专利名称：一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，特别是涉及一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物。
背景技术：
冠心病是目前严重威胁人类健康的常见病，随着人民生活水平的提高，饮食结构的变化，特别是我国逐渐进入老龄化社会，冠心病患病率均有逐年上升的趋势。
目前，治疗冠心病的中西药很多，但是西药多少有一些副作用，中药疗法目前主要是采用活血化瘀的方法。近年来，活血化瘀方法治疗冠心病有了一定的效果，但是也出现了一些问题，如疗效不稳定，心电图改善率较低，长期服用这类药可引发心慌气短等。究其原因，过分强调活血化瘀治疗尚欠妥当。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物。
本发明目的是通过如下技术方案实现的一种治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，该药物组合物是由下述原料药制成的黄芪三七提取物25～100重量份 丹参总酚酸提取物15～55重量份丹参总酮提取物5～20重量份 芍药提取物15～55重量份本发明的药物组合物最佳重量配比为黄芪三七提取物50重量份 丹参总酚酸提取物20重量份丹参总酮提取物15重量份 芍药提取物30重量份本发明的药物组合物另一最佳重量配比为黄芪三七提取物50重量份 丹参总酚酸提取物26重量份丹参总酮提取物15重量份 芍药提取物34重量份本发明中涉及的丹参总酚酸提取物、丹参总酮提取物、芍药提取物市场上均能购买得到，黄芪三七提取物的提取方法是取黄芪50～100重量份，三七5～20重量份，混合后加入60～85％纯度的乙醇回流提取两次，两次乙醇的用量分别为黄芪与三七总量和的4～8倍量和4～6倍量，提取时间均为1.5～2.5小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至每毫升药液含生药量1克，药液静置过夜，后经高速离心，离心后所得上清液用大孔吸附树脂吸附，然后对吸附树脂进行水洗至水液中无多糖反应，用40～60％纯度的乙醇对吸附树脂洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，再真空干燥得干浸膏。
本发明的药物组合物中，黄芪三七提取物总皂甙含量为40％～80％。黄芪三七提取物质量控制方法包含以下内容1)薄层鉴别取黄芪三七提取物0.5g，加甲醇溶解定容至5ml，作为供试品；另取黄芪甲苷、人参皂甙Re、Rb1对照品，以甲醇配成2mg/ml的对照品溶液。分别取对照品及供试品溶液2ul，点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(65∶35∶10)下层液展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇，110℃加热5min显色，日光下供试品色谱中，在与对照品相同的位置上可见相同颜色的斑点。
2)含量测定标准曲线的绘制精密吸取人参皂甙Rb1对照品溶液适量置具塞试管中，挥干溶剂，加入0.2ml5％香草醛一冰醋酸溶液，0.8ml高氯酸，密塞，60℃水浴加热15min，取出，以流动水冷却2min，加入冰醋酸5ml，摇匀。同法制备空白溶液于560nm处测定吸收值。
取黄芪三七提取物加甲醇溶解作为供试液，按上述方法测定吸收值，计算总皂甙含量，即得。
本发明的药物组合物中，丹参总酚酸提取物中丹参总酚含量为40％～80％。丹参总酚酸提取物质量控制方法包含以下内容1)薄层鉴别原儿茶醛及丹参素薄层鉴别取丹参提取物0.5g，加甲醇溶解定容至5ml，作为供试品；另取原儿茶醛对照品，以甲醇配成2mg/ml的对照品溶液，取丹参素钠对照品，以0.1mol/L的盐酸配成2mg/ml的对照品溶液。分别取对照品及供试品溶液2ul，点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(80∶50∶8)展开，取出，晾干，以三氯化铁一铁氰化钾溶液显色，日光下供试品色谱中，在与对照品相同的位置上可见蓝色斑点。
2)含量测定标准曲线的绘制精密吸取丹参素钠对照品溶液适量置25ml容量瓶中，加无水乙醇使达5ml，加入0.3％十二烷基硫酸钠溶液2ml，三氯化铁一铁氰化钾溶液1ml，暗处放置5min；加入0.1mol/L盐酸至刻度，摇匀，暗处放置20min。同法制备空白溶液于720nm处测定吸收值。显色溶液应在30min内完成测定。
取丹参总酚提取物适量，以无水乙醇溶解作为供试液，按上述方法测定吸收值，计算总酚含量，即得。
本发明的药物组合物中，丹参总酮提取物中丹参总酮含量为30％～60％。丹参总酮提取物质量控制方法包含以下内容1)薄层鉴别丹参酮IIA薄层鉴别取丹参提取物0.5g，加甲醇溶解定容至5ml，作为供试品；另取丹参酮IIA对照品，以甲醇配成2mg/ml的对照品溶液。分别取对照品及供试品溶液2ul，点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯(19∶1)展开，取出，晾干，日光下供试品色谱中，在与对照品相同的位置上可见暗红色的斑点。
