专利名称：细胞因子相关的疾病治疗法的制作方法
技术领域：
本发明属于核苷领域。
背景技术：
哺乳动物免疫系统包含二种主要的淋巴细胞B淋巴细胞(B细胞)，它来源于骨髓，以及T淋巴细胞(T细胞)，它来源于胸腺。B细胞主要负责体液免疫(即产生抗体)，而T细胞主要负责细胞-介导的免疫。
一般认为T细胞可分成二个亚类，辅助T细胞和细胞毒T细胞。辅助T细胞通过释放参与细胞介导免疫，被称为细胞因子的可溶性蛋白质介质，激活包括B细胞和细胞毒T细胞的其它淋巴细胞及巨噬细胞。如在此使用的，淋巴因子是细胞因子的亚群。
一般认为辅助T细胞也可分成二个亚类，Th1亚类和Th2亚类。Th1细胞(也称为1型细胞)产生白介素2(IL-2)，肿瘤坏死因子(TNFα)和γ-干扰素(IFNγ)，主要负责细胞介导的免疫如迟发型过敏反应和抗病毒免疫，与之不同，Th2细胞(也称为2型细胞)产生白介素IL4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-10和IL-13，主要涉及协助体液免疫反应如在对过敏原反应中所见到的免疫反应，例如IgE和IgG4抗体同种型的转换(Mosmann，1989，免疫学年评，7145-173)。
如在此使用的名词Th1和Th2“反应”，意指包括由对Th1和Th2淋巴细胞诱导所分别引起的全部作用。其中，这些反应包括通过转录，翻译，分泌作用和其它可能机制引起的相应细胞因子产量的改变，增加相应淋巴细胞的增殖，以及与增加细胞因子产量有关的其它作用，包括游动性作用。
上述优先权申请，在此均被引入做为参考，已涉及到我们现在公开内容的一些方面-包括多种核苷(在此规定包括天然核苷的衍生物和类似物)对选择性调节彼此相关的淋巴细胞反应的作用。尤其是我们已指出，Th1和Th2反应都能选择性地被抑制，而另一种反应或者被诱发，或者保持相对地未受影响，并且，Th1或Th2反应都能选择性地被诱发，而另一种反应或者被抑制，或者保持相对地未受影响。我们还发现如下惊人的事实，对选择性调节彼此相关的Th1和Th2反应有效的核苷，倾向于具有双模式作用。其中，在相对比较大的剂量下，一般倾向于抑制或诱发Th1和Th2活性的核苷，在相对较小的剂量下倾向于选择性地调节彼此相关的Th1和Th2反应。
核苷和其它一些化合物借以选择性调节Th1和Th2反应相互关系的机制尚不清楚。本发明者设想的一种可能性是，有效的核苷可改变三磷酸鸟苷(GTP)库，这样又继而影响细胞因子产生的速度，根据这种理论，可利用GTP相对较大的改变，足以对Th1和Th2细胞因子的浓度都产生影响，而可利用GTP相对较小的改变，倾向于对Th1和Th2细胞因子的浓度有不同程度的影响。
一种合成的C-核苷类似物2-β-D-呋喃核糖基噻唑-4-卡波可斯酰胺(噻唑呋林，Tiazofurin)，对GTP水平的作用支持了这类观点。肿瘤细胞的特征是高水平的单磷酸肌苷脱氢酶(IMP DH)活性，并且已知IMPDH是GTP生物合成的限速酶。Weber.G.在人白血病治疗中以IMP脱氢酶和GTP作为靶标，实验医学生物学进展309B287-292(1991)。已表明噻唑呋林可选择性阻断IMP DH活性，耗尽鸟嘌呤核苷酸库，这本身又可以迫使各种肿瘤消失。Weber.G.用噻唑呋林化学治疗中的关键性问题，酶调节进展，2975-95(1989)。噻唑呋林的初始剂量一般是约4400mg/m2，随后巩固剂量是大约1100-3300mg/m2，在这种剂量水平下，Th1和Th2的合成反应都会大大降低，因此，基本上可使大部分免疫系统关闭。根据本发明的一个方面，预计在上面列举剂量的1/10-1/2范围内，以小很多的噻唑呋林剂量，就足以特异性地抑制Th1反应或Th2反应，而不会非常大地降低另一种反应。
1-b-D-呋喃核糖苷-1，2，4-三唑-3-卡波克斯酰胺(三氮唑核苷)的作用也支持了这种理论。三氮唑核苷是一个强有力的广谱抗病毒剂，也显示出对IMP DH的抑制作用。Yamada，Y.et al.，噻唑呋林和三氮唑核苷的活性代谢产物对纯化IMP脱氢酶的作用。生物化学，272193-2196(1988)。但是，三氮唑核苷以不同于噻唑呋林抑制IMP DH的机制发挥作用，作用于此酶分子上的不同位点。三氮唑核苷转化成其活性代谢产物，单磷酸三氮唑核苷(RMP)，它在IMP DH的IMP-XMP位点抑制此酶。象噻唑呋林一样，三氮唑核苷活性形式对此酶的亲和性比天然核苷代谢产物的亲和性高。在比较大的剂量下，对成人是大约2200mg/m2或大约1200-1500mg/天，三氮唑核苷使IMP DH的活性降低到以致使Th1和Th2反应都被抑制的程度。在大约600-1000mg/天相对较小的剂下，三氮唑核苷促进Th1反应，而抑制Th2反应。
尽管迄今尚不明确其机制，但是我们已发现，通过选择性调节相互关联的Th1和Th2反应，可获得巨大的潜在性好处。例如我们已断定，相对Th2特异性调节Th1，可用于治疗广泛多种的状态和疾病，范围包括从感染、侵染、肿瘤和过敏到自身免疫性疾病。
这些发现有特别重要的意义，因为，对于上面列举的许多疾病，目前的治疗对策或者只有限的效果，明显的付作用，或者无有效果又有明显的副作用。例如对自身免疫性疾病的治疗，常常是局限于减轻的标准，除去毒性抗体(如对重症肌无力的治疗)，以及给予包括皮质类固醇、氯奎衍生物，和抗代谢或抗肿瘤药物在内的危险性药物，及作用于免疫系统细胞的药物如环孢多肽。
发明内容
