专利名称：口服三七总皂苷调释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种中药有效成分的固体口服药物制剂，确切地说是一种含有纤维素聚合物骨架的口服三七总苷固体调节释放制剂。
背景技术：
三七是中国传统名贵中药，清朝赵学敏的“本草纲目拾遗”认为三七“颇类人参，人参补气第一，三七补血第一，味同而功亦同，故人并称曰三七参，三七为药品中之最珍贵者”。并说“大如拳者治伤有起死回生之功效，价与黄金等”。三七总皂苷是从中药三七中提取的总有效成分，是临床常用的心脑血管用药，目前已上市使用的有口服普通片、胶囊，注射液等剂型，由于其疗效确切，被列入国家基本药物目录，且所有已上市品种均列为中药保护品种。已上市品种常规的给药方法是每天给药三次。这些口服普通制剂释药迅速，有效成分在患者血液中短期浓度高(峰值)，而调释制剂每天只给药一次，可避免这样的峰值，使有效成分在患者血液中的浓度均衡和稳定，从而避免峰值引起的副作用。患者的生物顺应性亦大大提高。
本发明所用的三七总皂苷，为从中药三七中提取的有效成分，其提取工艺与已上市的普通制剂的提取工艺完全一致。
发明内容
本发明所提供的口服三七总皂苷调释制剂，包括有效成分三七总皂苷以及稀释剂、润滑剂和助流剂，其特征在于该调释制剂中含纤维素聚合骨架材料，所述的纤维素聚合物由至少一种亲水性聚合物或疏水性聚合物所构成。
有效成分三七总皂苷占制剂总重量的25～70％。
所述的亲水性聚合物为羟丙甲纤维素、低取代纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、藻酸盐等。
所述的疏水性聚合物为乙基纤维素或醋酸纤维素等。
所述的骨架材料占制剂总重量的10％～60％，特别是以15～45％为佳。
为更好地控制三七总皂苷的释放速率，该调释制剂中还可以加入表面活性剂，它们可以是十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类或吐温类等。表面活性剂占制剂总重量的1～20％，以2～10％为佳。
所述的稀释剂采用淀粉、糊精、低取代纤维素，微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙等常规辅料，优选为糊精。稀释剂占制剂总重量的5～40％，尤以10～30％为佳。
所述的润滑剂采用已知的硬脂酸或其盐，优选硬脂酸镁。润滑剂占制剂总重量的3～5％。
所述的助流剂选用已知的微粉化二氧化硅。助流剂占制剂总重量的1～2％。
本发明所提供的口服三七总皂苷调释制剂可按骨架片的常规制法制备。这就是首先将三七总皂苷与纤维素聚合物、稀释剂和表面活性剂混合均匀，用适宜粘合剂制成湿颗粒，热风干燥后，加入润滑剂和助流剂混合均匀、整粒，测定颗粒含量后，压片或装胶囊即可。
本发明所提供的口服三七总皂苷调释制剂，采用纤维素聚合物骨架材料与表面活性剂和稀释剂进行组合，其体外释放符合控释或缓释的要求。三七总皂苷在4～6小时之间释放总量的50％，而且不受释放介质pH值的影响(见附图)。
四
图1所示为例2所制片剂在pH6.8、pH7.4和纯水中的释放度曲线。其释放度不受pH值的影响。
图2所示为例2所制片剂与普通片剂家犬口服后血药浓度—时间曲线。普通片峰值明显。
五具体实施例方式
以制备1000片，每片含三七总皂苷100mg为例，非限定实施例叙述如下例1、处方三七总皂苷100g藻酸钠55g磷酸氢钙 30g十二烷基硫酸钠8g微粉硅胶 2g硬脂酸镁 7g制成 1000片(粒)操作按处方量称取三七总皂苷、藻酸钠和磷酸氢钙置粉碎机中，混合粉碎后过100～120目筛，置一步造粒机中充分搅拌均匀，加入95％的乙醇制成均匀、细小的颗粒。湿粒于50℃±10℃热风干燥至水份3％以下，干颗粒24-30目筛整粒后加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀后测定颗粒含量，8mm平冲压成1000片或灌1000颗胶囊。
