专利名称：低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药生物工程技术领域，特别是涉及利用低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素制备口含片及其制备方法。
本发明口含片的有效成分即为低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)型干扰素，实验证明，低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)型干扰素口含片吸收情况良好，疗效显著。
本发明低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，其有效成分为低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素，辅料是海藻糖、麦芽糖、糖粉、淀粉、明胶粉和硬脂酸镁。
上述α-2b干扰素口含片的含量为100-10000IU。上述辅料的重量比是，海藻糖5-12％、麦芽糖6-12％、糖粉45-55％、淀粉30-45％、明胶粉1-3％、硬脂酸镁0.5-2％。
本发明所采用α-2b干扰素是我公司自行研制的低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素。α-2b干扰素的基因序列是采用大肠杆菌偏爱的密码子，设计出全新的α-2b干扰素序列，与高效表达载体连接，转化至大肠杆菌中，筛选出高效稳定表达的工程菌种。表达率高达40％左右高于目前所报道的30％左右。
目前所报道的α-2b干扰素纯化工艺均采用单克隆抗体亲和层析，制备用的单克隆抗体亲和层析柱不仅价格昂贵，而且使用次数有限。这些来自鼠的单克隆抗体蛋白片段难免从亲和层析柱脱落，混入产品造成异源蛋白污染，十分危险。而我公司研制的α-2b干扰素纯化工艺是通过阴离子交换层析和分子筛可使α-2b干扰素原液纯度达到95％以上，其它各项质量指标均符合国家要求。该纯化工艺不但避免鼠单抗的污染又节约了成本提高了收率，更重要的是提高了α-2b干扰素原液的质量。
本发明低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，经口含给药后，通过与口腔和咽喉部细胞膜上丰富的干扰素受体结合，相互作用，起动激活体内产生大量的干扰素，使机体细胞产生抗病毒状态，间接的发挥消灭病毒和抑制肿瘤细胞生长的作用，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等功能，具有显著防治SARS病的作用。
上述辅料中，海藻糖、麦芽糖对低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素具有保护剂和赋形剂的作用，以增加干扰素的稳定性。
上述辅料中，糖粉用作矫味剂和粘合剂，可增加口含片的硬度，且具有甜味适于口含。
上述辅料中，淀粉用作填充剂和赋形剂。
上述辅料中，明胶粉用作口含片的粘合剂，以增加片剂硬度，延长含化时间，利于吸收。
本发明的上述低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片的制备方法，系采用冻干粉末室温直接压片法，其压片工艺，依次含下列工序(1)将辅料组分中的明胶粉，在0℃以下粉碎，过100目筛。
(2)将糖粉与淀粉按组分重量配比称重，混匀。
(3)将配方量海藻糖和麦芽糖加适量蒸馏水溶解，加入配方量的低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素原液，混匀，得干扰素浆。
(4)将干扰素浆在搅拌下加入到上述糖粉与淀粉的混合物中，搅拌均匀。
(5)将上述(4)的混合液，在-35-30℃温度下，冷冻干燥，得低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素冻干粉。
(6)在上述干扰素的冻干粉中，加入配方量的明胶粉和硬脂酸镁，经12-16目筛混合，得冻干粉末。
(7)将干扰素冻干粉末，在室温下直接压成园片状，制得低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片。
本发明低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片和其制备工艺，与已有技术相比，具有显著特点和明显的疗效。
1、虽然人白细胞α-2a干扰素和α-2b干扰素都已广泛用于临床，但由于重组人α-2a干扰素是来自恶性化细胞系，在临床使用过程中所产生中和抗体的频率较高为17％，远远大于来自正常细胞系的人α-2b干扰素产生中和抗体的频率6％，且亚型较少，各亚型相互协调作用力较弱，所以临床更欢迎使用人α-2b型干扰素。本发明干扰素口含片的有效成分即为人α-2b型干扰素，其临床治疗作用优于人α-2a型干扰素。
2、有证据表明，干扰素的应答，在敏感的细胞系中，膜受体的数量与干扰素剂量之间有着明显的关系，即受体数量多的细胞系比受体数量少的细胞系所需干扰素的剂量要低。本发明为干扰素的口含片，在口腔和咽喉部粘膜含有大量的干扰素敏感细胞受体，口含给药后，口含片在唾液中缓缓溶解释药，通过口腔粘膜快速吸收，激活局部免疫系统，并进一步放大此免疫激活效应，从而迅速发挥抗肿瘤、抗感染和免疫调节作用。口腔粘膜吸收还可避免胃肠道pH及酶的不良影响，避免肝脏对药物的破坏。目前对干扰素多采用肌肉注射和静脉滴注给药，药物在运转过程中损失极大，能达到敏感细胞的药量很少，故其效果也不理想。
3、本发明的低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，剂量较低，其干扰素含量仅为100-10000IU(国际单位)。由于干扰素的疗效与剂量并不成正比，大剂量可起免疫抑制作用，而小剂量则可起免疫兴奋作用，在使用干扰素连续治疗期间，血清干扰素水平还有积蓄作用。因此，本发明的小剂量干扰素含片，在治疗时若采用长时间给药则对病毒性疾病的治疗效果将更为显著，并可大大降低干扰素使用量、降低成本、降低副作用，减轻患者经济负担。目前临床应用干扰素的剂量较大，通常为100-600万国际单位，其用药量大，成本高，副作用大，不易推广应用。
4、本发明低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，剂量准确，效价稳定、使用、携带、运输、贮存方便，适于自动化生产，质量易于控制，成本低廉。