本申请是关于，将选择性调节相互关联的Th1和Th2反应的较低剂量范围的核苷用于治疗疾病，本发明的第一方面是，给予核苷或其它化合物，减少主要药物的给药剂量，本发明的第二方面是，反映一组细胞因子增加反应的异常，可通过给予增加另一组细胞因子反应的核苷或其它化合物来治疗。本发明的第三方面是，通过给予选择性降低Th1活性而不显著降低Th2活性的核苷或其它化合物，对病人进行预防性治疗。本发明的第四方面是，对病人以某一剂量给予核苷或其它化合物，此剂量可使病人的GTP库缩小到能选择性降低Th1或Th2反应中的一种而不显著降低另一种反应的程度。为达到这种效果，特别设计了受控释放的剂型。
预期以这种方式有效的核苷的例子有D-和L-型的如下核苷(a)相当于结构式1，1-A至1-F中任何之一的双环核苷，和(b)相当于结构式2至结构式5中任何之一的单环核苷。
预期以这种方式有效的主要药物的例子有如下多种抗病毒剂如三氮唑核苷，阿昔洛韦，和AZTTM；抗真菌剂如发癣退，FungizoneTM，LotriminTM，MycelexTM，制霉菌素和二性霉素，抗寄生虫药如MintezolTM，NiclocideTM，VermoxTM，和FlagylTM，肠道药(bowel agent)如ImmodiumTM，LomotilTM，和PhazymeTM；抗肿瘤剂如阿霉素TM，环磷酰胺TM，硫唑嘌呤TM，氨甲喋呤TM，光辉霉素TM，噻唑呋林TM，红豆杉醇TM；皮肤病剂如AclovateTM，CyclocoreTM，DenorexTM，FloroneTM，OxsaralenTM，煤焦油和水杨酸，周期性偏头痛制剂如麦角胺化合物；上面未列出的类固醇和免疫抑制剂，包括环孢多肽，DiprosoneTM，氢化可的松；FloronTM，LidexTM，Topicort和Valisone；以及代谢剂如胰岛素。
具体实施例方式
下列术语将用于本说明书中，它们将按如下定义使用。
术语“α”和“β”是指化学结构图中，不对称碳原子上取代基的特定立体化学构型。
术语“异常”指的是与疾病有关的状态。例如，由自身免疫性疾病引起的Th1和/或Th2反应，在此被认为是相应细胞因子的异常，虽然这样一种细胞因子反应通常可能是起因于疾病。
术语“芳基”指的是具有单环(例如苯基)或双稠环(例如萘基)的单价未饱和芳香族碳环基，它可任选地被羟基、低级烷基、氯和/或氰基取代。
术语“有效剂量”指的是为了消除感染结构式(1)化合物的用量，此用量将使免疫功能恢复到正常水平，或者使免疫功能提高至正常水平以上。
术语“对映体”指的是一对相互不可重叠的镜影立体异构体。一对对映体按1∶1比例的混合物是“外消旋”混合物。
术语“杂环”是指含有至少一个杂原子如N，O或S的单价饱和或不饱和的碳环原子团，其中在其环的每一个可利用位置，可任选地被如下基团独立取代羟基、氧基、氨基、亚氨基，低级烷基，溴，氯和/或氰基。嘌呤，嘧啶也包括在这种取代基中。
术语“免疫调节剂”是指能够通过刺激或抑制作用修饰正常或异常免疫系统的天然或合成产物。
术语“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅仅原子在空间排列方式不同的异构体。
术语“L-构型”在整个本发明中被用于描述连接于核心骨架的化合物的呋喃核糖基部分的化学构型。本发明化合物糖基部分的L-构型与天然存在的核苷，如胞苷、腺苷、胸苷、鸟苷和尿苷的核糖基部分的D-构型相对比。
术语“低级烷基”是指甲基、乙基、正-丙基，异丙基、正-丁基、叔-丁基，异-丁基或正-己基。此术语的例子可进一步包括1-6个碳原子的环形链，分枝链或直链。
术语“单环”是指含有至少一个杂原子如O，N，S，Se或P的单价饱和碳环原子团，环中，它的每个可利用位置都可任选地被独立地取代，例如以糖基部分或任何其它基团如溴，氯和/或氰基取代，这样使此单环系统最后被芳构化。
术语“核苷”是指由任何戊糖部分或修饰的戊糖部分组成的一种化合物，此戊糖部分是连接于杂环的特定位置，或者连接于嘌呤(9-位置)或嘧啶(1-位置)的天然位置，或者连接于类似物的等效位置，这种核苷化合物在此特别包括
图1，1-A到1-F，以及图2到图5中描绘的D-型和L-型含氮双环和单环的杂环化合物。
术语“C-核苷”在整个详述中被用于描述，在核糖部分和杂环碱基之间所形成的连接类型。对于C-核苷，连接起源于核糖部分的C-1位置，与杂环碱基的碳原子结合。在C-核苷中形成的键是碳原子对碳原子型。
术语“D-核苷”是指含有D-核糖部分的核苷化合物(例如胸苷)。
术语“L-核苷”是指含有L-核糖部分的核苷化合物。
术语“N-核苷”在整个详述中被用于描述，在核糖部分和杂环碱基之间所形成的连接类型。对于N-核苷，连接起源于核糖部分的C-1位置，与杂环碱基的氮原子结合。在N-核苷中形成的键是碳原子对氮原子型。
术语“核苷酸”是指在核苷5′-位置上被取代的磷酸酯。
术语“可药用的盐”是指从无机和有机酸或碱产生的盐。
术语“保护基”是指在存在氧或氮原子的分子其它部分发生衍生作用的过程中，对氧或氮原子加入的一种化学基团，用于防止它进一步发生反应。广泛的多种氧和氮保护基，对于有机合成领域的技术人员是熟知的。
术语“嘌呤”在此是指图1，1-A到1-F中所描绘的含氮的双环杂环结构。
术语“嘧啶”在此是指图2-图5中所描绘的含氮的双环杂环结构。
术语“肿瘤”泛指组织各种类型的自发病态生长，它可能成为或者不成为恶性的，包括各种类型的瘤或癌。
术语“治疗”疾病是指实施一种可能包括对病人给予一种或几种药物的方案，尽力减轻疾病的征候或症状。因此，治疗不要求彻底减轻征候或症状，也不要求治愈，并且特别包括对病人只有勉强效果的方案。
