专利名称：一种重组人碱性成纤维细胞生长因子胶囊剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种重组人碱性成纤维细胞生长因子胶囊剂及其制备方法，特别是一种适用于治疗消化性溃疡病的重组人碱性成纤维细胞生长因子胶囊剂及其制备方法。
背景技术：
消化性溃疡病(Peptic Ulcer，PU)是一种对人类健康及社会进步影响极大的常见多发病，在人群中的发病率平均为8～10％左右，且多见与20～50岁之间，患者有周期性上腹部疼痛、返酸、嗳气等症状，易反复发作呈慢性经过。在病理形态上，消化性溃疡病以胃或十二指肠粘膜形成溃疡为主要表现。
一般认为，胃酸、胃蛋白酶的侵蚀及幽门螺杆菌(HP)的感染等，是造成消化道溃疡的直接原因。胃酸、胃蛋白酶分泌过多或者因为一些药物、饮酒、胆汁回流等因素造成消化道壁上固有粘膜保护层的破坏使酸、酶作用到粘膜层，这些都是形成溃疡和影响溃疡愈合的主要因素。所以传统的溃疡治疗是以阻断侵蚀这个方向出发的，主要对策包括控制HP感染如甲硝唑、甲氧基红酶素、铋制剂等。
抑制胃酸分泌这是目前治疗溃疡病的主要措施。胃酸由胃体部的壁细胞所分泌，壁细胞有4种受体乙酰胆碱、胃泌素、组胺H2、前列腺素受体，前3种受体的激活促进胃酸分泌、后者则抑制胃酸分泌。胃酸的分泌最终是靠激活H+-K+-ATP泵，使H+(HCl)分泌到胃腔内。这一类的溃疡药物包括H2受体拮抗剂(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)；乙酰胆碱拮抗剂(哌仑西平等)；胃泌素拮抗剂(丙谷胺等)；H+-K+-ATP泵抑制剂(奥美拉唑等)。
中和胃酸如氢氧化铝、三硅酸镁、碳酸钙等，直接中和过多的胃酸。
抗蛋白酶剂硫铝糖等，吸附胃蛋白酶，抑制其活性。
粘膜保护剂例如前列腺素E衍生物可刺激保护性胃粘液的分泌，使粘膜层增厚和碱性分泌液增多，对溃疡面起到保护作用。另外例如硫糖铝、胶体铋剂等，在溃疡表面与蛋白质形成一层凝固物的隔离屏障，对溃疡面形成被动的保护作用。
目前用于治疗消化性溃疡的药物主要有胃酸中和剂、H2受体阻断剂、质子泵抑制剂、抗幽门螺旋杆菌药等，但现有的药物都不能彻底根治溃疡病，在停药后不能有效的防止复发。
通常的消化性溃疡治疗中，在阻断侵蚀因素对消化道粘膜的侵蚀之后，剩下的就是等待溃疡创面的自行修复愈合了。所以总结传统溃疡治疗的方法，就是“阻断侵蚀、等待被动修复”。
随着细胞生长因子类药物的出现，在不排除传统治疗方法的情况下，为消化道溃疡的治疗带来了一条全新的思路，即“推动溃疡的主动修复”。
溃疡修复的关键过程包括①新生血管的形成。②肉芽组织的生成。③创面的重新上皮化。④平滑肌及神经的修复。
细胞生长因子能刺激这些过程中的细胞反应，对其起到积极作用，这些因子包括bFGF、PDGF、EGF等。
由于bFGF能刺激消化溃疡愈合的几乎全部过程的细胞反应，有大量的试验证明其对消化溃疡特别是对那些传统方法无效的难愈性消化溃疡，有很好的治疗作用，其作用机理是促进溃疡的主动修复愈合，与传统的被动修复药物在机理上有原则性的不同，bFGF与传统的制酸剂、粘膜保护剂等药物有协同作用，可能获得比传统药物更好的愈合质量和较低复发率，因此，bFGF有可能成为治疗消化性溃疡的一种新型良药。
发明内容
本发明的目的，是提供一种重组人碱性成纤维细胞生长因子胶囊，用于治疗消化性溃疡病，能主动修复胃溃疡创面；本发明还提供上述胶囊的制备方法。
