专利名称：一种治疗老年性痴呆病的药物及其制备方法
专利说明一种治疗老年性痴呆病的药物及其制备方法 本发明涉及一种治疗老年性痴呆病的药物，具体来说，本发明涉及一种含有银杏叶提取物的治疗老年性痴呆病的药物。老年性痴呆症是老年人的常见病，后果严重，在一些发达国家，已是老年人死亡原因的第四位。由于本病的特点是认知、记忆障碍，病程较长，所以不仅是严重的医疗问题，还会造成严重的社会问题。
我国与当今世界上许多国家一样已步入老龄化社会。据资料统计，在65岁以上的老年人中明显痴呆者占2-5％，80岁以上者占15-20％，如加上轻、中度合并，估计将超过上述数字的2-3倍之多，老年性痴呆症主要包括老年性痴呆(即阿尔茨海默型痴呆Senile Dementia of theAlzheimer Type.SDAT)、血管型痴呆(Vascular Dementia，VD)及混合型痴呆。
有关老年性痴呆病的治疗，西医主要采用胆碱脂酶抑制剂、脑血管扩张剂、脑代谢改善剂及促智药物治疗。老年性痴呆是老年人的常见病，后果严重，在一些发达国家，已是老年人死亡原因的第四位。国际上除探寻新的治疗途径外，目前实际可用的直接有效的治疗方法主要就是胆碱酯酶抑制剂。此种治疗方法虽有一定临床疗效，但对大脑以外的胆碱能系统也有一定影响，因此副作用较多，有的还有明显的肝脏毒性。
本发明所涉及的银杏叶为高等植物，种子植物门，裸子植物亚门，银杏科GinKgo aceae，银杏GinKgo biloba L(落叶乔木)，在七、八月份采摘的绿色叶经干燥后所得。
银杏叶性味甘、苦、涩、平归心、肺、大肠经。
银杏叶为活血化瘀、敛肺平喘的常用药。银杏作为药用，始于明代。明代以后至今，对本品之功效主治又有较大的补充发展。
在我国古代，人们就已发现银杏叶提取物能增加人脑血液循环，使人精神清爽和延缓衰老。
许多研究证明银杏叶提取物可影响中枢神经系统功能(Porsolt R.D.等人“Pharmacol Biochem.Behav.”，1990年，第36期，第963页)，促进大脑循环代谢(Karcher L.等人，“Naunyn-Schmiedebe-rg’s ArchPharmacol”，1984年；第327期第31页)，改善记忆功能(Subham z.等人，“Int.J.Clin.Pharmacol Res.”，1984年；第4期第89页)。银杏内酯是一组具有较强生物活性的萜类化合物(游松，“沈阳药学院学报”，1988年；5(2)第142页)，被称为血小板激活因子拮抗剂。尽管如此，但直到现在银杏萜内酯提取物还未形成一种能治疗老年性痴呆病的药物。
因此，本发明根据中医关于老年人痴呆症本虚标实、其本在于肾气衰退引起髓海不足，导致血瘀、痰浊为标的理论，通过提取可活血化瘀的中药银杏叶有效成分—银杏萜内酯制成了两种产品即银可胶囊、银可薄膜片，并对该产品进行了多方面的临床前研究，研究证明，这种银可胶囊、银可薄膜片是一种毒副作用很低、疗效确切的中药新药。发明目的本发明的目的在于克服前面所述的现有技术中存在的缺陷，提出一种以银杏内酯提取物为活性成分的药物，该药物主治气虚血瘀、脉络不畅、髓海不足所致智能减退、头痛脑晕，口唇晦暗、神情默默、少欢寡言，或躁动不安、言语错乱、口齿不清等症。
技术方案现代大量研究结果表明，银杏叶及其银杏萜内酯提取物可以改善脑部血液循环和脑代谢，改善记忆功能，影响中枢的胆碱能神经。增加脑血流量和改善缺氧时脑能量代谢。现在经过本发明人大量的研究工作，确定了银杏叶提取物活性成分加入其它辅料可以制备本发明的药物。不同剂型时所需的各种常规辅料中，如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。
