专利名称：一种治疗结核病、肺病的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种冶疗结核病、肺病的药物，具体的说是以中草药为原料制备的中成药，主要用于治疗肺结核病(及其它结核病)，肺炎、肺水肿、急慢性支气管炎，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
结核病是一种古老的全球性的慢性传染性疾病，19世纪40年代以前是一种传染性强极难治愈的病种，自链霉素，异烟肼，利福平等抗结核特效药问世以后，结核病的治愈率达到95％以上，病死率下降到控制线以下。自80年代以来，结核病在全球范围内卷土重来，疫情回升，其主要原因是受结核菌株的生物学变异的影响，高效的抗结核药异烟肼，链霉素，利福平等化疗药物出现了耐药性，连续用药后出现了重多的毒副反应，受耐多药结核菌株感染的病人或继发性耐药的病人(耐药结核病人已达50％左右)，疗程达数年，十数年，药费昂贵，治愈率低，病死率高，结核病又成为所有传染病中的第一大杀手和最大的死亡原因。1995年世界卫生组向世界各国发出警告，耐药菌株的出现，有可能使结核病再次成为不治之症。世界结核病全球联盟针对现代结核病的疫情特点，提出抗结核的新药研究指南是有较强的杀菌、抑菌作用以及对抗耐药性的作用，还必须缩短疗程，生产成本低，价格适中，经济落后的发展中国家的病人亦能接受。
在结核病患病人群中，肺结核病人占85％左右。肺结核以咳嗽、咳血、低热、盗汗、纳差、消瘦、胸闷痛为主症，伴肺脏的炎症、水肿、出血、空洞、纤维化钙化等病理变化，继发肺动能减退、肺原性心脏病等病变。结核病的治疗以灭杀体内的结核杆菌为主体，同时需改善病人的结核中毒症状(发热、盗汗、纳差、消瘦等)，增强免疫抗病能力，促进病变组织的修复。因此杀菌抑菌及增强机体的免疫抗病能力是治疗结核病的两个重要的方面。
结核病的治疗，目前世界各国推行以异烟肼、利福平为主，2-5种抗结核药联用的西药化疗方案，但异烟肼、利福平存在着单独用药，或者联合用药3月后，耐药性逐月上升，杀菌抑菌作用明显降低，连续用药会出现神经毒性及肝、肾损伤等，如长期服用异烟肼会继发未稍神经炎，服利福平类抗结核药患者小便黄色，连续用药会导致药源性肝炎、肾衰等病变，需与保肝、肾的药物联用，链霉素有很强的听神经毒性，连续用药会发生终生耳聋、听力下降等严重的副反应，这些毒副反应及耐药性的产生，严重影响患者的用药耐受性，不得不改用二线三线抗结核药物治疗，现上市的二线、三线抗结核化疗药物，如乙胺丁醇等的杀菌抑菌作用低于上述药物，存在疗程长、药费昂贵、治愈率低等不足。
目前新上市的一些中成药品，如抗结核颗粒、芪贝胶囊等，毒副作用很小，多数有较好的增强免疫抗病能力的作用，但由于杀菌抑菌作用不明显，仅作为抗结核的辅助性冶疗药物，目前尚未发现杀菌抑菌作用与利福平类、异烟肼等化疗药品相近拟的纯中制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有明显的杀菌抑菌作用，增强免疫抗病力，对耐药结核菌病患者—包括耐药结核病人和非耐药结核病人均有确切疗效，毒副反应极小的中草药制剂。
本发明的另一目的是提供该抗结核药的制备方法。
本发明的解决方案是从民间治疗风湿骨痛的家传秘方中，筛选出具有明显的抗痨杀菌作用的中草药黑骨头(本品为萝摩科植物黑骨头periplocaforrestii Schltr，及青蛇藤periploca calophylla(Wight)Falc.的干燥茎和根、叶)，也可以用多花青蛇藤或杠柳代替黑骨头，提取该药物的有效组份用于治疗结核病。本发明所涉及的黑骨头药材，目前公知的功能是祛风湿，活血、消炎，主治风湿关节痛，跌打损伤，口腔炎等，常与其它药材组成抗风湿的复方制剂，如黑骨藤追风透骨胶囊，黑骨头风湿跌打丸等。本发明揭示了以黑骨头为原料，或选择以黑骨头为主要原料制备而成的药剂，在治疗结核病中的特殊显效性。
