药物剂型及其制造方法

专利名称：药物剂型及其制造方法
技术领域：
本发明涉及生产和配制药物的领域。更具体来说，本发明提供了在原位(in situ)形成的单独包装的薄的单位剂型，例如膜剂和薄锭剂的制备方法。本发明还提供了制备多层固体单位剂型的方法。
背景技术：
在本申请中参考几篇专利，以更充分地描述本发明所属领域的状态。每篇这些专利的公开内容都引入本文以供参考。
关于药物作用机制的标准、浓度、活性开始和持续时间、目标组织选择性以及体内稳定性是选择具体给药方法的重要因素。
有6条基本给药途径。口服给药是最常用的，并且利用片剂、胶囊剂、糖浆剂等形式的单位剂量，以摄取和最终经由胃肠道粘膜进入全身分布。薄锭剂是用于在口腔中颊吸收和较小程度的舌下应用。通过鼻和支气管膜吸入和吸收的喷雾已广泛应用于所选药物的快速吸收。局部或经皮吸附是用于将药物释放延长至多个小时或数天的优选方法。通过栓剂的直肠给药是药物吸收的另一方法。最后，肌内注射和静脉内给药虽然是侵入性技术，但是也可能是所希望的药物的唯一有效选择。
在常用的给药方法中，舌下给药可能是所有目前方法当中最少采用的，虽然其具有多种优点。首先，舌下腔具有丰富的血管。具体来说，舌下腔含有包埋在舌下前口腔基底中的动脉和静脉网，以及包埋在舌下面中的舌动脉和静脉组。该血管化复合体与内颈血管直接相通。因此，在该区域的药物吸收在第一个循环绕过了肝脏。这种绕过肝脏的优点是，肝脏是主要的药物清除器官，并且全身循环药物消除的主要原因是由于它的作用。其次，舌下腔是分解代谢较弱的区域，在该被保护的腔中只有很少(如果有的话)降解药物的化学物质。这与口服药物正好相反，口服药物经受与胃肠道有关的降解环境。第三，与颊区域相反，在药物经由粘膜衬里运输时，只有很薄的上皮屏障。最后，舌下腔不含有任何已知的味觉感受细胞器官，这很重要，因为有很多药物在暴露于舌背乳头时表现出苦味。
尽管在理论上具有吸引力，但是舌下给药途径并没有广泛用作给药所选方法。最著名的应用是施用硝酸甘油快速崩解剂型以治疗心绞痛。硝酸甘油快速通过舌下粘膜，通过最终与内颈血管联通而实现立即释放。
可能以下几种因素合起来造成了针对舌下给药的偏见。首先，舌下腔易被刺激激活舌下腺而产生唾液来清洗该腔。这可导致药物被稀释并运输到口腔后部，最终进入食道和胃。其次，在从舌下腔中释放并且药物散布到口腔其它区域中时，会伴有味觉问题。最后，以片剂或胶囊形式舌下给药是不舒服的摄取。
作为单独剂量在片剂和胶囊形式中给药的药剂易于生产。它们通常在小瓶、罐或瓶子中以松散数目包装。或者，它们可从热成型的压泡包装中配送，这样的包装可由辊压材料、包装膜基质连续生产。将膜加热至其热塑温度，并进行自动模制加工以产生凹孔阵列或从膜板突出的凹陷。膜凹陷后，将预先形成的剂型例如片剂或胶囊剂沿着凹陷的膜表面流动装入以充满凹孔位置。将过量的片剂或胶囊剂从流动装填区域取出，通过施加热密封网状封闭将负载的压泡阵列覆盖。单位包装剂型的线或阵列通常分割成用于最后包装的集束毗邻单位，由此形成压泡包装。之后可将压泡包装沿着撕开线打孔，以易于从压泡包装集束主体中取出单个的、未打开的剂型。
用于预先形成的药物单位剂型的该常规热成型、填充和密封操作的一种变型是使用该技术来生产通过在原位冷冻干燥而形成的单位剂型。参见例如U.S.专利4,305,502和5,729,958。
与多单位散装相比，预先形成的单个剂型的组合分装具有几个优点。首先，可控制包含剂型的环境。在常规剂型中，有很多药物易于发生氧化、光解或水解。通过适当地设计或选择包封包装基质，可解决这些问题。其次，单位包装提供了容易携带一个或两个单个剂型的便利性，而避免了微生物、化学或物理污染的可能。