本发明治疗老年痴呆病的胶囊剂药物，其特征在于该胶囊剂药物由如下组分组成(以重量计)银杏内酯提取物5-7份稀释剂5-8份粘合剂7-9份润滑剂0.05-0.15份优选地，该胶囊剂药物由如下组分组成(以重量计)银杏内酯提取物6份稀释剂6份粘合剂8份润滑剂0.1份本发明治疗老年痴呆病的片剂药物，其特征在于该片剂药物由如下组分组成(以重量计)银杏内酯提取物5-7份稀释剂8-12份粘合剂1-3份崩解剂1-3份润滑剂0.05-0.15份优选地，该片剂药物由如下组分组成(以重量计)银杏内酯提取物6份稀释剂10份粘合剂2份崩解剂2份润滑剂0.1份在本发明治疗老年痴呆病的药物中，所述的银杏内酯提取物是根据包括下述各工艺步骤的方法得到的(一)将干燥的银杏叶粉碎至片，置于回流提取罐内，加浓度40-60体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的5-10倍，在温度75-85℃下回流提取3-5次，每次1-3小时，每次提取后需过滤，这些滤液合并得到提取液。
(二)所述的提取液在≤-0.065Mpa压力下减压浓缩，回收其乙醇，这种浓缩直至得到无醇的浓缩液。
(三)加去离子水返溶上述的浓缩液，返溶的溶液量一般是以重量计为生药量的6-10倍，返溶得到的溶液静置、过滤。
(四)过滤后得到的药液以每小时1-1.5倍柱体积的流速通过非极性类大孔树脂柱进行吸附，生药量与树脂用量的重量比＝1∶0.8-2.0，该树脂由河北沧州宝恩化工厂有限公司生产。吸附后用1-4倍柱体积去离子水冲洗，然后，先用约2-6倍柱体积约10-20体积％乙醇水溶液洗脱，弃去洗脱液，再用2-5倍柱体积60体积％乙醇水溶液洗脱，收集这种洗脱液。
(五)将收集的洗脱液在≤-0.065Mpa压力下减压浓缩至无醇的浸膏，然后加入乙酸乙酯萃取2-5次，加入乙酸乙酯总量为以生药量计0.5-1.0倍体积，合并乙酸乙酯萃取液，再用无机酸或有机酸钠盐溶液洗涤或不洗涤。所述的无机酸钠盐是亚硫酸氢钠、硝酸钠、磷酸二氢钠等，所述的有机酸钠盐是醋酸钠、柠檬酸钠、草酸钠等。
(六)乙酸乙酯萃取液在-0.04Mpa--0.06Mpa压力下减压浓缩至浸膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，即得到本发明可以使用的活性银杏内酯提取物。
本发明所述的银杏内酯提取物中白果内酯含量高于20％，总内酯含量高于50％。
在本发明治疗老年痴呆病的胶囊剂药物中，所述的稀释剂是一种或多种选自糖粉、无水葡萄糖、甘露醇和乳糖中的稀释剂。优选地，所述的稀释剂是糖粉、乳糖，乳糖是最优选的。
在本发明治疗老年痴呆病的胶囊剂药物中，所述的粘合剂是一种或多种选自羟丙甲纤维素、糊精、糖粉和微晶纤维素中的粘合剂。优选地，所述的粘合剂是微晶纤维素、糊精，糊精是最优选的。
在本发明治疗老年痴呆病的胶囊剂药物中，所述的润滑剂是一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和微晶硅胶中的润滑剂。优选地，所述的润滑剂是微晶硅胶、硬脂酸镁，硬脂酸镁是最优选的。
在本发明治疗老年痴呆病的片剂药物中，所述的稀释剂是一种或多种选自糖粉、无水葡萄糖、微晶纤维素、甘露醇和乳糖中的稀释剂。优选地，所述的稀释剂是微晶纤维素、乳糖，微晶纤维素是最优选的。
在本发明治疗老年痴呆病的片剂药物中，所述的粘合剂是一种或多种选自羟丙甲纤维素、糊精、糖粉和微晶纤维素中的粘合剂。优选地，所述的粘合剂是糖粉、糊精，糊精是最优选的。
在本发明治疗老年痴呆病的片剂药物中，所述的崩解剂是一种或多种选自交联聚维酮、羧甲基淀粉、淀粉和羟丙基淀粉中的崩解剂。优选地，所述的崩解剂是羧甲基淀粉、淀粉，羧甲基淀粉是最优选的。
在本发明治疗老年痴呆病的片剂药物中，所述的润滑剂是一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和微晶硅胶中的润滑剂。优选地，所述的润滑剂是微晶硅胶、硬脂酸镁，硬脂酸镁是最优选的。
由此可见，使用本发明银杏内酯提取物制备治疗老年痴呆病药物的不同剂型时，可以使用所需的各种常用辅料，如稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，采用常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。