2)含量测定标准曲线的绘制取丹参酮IIA对照品，以无水乙醇溶解作为对照品溶液。取对照品溶液适量，以溶剂为空白对照，在268nm处测定吸收值。
取丹参总酮提取物适量，以无水乙醇溶解作为供试液，按上述方法测定吸收值，计算总酮含量，即得。
本发明的药物组合物中，芍药提取物芍药苷含量为40％～80％。
芍药提取物质量标准包含以下内容1)薄层鉴别取芍药提取物0.5g，加甲醇溶解定容至5ml，作为供试品；另取芍药苷对照品，以甲醇配成2mg/ml的对照品溶液。分别取对照品及供试品溶液2ul，点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇(3.5∶1)展开，取出，晾干，253.7nm下检视，供试品色谱中，在与对照品相同的位置上可见褐紫色的斑点。
2)含量测定高效液相色谱法测定芍药苷的含量色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(15∶85)为流动相；检测波长为230nm。理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取在五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的芍药苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取芍药提取物适量加甲醇溶解即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液适量注入液相色谱仪，测定，即得。
本药物组合物的制备方法以上三种提取物，粉碎成细粉，混匀，加入药用辅料，充分混匀，制成软胶囊。或经制粒，干燥，制成颗粒剂、胶囊，或压制成片剂。
冠心病属于祖国医学范畴胸痹、真心痛、厥心痛范畴，其病位在心。心气不足为本，气虚无力行血，血液在血脉中运行迟缓，渐而成淤，乃是本虚标实，气虚血瘀之证，治宜温阳益气，化瘀通脉。临床还证实，不论有无气虚的冠心病，黄芪与冠心II号方合用，可增加活血化瘀作用，提高疗效。鉴于此，目前在中医临床上，人们广泛地开展了益气活血法治疗冠心病的研究，且多为自拟方药，其中有一个引人注意的地方，就是人们开始广泛地使用治疗中风后遗症、具有益气活血作用的补阳还五汤治疗冠心病。本方借助其治疗思想，以黄芪补中益气，丹参、三七活血化瘀，诸药合用共奏益气活血、通痹止痛之功效。
现代医学认为，冠心病心绞痛是由于脂质代谢异常，脂质物质沉着于冠状动脉，以致粥样斑块形成，加之冠状动脉内血栓形成的因素导致冠状动脉狭窄，心肌缺血、缺氧，引起心肌细胞损伤、变性、坏死而出现的一组症候群，同时认为，血液黏度的增加亦是冠心病心绞痛发生的在重要因素，因为冠心病患者冠状动脉诚粥样硬化，舒缩能力明显减低，血液黏度的增加会导致冠状动脉血流量减少、外周阻力的增加。因此，防止冠状动脉内血栓形成或溶解冠状动脉内血栓，抑制血小板聚集，减低血液黏度，减低血脂，改善心肌缺血，成为治疗冠心病的重要措施。现代药理研究表明黄芪能明显扩张外周、冠状、脑、肠及肾血管；可以改善微循环，增加毛细血管抵抗力，防止理化因素所致的毛细血管脆性和通透性增加；黄芪还能明显抑制血小板聚集。丹参可以扩张冠状动脉、抗凝，抑制血小板粘附和聚集，改善微循环。三七有扩张血管、抗血栓与抗心肌缺血作用。各药物对冠心病心绞痛不同病理环节发挥治疗作用。
下面的动物实验研究进一步说明了本发明中药组合的效果将本发明的药物组合物，加入聚乙二醇-400，混匀，胶体磨研磨，制成软胶囊，每粒含内容物0.36g。以下简称HSD胶囊。
1、HSD胶囊对大鼠冠脉结扎急性心肌梗死模型的影响1)实验材料动物Sprague-Dawley大鼠，性别♂，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，合格证沪合格证字(150)号。动物分笼饲养，室温22±1℃，食水自由。
药物HSD胶囊由江苏康缘药业股份有限公司提供；复方丹参滴丸，天津天士力制药股份有限公司产品，批号20021005。
2)方法与结果将体重260～340g的大鼠随机分为3组。模型对照组灌胃生理盐水10ml/kg；阳性对照组灌胃复方丹参滴丸150mg/kg；给药组分别灌胃HSD胶囊96mg/kg。每日上午9时灌胃1次，连续3日。末次给药1小时后行大鼠冠脉左前降支(LAD)结扎术。在乌拉坦麻醉下大鼠仰卧于手术台，自左侧3～4肋间开胸，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左房间找出LAD，用带线5/0无损伤缝合针结扎，然后迅速将心脏送回胸腔，立即缝合胸壁。结扎LAD 6小时后，颈总动脉放血处死大鼠，同时开胸取心脏，称全心湿重。再沿冠状沟去除心房组织，称心室湿重。平行房室沟将心室横切5～6片，放置于37℃的0.5％NBT磷酸缓冲液中染色。分离心肌中梗死区(不染色者)并称湿重，计算梗塞心肌占全心或心室的百分比。结果HSD胶囊及复方丹参滴丸给药组与模型组比较，均能明显缩小大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围。