本发明的解决方案是基于中医对结核病的病机认识及治疗原则，利用现代药理、毒理学研究方法，筛选出有明显的抗痨杀菌的中草药黑骨头为原料；亦可以选黑骨头为主要原料(占总原料的60％以上)，辅以滋阴补气、增强机体免疫的药物(如黄芪、麦冬、贝母、白及…)原料配方，提取其有效活性组份，对肺结核及其它结核病，有抗痨杀菌及扶正抑菌的双重作用，同时对治疗结核病的中毒症状(咳嗽、咳血，阴虚发热、盗汗，消瘦等)，有解毒止咳，补虚扶正的作用。本药物的杀菌消炎、补虚扶正作用，同时对其它肺部疾病，如肺炎、肺水肿、急慢性支气管炎、胸膜炎等亦有确切的疗效。
本发明药物是由下列组份制成的(用量为重量百分比)1、黑骨头100％其制备方法是取黑骨头，加总药料量3～6倍的50～75％乙醇浸泡3～7天后，滤尽醇液，回收乙醇，药液备用；药渣再煎煮三次，第一次加5～8倍量的水煮沸2～3小时，第二、三次各加3～4倍量的水，各煮1～2小时，合并三次滤液，趁热滤过，静置澄清8～10小时，取上清液用板框压滤机过滤，滤液与上述药液，按常规的分离除杂技术纯化，经纯化药液浓缩成稀稠膏(比重1.05～1.15，热测60℃)喷雾干燥制成细粉粒，制粒压片或制粒分装胶囊，包装即得。
2、组成配方的各组份用量黑骨头60％-99％ 黄芪1％～20％ 麦冬0％～20％制备本发明药物的的配方优选重量配比的范围是黑骨头70％-90％黄芪5％～15％ 麦冬5％～15％将上述各组份制成本发明药物的生产方法是1、将上述各组份按以下要求鉴定、除杂(1)、黑骨藤。指萝摩科扛属植物的黑骨头、青蛇藤，多花青蛇藤，扛柳可代用。
(2)、黄芪、麦冬符合《中华人民共和国药典》黄芪、麦冬项下的各项规定。
2、药物的生产方法是将上述三种组份通过水煎煮提取方法或醇提水煎煮提取的方法，提取三种组份中的有效组份，提纯后生产出胶囊剂，片剂、颗粒剂等药物。
即将上述三种组份，加水煎煮三次，第一次加入6～8倍水量，浸泡6～8小时后，加热煮沸120～180分钟，第二次加3～4倍水量水煮沸100～120分钟，澄清8～10小时，第三次加2倍水煮沸90～120分钟，合并三次药液，趁热滤过，静置澄清8～10小时，取上清液机械压滤，
滤液浓缩成稀稠膏(比重1.05～1.35，热测60℃)，喷雾干燥制成细粉粒，制粒，检验，充填胶囊，包装，即得。
本发明的一个重要特点是根据现代结核病的病理、医理特点，遵照中医抗痨杀菌、扶正抑菌的治则科学配方，本方独具的抗痨杀菌、补虚抑菌的双重功能，这就是本药物对多耐药结核病人、非耐药结核病人，均有独特疗效，连续用药不产生耐药性，临床疗效高于其它类药物的原由。
本发明的另一个重要特点是本发明的药物除了含有具有强烈的消炎杀菌、抑菌作用的组份外，尚含有增强人体免疫抗病能力的有效组份，如强心苷、黄芪甲苷、黄芪多糖，麦冬多糖、十多种氨基酸、多种有益微量元素等，这些组份对肺结核病以及继发性病变--肺原性心脏病有很好的保护作用。
为表明本发明的药物对结核病的治疗效果，本发明的药物进行药效学、毒理学试验研究，结果如下1、体外试验研究表明采用绝对浓度法，改良罗氏培养基试管培养结果，本药品对H37RV最低抑菌浓度是50-150ug。体外抑菌试验研究结果高于现有的同类中草药品。
