专利名称：替勃龙用于治疗与施用阻止内源性雌激素合成的药物有关的疾病的制作方法
技术领域：
本发明涉及女性中雌激素缺乏相关疾病的治疗，当所述女性接受用阻止内源性(活性)雌激素、特别是雌二醇合成的药物治疗时，她们表现出这些病。这类药物是，例如，抗癌药物如芳香酶抑制剂、17β羟基甾族脱氢酶抑制剂、硫酸酯酶抑制剂。
雌激素缺乏相关疾病，例如更年期病和骨丢失，是绝经(后)女性中熟知的症状。针对这些病和症状，存在各种各样的治疗，例如雌二醇补充、雌激素和孕激素的组合，以及其它的药物。
另一个患者群包括—不管在自然绝经之前或之后—由于一些治疗或手术而表现出雌激素缺乏相关疾病的女性。施用部分雌激素受体拮抗剂如他莫昔芬，或选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬的效应是公知的。就女性患者表现出上述病而言，如果适合的治疗是可用的，它就是需要的。然而，用于雌激素缺乏相关疾病治疗的常规药物的问题是它们不能用于患有或已患过乳腺癌的患者或已知具有患乳腺癌危险的患者。其原因是，用于雌激素补充的典型药物将增加乳腺肿瘤的复发，或甚至引起乳腺肿瘤。事实上，它们刺激乳腺是雌激素和雌激素样疗法的已知作用之一。
具有上述症状的特殊女性患者群包括那些经历用这样的药物治疗的患者，这些药物作用于导致内源性雌激素合成的代谢途径而不是在雌激素受体的水平起作用。这些药物包括芳香酶抑制剂和17β羟基甾族脱氢酶抑制剂、硫酸酯酶抑制剂。与自然绝经(后)的妇女(她们仍具有由通过肾上腺产生的前体形成的循环雌激素)或接受用在受体水平起作用的药物治疗的妇女(她们具有循环雌激素但发现它的作用被雌激素受体拮抗作用竞争)中的情况不同，接受用芳香酶抑制剂或阻止雌二醇被合成的其它药物治疗的女性缺乏循环雌激素。尽管很清楚这是一种先进的治疗，进一步减少了发生雌激素依赖性肿瘤的危险，但这样治疗的女性患者将具有雌激素缺乏相关疾病的甚至更高的可能性和/或更高的严重性。
在用经典的激素替代疗法治疗这些病中，雌激素样治疗对肿瘤生长的刺激的危险甚至比用受体拮抗剂治疗的患者中的危险更高，因为任何被补充的雌激素将不被拮抗，因此发挥它的全部作用。此外，由于治疗的严格性(优选雌激素接触，特别是雌二醇合成的完全或接近完全阻止)，治疗所述病比在自然绝经(后)的妇女，或者那些接受用拮抗剂或SERM治疗(选择性雌激素受体调节剂)时仍具有循环雌激素的妇女的情况下甚至是更大的挑战。
按照本发明，已找到一种提供上述窘境解决方法的药物，即替勃龙。这是一个意料之外的发现，不但因为在上述特殊人群中发现任何治疗的内在困难，而且因为替勃龙本身几乎没有雌激素活性，而且被代谢成具有比雌二醇低大约50倍的雌激素受体活性的化合物。特别是，该药物在治疗与(接近)完全缺乏循环雌激素有关的疾病中起作用，这是前所未有的。
所述化合物替勃龙，(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮，被称为组织特异性和有效的药物，它能用于绝经(后)妇女的激素替代疗法(HRT)，治疗绝经和绝经后障碍，包括更年期病、血管舒缩症状、骨质疏松和阴道萎缩。参见，特别是，US5,037,817和WO 98/47517。
替勃龙是一种合成的化合物，它对雌激素、孕酮和雄激素受体表现出弱的雌激素、雄激素和结合孕激素活性。以前的研究表明了对骨、阴道、心血管系统、更年期症状、情绪和性欲的有利效果，而没有有害的乳腺和子宫内膜的雌激素样刺激(Kloosterboer，2001；Kloosterboeret al.，2000；Pain Research and Nuffield Department ofAnaesthetics，1999；Tang et al.，1993)。研究已表明，相对于基线或安慰剂在六个月至三年的时间内替勃龙增加了BMD(Pain Researchand Nuffield Department of Anaesthetics，1999)。
至少在本发明之前，替勃龙用于有癌症危及的患者需有警告。从EP613687中可知替勃龙用于肿瘤的预防或治疗。应该注意的是，这涉及与本发明不同的医疗指征。
本领域中没有公开替勃龙在上面所讨论的特殊人群中的用途，也不能从中推出它的有利和安全的活性。
可经肠或肠胃外给予本发明的化合物，对人用每千克体重0.003-3.0毫克的日剂量；优选给予每千克体重0.03-0.4毫克的日剂量。更优选地，可以0.2至5毫克的日剂量，优选0.4至2.5毫克以及更优选1.25或2.5毫克的固定剂量提供替勃龙而实现本发明。