组合物和方法根据本发明的第一方面设计的组合物通常是包括一个主要的或“第一”药物，和另一个或“第二”药物，而设计的方法包括在联合治疗中选择和组合第一药物和第二药物，在优选的实施方案中，鉴定已知病人的至少一个细胞因子发生了异常的疾病，第一药物可从那些证明以单独治疗剂量可治疗此疾病的化合物中选择，第二药物可能是在此所述的双模式核苷调节剂，可从那些已知在给定的剂量范围内给药时，会使这种由疾病产生的异常加重的化合物中选择。然后以比单独治疗剂量小的剂量给予第一药物，以超过使此异常加重的剂量范围的剂量给予第二药物。因为第二药物对于至少某些相关的细胞因子具有双模式活性，所以此组合物对治疗该疾病仍然有效，并且给予第二药物可使主要药物或第一药物的给药剂量减小。
预期在同选自图1，1-A到1-F和图2-图5的调节剂组合中，有效的主要药物的例子有抗病毒剂如干扰素，包括但不局限于α和γ干扰素，三氮唑核苷，阿昔洛韦和和AZTTM；抗真菌剂如发癣退，FungizoneTM，LotriminTM，MycelexTM，制霉菌素和二性霉素，抗寄生虫药如MintezolTM，NiclocideTM，VermoxTM，和FlagylTM，肠道药如ImmodiumTM，LomotilTM，和PhazymeTM；抗肿瘤剂如干扰素α和γ，阿霉素TM，环磷酰胺TM，硫唑嘌呤TM，氨甲喋呤TM，光辉霉素TM，噻唑呋林TM，红豆杉醇TM；皮肤病剂如AclovateTM，CyclocortTM，DenorexTM，FloroneTM，OxsoralenTM，煤焦油如水杨酸，周期性偏头痛制剂如麦角胺化合物；上面未列出的类固醇和免疫抑制剂，包括环孢多肽，DiprosoneTM，氢化可的松；FloronTM，LidexTM，Topicort和Valisone；以及代谢剂如胰岛素，还有可能与上面的种类不大符合的其它一些药物，包括细胞因子如IL2、IL4，IL6，IL8，IL10和IL12。特别优选的主要药物是AZT，3TC，8-取代的鸟苷类似物，2′，3′-二脱氧核苷，白介素-2，干扰素如Iαβ-干扰素，妥卡雷琐，左旋咪唑，异丙肌苷和环木脂素。
预期在本发明中有效的第二种药物的例子有D-型和L-型的(a)相当于通式1和1-A到1-F的双环核苷，以及(b)相当于结构式2-结构式5的单环核苷。其它一些在本发明中有效的核苷和非核苷化合物容易通过在体外筛选对IL-2，TNF-2，LFN-γ，IL-4和IL-5有影响的化合物来鉴定。
结构式1化合物是具有如下结构的嘌呤核苷 结构式1其中R1，R2，R3，R4，R5，R2′和R3′是独立地选自如下的基团H，OH，NH2，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR′，-NR′2，-SR′，-NHNH2，-NHOH，CHO，COOR′，CONR′2，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，取代的烷基，取代的链烯基，取代的炔基，取代的芳基，取代的芳烷基，在此取代基是选自F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR″，NO2，-NR″2，SR″，-NHNH2，-NHOH，COOR″，COOR″2，而在此R′和R″是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基；W＝O，S，CH2，Se；Z1，Z2是独立地选自N、C、CH；Z3，Z4、Z5是独立地选自-CR-，-NR-，-O-，-S-，-Se-，-C＝O，-C＝S，-S＝O，-CR＝CR-，-CR＝N-，-N＝N-，在此R是选自H，F，Cl，Br，I，N3，-CN-OR′，-NR′2，-SR′，-NHNH2，-NHOH-，-NO2，CHO，COOR＝，CONH2，-C(O)-NH2，-C(S)-NH2，-C(NH)-NH2，-C(NOH)-NH2，＝O，＝NH，＝NOH，＝NR，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，取代的烷基，取代的链烯基，取代的炔基，取代的芳基，取代的芳烷基，在此取代基是选自H，-OH，NH2，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-COOR″，-CONR″2，-OR″，-NR2″，-SR″，-NHNH2，-NHOH，-NO2，而R′、R″是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基，Z3和Z4，或Z4和Z5之间的化学键是选自C-C，C＝C，C-N，C＝N，N-N，N＝N，C-S，N-S；X和Y独立地选自H，F，Cl，Br，I，N3，-S-NH2，-S(O)-NH2，-S(O2)-NH2，-CN，-COOR′，-CONR′2，-OR′，-NR′2，-SR′，-NHNH2，-NHOH，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，取代的烷基，取代的链烯基，取代的炔基，取代的芳基，取代的芳烷基，在此取代基是选自F、Cl、Br、I、N3，-CN，-OR″，NO2，-NR″2，-SR″，-NHNH2，-NHOH，而R′，R″是H，烷基、链烯基、炔基，芳基，芳烷基。