HSD胶囊对大鼠急性心肌梗塞范围(冠脉结扎法)的影响组别 剂量(mg/kg) 梗死/全心(％) 梗死/心室(％)模型对照组-24.06±48.22 26.91±9.09复方丹参滴丸组150.017.47±4.16*19.43±4.87**HSD胶囊 96.0 16.71±6.06*18.91±6.99*与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01。
2、本发明中药组合对大鼠体外血栓形成及血液黏度的影响试验观察HSD胶囊对大鼠体外血栓形成及血液黏度的影响。结果表明连续七天灌胃给药，本发明中药组合明显缩短血栓长度(与蒸馏水对照组比较P＜0.01)、明显减轻血栓湿重和干重(与蒸馏水对照组比较P＜0.05)；显著降低血浆黏度(与蒸馏水对照组比较P＜0.001)，并明显降低各切变率下的全血黏度(与蒸馏水对照组比较P＜0.05)。试验表明本发明中药组合具有抑制血栓形成、降低血浆黏度和全血黏度的作用。
3、本发明中药制剂对麻醉犬心肌缺血、心肌梗塞的影响采用心外膜电图标测心肌缺血范围及程度，定量组织学(N-BT染色法)测定心肌梗塞范围，同时测定冠脉血流量、心肌耗氧量及血清CK、LDH和血浆ET、TXB2、6-Keto-PGF1a活性的变化，研究了HSD胶囊消化道给药对试验性犬急性心肌缺血、心肌梗塞及相关指标的影响。
试验结果表明，本发明中药组合具有明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用，减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)(与生理盐水对照组比较P＜0.001)，显著增加缺血心脏的冠脉血流量(与生理盐水对照组比较P＜0.001)；明显减小经N-BT染色所显示的梗塞区(与生理盐水对照组比较P＜0.001)；抑制心肌缺血及心肌梗塞引起的血清乳酸脱氢酶(LDH)的释放(相对变化率明显低于生理盐水对照组P＜0.001)，并对肌酸磷酸激酶(CK)活性升高有一定抑制作用(相对变化率明显低于生理盐水对照组P＜0.05)；降低血浆ET水平(与生理盐水对照组比较P＜0.001)，降低TXB2水平(与生理盐水对照组比较P＜0.001，与复方丹参滴丸比较P＜0.05)，提高6-Keto-PGFla/TXB2的比值(与生理盐水对照组比较P＜0.001，与复方丹参滴丸比较P＜0.05)。
4、本发明中药制剂对犬心脏流动力学及心肌耗氧量的影响试验观察到了本发明中药制剂对正常麻醉犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响。结果显示本发明中药组合可明显增加冠脉血流量(与药前及生理盐水对照组比较P＜0.01～0.001)，扩张冠脉血管、增加冠状静脉窦血氧含量(与药前及生理盐水对照组比较P＜0.05～0.001)，降低心肌耗氧指数，改善心肌供血供氧，在不增加左室作功的情况下，增加心脏每博输出量和心输出量(与药前及生理盐水对照组比较P＜0.05～0.01)，调整心脏顺应性，对心脏血管系统起到调整和改善作用。
具体实施例方式
实施例1黄芪三七提取物50g 丹参总酚酸提取物25g丹参总酮提取物15g 芍药提取物30g取上述提取物，加入240g聚乙二醇-400，混匀，胶体磨研磨，制成软胶囊1000粒。每粒含内容物0.36g。
实施例2黄芪三七提取物50g 丹参总酚酸提取物26g丹参总酮提取物10g 芍药提取物34g取上述提取物，加入淀粉100g，糊精20g，充分混匀，制粒，装胶囊，制成胶囊1000粒，每粒含内容物0.24g。
实施例3黄芪三七提取物通过以下途径获得取黄芪60重量份，三七10重量份加入70％乙醇回流提取两次，乙醇用量分别为黄芪与三七总量和的6倍量、4倍量，提取时间均为2.0小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至每毫升药液含生药量1克，药液静置过夜，高速离心，离心后所得上清液用大孔吸附树脂吸附，然后对吸附树脂进行水洗至水洗液中无多糖反应，用50％乙醇对吸附树脂洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，再真空干燥得干浸膏。
实施例4黄芪三七提取物的提取方法还可以通过以下途径获得取黄芪90重量份，三七10重量份加入70％乙醇回流提取两次，乙醇用量分别为黄芪与三七总量和的6倍量、4倍量，提取时间均为2.0小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至每毫升药液含生药量1克，药液静置过夜，高速离心，离心后所得上清液用大孔吸附树脂吸附，然后对吸附树脂进行水洗至水洗液中无多糖反应，用50％乙醇对吸附树脂洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，再真空干燥得干浸膏。