有益效果本发明治疗老年痴呆病的药物主治气虚血瘀、脉络不畅、髓海不足所致智能减退、头痛脑晕，口唇晦暗、神情默默、少欢寡言，或躁动不安、言语错乱、口齿不清等症。现代医学属脑细胞萎缩、退行性病变所致记忆、理解、判断、计算、定向、自我控制能力减弱的早、中度老年性痴呆病，见上述症候者。
图1是说明银可胶囊对自然衰老大鼠脑内海马相关基因表达的影响。以下通过试验例进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(以下称银可胶囊、银可薄膜片)的药学实验和临床疗效观察实验。
试验例1银可胶囊对正常小鼠记忆功能的影响试验材料药物银可胶囊，试验用银杏叶提取物干粉(银杏萜内酯含量61.93％)，由随州三江源药业有限公司提供，批号20010510，试验时以1％CMC(羧甲基纤维素)分别配制成4.5mg/ml、2.25mg/ml及1.13mg/ml浓度；哈伯因(石杉碱甲片)，50μg/片，河南竹林众生制药股分有限公司豫中制药厂生产的产品，批号001101，以1％CMC(羧甲基纤维素)配制成5.2μg/ml；达纳康(银杏叶萃取物片)40mg/片，法国博福-益普生制药工业公司生产的产品，进口药品注册证号X19990156，以1％CMC配制成1.6mg/ml。
动物昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重为18±2克，北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物许可证编号SCXK11-00-0008。
试验方法将动物随机分为6组，每组动物10只，雌雄各半对照组及模型组(1％CMC，10ml/kg)；银可胶囊45.0mg/kg组；银可胶囊22.5mg/kg组；银可胶囊11.3mg/kg组；阳性药哈伯因52μg/kg组。每日给药一次，10ml/kg，连续10天。
于给药第6天，灌胃60分钟后，将各组动物放入水迷宫中3分钟，使动物自动游出，连续训练5天，观察各组小鼠的错误次数及游出时间，以最后一次检测数据进行用统计学数据处理，比较各组动物间的差异。
试验结果给药10天后，银可胶囊45.0mg/kg、22.5mg/kg剂量组动物在水迷宫程序自动控制仪中3分钟的错误次数和游出时间与模型组比较有明显差异(P＜0.05)。其试验结果见表1。
表1.银可胶囊对正常小鼠记忆功能的影响 (平均值±SD)
注*与模型组比较P＜0.05结论实验结果表明实验结果表明，对照组动物的错误次数为36.40±12.31，银可胶囊大中小剂量组分别为21.40±12.00、22.90±13.22、28.00±13.77，哈伯因组为24.30±11.75，达纳康组为23.20±12.29。对照组动物游出时间为122.30±64.24秒，银可胶囊大中小剂量组分别为60.00±64.88、86.20±75.21、123.70±73.28，哈伯因组为61.10±64.41，达纳康组为75.90±72.53，经统计学处理，银可胶囊45.0mg/kg、22.5mg/kg剂量组、达纳康组与对照组比较有显著差异，提示银可胶囊能够明显减少小鼠错误次数及缩短游出时间，并具有统计学显著差异，提示银可胶囊具有增加小鼠记忆功能的作用，并有一定量效关系。
试验例2银可胶囊对自然衰老大鼠的影响该实施例说明银可胶囊灌胃给药对自然衰老大鼠记忆及海马相关基因表达的影响试验材料药物银可胶囊，试验用银杏叶提取物，其银杏萜内酯含量61.93％，由随州三江源药业有限公司提供，批号20010510，试验时以1％CMC(羧甲基纤维素)分别配制成3.2mg/ml、1.6mg/ml及0.8mg/ml浓度；达纳康(银杏叶萃取物片)40mg/片，法国博福-益普生制药工业公司，进口药品注册证号X19990156，1％CMC配制成1.1mg/ml。
动物3月龄SD大鼠10只，雌雄各半；18月龄SD大鼠50只，雌雄各半。动物许可证编号SCXK11-00-0006。