5、本发明口含片可用于多种病毒性疾病如SARS病、乙型肝炎、丙型肝炎等治疗的首选药物。对口腔溃疡、复发性口腔炎、咽炎、喉炎、艾滋病等都有一定的治疗效果。并可用于某些病毒性疾病和肿瘤的辅助治疗。
6、本发明的干扰素冻干粉末常温压片的方法，生产工艺简便易于操作。不使用任何有害物质，制造过程安全，无三废排放。采用冷冻干燥制备干扰素粉末，致使在制备过程中干扰素活性的损失极小，成品稳定性高。
实施例1本发明的一种低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，其配方为低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素100IU海藻糖粉6％麦芽糖粉5％糖粉55％淀粉31％明胶粉 2％硬脂酸镁1％实施例2本发明的一种低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，其配方为
低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素300IU海藻糖粉8％麦芽糖粉6％糖粉48％淀粉35％明胶粉 2％硬脂酸镁1％实施例3本发明的一种低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，其配方为低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素1000IU海藻糖粉8％麦芽糖粉8％糖粉46％淀粉35％明胶粉 2％硬脂酸镁1％实施例4本发明的一种低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，其配方为低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素3000IU海藻糖粉10％麦芽糖粉8％糖粉44％淀粉35％明胶粉 2％硬脂酸镁1％实施例5本发明的一种低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，其配方为低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素10000IU
海藻糖粉12％麦芽糖粉10％糖粉45％淀粉30％明胶粉 2％硬脂酸镁1％本发明的一种低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片的制备方法，是实施例1-5的冻干粉末直接压片工艺，其制备过程如下。
(1)、取明胶粉在0℃以下粉碎，过100目筛。
(2)、将糖粉与淀粉按配方重量配比称重、混匀。
(3)、将配方量海藻糖和麦芽糖加适量蒸馏水溶解，加入配方量的低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素原液，混匀，得干扰素浆。
(4)、将干扰素浆在搅拌下加入到上述糖粉与淀粉的混合物中，适当稀释至成含固体成分量约为45-50％的混合浆。
(5)将上述混合浆在-35-30℃温度下，冷冻干燥15-20小时，水分控制在2-5％，得干扰素冻干粉。
(6)在上述干扰素的冻干粉中，加入配方量的明胶粉和硬脂酸镁，经12-16目筛混合，得冻干粉末。
(7)将干扰素冻干粉末，在室温下直接压成园片状，得低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片。
(8)经质量检测，包装后得低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片成品。
权利要求
1.一种低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片，其特征在于，它包含有作为有效成分的低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素和作为辅料的海藻糖、麦芽糖、糖粉、淀粉、明胶粉和硬脂酸镁。
2.如权利1要求所述的低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素的口含片，其特征在于，所述低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素的含量为100-10000IU(国际单位)。
3.如权利1或2所述低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素含片的制备方法，其特征在于，它包括下列工序(1)将辅料中的明胶粉在0℃以下粉碎，过100目筛。(2)将糖粉与淀粉按组分重量配比称量，混合均匀。(3)将配方量海藻糖和麦芽糖加适量蒸馏水溶解后，加入配方量的低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素原液，混合均匀，得干扰素浆。(4)在搅拌下，将干扰素浆加入到上述(2)糖粉与淀粉的混合物中，搅拌均匀。(5)将上述(4)的混合物在-35-30℃温度下，冷冻干燥，制得低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素冻干粉。(6)在上述低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素冻干粉中，加入配方量的明胶粉和硬脂酸镁，经12-16目筛混合，得冻干粉末。(7)将上述(6)低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素冻干粉末，在室温下直接压制成园片状，制得低剂量重组人α-2b(IFN-α-2b)干扰素口含片。
全文摘要
本发明提供了一种用低剂量重组人α－2b(IFN－α－2b)干扰素制备的口含片及其制备方法。其组分包含主要有效成分为低剂量重组人α－2b(IFN－α－2b)干扰素和药用辅料海藻糖、麦芽糖、糖粉、淀粉、明胶粉及硬脂酸镁。本发明还提供了通过冻干粉末直接压片法制备上述含片的方法。该口含片适用于SARS病、乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性感染及肿瘤等的治疗。具有疗效显著、毒性低、口服方便、价格低廉及性能稳定等优点。
文档编号A61P31/12GK1471970SQ0311229
公开日2004年2月4日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者陈文芳, 刘红军, 宋磊, 邹立家 申请人:山东泉港药业有限公司