另一方面，薄形式的单位剂型例如膜剂或薄锭剂难以生产，特别是具有不常见形状的那些更是如此。另外，印记和包装更复杂。衍生自水溶性或水可分散性基质的包含活性物质的连续铸膜通常需要给支持膜施加复杂铸造以达到收集和转换所需的足够强度。例如，将含有所需药物的粘性聚合物流体挤到连续移动的带子上，该带子移动到高热环境中。一般通过用蒸汽从底部导入热来将所述带子加热，将膜表面暴露于加热的、强制的空气蒸汽。将具有或不具有衬背膜的干燥的连续铸膜从带子上取出，并作为辊压材料收集。如果采用支持膜，则将辊压材料分层，并通过标准模切法或其它分割加工将其转化成单个的剂型。然后将剂型印标，包装在松散的填充配送器中。与片剂或胶囊剂不同，通过该方法制备的膜状剂型极其难以计数、印标和转移成能保证单个给药剂量并且不破坏其余单位包装完整性的常规多剂量包装形式。能以薄膜剂或薄锭剂形式经济地生产，并且每个剂型具有单独包装的单位剂型将减轻这些困难。
发明概述依据本发明，提供了口服给药固体，优选膜形式的新型药物单位剂型，以及用于其同时形成和单位包装的方法。
在具体的实施方案中，本发明方法将薄膜技术与形状/填充/密封加工结合起来。具体来说，本发明方法包括提供具有至少一个所需形状的凹陷的薄片，包含至少一种全身活性的药物活性剂、非挥发性基质材料和挥发性载体介质的可流动组合物。然后本发明方法包括将组合物装填到至少一个凹陷中，给装填的组合物施加足以将载体介质挥发，同时不破坏包装基质的物理和化学性质的电磁(辐射)能。暴露于辐射能产生了包含非挥发性材料和一种或多种药物活性剂的所需固体单位剂型，所述单位剂型的外形与凹陷的内部形状相适应。本发明方法还包括将覆盖片附着在压泡包装片上，以把包含单位剂型的凹陷密封。
依据本发明的另一个方面，提供了制备多层固体单位剂型的方法。该方法包括合成本文所述包含非挥发性材料和一种或多种药物活性剂的所需固体单位剂型，将另一组合物装填在压泡包装片的凹陷中，将单位剂型再次暴露于辐射能。该方法还可以包括将覆盖片附着在包含剂型的薄片上。
附图简述

图1是压泡包装中的凹陷以及随后形成的单位剂型的各种形状的示意图。
图2是在下面描述的示例性实施方案中采用的三凹孔压泡包装的示意图。
发明详述如上所述，开发舌下剂型的主要障碍是昂贵的有效制备和膜状结构的包装。另一考虑是能够产生几何形状，该形状优化在舌下吸收粘膜表面的覆盖，由此提高药物对目的递送位点的定位。偏离正方形或长方形样本的剂型形状在从辊压材料转化后难以操作，并且在从辊压材料转化成单个剂型的过程中，会由于产生碎片而发生显著质量损失。此外，如果不进行共挤出以及随后的铸造和干燥或者复杂的分层加工，高度需要的多层膜就不能轻易获得。
现在已经发现，浅凹孔压泡包装可起平台的作用，通过使用控制施加的电磁(辐射)能来固化各个凹孔中的内容物，能在原位同时构建和包装剂型。该方法包括向凹孔中装填含有药物的流体膜基质，然后在原位固化，从而在凹孔中形成固体剂型。更优选地，将含有一种或多种溶解的物质和/或一种或多种分散相物质的挥发性连续液相的可流动组合物加到包装材料中预先形成的凹孔或凹陷内。通过控制地施加辐射能例如红外和/或微波辐射来除去溶剂或挥发性连续相，在凹陷内让包含药物活性剂的非挥发性组分固化。选择辐射能的波长和强度来促进辐射优先被凹孔中的流体吸收，而不破坏包装基质，由此促进凹孔内容物的固化。本发明方法的显著优点是，在产生药物剂型的同时将其引入到包装材料内。因此将剂型转化、印标和包装简化为一个步骤。
此外，本发明使得能够易于获得多个膜层，因为可在与前一阶段在空间上隔开的单独装填/干燥位置上进行随后的装填和压成相邻的重叠层。提供多层膜作为剂型的能力在舌下应用中非常重要。为了将活性药物组分定位在舌下粘膜上，并让其紧密接触以扩散到目标血管化组织区域内，具有溶解度降低的外层可能是有利的。这将保护或限制含有药物活性组分的内层释放到唾液流中，由此抑制了其离开舌下腔。