试验方法老年动物(18月龄)随机分为5组，即老年对照组组(1％CMC)；银可胶囊45mg/kg组；银可胶囊22.5mg/kg组；银可胶囊11.3mg/kg组；阳性药哈伯因52μg/kg组；达纳康11mg/kg组；青年组(3月龄)，每组10只。按10ml/kg体积灌胃给药，每日一次，连续6周。
老年动物各组给药5周后与青年组动物放入Morris水迷宫系统中训练3分钟，连续训练5天。各组动物测定并记录第5天动物在Morris水迷宫的潜伏期。在训练过程中仍继续给药。
给药6周后，将各组动物断头取脑，剥离脑内的海马组织进行生化测定，观察各组动物的生化指标。
数据进行统计学处理，比较组间差异(t检验)。
试验结果1.银可胶囊对记忆功能的影响青年组动物的潜伏期为18.30±15.55秒，老年组为89.60±58.38秒，银可胶囊大中小剂量组分别为24.10±22.09秒、33.70±39.10秒、44.20±51.91秒，达纳康组为28.10±23.87秒。经统计学处理，与青年组比较，老年对照组动物Morris水迷宫潜伏期明显延长(P＜0.01)，表明自然衰老大鼠空间识别能力减退；与老年对照组比较，银可胶囊三个剂量组动物潜伏期明显缩短(P＜0.05～0.01)，由此可以提示银可胶囊对自然衰老的大鼠记忆下降有改善作用。其试验结果见下表2。
表2.银可胶囊对自然衰老记忆功能的影响(平均值±SD)
注与青年组比较##P＜0.01；与老年对照组比较*P＜0.05，P＜0.012.银可胶囊对脑内海马相关基因表达的影响应用免疫斑点试验的方法观察了CREB、PI3K、ERAB、Cyt-C和GSK-3β的表达情况。CREB(c-AMP Response Element Binding Protein，c-AMP反应元件结合蛋白)是未磷酸化的核转录因子，可促进某些具有维持神经细胞存活的基因表达，所以其反应增强有利于神经细胞的存活。PI3K(Phosphatidylinositol 3’Kinase，磷酯酰胆醇3’激酶)是神经细胞存活信号的转导中的另一条通路，其反应增强也有利于神经元的存活。ERAB(Endoplasmic-Related Aβ binding Protein，内质网相关结合蛋白)与Aβ(β-Amyloid，β-淀粉样肽)结合便产生神经毒性，反应增强对神经细胞有毒性作用。Cyt-C(Cytochrome C，细胞色素C)与凋亡诱导因子等为线粒体内含物，表达增强使神经细胞凋亡。GSK-3β(Glucogen Synthetic Kinase-3β，糖原合成激酶3β，间接参与乙酰胆碱的生成过程，其反应增强表明用于乙酰胆碱的生成。
实验结果表明青年组大鼠海马中的CREB、PI3K、GSK-3β反应较强，ERAB、Cyt-C反应较弱；老年组CREB、PI3K、GSK-3β反应较弱，ERAB、Cyt-C反应较强；银可胶囊三个剂量组及达纳康组相关指标均有不同程度的改善，该药对有利于神经细胞存活的基因CREB、PI3K有增强的作用，对促进乙酰胆碱生成的GSK-3β有增强作用，对引起神经细胞死亡的基因ERAB、Cyt-C有抑制作用。由此提示银可胶囊有促进海马神经细胞存活和乙酰胆碱生成的作用。银可胶囊对自然衰老大鼠脑内海马相关基因表达的影响可见附图1。
结论实验结果表明银可胶囊能够改善自然衰老大鼠的记忆功能，并有促进海马神经细胞存活和乙酰胆碱生作用成的。
权利要求
1.一种治疗老年痴呆病的胶囊剂药物，其特征在于该胶囊剂药物由如下组分组成(以重量计)银杏内酯提取物 5-7份稀释剂 5-8份粘合剂 7-9份润滑剂 0.05-0.15份
2.根据权利要求1所述的胶囊剂药物，其特征在于该胶囊剂药物由如下组分组成(以重量计)银杏内酯提取物 6份稀释剂6份粘合剂8份润滑剂0.1份
3.一种治疗老年痴呆病的片剂药物，其特征在于该片剂药物由如下组分组成(以重量计)银杏内酯提取物 5-7份稀释剂8-12份粘合剂1-3份崩解剂1-3份润滑剂0.05-0.15份
4.根据权利要求3所述的片剂药物，其特征在于该片剂药物由如下组分组成(以重量计)银杏内酯提取物 6份稀释剂10份粘合剂2份崩解剂2份润滑剂0.1份