结构式1-B化合物是具有如下结构的8-取代的，或者β-L-，或D-鸟苷类似物。
其中X是选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，-NHCH2，-NHOH，-CHO，-CONH2，-COOR，和-L-A；在此R是选自烷基、链烯基、炔基、和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；L是连接基团，选自烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，；A是选自H，-OR′，-SR′，-NR′2，-NHNR2′，-CHO，-COOR′，-CONR′2，在此R′是选自H， Me，Et，烯丙基，乙酰基，-COCF3；Y是选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，CN，OR，SR，NR2，在此R是选自H，烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；Z是N或CH；以及R1，R2和R3独立地选自H，-OH，-OAc，-OBz，-OP(O2)OH。
结构式(B)化合物是具有如下结构的7-取代的-8-氧代″或β-L-鸟苷类似物； 其中X2选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，OR，-SR，-NR2，-NHNH2，-NHOH，-CHO，-CONH2，-COOR，和-L-A；在此R是选自烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基，L是连接基团，选自烷基，链烯基，炔基，和芳烷基；A是选自H，-OR′，-SR′，-NR′2，-NHNR′2，-CHO，-COOR′，-CONR′2，在此R′是选自H，Me，Et，烯丙基，乙酰基，-COCF3；Y是选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，在此R是选自H，烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；Z是N或CH；X1是H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2、-NHNH2、-NHOH、-CHO、-CONH2或COOR；R1，R2和R3独立地选自H，-OH，-OAc，-OBz，-OP(O2)OH。
结构式1-C化合物是具有如下结构的7-脱氮-7，8-单取代或双取代的″-，或者是β-L-或D-鸟苷类似物 X是选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，-NHCH2，-NHOH，-CHO，-CONH2，-COOR，和-L-A；在此R是选自烷基、链烯基、炔基、和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；L是连接基团，选自链烯基，炔基，和芳烷基，；A是选自H，-OR′，-SR′，-NR′2，-NHNR′2，-CHO，-COOR′，-CONR′2，在此R′是选自H，Me，Et，烯丙基，乙酰基，-COCF3；Y是选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN-，-OR，-SR，-NR2，在此R是选自H，烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；
Z是N或CH；R1，R2和R3独立地选自H，-OH，-OAc，-OBz，-OP(O2)OH。
结构式1-D化合物是具有如下结构的7-脱氮-8-氮杂-7-取代的″-，或者β-L-或D-鸟苷类似物 X是选自H，R，F，CI，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，-NHNH2，-NHOH，-CHO，-CONH2，-COOR，和-L-A；在此R是选自烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基，L是连接基因，选自烷基，链烯基，炔基，和芳烷基；A是选自H，-OR′，-SR′，-NR′2，-NHNR′2，-CHO，-COOR′，-CONR′2，在此R′是选自H，Me，Et，烯丙基，乙酰基，-COCF3；Y是选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，在此R是选自H，烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；Z是N或CH；R1，R2和R3独立地选自H，-OH，-OAc，-OBZ，-OP(O2)OH。
结构式1-E化合物是具有如下结构的噻唑[4，5-d]嘧啶或者β-L-或D-核苷
X1＝S，＝NH，＝NNH2，＝NHOH，＝NR，在此R是选自烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，酰基；X2是S，O，或Se；Y是选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2-，在此R是选自H，烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；Z是N或CH；R1，R2和R3独立地选自H，-OH，-OAc，-OBZ，-OP(O2)OH。