本发明包装的单位剂型使得能够方便地施用多种药物活性剂，包括但不限于下列单独或组合的活性剂镇痛剂、抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、杀肿瘤剂或抗癌剂、蛋白、激素、神经递质、肽、糖蛋白、免疫球蛋白、免疫调节剂、多糖和局麻剂。
根据确立的药物工业实践，本发明的新型单位剂型还可以按照需要包括多种赋形剂或加工助剂，包括但不限于润滑剂、崩解剂、增塑剂、粘合剂、吸收剂、稀释剂等。
用于单独或联合用作成膜基质的物质包括但不限于水溶性或可分散的水胶例如阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶、果胶、藻酸盐、角叉菜胶、支链淀粉(出芽短梗霉聚糖)、curdlan、β-葡聚糖、葡聚糖和gumtara；水解或化学改性的低聚糖和多糖例如壳聚糖、低葡萄糖当量(DE)淀粉、麦芽糖糊精、聚葡萄糖、高直链淀粉淀粉、亲脂性取代的淀粉、预凝胶化淀粉和丙二醇藻酸酯；水溶性纤维素醚例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素；水溶性合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乳酸；可溶性或可分散的蛋白例如明胶、醇溶蛋白(玉米醇溶蛋白、面筋)、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其盐、大豆蛋白提取物和卵白；以及低分子量糖类例如麦芽糖、甘露醇、甘露糖醇、山梨醇、赤癣醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和乳糖醇。上面只是列举了一些组分，不是限制成膜基质的组成范围。
本发明单位剂型可具有不同的形状，这取决于形成它的凹孔或凹陷的内部形状。这些形状的纵向横截面可以不同，从封闭的曲线形状例如圆形或椭圆形到多边形不等，多边形可以是规则或不规则的，包括但不限于三角形、矩形、正方形、菱形、五边形、六边形、这样的几何形状的混杂形式或这样的几何形状的一部分(参见图1)。
可调整所得单位剂型的形状，以任选与口腔中的特定目标表面例如舌腹区域粘着，以将活性药物局部递送到特定血管化区域内。
依据本发明，还可以提供在暴露于唾液的外表面上具有缓慢溶解层的多层单位剂型。这提供了舒服且顺从的给药平台。最终单位剂型的基质材料在药物释放期间溶解并进入胃肠道系统。
舌下剂型给药的机会很多。有很多病症需要立即给药和对药物起反应。舌下给药可用于所选的镇痛治疗。一种情况是给药来治疗急性疼痛。对于剧烈疼痛，除了全身注射以外，速效口服药物很少，并且很多片剂形式的速效药物具有恶心和呕吐不利的副作用。此外，口服和吞咽对于某些患者可能很困难。
另一应用是减轻运动病或恶心。口服治疗是无效的，因为摄入后，它们由于回流而很少在胃部区域保留足够长的时间来启动全身分布。舌下给药避免了该问题。
另一可能的应用是舌下给药来控制II型糖尿病。这样的药物通常在饭前1-2小时由糖尿病患者口服服用来控制它们的饭后血糖。对于不便于在饭前服药或个体容易忘记服药的情况，能够在饭后立即或用餐的同时舌下给药是有利的。
另一应用是抗焦虑药物的舌下给药来控制和应答由恐怖症引起的焦虑反应，例如广场恐怖症、恐高症或幽闭恐怖症。抗焦虑药物包括但不限于Xanax(阿普唑仑；Pharmacia，Peapack，New Jersey)、Effexor(venlafaxine HCl；Wyeth，Madison，New Jersey)和Paxil(盐酸帕罗西丁；London，United Kingdom)。
