剂，高氯酸优选地使用乙酸与70％高氯酸的9∶1混合物形式。裂解反应温度有利地在约0与约50℃之间，优选地在15与30℃之间(室温)。
BOC、OBut和Mtr基团例如可以优选地这样被裂解除去，使用TFA在二氯甲烷中，或者使用大约3至5N HCl在二噁烷中，温度为15-30℃，FMOC基团可以这样被裂解除去，使用大约5至50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，温度为15-30℃。
可氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或者脒基从其噁二唑衍生物中的释放)例如可以这样被裂解除去，在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，有利地在载体上，例如碳)的存在下用氢处理。这里适合的溶剂是上述那些，尤其例如醇，如甲醇或乙醇，或者酰胺，例如DMF。氢解作用一般是这样进行的，温度在约0与100℃之间，压力在约1与200巴之间，优选20-30℃和1-10巴。CBZ基团的氢解作用例如在下列条件下是非常成功的，在5至10％Pd/C上，在甲醇中，或者使用甲酸铵(代替氢)，在Pd/C上，在甲醇/DMF中，在20-30℃下进行。
酯例如可以这样皂化，使用乙酸或者使用NaOH或KOH，在水、水/THF或水/二噁烷中进行，温度在0与100℃之间。
游离氨基此外可以按照常规方式用酰氯或酸酐酰化，或者用未取代或取代的烷基卤烷基化，或者与CH3-C(＝NH)-OEt反应，有利地在惰性溶剂中，例如二氯甲烷或THF，和/或在碱，例如三乙胺或吡啶的存在下，温度在-60与+30℃之间。
由于它们的分子结构，根据本发明的式I化合物可以是手性的，并且可以因此存在多种对映体形式。它们因此可以存在外消旋或旋光活性形式。由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能各不相同，可能需要使用对映体。在这些情况下，终产物或者甚至是中间体可以借助本领域技术人员已知的化学或物理手段分离为对映体化合物，或者在合成中采用其本身。
在外消旋胺的情况下，借助与旋光活性拆分剂的反应从混合物中生成非对映体。适合的拆分剂的实例有旋光活性酸，例如R与S构型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或各种旋光活性樟脑磺酸。借助旋光活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或其他碳水化合物衍生物或者手性衍生的甲基丙烯酸聚合物，固定在硅胶上)的色谱对映体拆分也是有利的。适合于此目的的洗脱剂有水或醇溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，比例例如82∶15∶3。
本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐制备药物(药物组合物)的用途，特别是借助非化学方法。这里，它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型，如果需要的话与一种或多种其他活性成分联用。
这些组合物可以用作人类或兽医药物。适合的赋形剂有有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，不与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合于口服给药的尤其地有片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或滴剂，适合于直肠给药的有栓剂，适合于肠胃外给药的有溶液，优选油类或水溶液，此外有混悬液、乳剂或植入物，适合于局部用药的有软膏剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于制备注射组合物。所述组合物可以被灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂，和/或大量其他活性成分，例如一种或多种维生素。
一般而言，根据本发明的物质类似于已知的商业上可得到的组合物给药，剂量优选地在约5mg与100mg之间，特别是在10与40mg每剂量单元之间。每日剂量优选地在约0.5与1mg/kg体重之间。
每一个别患者的具体剂量依赖于多种因素，例如所采用的具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、药物组合和疗法所适用的特定疾病的严重性。口服给药是优选的。
本发明因而还涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
本发明此外涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物，和至少一种其他药物活性成分。
本发明还涉及套件(试剂盒)，由下列成分的单独包装组成(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物，和(b)有效量的其他药物活性成分。
套件包含适合的容器，例如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。套件例如可以包含单独的安瓿，每支含有有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物，和有效量的其他药物活性成分，为溶解或冻干的形式。
本发明此外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们的任意比例混合物与至少一种其他药物活性成分的组合制备药物的用途，该药物用于预防或治疗精神分裂症、抑郁、焦虑状态、痴呆、阿尔茨海默氏病、雷维小体性痴呆、神经变性疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、学习与记忆减退、与衰老有关的记忆减退、改善烟碱依赖中的脱瘾症状、中风或毒性化合物所致脑损伤。
即使没有进一步的注释，也假定本领域技术人员将能够在最广泛的范围内利用上述说明。优选的实施方式因此应当仅被视为描述性公开，绝对不是限制性的。
上下文中的所有温度均以℃给出。下列实施例中，“常规后处理”意味着如果必要的话除去溶剂，如果必要的话加入水，如果必要的话调节pH在2与10之间，根据终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，产物经过制备型HPLC色谱纯化柱子RP 18(15μm)Lichrosorb 250×50流动相A98H2O；2CH3CN；0.1％TFAB10H2O；90CH3CN；0.1％TFAUV检测250nm流速10ml/min质谱(MS)ESI(电喷雾电离)(M+H)+EI(电子碰撞电离)(M+)实施例1(前体的合成)将1g 1-苄基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶溶于30ml甲醇，借助标准方法氢化，使用1g Ra Ni/H2。滤出混合物，在旋转蒸发器中干燥4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基胺。
DC，甲醇，Rf＝0.73；EI-MS(M+)282.
实施例2将200mg 4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基胺和162mg苯甲磺酰氯溶于10ml DMF，加入0.25ml三乙胺。将混合物在室温下搅拌14小时。进行常规后处理N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-苯基甲磺酰胺。
DC，甲醇，Rf＝0.40；HPLC-ESI-MS(M+H)+437.