权利要求
1.一种治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物包括下述原料药制成黄芪三七提取物25～100重量份 丹参总酚酸提取物15～55重量份丹参总酮提取物5～20重量份 芍药提取物15～55重量份
2.如权利要求1所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的黄芪三七提取物50重量份 丹参总酚酸提取物20重量份丹参总酮提取物15重量份 芍药提取物30重量份
3.如权利要求1所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的黄芪三七提取物50重量份 丹参总酚酸提取物26重量份丹参总酮提取物10重量份 芍药提取物34重量份
4.如权利要求1、2或3所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物中黄芪三七提取物通过以下途径获得取黄芪50～100重量份，三七5～20重量份，混合后加入60～85％纯度的乙醇回流提取两次，两次乙醇的用量分别为黄芪与三七总量和的4～8倍量和4～6倍量，提取时间均为1.5～2.5小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至每毫升药液含生药量1克，药液静置过夜，后经高速离心，离心后所得上清液用大孔吸附树脂吸附，然后对吸附树脂进行水洗至水液中无多糖反应，用40～60％纯度的乙醇对吸附树脂洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，再真空干燥得干浸膏。
5.如权利要求4所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物中黄芪三七提取物通过以下途径获得取黄芪60重量份，三七10重量份加入70％乙醇回流提取两次，乙醇用量分别为黄芪与三七总量和的6倍量、4倍量，提取时间均为2.0小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至每毫升药液含生药量1克，药液静置过夜，高速离心，离心后所得上清液用大孔吸附树脂吸附，然后对吸附树脂进行水洗至水洗液中无多糖反应，用50％乙醇对吸附树脂洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，再真空干燥得干浸膏。
6.如权利要求4所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物中黄芪三七提取物还可通过以下途径获得取黄芪90重量份，三七10重量份加入70％乙醇回流提取两次，乙醇用量分别为黄芪与三七总量和的6倍量、4倍量，提取时间均为2.0小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至每毫升药液含生药量1克，药液静置过夜，高速离心，离心后所得上清液用大孔吸附树脂吸附，然后对吸附树脂进行水洗至水洗液中无多糖反应，用50％乙醇对吸附树脂洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，再真空干燥得干浸膏。
7.如权利要求1、2或3所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物中黄芪三七提取物总皂甙含量为40％～80％。
8.如权利要求1、2或3所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物中丹参总酚酸提取物中丹参总酚含量为40％～80％。
9.如权利要求1、2或3所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物中丹参总酮提取物中丹参总酮含量为30％～60％。
10.如权利要求1、2或3所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物中芍药提取物芍药苷含量为40％～80％。
11.如权利要求1、2或3所述的治疗冠心病心绞痛的中药物组合物，其特征在于该药物组合物还可加入常规药用辅料制成临床可接受的剂型，包括软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂、颗粒剂等。
全文摘要
本发明公开了一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法。该组合物由黄芪三七提取物、丹参提取物、芍药提取物组成。本组合物有很好的抗冠心病心绞痛作用。本方借助其治疗思想，以黄芪补中益气，丹参、三七活血化瘀，诸药合用共奏益气活血、通痹止痛之功效。
文档编号A61P9/00GK1513494SQ0311324
公开日2004年7月21日 申请日期2003年4月16日 优先权日2003年4月16日
发明者肖伟, 戴翔翎, 凌亚, 廖正根, 邹红, 肖 伟 申请人:江苏康缘药业股份有限公司