目前有很多材料可用作本发明的热成型塑料包装材料，包括但不限于聚氯乙烯、苯乙烯聚合物、聚异丁烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚苯基醚、纤维素衍生物、聚酰胺、聚砜、高和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸亚烷基酯和聚苯硫醚。在下文的实施例中使用两种热成型塑料包装材料。用于热成型的非晶聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)的低温膜(EASTAR)是由Eastman Kodak(Kingsport，Tennessee)供应的专用膜产品。所用的高温膜是三层共挤出膜(TOPAS)，由聚丙烯/环烯烃共聚物/聚丙烯(PP/COC/PP)组成，是Ticona(division ofCelanese AG，Summit，New Jersey)供应的专用产品。因为PP/COC/PP膜是用于压泡包装热成型的较高温度膜，所以对于在剂型凹孔中的原位热挤出而言，其范围很宽，对辐射能强度的控制要求不高。相反，低温热成型PETG膜基质需要更小心和控制辐射能强度，但是仍然与两种辐射能引起的原位蒸发方法相容，本文提供的实施例证实这一点。
热成型膜的典型厚度是0.010英寸(10mil)或250μm。如果需要更好的铸造精确度，可使用5mil膜。图2显示了压泡包装(BP)的测试形式设计。设计该模子，以将其整体置于温控烤箱中，让其在所需的热成型温度达到热平衡。采用压力和/或真空成膜。对于PETG BP和含有BP的COC，膜的热成型温度一般分别为100℃和125℃。
除了上述热成型塑料包装材料以外，使用在优选10℃-上述温度具有延展性的其它包装材料也在本发明范围内。典型地，有延展性的包装材料能反射入射的红外和微波辐射。最有用的包装材料是有延展性并且可通过压缩模铸法成形的那些材料。一种这样的材料是铝及其商用合金。在下文提供的实施例中使用的铝膜来源是由PacivityCorporation(Lake Forest，Illinois)公司生产的HEFTY块盘。该材料厚5mil，并且容易切成合适的条带和通过压缩成图2所示的压泡包装形状来成型。
在试验BP的凹孔中将膜原位干燥以独立形成铸品是通过两种电磁(辐射)能来进行的，一种是红外辐射(IR；波长为740纳米-1.0mm，频率为4×1014Hz-3×1011Hz)和微波辐射(MW；波长为1.0mm-1.0m，频率为3×1011Hz-3×101Hz)。
对于IR辐射，在小的烘道中将含有测试样本的BP暴露于入射辐射能引发的热激发。干燥区域的入射气流通常是室温，但是可以预先加热。本领域技术人员应当理解，可采用入射辐射强度、气动流速和入射气流温度的巨大组合来达到本发明所需的干燥条件。此外，本领域技术人员还应当理解，气流入口温度可能是向底物传递热能以及除去蒸发或挥发材料的重要因素。在下文提供的实施例中使用的典型干燥步骤如下所述。流向BP的气流的表面线速度是80ft/分钟。IR源在BP界面递送10瓦/in2，IR波长范围为2-10μm，峰强度为约3μm。
微波干燥对于除水非常有效，但是需要严格控制以防止在干燥过程中发生薄膜变形。对于水溶性聚合物例如低聚糖和其它高羟基取代的水胶体，必须特别小心，以防止发生不需要的膜变形。对于该应用，微波干燥通常与传导和/或强制空气干燥联合使用。对于水或其它微波接受物质的原位蒸发，微波干燥可是有效的干燥或固化方法，条件是容器膜对于所用的微波能波长是相对看不见的。以下实施例中，所用的干燥装置是由CEM(Matthews，North Carolina)生产的市售微波干燥装置(型号AVC-80)，尽管其它微波干燥装置也是合适的。该装置以2450MHz的微波频率和630瓦辐射2000in3的室。该装置通过调控开/关循环时间以及控制和记录的总暴露时间，可将装置从1-100％的运转理论输出量降低。除去过量未使用的微波能以防止需要小能量的样本干燥室中发生微波密度累积。在干燥进行时，采用从高能量到低能量操作水平的程序化操作以防止膜过热和变形或者将膜过热和变形减小到最小程度。