实施例3类似于实施例2，4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基胺与a)苯磺酰氯的反应得到N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]苯磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.58；EI-MS(M)+422.
b)(2-硝基苯基)甲磺酰氯的反应得到
N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-[2-硝基苯基]甲磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.32；HPLC-ESI-MS(M+H)+482.
c)丙烷-2-磺酰氯的反应得到N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]丙烷-2-磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.63；HPLC-ESI-MS(M+H)+425.
d)丁烷-1-磺酰氯的反应得到N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]丁烷-1-磺酰胺e)丙烷-1-磺酰氯的反应得到N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.63；HPLC-ESI-MS(M+H)+425.
f) 2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯的反应得到N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰胺DC，甲醇，Rf＝0.66；HPLC-ESI-MS(M+H)+429.
下列实施例涉及药物组合物下列实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，灭菌过滤，分装在注射小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I活性成分混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂融合，倒在模具中，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例C溶液将1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml重蒸馏水，制成溶液。将溶液调至pH6.8，补足至1L，辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏剂将500g式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按惯用方式压制成片，每片含有10mg活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E，压制片剂，然后按惯用方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染剂的片衣。
实施例G胶囊剂将2kg式I活性成分按惯用方式填充在硬明胶胶囊内，每粒含有20mg活性成分。
实施例H安瓿将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，分装在安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
权利要求
1.通式I化合物 其中R1是H或A，R2′、R2″、R2各自彼此独立地是H、A、OH、OCH3、OCF3、Hal、CN、COOR1、CONR1或NO2，R3是A、Ar或A-Ar，R4是H或A，A是具有1-10个碳原子的不分支或分支烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团代替，和/或1-7个H原子也可以被F代替，Ar是苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2或SO2A单-、二-或三-取代，A-Ar是芳基烷基，其中A和Ar具有上述含义之一，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2′、R2″、R2是氢，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
4.根据权利要求1-3一项或多项的化合物，其中R3是正丙基、异丙基、正丁基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基或2-硝基苯甲基，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
5.根据权利要求1-4一项或多项的化合物，其中n是1，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
6.根据权利要求1的化合物，选自下组N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-苯基甲磺酰胺，N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-C-[2-硝基苯基]甲磺酰胺，N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-丙磺酰胺，N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-丁磺酰胺，N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-丙磺酰胺，N-[4-(1-苄基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-2，2，2-三氟乙磺酰胺，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
7.根据权利要求1-6的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征在于a)使式V化合物 其中R是常用在芳族化合物亲核取代中的亲核离去基团，与式VI化合物反应， 其中R2′、R2″、R2和n是如权利要求1所定义的，得到式IV化合物 b)借助氢化作用和可选的烷基化作用，将所得式IV苯氧基-哌啶转化为式II化合物 其中R1是如权利要求1所定义的，然后c)进一步与式III化合物反应， 其中R3是如权利要求1所定义的，L是本身已知的亲核离去基团，得到式I化合物，和可选地裂解除去保护基团，和/或将式I的碱或酸转化为它的盐之一。
8.作为烟碱样乙酰胆碱受体效应物的根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体。
9.作为毒蕈碱样乙酰胆碱受体效应物的根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体。
10.作为药物的根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物。
11.药物，包含至少一种根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物，和可选的赋形剂和/或助剂。
12.药物，包含至少一种根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物，和至少一种其他药物活性成分。
13.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们的任意比例混合物制备药物的用途，该药物用于预防或治疗疾病，其中存在于所述药物中的一种或多种活性成分与烟碱样和/或毒蕈碱样乙酰胆碱受体的结合引起临床指征的改善。
14.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们的任意比例混合物制备药物的用途，该药物用于预防或治疗精神分裂症、抑郁、焦虑状态、痴呆、阿尔茨海默氏病、雷维小体性痴呆、神经变性疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、学习与记忆减退、与衰老有关的记忆减退、改善烟碱依赖中的脱瘾症状、中风或毒性化合物所致脑损伤。
15.药物组合物，特征在于包含至少一种根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们的任意比例混合物的成分为特征的。
16.根据权利要求15的药物组合物的制备方法，其特征在于将至少一种根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们的任意比例混合物与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型。
17.套件(试剂盒)，由下列成分的单独包装组成(a)有效量的根据权利要求1-6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例混合物，和(b)有效量的其他药物活性成分。
18.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们的任意比例混合物与至少一种其他药物活性成分的组合制备药物的用途，该药物用于预防或治疗精神分裂症、抑郁、焦虑状态、痴呆、阿尔茨海默氏病、雷维小体性痴呆、神经变性疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、学习与记忆减退、与衰老有关的记忆减退、改善烟碱依赖中的脱瘾症状、中风或毒性化合物所致脑损伤。
19.式IV中间体化合物 其中R2′、R2″、R2和n是如权利要求1所定义的，及其盐。
20.式VI中间体化合物 其中R2′、R2″、R2和n是如权利要求1所定义的，及其盐。
全文摘要
式(I)化合物，其中R
文档编号A61K31/445GK1615297SQ02827254
公开日2005年5月11日 申请日期2002年12月17日 优先权日2002年1月17日
发明者G·霍尔策曼, H·普鲁克尔, K·席曼, J·莱布罗克, H·格赖纳, C·比格尔, L·冯梅赫尔 申请人:默克专利股份有限公司