本发明包括(1)重组人碱性成纤维细胞生长因子(rh-bFGF)冻干粉0.1％～100％(W/W)(2)可药用的填充材料0％～99.9％(W/W)所述冻干粉，其组成为有效伤口治疗量的重组人碱性成纤维细胞生长因子(rh-bFGF) 0.01％～1％(W/W)bFGF保护剂人血白蛋白 0.01％～20％(W/W)稀释剂甘露醇 80％～100％(W/W)蒸馏水适量所述可药用的填充材料，可选取以下物质的一种或几种构成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、淀粉、糊精。
所述冻干粉的稀释剂可选取以下物质的一种或几种构成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、淀粉、糊精。
制备方法将处方量的甘露醇、人血白蛋白、rh-bFGF溶于适量蒸馏水中，经无菌过滤后，进行冷冻干燥，将冻干粉过筛与已经烘干并过筛的甘露醇按一定比例混合均匀并装入空胶囊，即得。
国内外现有的研究表明，bFGF是在不抑制胃酸分泌的情况下，通过促进与溃疡修复有关的成纤维细胞、平滑肌细胞和神经细胞的迅速增殖，及刺激毛细血管网生成而推动溃疡的主动修复。这与“阻断侵蚀，等待被动修复”的传统溃疡治疗方法完全不同，为消化性溃疡的治疗带来了一条全新的思路。国外研究也表明，用bFGF治疗后，溃疡的愈合率、愈合效果及溃疡复发率均优于传统溃疡药物。
bFGF治疗消化性溃疡的特点与目前常用的抗胃酸分泌类治疗消化性溃疡药物，如H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂等相比，应用bFGF治疗消化性溃疡具有如下特点(1)不良反应少。bFGF是体内天然存在的多肽类生长因子，并参与溃疡的自然愈合过程；外源性bFGF用量极低，且是在局部发挥作用，几乎不被吸收。故良反应少而轻。(2)效价高。其效价为H2受体的2～7百万倍。在用半胱胺诱发的大鼠慢性十二指肠溃疡模型中，按摩尔浓度计算，bFGF的效价是西米替丁的7086168倍。(3)愈合过程短，愈合质量高，复发率低bFGF明显加速溃疡愈合过程，提高愈合质量，显著降低复发率。大多数研究表明，采用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂治疗4～8周，停药后一年内，消化性溃疡复发率在40～80％之间。而在大鼠的慢性胃溃疡模型中，应用bFGF-CS23治疗，其复发率较相应的阳性对照低63％。(4)不影响胃肠分泌bFGF不减少胃肠道的酸碱和粘液分泌，长期使用bFGF，还可使胃分泌略增加。这一方面利于维持消化道正常的消化功能；另一方面，不至于导致如H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂等所引起的胃肠道神经体液功能紊乱，也不至于影响胃内酸度对致癌物质的抑制作用。(5)在上、下消化道均有效bFGF不仅对胃十二指肠溃疡有良好疗效，且对下消化道的溃疡性疾患也具有很强的治疗效应。在大鼠炎性肠病模型中，bFGF可明显加速碘乙胺诱发的溃疡性结肠炎的愈合。而临床常用的抗溃疡药，如H2受体拮抗剂，则作用于上消化道，甚至主要对十二指肠溃疡疗效好，而对胃溃疡疗效则较差。
药理研究资料我们采用大鼠慢性和急性溃疡为动物模型，研究了rh-bFGF灌胃给药对实验性溃疡病的治疗作用。结果显示，rh-bFGF0.0025mg/Kg～0.08mg/Kg时，对大鼠慢性醋酸型溃疡模型和半光胺诱导的大鼠慢性十二指肠溃疡模型有明显的促溃疡作用，溃疡指数与生理盐水对照组比较有显著性差异；rh-bFGF对大鼠急性溃疡模型的治疗作用不如慢性溃疡模型，仅对幽门结扎型溃疡模型有效，对大鼠利血平型溃疡和小鼠水侵应急性溃疡均无保护作用。
试验证实，rh-bFGF对胃液分泌各项指标如胃液体积、胃液酸度、胃蛋白酶排出量及活性等都没有影响，表明rh-bFGF治疗溃疡病的作用机理与侵袭因子胃酸和胃蛋白酶无关，是一种与传统溃疡药物完全不同的新型药物，为溃疡病的治疗提供了另一条全新的思路和理论，具有划时代的意义。