可向成膜组合物中加入增塑剂，以改善所得剂型的物理性质。结实但是不易碎或断裂的剂型是理想的。使用增塑剂来保持对于舌下应用来说是可取性质的膜弹性。这些增塑剂包括但不限于多元醇、甘油、赤藓醇、山梨醇、甘露醇、丙二醇、聚甘油、短链脂族单甘油酯和聚氧化乙烯。在本文提供的实施例中使用三种增塑剂(甘油一乙酸酯、甘油和赤藓醇)。甘油一乙酸酯或乙酸一甘油酯是在膜中用作增塑剂的可与水混溶的液体。甘油和赤藓醇是分别具有3和4个碳原子的多元醇的实例，可用作膜增塑剂。本领域技术人员应当理解，根据其与剂型中其它组分的化学和物理相容性及其最终的物理性质，有多种物质可用作增塑剂或膜改善剂。
对于本发明的实施，采用三种溶剂(水、乙醇和异丙醇)来作为代表性物质。本领域技术人员同样可以理解，有多种溶剂能够以实际上无限数目的组合适于实施本发明。典型地，在常压下具有约40-150℃，优选约90-110℃，甚至优选约100℃的低沸点的溶剂是理想的。所选溶剂在约40-80℃的中等温度下通常表现出显著的分压。在低温下的高蒸发速度是可取的，因为很多药物活性是热敏感性的，并且某些包装基质具有温度限制。此外，选择可与入射辐射能来源直接相互作用的挥发性连续相是重要的。可选择入射辐射的波长来使传递给挥发性溶剂相的能量达到最大，同时使得直接传递给包装基质的辐射最小或甚至是消除。对于连续相，水是特别合适的介质，因为其在所选电磁能光谱的波长区域易于发生红外和微波激发。同样，极性液体例如低分子量醇也是有效的。
脱模剂常用于膜铸造中以帮助膜从支持表面取出或脱离。然而，脱模剂不总是必需的，因为有很多膜能够自动地从支持表面或压泡包装室中脱离。常用脱模剂是液体或表面活性剂，包括但不限于卵磷脂、脂族有机酸的碱金属盐(例如硬脂酸钠和硬脂酸钾)以及酰基甘油三酯。为了实施本发明，选择两种脱模剂，采用两种不同施用方法。第一种脱模剂PAM(International Home Foods，Inc.，Parsippany，New Jersey)是在烹饪中用作“抗粘剂”的脂质与卵磷脂的食用专用混合物。在装填成膜溶液之前，PAM可用棉签或其它装置施加到压泡包装的各个凹孔中。另一种脱模剂是硬脂酸钾，它是水溶性的C18脂肪酸盐。硬脂酸钾通常直接掺入到成膜溶液中。
除了上述组分以外，可将多种可药用添加剂掺入到成膜组合物中。这些可药用添加剂包括但不限于i)用于给膜调味的调味剂例如柠檬酸、甲醇、酒石酸等；ii)用于使膜更显目的着色剂例如焦油颜料、天然色素等；和iii)用于保持稳定性的防腐剂例如抗氧化剂等。另一类理想的物质是渗透促进剂，其能通过影响细胞膜渗透性来提高物质越过细胞界面的扩散。这样的渗透促进剂的一个实例是二甲亚砜。其它这类物质包括但不限于酰胺和胺，例如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺；酯，例如乙酸乙酯；脂肪酸，例如油酸；和吡咯烷酮类，例如1-甲基-2-吡咯烷酮。
本发明适于构建多层单位剂型，其中一个优点是通过具有两个或多个相同或不同膜基质层构成剂型来实现的。例如，具有准备放置在目标组织上的由含有药物的速溶物质组成一个层，用作内层保护包衣的由缓慢或很少被唾液溶解的材料组成的另一个外层。另一种可能的设计是，具有一个层来迅速释放药物，另一个层缓慢地释放药物，这样能够给患者提供向目标口腔区域的立即和持续药物递送。易于构建多层剂型的能力给药物递送提供了多种灵活选择。
在下面的实施例中，除非另有说明，否则所有溶液组成都是基于无水非挥发性物质给出的。如果适当的话，在溶液配制期间，考虑对非挥发性物质进行校正(吸附的水分)。例如，在接受的“现有”基础上，低聚糖可具有最高达12％的少量水分。以重量百分比给出的所有溶液的非挥发性固体(NVS)含量是通过在105℃干燥至恒重来证实的。通常将所有铸造溶液在使用之前真空脱气。通过补偿加入挥发相来校正脱气中发生的任何小的蒸发损失。回收的固体用理论百分比报告，这是通过将回收的重量除以计算的铸造溶液等份试样中的无水NVS重量，并乘以100而计算的。
