专利名称：甲磺酸二氢麦角碱冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种临床上主要用于改善与老年化有关的精神退化的症状和体症的药物，具体说是一种甲磺酸二氢麦角碱冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
甲磺酸二氢麦角碱是一种由四种天然麦角碱组份氢化后组成的产物，麦角考宁、麦角汀、α-麦角隐亭和β-麦角隐亭组份比例为3∶3∶2∶1。甲磺酸二氢麦角碱的治疗作用(1)主要用于改善与老年化有关的精神退化的症状和体症。(2)急慢性脑血管病后遗症的功能、智力减退的症状。(3)轻中度血管性痴呆。(4)血管性头痛。
目前，我国有甲磺酸二氢麦角碱片剂和胶囊，注射剂只有进口的甲磺酸二氢麦角碱注射液其商品名为斯托芬。由于甲磺酸二氢麦角碱针剂在水溶液中极易被氧化，α-麦角隐亭和β-麦角隐亭易相互转化，使其比例发生改变。见光后分解的更快，因此，其注射液存在着产品质量不稳定、有效期短、包装、运输、贮存等环节存在许多不便。另外在本药的生产中用高温灭菌，药物易受到破坏，不能保证产品质量。
发明内容
本发明的目的在于改变甲磺酸二氢麦角碱的现有剂型，制成甲磺酸二氢麦角碱冻干粉针，克服了甲磺酸二氢麦角碱注射液稳定性差、有效期短、包装、运输、贮存不方便的缺点，制成冻干粉针，为临床提供一种稳定性可靠、安全有效、使用方便的甲磺酸二氢麦角碱新剂型，并提供其制备方法。
本发明的技术方案如下本冻干粉针是以注射用甲磺酸二氢麦角碱为原料，添加辅料2％～10％甘露醇或右旋苷或乳糖或酒石酸为支撑剂和骨架。
本冻干粉针按重量份数比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氢麦角碱、2～10份2％～10％甘露醇或2～10份右旋糖苷或2～10份乳糖或2～10份酒石酸及89～97份注射用水组成。
本冻干粉针剂的优选方案为按重量份数比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氢麦角碱、4～8份2％～10％甘露醇或4～8份右旋糖苷或4～8份乳糖或4～8份酒石酸及91～96份注射用水组成。
其制备方法为1、按上述比例称取注射用甲磺酸二氢麦角碱、2％～10％甘露醇或右旋糖苷或乳糖或酒石酸。2、加注射用水溶解。3、按0.1％～0.5％(w/v)加入针用活性炭或不加活性碳，在水浴上加热至60℃，保温30分钟，温度控制在10℃～60℃之间，再加入注射用水至组分比例。4、用0.22μm微孔滤膜过滤。5、所得中间体进行pH值和含量测定的检查，当pH值为4.2～5.2时，含量合格后分装，在真空条件下冷冻干燥。
上述方法中在水浴上加热至60℃，保温30分钟，温度控制在30℃～60℃之间。
上述制备方法中如温度高则药物易分解。
本发明的优点在于1、本剂型的药品含水量低，控制在3％以内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，保持药品组分的稳定性，可避免药品因高热分解变质，进而使药品有效期延长。2、本药品所加的辅料不影响药物疗效，经辅料干扰试验，辅料不干扰主要成分检出。本产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药原有的特性。3、加活性碳可除去热原，避免输液中可能发生的不良反应，使药物品质更可靠，并可同时脱色。4、因制成干粉包装可简易，运输方便，节约包装运输成本。5、储藏时间长方便药品的管理。
具体实施例方式
实施例1、制剂原料 甲磺酸二氢麦角碱每瓶0.25mg～0.35mg。按平均装量计算，含甲磺酸二氢麦角碱(总碱)应为标示量的90.0％～110.0％，其中含甲磺酸二氢麦角考宁(C31H41N5O5·CH4O3S)、甲磺酸二氢麦角汀(C35H41N5O5·CH4O3S)、甲磺酸二氢麦角隐亭(C32H43N5O5·CH4O3S)应分别为甲磺酸二氢麦角碱总量的30.0％～36.5％，甲磺酸二氢-α-麦角隐亭与甲磺酸二氢-β-麦角隐亭总量的比值为1.5～2.5∶1.0。