结构式1-F化合物是具有如下结构的β-L-或D-嘌呤核苷 X是选自H、R、-SNH2、-S(O)NH2，-SO2NH2、F，Cl，Br、I、N3、-CN、-OR，-SR，-NR2，在此R是选自烷基，链烯基，炔基，和芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；Y是选自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，在此R是选自H，烷基，链烯基，炔基，以及芳烷基，乙酰基，酰基，磺酰基；Z1，Z2和Z3独立地选自C，N或CH；R1，R2和R3独立地选自H，-OH，-OAc，-OBZ，-OP(O2)OH。
结构式2化合物具有如下结构
其中A是独立地选自N或C；B、C、E、F是独立地选自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，或P；R1独立地是H，低级烷基，低级烷基胺，COCH3，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，或低级烷芳基。R2单独是H，OH，卤素，CN，N3，NH2，C(＝O)NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH2·HCl，C(＝NOH)NH2，C(＝NH)OMe，低级烷基，低级烷基胺，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，低级烷芳基，或取代的杂环。
D是独立地选自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，P或一个直接键，在此R1单独是H，O，低级烷基，低级烷基胺，COCH3，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，或低级烷芳基，R2单独是H，OH，卤素，CN，N3，低级烷基，低级烷基胺，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，低级烷芳基，或取代的杂环；X单独是O，S，CH2，或NR，在此R是COCH3；R1和R4独立地选自H、CN、N3，CH2OH，低级烷基和低级烷基胺；R2，R3，R5，R6，R7和R8独立地选自H，OH，CN，N3，卤素，CH2OH，NH2，OCH3，NHCH3，ONHCH3，SCH3，SPh，链烯基，低级烷基，低级烷基胺，和取代的杂环；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8不同时全部被取代；因此，当R2＝R3＝H时，R7和R8是氢或一个直接键；当R1，R4，或R5被取代时，R7＝R8＝H，并且R2＝R3＝OH；
当R2或R3被取代时，R7和R8是H或OH；当R7或R8被取代时，R2和R3是H或OH；当R7和R8是OH时，R2和R3不是OH；当A＝N；B＝CO；C＝N，或NH；D＝CO或C-NH2；E是CH或C-取代的；F＝CH；X＝O，S，或CH2时，则R2不是H，OH，CH3，卤素，N3，CN，SH，SPh，CH2OH，CH2OCH3，CH2SH，CH2F，CH2N3，芳基，芳氧基或杂环；当A＝N，B＝CO；C＝N或NH，D＝CO或C-NH2；E是CH，C-CH3，或卤素；F＝CH；X＝N-COCH3时，则R2不是H或OH；当A＝N；B＝CH；C＝CH或CH3；D＝CH或C-CH3；E是CH，C-CH3或C-CONH2；F＝CH；X＝O或CH2时，则R2不是H或OH；当A＝N；B＝N，CO或CH；C＝CH，C-Cl或C-OCH3；D＝CH或C-Ph；E是CH，C-Cl或C-Ph；F＝N或CO；X＝O，则R2不是H或OH；当A＝N；B＝CO或CS；C＝N或NH；D＝CO或C-CH2；E是CH或N；F＝N或CH；X＝O，则R2不是H或OH；以及当A＝C；B＝CH；C＝NH；D＝CO，CS，或C-NH2；E是N或NH；F＝CO或CH；X＝O，则R2不是H或OH。
结构式3的化合物具有如下结构 其中X独立地是O，S，CH2，和NR，在此R是COCH3；
R′和R″独立地选自H、CN、C(＝O)NH2，NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH2·HCl，C(＝NOH)NH2，C(＝NH)OMe，杂环，卤素，低级烷基和低级烷芳基；R1和R4独立地选自H，CN，N3，CH2OH，低级烷基或低级烷基胺，以及R2，R3，R5，R6，R7和R8独立地选自H，OH，CN，N3，卤素，CH2OH，NH2，OCH3，NHCH3，ONHCH3，SCH3，SPh，链烯基，低级烷基，低级烷基胺，或取代的杂环；因此，当R2＝R3＝H时，R7和R8是卤素或直接键。
在结构式3化合物中，R＝优选的是甲酰胺(Carboxamide)或CN，R＝＝是H或卤素；R1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H，R2＝R3＝OH，优选X是O。