例如按照标准参考资料，Gennaro et al.，Remington’sPharmaceutical Sciences，(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特别参见Part 8Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture)所述与药学上适合的辅助剂混合，可将本发明的化合物压制成固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或将它加工成胶囊或栓剂。借助药学上适合的液体，还可以将所述化合物作为呈溶液、悬液、乳剂形式的注射制剂应用，或作为喷剂，例如鼻喷剂应用。关于制备剂量单位，例如片剂，可想到应用常规的添加剂例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。一般地，可使用不干扰所述活性化合物功能的任何药学上可接受的添加剂。
可与上述组合物一起给药的适合的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或他们的混合物，以适合的量使用。
因此，一种替勃龙片剂的实施例具有下面的组成替勃龙2.5毫克淀粉 10毫克抗坏血酸棕榈酸酯 0.2毫克硬脂酸镁 0.5毫克乳糖 配至100毫克而且由通过将乳糖与淀粉的一部分混合制备的基础颗粒制得。将余下的淀粉用水混合成浆，然后将其加入所述混合物中。将全部物质制粒和干燥。将这些基础颗粒与抗坏血酸棕榈酸酯和化合物I混合、过筛、与硬脂酸镁细混合然后压片。
本发明适用的患者群将通常接受用下面药物的一种或多种的治疗氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、福美坦或者芳香酶或影响雌二醇合成的其它酶(如17β-羟基甾族脱氢酶的硫酸酯酶)的其它抑制剂或灭活剂。通常以它们的常规治疗有效剂量使用这些药物。例如，典型地以1或10毫克/天使用阿那曲唑，来曲唑用2.5毫克/天、福美坦例如250或500毫克肌内每两星期一次。本发明不限于上述化合物和剂量，其本质在于治疗的类型阻止活性雌激素的合成，特别是雌二醇的合成。
总之，本发明是一种治疗女性雌激素缺乏相关疾病的方法，当接受用阻止活性雌激素合成的药物的治疗时，她们表现出这些病。这类药物是，例如，抗癌药物如芳香酶抑制剂和灭活剂。本发明属于替勃龙的用途，该药在这种特定患者群中具有意料之外的有益的作用，因为它不刺激乳腺，同时在患者群中防止骨丢失和减轻更年期病，由于伴随的癌症治疗的性质，这在该患者群中比在任何其它群中更困难(一旦给予雌激素样化合物，没有导致所述病更高严重性的循环雌激素，缺乏导致与雌激素乳腺刺激有关的增加的危险的对雌激素受体的作用)。
权利要求
1.替勃龙在制造用于治疗女性中雌激素缺乏相关疾病的药物中的用途，当所述女性接受用阻止内源性雌激素、特别是雌二醇合成的药物治疗时，她们表现出这些疾病。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述雌激素缺乏相关疾病包括更年期病。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述雌激素缺乏相关疾病包括骨丢失。
4.根据前述权利要求的任意一项的用途，其特征在于所述阻止内源性雌激素合成的药物是芳香酶抑制剂。
5.根据前述权利要求的任意一项的用途，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自由氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和福美坦组成的组。
6.根据前述权利要求的任意一项的用途，其特征在于以0.4至2.5毫克的日剂量给予替勃龙。
7.一种治疗女性患者雌激素缺乏相关疾病的方法，当所述女性患者接受用阻止内源性雌激素合成的药物治疗时，她们表现出这些疾病，其中所述治疗包括对所说的患者给予有效量的替勃龙。
8.权利要求7的方法，其中所述雌激素缺乏相关疾病包括更年期病。
9.权利要求7或8的方法，其中所述雌激素缺乏相关疾病包括骨丢失。
10.权利要求7～9任意一项的方法，其中所述阻止内源性雌激素合成的药物是芳香酶抑制剂。权利要求7～10任意一项的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自由氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和福美坦组成的组。
11.权利要求7～11任意一项的方法，其中以0.4至2.5毫克的日剂量给予替勃龙。
全文摘要
公开了一种治疗女性中雌激素缺乏相关疾病的方法，当所述女性接受用阻止内源性雌激素合成的药物治疗时，她们表现出这些病。这类药物是，例如，抗癌药物如芳香酶抑制剂。本发明属于替勃龙的用途，该药在这种特定患者群中具有意料之外的有益的作用，因为它不刺激乳腺，同时在患者群中防止骨丢失和减轻更年期病，由于伴随的癌症治疗的性质，这在该患者群中比在任何其它群中更困难(一旦给予雌激素样化合物，没有导致所述病更高严重性的循环雌激素，缺乏导致与雌激素乳腺刺激有关的增加的危险的对雌激素受体的作用)。
文档编号A61K45/00GK1620298SQ03802510
公开日2005年5月25日 申请日期2003年1月16日 优先权日2002年1月22日
发明者H·J·克鲁斯特博尔, N·班德雷德 申请人:阿克佐诺贝尔公司