2、本发明药物的体内的抗结核实验研究建立H37RV菌株感染的豚鼠结核病模型，以本药物为实验组，设立异烟肼，异烟肼十利福平，乙胺丁醇为阳性对照药物组，同时设立结核病模型空白对照组及正常对照组等8组动物，每组8只；以实验动物的体重，肉眼病变观察指数，脏器重量指数为检测指标，进行抗结核作用的等效对比研究，实验结论是本发明药物的高、中、低剂量组相当于临床用药剂量的10倍、5倍、2.5倍)均有明显的抗结核作用(P＜0.01)，其中本发明药物的高、中剂量组(1.0g/kg.d 0.5g/kg.d)与阳性对照药物异烟肼(0.03g/kg.d)组，异烟肼十利福平(0.03g/kg.d十0.06g/kg.d)联合用药组相比较，豚鼠体内的抗结核作用相同(P＞0.5)，优于西药乙胺丁醇(0.2g/kg.d)组(P＜0.05)。豚鼠体内实验结果揭示本发明的药物可替代异烟肼，或异烟肼十利福平，单独用于临床治疗结核病的药效学依据。
具体实验数据如下表(表中的YLN为本发明药物的代号)
表1 YLN对豚鼠体重的影响组别 用药剂量(g/kg.d)动物数(N) 豚鼠体重(g，X±S)正常对照组 -8503.38±18.97模型空白对照组 -9456.78±17.73***YLN1.0 7500.00±28.88△△YLN0.5 7530.43±16.15△△△YLN0.25 8523.50±14.87△△△INH0.03 8496.63±13.47△△△▲▲EMB0.1 8503.38±10.18△△△▲▲INH+RFP联合用药组 0.03+0.06 7464.29±11.47▲▲▲***P＜0.001，模型空白对照组与正常对照组比较；△△P＜0.01，△△△P＜0.001，用药组与模型空白对照组比较；▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001，阳性药物对照组与YLN 0.5g/kg.d组比较。
本发明的药物对豚鼠病变肉眼观察致病指数的影响(解剖死动物，肉眼观察豚鼠脾、肺、肝、注射部位及淋巴节结核病变程度，用病变指数的形式表达)表2豚鼠病变肉眼观察致病指数
按表2的观察、评价规则，实验结果见表3、表4表3 YLN对豚鼠病变肉眼观察致病指数的影响豚鼠病变肉眼观察致病指数(X±SD)组别 用药剂量动物数(N)脾 肺 肝 注射部位(g/kg.d)及淋巴结正常对照组 - 8 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00模型空白对照组 - 10 28.50±9.14*18±6.32*22.50±2.64*10.00±0.00**YLN 1.0 8 8.75±3.54△2.50±7.07△△6.25±5.18△10.00±0.00YLN 0.5 8 0.00±0.00△1.25±3.54△0.00±0.00△1.25±3.54△△YLN 0.25 8 11.25±8.35△7.50±7.07△1.25±3.54△8.75±3.54INH 0.03 8 0.00±0.00△1.25±3.54△2.50±4.63△1.25±3.54△△EMB 0.1 8 5.00±5.35△▲6.25±5018△1.25±3.54△▲7.50±4.63INH+RFP 0.03+0.068 0.00±0.00△0.00±0.00△1.25±3.54△2.50±4.63△*P＜0.05，**P＜0.01，与正常对照组比较；△P＜0.05，△△P＜0.01，用药组与模型空白对照组比较；▲P＜0.05，EMB组与YLN 0.5g/kg.d组比较。