例2、处方三七总皂苷 100gHPMC400033gHPMC100 17g糊精33g十二烷基硫酸钠 10g微粉硅胶2g硬脂酸镁7g制成1000片(粒)操作按处方量称取三七总皂苷、羟丙甲纤维素和糊精置粉碎机中，混合粉碎后过100-120目筛，置一步造粒机中充分搅拌均匀，加入25ml 95％的乙醇制成均匀、细小的颗粒。湿粒于50℃±10℃热风干燥至水份3％以下，干颗粒24-30目筛整粒后加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀后测定颗粒含量，8mm平冲压成1000片或灌1000颗胶囊。
例3、处方三七总皂苷 100g乙基纤维素 65g淀粉25g十二烷基硫酸钠 10g硬脂酸镁4g微粉硅胶2g制成1000片(粒)操作同实施例1或2。
例4、处方三七总皂苷 100g醋酸纤维素 55g硫酸钙 30g聚乙二醇600010g硬脂酸镁6g微粉硅胶2g制成1000片(粒)操作同实施例1或2。
例5、处方三七总皂苷 100gHPMC400030gHPMC100 0g糊精56g十二烷基硫酸钠 5g微粉硅胶2g硬脂酸镁7g制成1000片(粒)
操作同例3。
例6、处方三七总皂苷 100gHPMC400090gHPMC100 85g十二烷基硫酸钠 20g微粉硅胶2g硬脂酸镁7g制成1000片(粒)操作同例3。
例7、将例1～5所制片剂按2000版中国药典二部附录XD释放度测定法测定释放度，吊篮、100转/分钟，介质纯水，测定温度37±1℃；于各时间点取样后，用高效液相色谱法测定人参皂苷Rb1的累积释入量。
取样时间例1 例2 例3 例4 例5例61小时(％) 16 15.417. 16.330 42小时(％) 30.531.235.334 58 114小时(％) 49 50.158 51.275 206小时(％) 69.672 85.364 95 318小时(％) 92 95.599 74.2 4010小时(％) 98.8101 89 47例8、将按例2所制备的片剂给予家犬6只，每犬1片，给药后不同时间采血测定血中人参皂甙Rg1的浓度，对所测定的数据进行统计，结果最高峰浓度(Cmax)为2.1±1.0ug/ml，为4.5±0.91小时，消除半衰期为8.2±1.4小时，生物利用度为25.6±12.7ug.min/ml，具有缓释特征。血药浓度—时间曲线见附图2。
权利要求
1.一种口服三七总皂苷调释制剂，包括有效成分、稀释剂、表面活性剂、润滑剂和助流剂，其特征在于该调释制剂中含有纤维素聚合物骨架材料。
2.根据权利要求1所述的调释制剂，其特征在于三七总皂苷25～70％骨架材料 10～60％稀释剂5～40％表面活性剂1～20％。
3.根据权利要求2所述的调释制剂，其特征在于三七总皂苷30～60％骨架材料 15～45％稀释剂10～30％表面活性剂2～10％。
4.根据权利要求1或2或3所述的调释制剂，其特征在于该制剂中还含有3～5％的润滑剂和1～2％的助流剂。
5.根据权利要求4所述的调释制剂，其特征在于所述的纤维素聚合物为亲水性聚合物羟丙甲纤维素、低取代纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、藻酸盐或疏水性聚合物乙基纤维素、醋酸纤维素中至少一种。
6.根据权利要求4所述的调释制剂，其特征在于所述的稀释剂为淀粉、糊精、低取代纤维素、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙。
7.根据权利要求4所述的调释制剂，其特征在于所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类或吐温类。
全文摘要
一种口服三七总皂苷调释制剂，包括有效成分三七总皂苷以及释放调节剂、稀释剂、润滑剂和助流剂。其特征在于该调释制剂中含有纤维素类聚合物骨架材料，为更好地控制和调节药物释放，制剂中还可以加入表面活性剂和稀释剂。本制剂在4～6小时内大约释放三七总皂苷总量的50％，且释放度不受释放介质pH值的影响。药物口服后，有效成分以控(恒释)或缓释的释药方程特征释放出来，达到调节释放的目的。其意义在于降低药物的峰浓度，延长药物的半衰期，从而达到一日服药一次的目的，提高了用药顺应性。
文档编号A61P9/00GK1579410SQ03132238
公开日2005年2月16日 申请日期2003年7月31日 优先权日2003年7月31日
发明者柏俊, 孙备, 吕凌, 费勤志, 王贺 申请人:安徽省药物研究所