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的药物，其特征在于在该药物中所述银杏内酯提取物是根据包括下述各工艺步骤的方法得到的(一)将干燥的银杏叶粉碎至片，置于回流提取罐内，加浓度40-60体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的5-10倍，在温度75-85℃下回流提取3-5次，每次1-3小时，每次提取后需过滤，这些滤液合并得到提取液，(二)所述的提取液在≤-0.065Mpa压力下减压浓缩，回收其乙醇，这种浓缩直至得到无醇的浓缩液，(三)加去离子水返溶上述的浓缩液，返溶的溶液量一般是以重量计为生药量的6-10倍，返溶得到的溶液静置、过滤，(四)过滤后得到的药液以每小时1-1.5倍柱体积的流速通过非极性类大孔树脂柱进行吸附，生药量与树脂用量的重量比＝1∶0.8-2.0，吸附后用1-4倍柱体积去离子水冲洗，然后，先用约2-6倍柱体积约10-20体积％乙醇水溶液洗脱，弃去洗脱液，再用2-5倍柱体积60体积％乙醇水溶液洗脱，收集这种洗脱液，(五)将收集的洗脱液在≤-0.065Mpa压力下减压浓缩至无醇的浸膏，然后加入乙酸乙酯萃取2-5次，加入乙酸乙酯总量为以生药量计0.5-1.0倍体积，合并乙酸乙酯萃取液，再用无机酸或有机酸钠盐溶液洗涤或不洗涤，(六)乙酸乙酯萃取液在-0.04Mpa--0.06Mpa压力下减压浓缩至浸膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，即得到本发明可以使用的活性银杏内酯提取物。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于所述银杏内酯提取物的白果内酯含量高于20％，总内酯含量高于50％。
7.根据权利要求5所述的药物，其特征在于所述的无机酸钠盐是亚硫酸氢钠、硝酸钠或磷酸二氢钠，所述的有机酸钠盐是醋酸钠、柠檬酸钠或草酸钠。
8.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的胶囊剂药物，其特征在于所述的稀释剂是一种或多种选自糖粉、无水葡萄糖、甘露醇和乳糖中的稀释剂。
9.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的胶囊剂药物，其特征在于所述的粘合剂是一种或多种选自羟丙甲纤维素、糊精、糖粉和微晶纤维素中的粘合剂。
10.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的胶囊剂药物，其特征在于所述的润滑剂是一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和微晶硅胶中的润滑剂。
11.根据权利要求3-4中任一权利要求所述的片剂药物，其特征在于所述的稀释剂是一种或多种选自糖粉、无水葡萄糖、微晶纤维素、甘露醇和乳糖中的稀释剂。
12.根据权利要求3-4中任一权利要求所述的片剂药物，其特征在于所述的粘合剂是一种或多种选自羟丙甲纤维素、糊精、糖粉和微晶纤维素中的粘合剂。
13.根据权利要求3-4中任一权利要求所述的片剂药物，其特征在于所述的崩解剂是一种或多种选自交联聚维酮、羧甲基淀粉、淀粉和羟丙基淀粉中的崩解剂。
14.根据权利要求3-4中任一权利要求所述的片剂药物，其特征在于所述的润滑剂是一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和微晶硅胶中的润滑剂。
全文摘要
本发明涉及一种含有银杏叶提取物的治疗老年性痴呆病的药物，药物主治气虚血瘀、脉络不畅、髓海不足所致智能减退、头痛脑晕，口唇晦暗、神情默默、少欢寡言，或躁动不安、言语错乱、口齿不清等症。
文档编号A61P25/28GK1451382SQ03121979
公开日2003年10月29日 申请日期2003年4月21日 优先权日2003年4月21日
发明者戴百雄, 宫庭, 钱军, 张金陵 申请人:随州三江源药业有限公司