结构式4化合物具有如下结构 其中A独立地选自N或C；B、C、E和F独立地选自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，或P；R1独立地是H，低级烷基，低级烷基胺，COCH3，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，或低级烷芳基。R2独立地是H，OH，卤素，CN，N3，NH2，C(＝O)NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH2·HCl，C(＝NOH)NH2，C(＝NH)OMe，低级烷基，低级烷基胺，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，低级烷芳基，或取代的杂环。
X单独是O，S，CH2，或NR，在此R是COCH3；
R1和R4独立地选自H、CN、N3，CH2OH，低级烷基，或低级烷基胺；以及R2，R3，R5，R6，R7和R8独立地选自H，OH，CN，N3，卤素，NH2，CH2OH，OCH3，NHCH3，ONHCH3，SCH3，SPh，链烯基，烯丙基，低级烷基，低级烷基胺，或取代的杂环；因此当R2＝R3＝H时，R7和R8是H或直接键；当A是碳；B＝E＝N；C是N-Ph时，则F不是CH；当A＝N；C是CH；B＝E＝C-CH3时，则F不是N；以及当A是碳，B＝N，C＝C-CONH2；E＝CH；F＝S时，则X不是CH2。
在结构式4化合物中，R1优选是H，低级烷基，或烯丙基；R2优选的是H，OH，卤素，CN，N3，NH2，C(＝O)NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH2·HCl，C(＝NOH)NH2，或C(＝NH)OMe；并且当R1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H时，则优选地R2＝R3＝OH，优选地X是氧。
结构式5化合物具有如下结构 其中A独立地选自N或C；B，C，E，F独立地选自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，或P；R1单独是H，低级烷基，低级烷基胺，COCH3，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，或低级烷芳基，R2单独是H，OH，卤素，CN，N3，NH2，C(＝O)NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH·HCl，C(＝NOH)NH2，C(＝NH)OMe，低级烷基，低级烷基胺，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，低级烷芳基，或取代的杂环；D独立地选自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，P，或直接键；R1独立地是H，O，低级烷基，低级烷基胺，COCH3，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，或低级烷芳基；R2独立地是H，OH，卤素，CN，N3，NH2，低级烷基，低级烷基胺，低级烷链烯基，低级烷乙烯基，低级烷芳基，或取代的杂环；X独立地是O，S，CH，或NR，在此R是COCH3；R1和R4独立地选自H，CN，N3，CH2OH，低级烷基和低级烷基胺；以及R2，R3，R5，R6，R7和R8独立地选自H，OH，CN，N3，卤素，CH2OH，NH2，OCH3，NHCH3，ONHCH3，SCH3，SPh，链烯基，低级烷基，低级烷基胺，和取代的杂环；因此，当R2＝R3＝H时，R7和R8是氢或直接键；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E是CH或C-取代的；F＝CH，X＝O，S或CH2时，则R2不是H，OH，CH3，卤素，N3，CN，SH，SPh，CH2OH，CH2OCH3，CH2SH，CH2F，CH2N3，芳基，芳氧基，或杂环；当A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E是CH，C-CH3或卤素，F＝CH；X＝N-COCH3时，则R2不是H或OH；当A＝N；B＝CH；C＝CH或CH3；D＝CH或C-CH3；E是CH，C-CH3，或C-CONH2；F＝CH；X＝O，或CH2时，则R2不是H，OH；当A＝N；B＝N，CO或CH；C＝CH，C-Cl或C-OCH3；D＝CH或C-Ph；E是CH，C-Cl或C-Ph；F＝N或CO；X＝O时，则R2不是H或OH；当A＝N；B＝CO或CS；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E是CH或N；F＝N或CH；X＝O时，则R2不是H或OH；以及当A＝C；B＝CH；C＝NH；D＝CO，CS或C-NH2；E是N或NH；F＝CO或CH；X＝O时，则R2不是H或OH。
根据本发明的第二方面，反映一种细胞因子增加反应的异常，可通过给予增加另一种细胞因子反应的核苷或其它化合物来治疗。因此例如，普通快速发作型过敏反应导致Th2反应异常地升高。这种异常可通过以600mg/天-1000mg/天的剂量(对一般的成年人)给予三氮唑核苷来治疗，此剂量范围可诱发Th1反应。在此情况下，治疗有效是同为Th1和Th2具有跷跷板式的相互关系，因此使Th2反应受到抑制。