提供下列实施例来更详细地描述本发明。提供这些实施例只是为了举例说明，而不是限制本发明。
实施例1淀粉膜(IR)PP/COC/PPPure-CotesB792是由Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa生产的专用、冷水可分散的改性淀粉。使用PP/COC/PP膜(Topas)作为具有PAM作为脱模剂的剂型平台。铸造水溶液含有20％B792和5％w/w甘油作为增塑剂。在105℃经过24小时后，测定铸造溶液的干燥损失(LOD)，结果有24.93％非挥发性固体(NVS)，这与25.0％的目标值非常一致。欲干燥的总溶液重量是0.1745g，均分到如图2所示的三个压泡凹孔中。在IR烘道中65分钟后，净剩余重量为理论NVS的111％。椭圆形剂型从模制腔中脱模。剂型是透明的，平均厚度为7-9mil。虽然表现出一定弹性，但是在剧烈混和时它们会破碎，这表明如果希望有高度弹性的话，增塑剂以及也许更薄的膜将是有利的。其中向一个凹孔中放入电热调节器的重复实验表明，在干燥循环的早期，流体的温度约为80℃。没有证据表明在剂型膜平台上发生了分层或破坏。
实施例2羧甲基纤维素膜(IR)PP/COC/PP使用食品级的低粘度(45厘泊，2.0％w/w溶液，通过采用轴#1的Brookfield RV粘度计测定的)羧甲基纤维素钠(CMC)来制备含有4.0％CMC和1％赤藓醇的5.0％w/w总NVS水溶液。将欲干燥的该总溶液(0.7083g)均分到试验BP条带的三个凹孔中。在IR烘道中暴露45分钟后，最终的净重量是理论NVS的105％，产生了3个平均重13mg的膜状剂型。所得膜贴片是透明柔性的，并且易于从BP膜模平台上脱模。
实施例3出芽短梗霉聚糖膜(IR)PP/COC/PP出芽短梗霉聚糖是由通过α-D-(1-6)键连接的重复麦芽三糖单位组成的直链葡聚糖。其形成10％-20％的低粘度溶液。所用的出芽短梗霉聚糖PF-20得自Hayashibara Co.LTD.，Japan。该聚合物形成具有高抗张强度的透明膜，并且干燥和迅速再水合。分别用不同增塑剂制备两种出芽短梗霉聚糖水溶液，其中总NVS的浓度为16.5％w/w，有20％的总NVS是增塑剂。所用增塑剂是甘油一乙酸酯和赤藓醇。给样本BP条带加载500-600mg均分到3个凹孔中的溶液，在IR烘道中干燥。45分钟后，甘油一乙酸酯和赤藓醇增塑的膜已干燥至分别为其理论NVS含量的110％和105％。含有赤藓醇的膜是透明的，含有甘油一乙酸酯的膜是白色不透明的。两种膜均易于脱模，并且具有中等柔性。每种膜具有约30mg的净重。
实施例4羟丙基甲基纤维素膜(IR)PP/COC/PP
低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)E05型得自Dow ChemicalCompany，Midland，Michigan。HPMC是类似于CMC的良好成膜剂，二者都是取代的β-1-4葡聚糖(纤维素)。与在聚合物骨架上携带阴离子取代基的CMC不同，HPMC由非离子取代基的组合构成。制备铸造水溶液，总NVS浓度为18.1％，其中总NVS由20％赤藓醇和80％HPMC组成。该铸造溶液的总重量为769mg，均分在试验BP条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥45分钟后，净干燥重量是理论NVS的108％。所得膜片是透明的，并且不用脱模剂就能自动脱模。每个膜片的重量约为50mg。