注射用甲磺酸二氢麦角碱来源于江苏省信诺医药对外贸易有限公司，甘露醇来源于青岛胶南明月海藻工业有限公司，右旋糖苷来源于山东临沂制药厂，乳糖来源于西安第四制药厂，酒石酸来源于西安制药厂五分厂。
2、制备方法A、称取甲磺酸二氢麦角碱0.25g及甘露醇25g。加入800ml注射用水溶解。按0.1％～0.5％(w/v)加入针用活性炭，在水浴上加热至60℃，保温30分钟，再加入注射用水至1000ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，所得中间体进行pH值和含量测定的检查，合格后。分装，在真空条件下冷冻干燥。
B、称取甲磺酸二氢麦角碱0.35g及右旋糖苷90g。加入800ml注射用水溶解。按0.1％～0.5％(w/v)加入针用活性炭，在水浴上加热至60℃，保温30分钟，再加入注射用水至1000ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，所得中间体进行pH值和含量测定的检查，合格后。分装，在真空条件下冷冻干燥。
C、称取甲磺酸二氢麦角碱0.30g及乳糖60g。加入800ml注射用水溶解。按0.1％～0.5％(w/v)加入针用活性炭，在水浴上加热至60℃，保温30分钟，再加入注射用水至1000ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，所得中间体进行pH值和含量测定的检查，合格后。分装，在真空条件下冷冻干燥。
D、称取甲磺酸二氢麦角碱0.32g及酒石酸70g。加入800ml注射用水溶解。按0.1％～0.5％(w/v)加入针用活性炭，在水浴上加热至60℃，保温30分钟，再加入注射用水至1000ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，所得中间体进行pH值和含量测定的检查，合格后。分装，在真空条件下冷冻干燥。
本发明的药物作了如下安全性试验1、血管刺激性试验取健康雄性家兔4只，体重2.2～2.4Kg，分成两组，每只家兔右耳为给药组，左耳为生理盐水对照组，每只家兔右耳静脉注射供试药品的给药剂量为0.12mg/kg，给药容量为2.0ml/kg；家兔左耳缘静脉注射等容量的生理盐水。每日一次，连续三日，然后观察动物耳部血管刺激反应症状，并取标本进行病理组织学检查。
试验结果 给药组、生理盐水对照组的家兔耳部血管均无充血，结节、水肿及组织变性或坏死等反应症状，病理学检查也无异常改变，表明供试品无明显血管刺激性，符合规定要求。
2、过敏试验取健康豚鼠12只，雌雄兼用，雌无孕，健康，体重220～260g。按无菌操作，给药组每只动物均隔日腹腔注射供试品溶液0.5ml，共3次，阳性对照组每只动物隔日腹腔注射1％卵白蛋白0.5ml共3次；其中给药组的第一组于首次给药后14日静脉注射供试品2ml进行攻击，第二组于首次给药后21日同法攻击；阳性对照组的第一组于首次给药后14日静脉注射1％白蛋白2ml进行攻击，第二组于首次给药后21日同法攻击，观察攻击后动物的过敏反应症状。
试验结果 给药组动物在注射后均无竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等过敏反应症状，而阳性对照组动物在注射后均有不同程度的竖毛、抓鼻、痉挛等过敏症状，表明供试药品无明显过敏性，符合规定要求。
3、溶血试验取健康家兔1只，自心脏采血约5ml，置三角烧瓶中，除去纤维蛋白元，然后将血液移至刻度离心管内，加入生理盐水5ml，混匀后，离心5分钟(2000rpm)除去上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗3～5次至上清液呈无色透明为止。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％(红细胞1.6ml加生理盐水80ml)混悬液备用.取7只试管，编号排列于试管架，按表1加入各种试液，第6管不加供试品溶液作为空白对照，第7管仍不加供试品溶液，并用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血得阳性对照。