表4 YLN对豚鼠脏器重量指数的影响豚鼠脏器重量指数(X±SD)组别 用药剂量 动物数(g/kg.d) (N) 脾肺 肝正常对照组 -8 0.179±0.00947 0.797±0.02244.211±0.145模型空白对照组 -100.229±0.0280***1.168±0.110***5.483±0.460***YLN 1.0 8 0.175±0.0210△△0.775±0.0686△△4.620±0.492△△YLN 0.5 8 0.175±0.0259△△0.805±0.0760△△4.570±0.508△△YLN 0.25 8 0.239±0.0432 0.882±0.123△5.071±0.420INH 0.03 8 0.201±0.0411 0.830±0.0400△△4.342±0.147△△△EMB 0.1 8 0.186±0.0261△△0.908±0.0824△△△4.427±0.368△△INH+RFP 0.03+0.068 0.157±0.0375△△0.866±0.162△△4.751±0.464△△***P＜0.001，模型空白对照组与正常对照组比较；△△P＜0.01，△△△P＜0.001，用药组与模型空白对照组比较。
从表4可以看出，模型空白对照组致病指数显著高于正常对照组(P＜0.001)用药组，除YLN0.25g/kg.d-1组脾和肝，INH脾致病数无影响外，其余各组致病指数明显降低(P＜0.01)，接近正常对照组。YLN中、高剂量组疗效接近阳性对照药物组，其中以中剂量组为佳。豚鼠中剂量组(0.5g/kg.d)与人体临床剂量(0.098g/kg.d，折合生药22～30g/kg.d)等效。
3、对抗耐多药结核菌株的试验研究建立人型结核分枝杆菌耐多药菌株的豚鼠结核病模型，以本发明的药物为实验组，同时设立耐药结病模型空白对照组，正常对照组，进行治疗多耐药结核病的对比研究，实验结果表明本药品中剂量组(0.4g/kg)，对临床分离的而耐多药(耐异烟肼、链霉素、利福平、异胺丁醇)人型结核菌株感染的结核病豚鼠模型，具有显著的抗结核作用，经统计学处理(P＜0.01)。这就是本药物治疗耐多药结核病患者有效的药效学依据。
4、本发明药物的急毒试验结论是小鼠经口的最大耐受量MTD为40.00g/80ml/Kg，提示本发明药物小鼠经口LD50.大于40.00g/80ml/kg体重，按60kg体重计算为临床用药量(0.1g/体重折合生药0.425g/kg体重)的400倍，LD50未求出，说明临床用药安全性高、毒性极小。
为表明本发明的对结核病的治疗作用，临床观察结果如下1、收治肺结核病患者100例，骨结核病患者60例，进行规范性的临床观察，治疗结论是本发明药物的治疗有效率97％，治愈率93％，无效率3％。
2、收治40例耐多药结核病患者，本发明的药为实验组(30例)，西药对照组(10例)，临床观察结果是本药物的治疗有效率95％，治愈率89.5％，高于西药化疗组，并可以缩短疗程。
3、不良反应的观察，经多年的临床试用观察，尚未发现不良反应，长期服药患者，经肝功、肾功、血液分析检查结果正常。临床用药安全可靠，连续用药未发现积累毒性及耐药性。
本发明另一个重要特征是本药物具有较好的抗炎消肿作用，对肺部炎症、水肿，如肺炎，支气管炎、胸膜炎亦有较好的治疗效果。
综合药效学、毒理学、临床医学的评价结论，本发明的药物具有明显的显效性。
具体实施例方式
实施例1原料黑骨头500kg；生产方法取黑骨头500kg，加12倍重量的水煎煮三次；第一次加6倍重量的水，浸泡8小时，煮沸2小时，第二次加3倍水量，煮沸2小时，第三次加3倍水量，煮沸1.5小时，合并滤液，趁热滤过，静置澄清10小时，取上清液机械压滤，按现有分离纯化技术进一步纯化其有效组份，经纯化药液浓缩至稀释稠膏(比重1.05-1.15，热测60℃)，喷雾干燥制细粉粒，加适量95％乙醇湿润细粉粒后，制粒，捡验，分装胶囊，或加入3～10％辅料(糊精等)，压片，包装即得。
实施例2按下例配比称取原料黑骨头375kg，黄芪75kg，麦冬50kg。