实施例5阿拉伯胶膜(IR)PP/COC/PP阿拉伯胶是衍生自金合欢树渗出液的高度支链的多糖。作为成膜剂，其特征是，即使在高浓度下仍然具有非常低的粘度。例如，40％w/w溶液易于通过简单的倾倒从一个容器转移到另一个容器中。本实施例中使用的材料是精制、喷雾干燥的阿拉伯胶(FT Pre-Hydrated)，得自TIC Gums Inc.，Belcamp，Maryland。使用20％赤藓醇和80％阿拉伯胶(基于总NVS含量)制备总NVS浓度为35.0％的铸造水溶液。该铸造溶液的总重量为966mg，均分在试验BP条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥90分钟后，最终的净重量是理论NVS的110％。所得膜片不用脱模剂就能自动从铸造凹孔中脱模下来。每个膜片的平均重量为125mg，是透明琥珀色的。虽然所得膜片具有良好的膜形状，但是它们较易破碎，这表明需要更高浓度的赤藓醇或也许不同的增塑剂。
实施例6藻酸钠膜(IR)PP/COC/PP藻酸钠是藻酸—一种从海草或海藻中分离出的多糖的钠盐。在合适的条件下其可形成不溶性凝胶，并且是优良的成膜剂。在本实施例中采用的产品ManucolLB得自ISP Alginates，San Diego，California。ManucolLB是低浓度形式的藻酸钠。制备含有5.75％总NVS的铸造水溶液，其中总NVS由70％Manucol LB和30％甘油组成。该铸造溶液的总重量为689mg，分在试验BP条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥30分钟后，最终的净重量是理论NVS的104％。不需要任何脱模剂。所得膜是非常透明和柔性的，平均重量为13mg。
上面的实施例使用了水溶性多糖。下面的实施例描述基于蛋白的膜的制备。
实施例7酪蛋白酸钠膜(IR)PP/COC/PP在本实施例中使用的酪蛋白酸钠NA94型是由Molkereigselschaft Lauingen mb，Germany生产的。制备12.6％NVS水溶液，其中NVS由70％酪蛋白酸钠和30％甘油组成。铸造溶液的总重量为448mg，均分在样本BP条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥36分钟后，最终的净重量是理论NVS的100％。使用脱模剂PAM来促进膜脱模。回收的膜片是透明、柔性和物理未变形的。每个膜片平均重19mg。
实施例8大豆蛋白提取物膜(IR)PP/COC/PP大豆蛋白提取物SL型得自Cargill Incorporated，Wayzata，Minnesota。制备12.6％NVS水溶液，其中NVS由70％大豆蛋白提取物和30％甘油组成。将总重量的铸造溶液(524mg)均分到试验BP条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥32分钟后，回收的净重量是理论NVS的117％。所得膜片是透明柔性的。进一步干燥至理论NVS的111％后，所得膜易于卷曲。采用更高百分比的甘油或也许不同增塑剂应当可以减轻这种不利的卷曲。不需要脱模剂。
实施例9玉米醇溶蛋白膜(IR)PP/COC/PP来自玉米的纯化玉米醇溶蛋白得自Sigma-Aldrich Company，St.Louis，Missouri。玉米醇溶蛋白在标准pH水平(pH4-8)下不溶于水，但是溶于短链醇水合物。通常使用70％w/w的醇在水中的溶液。使用两种溶剂来制备18.7％NVS溶液，其中NVS由70％玉米醇溶蛋白和30％甘油组成。所用溶剂是70/30％异丙醇(IPA)/水溶液和70/30％乙醇(EA)/水溶液。对于IPA/水溶液和EA/水溶液，铸造溶液的总重量分别为154mg和183mg。将铸造溶液均分在每个样本BP条带的3个凹孔中。在IR烘道中的干燥是迅速的，并且对于IPA溶剂干燥28分钟，回收重量是理论NVS的106％，对于EA溶剂干燥25分钟，回收重量是理论NVS的111％。两种膜都是透明、浅黄色和柔性非常好。使用PAM的脱模效果非常好。两种膜片的平均重量都是10mg。