将各管轻轻摇匀，在37℃恒温水浴保温，观察0.5、1、2、3小时，各管有无沉淀和细胞凝集溶血现象，结果如下表所示试管号 1 2 3 4 56 7供试品(ml) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5生理盐水(ml)2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.52.5(蒸馏水)细胞悬液(ml)2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.52.50.5小时- - - - -- ++1小时 - - - - -- ++2小时 - - - - -- ++3小时 - - - - -- ++(-)不溶血，(±)难以判断，(+)部分溶血，(++)全部溶血由表可见，体外溶血试验均未见溶血及血球凝集现象，与生理盐水组比较无明显差别，常规方法作红细胞镜检，未见红细胞破裂及形态异常。蒸馏水组则完全溶血，产生红色透明溶液。结果表明本发明的药品无沉淀、细胞凝集和溶血现象。
4、细菌内毒素的测定采用两个厂家鲎试剂，对本发明的药品连续三个批号进行了干扰试验，结果表明对鲎试剂试验无干扰作用，可进行细菌内毒素检查。
根据试验结果，确定本发明药品检查方法如下取本品，依法检查(《中国药典》2000年版附录XIE)每1ml中含内毒素量应小于250EU。
权利要求
1.一种甲磺酸二氢麦角碱冻干粉针，其特征在于它以注射用甲磺酸二氢麦角碱为原料，添加辅料2％～10％甘露醇或右旋苷或乳糖或酒石酸为支撑剂和骨架；本冻干粉针按重量份数比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氢麦角碱、2～10份2％～10％甘露醇或2～10份右旋糖苷或2～10份乳糖或2～10份酒石酸及89～97份注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸二氢麦角碱冻干粉针，其特征在于它的优选方案为按重量份数比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氢麦角碱、4～8份2％～10％甘露醇或4～8份右旋糖苷或4～8份乳糖或4～8份酒石酸及91～96份注射用水组成。
3.一种甲磺酸二氢麦角碱冻干粉针的制备方法，其特征在于它由如下步骤制成(1)、按比例称取注射用甲磺酸二氢麦角碱、2％～10％甘露醇或右旋糖苷或乳糖或酒石酸；(2)、加注射用水溶解；(3)、按0.1％～0.5％(w/v)加入针用活性炭或不加活性碳，在水浴上加热至60℃，保温30分钟，温度控制在10℃～60℃之间，再加入注射用水至组分比例；(4)、用0.22μm微孔滤膜过滤；(5)、所得中间体进行pH值和含量测定的检查，当pH值为4.2～5.2时含量合格后分装，在真空条件下冷冻干燥。
4.根据权利要求3所述的甲磺酸二氢麦角碱冻干粉针的制备方法，其特征在于它在水浴上加热至60℃，保温30分钟，温度控制在30℃～60℃之间。
全文摘要
本发明公开了一种甲磺酸二氢麦角碱冻干粉针及其制备方法，它按重量份数比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氢麦角碱、2～10份2％～10％甘露醇或2～10份右旋糖苷或2～10份乳糖或2～10份酒石酸及89～97份注射用水组成。按比例称取各组份，加注射用水溶解；加入针用活性炭或不加活性炭，在水浴上加热至60℃，保温30分钟，温度控制在10℃～60℃之间，再加入注射用水至组分比例；用微孔滤膜过滤；合格后分装，在真空条件下冷冻干燥。本剂型的药品含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，保持药品组分的稳定性，进而使药品有效期延长。本品所加的辅料不影响药物疗效，因制成干粉包装可简易，运输方便，节约包装运输成本。
文档编号A61K9/19GK1446537SQ03108768
公开日2003年10月8日 申请日期2003年3月29日 优先权日2003年3月29日
发明者王鹤东, 林妮 申请人:王鹤东, 林妮, 梁泽太