生产方法将上述原料黑骨头、黄芪、麦冬，加水煎煮三次，第一次加6倍重量的水，浸泡8小时后煮沸2小时，第二次加3倍水量煮沸2小时，第三次加3倍水量煮沸1.5小时，合并三次药液，趁热滤过，静置澄清8小时，取上清液机械压滤，滤液浓缩成稀稠膏(比重1.05～1.35，60c)，喷雾干燥制成细粉粒，加95％乙醇湿润药粉后，制粒，检验，充填胶囊，包装，即得。
实施例3按下例配比称取原料黑骨头300kg，黄芪90kg，麦冬60kg，川贝母50kg。
生产方法将上述原料川贝母碾细粉过100目备用；将黑骨头、黄芪、麦冬、加水煎煮三次，第一次加三种原料总量6～7倍重量的水，浸泡5～8小时后煮沸2小时，第二次加三种原料总量3～4倍水量煮沸1.5～2小时，第三次加三种原料总量3～4倍水量煮沸1.5～2小时，合并滤液，趁热过滤，静置澄清8～10小时，取上清液机械压滤，滤液浓缩至稠膏(比重1.05～1.10，热测60℃)，喷雾干燥制成粉粒，加入川贝母细粉，搅拌均匀后，加入总粉料重量1～2倍量95％乙醇，使药粉湿润适度，制粒压片或制粒装胶囊，包装即得。
权利要求
1.一种治疗结核病的药物，其特征在于它是以黑骨头为原料制成的药剂。
2.根据权利要求1所述的治疗结核病的药物的制备方法，其特征在于取黑骨头总量3～6倍的50～75％乙醇浸泡3～7天后，滤尽醇液，回收乙醇，药液备用；药渣再煎煮三次，第一次加5～8倍量的水煮沸2～3小时，第二、三次各加3～4倍量的水，各煮1～2小时，合并三次滤液趁热滤过，静置澄清8～10小时，取上清液用板框压滤机过滤，按常规的分离除杂技术纯化，滤液与上述药液共浓缩成稀稠膏，经纯化药液喷雾干燥制成细粉粒，制粒压片或制粒分装胶囊包装即得。
3.一种治疗结核病的药物，其特征在于它以黑骨头为主原料，按下述重量配比的原料制成的药剂黑骨头60％-99％ 黄芪1％～20％ 麦冬0％～20％
4.根据权利要求3所述的治疗结核病的药物，其中各原料的重量百分配比是黑骨头70％-90％黄芪5％-15％麦冬5％-15％
5.根据权利要求4所述的治疗结核病的药物，其中黑骨头原料可用扛柳属中多花青蛇藤、杠柳代替。
6.根据权利要求3、4所述的治疗结核病的药物，可加入贝母等止咳补肺的药物。
7.根据权利要求1或3或4所述的治疗结核病的药物，其特征在于所说的药剂是药剂学上所说的任何一种剂型。
8.根据权利要求7所述的治疗结核病的药物，其特征在于所说的药剂是胶囊剂和片剂。
9.根据权利要求7所述的治疗结核病的药物，其特征在于所说的药物用于治疗结核病和肺部的炎症性疾病。
10.根据权利要求3、4所述的治疗结核病的药物的制备方法，其特征在于取黑骨头、黄芪、麦冬加水煎煮三次，第一次加6～7倍水量浸泡6～8小时后煮沸2～3小时，第二、三次各加3～4倍水量，各煎沸1.5～2小时，合并滤液，趁热滤过，静置澄清，取上清液机械压滤，滤液浓缩，喷雾干燥制成细粉粒，制粒、充填胶囊或压制成片，包装即得。
全文摘要
本发明是一种治疗结核病的药物及其制备方法。它是以黑骨头或黑骨头、黄芪、麦冬为原料，按本药物的制备方法提取上述药物的有效组份，制成胶囊剂或片剂。本发明药物的配方独特，独具的抗痨杀菌、补虚抑菌的双重功能，对多耐药结核病人、非耐药结核病人，均有独特疗效，连续用药不产生耐药性，临床疗效高于其它类药物，治疗效果显著。本发明的药物除了含有具有强烈的消炎杀菌、抑菌作用的组份外，尚含有增强人体免疫抗病能力的有效组份，如强心苷、黄芪甲苷、黄芪多糖，天冬多糖、十多种氨基酸、多种有益微量元素等，这些组份对肺结核的继发性病变－－肺原性心脏病都有很好的保护作用。
文档编号A61P31/06GK1531957SQ0311753
公开日2004年9月29日 申请日期2003年3月24日 优先权日2003年3月24日
发明者杨尚星 申请人:杨尚星