据本发明的第三方面，通过给予选择性降低Th1活性而不显著降低Th2活性的核苷或其它化合物，可对病人进行预防性治疗。例如，这种预防性治疗可使病人对器官或组织移植作好准备，或者对将要接触过敏原作好准备。
本发明的第四方面是，对病人以某一剂量给予核苷或其它化合物，此剂量可使病人的GTP库缩小到能选择性降低Th1或Th2反应中的一种而不显著降低另一种反应的程度。为了达到这种效果，特别设计了受控释放的剂型，特别是能使血清中该化合物的含量维持在所希望的范围之内的制剂。例用在使用三氮唑核苷的情况下，血清水平应维持在约2μm-5μm。根据给药的速率，当借助于USP搅拌法，以100rpm的转速在900ml含水缓冲溶液(pH1.6-7.2)中对受控释放制剂进行测定时，具有如下的体外溶解速度可能是有益的；1小时后溶解该化合物重量的约15％-40％，2小时后约30％-50％，4小时后约50％-70％，6小时后约60％-80％。
用途预期本申请专利的组合物可用于治疗广泛多种的疾病，实际上包括对给予一种或几种这类组合物有阳性反应的任何疾病状态。其中特别预期这类组合物可用于治疗感染，侵染，肿瘤，过敏，或自身免疫性疾病。
预期可用本发明化合物治疗的感染包括呼吸合胞体病毒(RSV)，乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)感染，1型或2型单纯疱疹，生殖器疱疹，角膜炎疱疹，脑炎疱疹，带状疱疹，人免疫缺损病毒(HIV)，A型流感病毒，Hantann病毒(出血热)，人乳头状瘤病毒(HPV)感染，麻疹，以及真菌感染。特别预期在此申请专利的组合物可用于治疗慢性病毒的细菌感染，包括HIV感染，结核病，麻风病等等。
预期可用本发明化合物治疗的侵染包括细胞内原虫侵染，以及蠕虫和其它寄生虫侵染。再次特别预期，在此申请专利的组合物可用于治疗慢性侵染。
预期可被治疗的肿瘤包括那些由病毒引起的肿瘤，并且其作用可能包括抑制病毒感染的细胞转化成赘生性状态，抑制病毒从转化的细胞传播至其它正常细胞，和/或阻止病毒转化的细胞生长。
预期可治疗的过敏包括如下所有类型的过敏反应IgE和IgG过敏反应，IgE过度综合症，以及皮肤过敏状态如特异反应特皮炎。预期此申请专利的组合物，还可以用于治疗移植排异作用(移植物抗宿主疾病)和植入反应。
自身免疫性疾病可分为非器官特异性或器官特异性二类。非器官特异性自身免疫疾病包括类风湿性关节炎，痛风和痛风性关节炎，系统性红斑狼疮(SLE)，Sjogren综合症，硬皮病，多发性肌炎和皮肌炎，强直性脊椎炎，以及风湿热。器官特异性自身免疫病已知实际上涉及每个器官，包括胰岛素依赖性糖尿病，甲状腺疾病(Graves病和Hashimoto甲状腺炎)，Addison病，包括过敏和哮喘在内的某些肾病和肺病，多发性硬化症，重症肌无力，眼色素层炎，牛皮癣，肝炎和肝硬化的形式，腹腔疾病，炎症性肠道疾病，以及某些类型的男女不育症。自身免疫过程还可能由包括HIV病毒的病毒感染激发，由移植排异作用引起，还可能伴随某些肿瘤发生，或者由暴露于某些化学药品突然引发。
还预期，反映一种细胞因子增加反应的异常，可以通过给予增加另一种细胞因子反应的核苷来治疗。因此例如，因为通常的IgE过敏与Th2反应占优势有关，所以可用三氮唑核苷治疗，三氮唑核苷在大约500mg/天-1000mg/天的低剂量下提高Th1反应。
根据本发明的另一方面，通过给予选择性降低Th1活性，而不显著降低Th2活性的化合物，可对病人作预防性治疗。这种预防性治疗可以是降低来源于即将发生事件如器官或组织移植的预期的有害影响，或者是减少来源于预期肺损害的症状，如在春天，空气中花粉含量增加引发的症状。
给药预期本发明的化合物可以以任何适当的药物制剂形式给药，并可按任何合适的方案给药。在此主要治疗药物或“第一”治疗药物可如上面所述使用，对这类药物优选的第一治疗剂量和方案在PDR中已有陈述，或者至少可从制造商和销售商获得。对于“第二”药物如在此所述的双模式核苷，优选的剂量和方案最好是通过对特殊患者的实验来确定。这种实验不需要大规模地进行，预期包括在此所述核苷的“第二”药物，可按约100mg/日-5000mg/日的剂量范围给药。
当然，本领域的普通人员都应知道，治疗有效剂量将随如下多种因素改变待治疗的感染或疾病，它的严重程度，采用的治疗方式，所用药剂的药物动力学，以及所治疗的对象(动物或人)。因此，有效剂量可在1mg/kg体重-25mg/kg体重剂量范围的上下。一般来说，“第二”药物的治疗有效剂量预期在略小于约1mg/kg体重至约25mg/kg体重的范围内，取决于所使用的化合物，所治疗的疾病或感染，以及给药途径。此剂量范围一般可使活性化合物在患者血中的浓度水平达到约0.04-100μg/cc的范围。但是，可设计通过先给予小剂量，然后增加剂量，直至或者副作用完全反转，或者达到了预定的效果，而建立适合的患者特异性方式。
本发明的化合物可采取多种形式给药口服，非经肠道给药(包括皮下注射，静脉内注射，肌肉注射、胸内注射或输注给药)，通过吸入喷雾剂，直肠给药，局部给药等等，并且可以以含有非毒性可药用常规载体佐剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药。