具体实施例方式
本发明用下述实施例加以说明1.rh-bFGF冻干粉处方rh-bFGF原液 200mg20％人血白蛋白 20g甘露醇 20g蒸馏水 (加至)200g冻干粉重约 25g2.胶囊剂处方rh-bFGF冻干粉10g甘露醇 160g共制 1000粒按冻干粉处方取rh-bFGF、人血白蛋白及甘露醇溶于蒸馏水中，0.22μm微孔滤膜过滤，分装于冻干盘中，-50℃～40℃程序升温冷冻干燥24～72小时。
将所得冻干粉过100目筛，取样测定rh-bFGF比活性。根据冻干粉中rh-bFGF比活性单位计算所需稀释剂甘露醇重量。
甘露醇于烘箱中70～120℃干燥1～4小时，冷却后过100目筛，称取处方量，按等量递加法和rh-bFGF冻干粉于研钵中研匀，混合物过100目筛两次，使充分混合均匀。
分装于3号空胶囊中。
权利要求
1.一种碱性成纤维细胞生长因子胶囊剂，包括(1)重组人碱性成纤维细胞生长因子(rh-bFGF)冻干粉 0.1％～100％(W/W)(2)可药用的填充材料 0％～99.9％(W/W)。
2.根据权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于其冻干粉的组成为有效伤口治疗量的重组人碱性成纤维细胞生长因子(rh-bFGF)0.01％～1％(W/W)bFGF保护剂人血白蛋白 0.01％～2 0％(W/W)稀释剂甘露醇 80％～100％(W/W)蒸馏水 适量。
3.根据权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于其中可药用的填充材料可选取以下物质的一种或几种构成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、淀粉、糊精。
4.根据权利要求2所述的冻干粉，其特征在于其中的稀释剂可选取以下物质的一种或几种构成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、淀粉、糊精。
5.一种重组人碱性成纤维细胞生长因子胶囊剂的制备方法，其特征在于生产过程为将冻干粉过筛与已经烘干并过筛的可药用的填充材料按一定比例混合均匀并装入空胶囊，即得。
6.根据权利要求5所述的重组人碱性成纤维细胞生长因子胶囊剂的制备方法，其特征在于具体生产过程为将处方量的甘露醇、人血白蛋白、rh-bFGF溶于适量蒸馏水中，经无菌过滤后，进行冷冻干燥，将冻干粉过筛与已经烘干并过筛的甘露醇按一定比例混合均匀并装入空胶囊，即得。
全文摘要
一种重组人碱性成纤维细胞生长因子胶囊剂及其制备方法，包括(1)重组人碱性成纤维细胞生长因子(rh－bFGF)冻干粉0.1％～100％(W/W)，(2)可药用的填充材料0％～99.9％(W/W)，其生产过程为将处方量的甘露醇、人血白蛋白、rh－bFGF溶于适量蒸馏水中，经无菌过滤后，进行冷冻干燥，将冻干粉过筛与已经烘干并过筛的甘露醇按一定比例混合均匀并装入空胶囊，即可。对胃液分泌各项指标如胃液体积、胃液酸度、胃蛋白酶排出量及活性等都没有影响，是一种与传统溃疡药物完全不同的新型药物，为溃疡病的治疗提供了另一条全新的思路和理论，具有划时代的意义。
文档编号A61K38/18GK1548148SQ0312661
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月16日 优先权日2003年5月16日
发明者陈咏, 郑赞顺, 朱爱堂, 方海洲, 姜若峰, 陈雪平, 兰暄, 陈 咏 申请人:珠海亿胜生物制药有限公司