可设计将本发明的化合物同可药用载体混合配制。例如，本发明的化合物可成为可药用的盐口服给药。因为本发明的化合物几乎都是水溶性的，它们可以在生理盐水(例如缓冲至pH约7.2-7.5的)中静脉内给药。常规的缓冲剂如磷酸盐，碳酸氢盐或柠檬酸盐缓冲剂可用于此目的。当然，本领域的普通技术人员可按本发明详述的指导，对制剂进行修改，以便提供用于特定给药途径的多种制剂，而不破坏本发明组合物的稳定性，或者不牺牲它们的治疗活性。特别是使该化合物经修饰后变得更能溶于水或其它赋形剂，例如，借助于本领域普通技术人员熟知的方法稍加修饰(形成盐制剂，酯化等)就易于达到目的。本领域技术人员同样熟知的是，为了控制本化合物的药物动力学，使之对患者具有最佳的有益效果，可对特定化合物的给药途径和剂型进行修改。
对于某些药物剂型，优选的是以化合物的药物前体形式给药，特别是包括本发明化合物的酰化(乙酰化或其它酰化的)衍生物，吡啶酯和各种形式的盐。本领域的普通技术人员都知道，为了便于将活性化合物投递至宿主抗体或病人的靶标位置，如何简便地将本发明的化合物修饰成为药物前体形式。本领域的普通技术人员还可适当地利用药物前体形式的有利药物动力学参数，将本化合物投递至宿主机体或病人的靶标位置，以便使该化合物所需的效果达到最大。
此外，包含在本发明组合物中的化合物，可以分开给药，或者在一起给药，当分开给药时可按任何顺序给予。为了达到所希望的协同治疗效果，可对活性成分和药剂学活性剂的含量，以及给药的相对时间安排进行选择。
本发明化合物的给药方法可以是连续给药(静脉内滴注)或每日几次口服给药(如每日4次)，其中可以包括口服，局部，非经肠道的，肌肉内，静脉内，皮下注射，透皮给药(可能包含渗透增强剂)，含剂以及栓剂给药法。
为准备用于本发明的治疗法，优选的是将治疗有效量的化合物，按照常规的药剂学调剂技术，同可药用的载体均匀混合成一个剂量。载体可以是广泛不同的形式，取决于希望用于给药的制剂形式，如口服的或非经肠道的形式。在制备口服剂型的药剂组合物时，可使用任何一种通常的药剂学基质。因此，对于液体口服制剂如悬液，酏剂和溶液，可使用包括水，甘醇，油，醇，芳香剂，防腐剂，着色剂等的适当载体和添加剂。对于固体口服制剂如粉剂，片剂，胶囊剂，以及对于固体制剂如栓剂，可使用包括淀粉，糖载体如葡萄糖，甘露醇，乳糖和有关的载体，稀释剂，制粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等的适当载体和添加剂。如果需要，还可借助于标准的技术，对片剂或胶囊作肠溶包衣，或者制成缓释剂。
对于非经肠道给药的制剂，载体通常包括无菌的水或氯化钠水溶液，虽然还可能包括促进分散作用的其它成分。当然，当使用无菌水并要保持无菌时，该组合物和载体也必须是无菌的。还可以配制成注射悬液，在此情况下可使用适当的液体载体，悬浮剂等。
还应充分理解的是，一般来说，本发明最优选的用途是，其中的活性化合物对宿主非靶标细胞具有相对较小的细胞毒性，而对靶细胞有相对较高的活性。在这方面，L-核苷比D-核苷具有更高的稳定性也是有利的，这样可导致具有更好的药物动力学。获得此结果可能是因为L-核苷不能被酶识别，因此具有较长半衰期。
因此，公开了一种治疗方法，是将选择性调节彼此相关联的Th1和Th2反应的核苷和其它化合物用于治疗疾病。尽管在此已公开了几个特定的实施方案，但是，除了借助于所附权利要求的说明之外，这些实施方案并不限制本发明的范围。
权利要求
1.一种治疗方案，包括三氮唑核苷和类固醇。
2.权利要求1的方案，其中三氮唑核苷和类固醇中至少一种被配制成供静脉给药。
3.一种方法，包括提供用作单一治疗剂的三氮唑核苷静脉制剂，其中三氮唑核苷随后与类固醇组合使用，以治疗一种疾病。
4.权利要求3的方法，其中疾病是急性病毒疾病。
5.权利要求4的方法，其中急性病毒病是由以下病毒引起的呼吸合胞体病毒(RSV)，乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，1型单纯疱疹病毒，2型单纯疱疹病毒，生殖器疱疹病毒，脑炎疱疹病毒，带状疱疹病毒。
6.权利要求3的方法，其中疾病是慢性病毒疾病。
7.权利要求6的方法，其中慢性病毒疾病是由以下病毒引起的人免疫缺损病毒(HIV)，丙型肝炎病毒(HCV)，Hantann病毒(出血热)，人乳头状瘤病毒(HPV)。
8.改变患者中Th1细胞因子和Th2细胞因子至少一种的表达的方法，包括提供三氮唑核苷的静脉给药制剂和类固醇；并且按照可以有效改变患者中Th1细胞因子和Th2细胞因子至少一种的表达的方案给予三氮唑核苷和类固醇。
9.权利要求8的方法，其中Th1细胞因子的表达相对于Th2细胞因子的表达增加。
全文摘要
将选择性调节相互关联的Th1和Th2反应的核苷和其它化合物用于治疗疾病。本发明的第一方面是，给予核苷或其它化合物减少主要药物的给药剂量。本发明的第二方面是，反映一种细胞因子增加反应的异常，可通过给予增加另一种细胞因子反应的核苷或其它化合物来治疗。本发明的第三方面是，通过给予选择性降低Th1活性而不显著降低Th2活性的核苷或其它化合物，对病人进行预防性治疗。本发明的第四方面是，对病人以某一剂量给予核苷或其它化合物，此剂量可使病人的GTP库缩小到能选择性降低Th1或Th2反应中的一种，而不显著降低另一种反应的程度。为了达到这种效果，特别设计了受控释放的剂型。
文档编号A61P31/22GK1494912SQ0312317
公开日2004年5月12日 申请日期1998年1月13日 优先权日1996年10月16日
发明者R·谭, 王广义, D·阿维雷特, K·拉马萨米, R 谭, 滋, 砣 申请人:Icn药品公司