以下系列实施例描述了在原位形成的双层膜结构。
实施例10玉米醇溶蛋白/藻酸钠双层膜(IR)PP/COC/PP第一层膜是用总NVS浓度为18.7％的玉米醇溶蛋白在70％IPA中的溶液铸造的，其中NVS由70％玉米醇溶蛋白和30％甘油组成。将全部重量(276mg)的铸造溶液均分在样本BP条带的3个孔中。在IR烘道中干燥55分钟后，回收的净重量为理论NVS的117％，或者每个膜片重约20mg。所得膜是透明浅黄色的。制备第二种铸造溶液，即藻酸钠水溶液，其中总NVS浓度为5.75％，并且NVS由70％藻酸钠和30％甘油组成。第二种铸造溶液还含有0.002％w/w食品染料Blue#1。第二种铸造溶液的总重量为570mg，将其均分在干燥的玉米醇溶蛋白膜上面的3个孔中。在IR烘道中干燥40分钟后，回收的净固体基本上为理论NVS的100％。所得膜片是透明的，并且呈现出浅绿色外观，这是由于在黄色基底膜上重叠有蓝色膜所致。精细测定表明，在边缘具有和玉米醇溶蛋白基底膜有关的更黄色泽的区域。值得注意的是，在剂型中部两个不同膜之间没有明显的分界线。该剂型不用脱模剂就易于脱模，并且柔性非常好。每个膜片约为50mg。
实施例11出芽短梗霉聚糖/藻酸钠双层膜(IR)PP/COC/PP第一层膜是用总NVS浓度为17.3％的出芽短梗霉聚糖酸性水溶液铸造的，其中溶液固体的组成是75％出芽短梗霉聚糖、20％赤藓醇和5％柠檬酸。该溶液还含有0.05％食品着色剂Red#3。将全部重量(654mg)的铸造溶液均分在样本BP条带的3个孔中。在IR烘道中干燥46分钟后，回收的固体为理论NVS的111％。所得膜片是粉红色透明的。第二种铸造溶液由总NVS浓度为5.3％的水溶液组成，其中NVS由80％藻酸钠和20％赤藓醇组成。第二种铸造溶液还含有0.002％Blue#1。第二种铸造溶液的总重量为598mg，在3个孔中，分别均匀地将其层压在上面获得的铸造膜上。在IR烘道中干燥55分钟后，回收的固体重量为理论NVS的112％。所得膜片是紫色的，在边缘偶见蓝色泽，这是由于在基底膜上重叠的顶层膜所带来的。所得膜是柔性的，无需使用脱模剂就易于脱模。每个回收的膜片平均重量为50mg。
实施例12出芽短梗霉聚糖/CMC双层膜(IR)PP/COC/PP第一层膜是用总NVS浓度为16.5％的出芽短梗霉聚糖水溶液铸造的，其中NVS的组成是80％出芽短梗霉聚糖和20％赤藓醇。该溶液还含有0.002％Blue#1。该铸造溶液的总重量是635mg，将其均分在样本BP条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥40分钟后，回收的固体重量为理论NVS的92％。凹孔内的膜是透明、浅蓝色的。第二种铸造水溶液是总NVS浓度为5.0％的溶液，其中NVS由80％CMC和20％赤藓醇组成。第二种铸造溶液的总重量是748mg，将其均分在3个凹孔中，并且在前面干燥的第一个膜上铸造。在IR烘道中干燥55分钟后，回收的固体重量为理论NVS的111％。所得膜片是紫色的，具有如在实施例11中看见的偶见蓝色泽边缘。该剂型是透明、柔性的，并且易于从铸造凹孔中脱模。每个回收的膜片平均重量为50mg。
在下一组实施例中，使用微波室代替红外烘道来除去挥发性溶剂。
实施例13出芽短梗霉聚糖膜(MW)PP/COC/PP采用在上面描述的微波(MW)干燥室来将溶剂从铸造溶液中蒸发。采用总NVS浓度为16.5％的的出芽短梗霉聚糖水溶液，其中NVS的组成是80％出芽短梗霉聚糖和20％赤藓醇。铸造溶液的总重量是364mg，将其均分在样本BP条带的3个凹孔中。使用PAM作为脱模剂。初始微波室功率设定为25％，暴露时间间隔是5分钟。在每一间隔结束时，测定膜条带，并记录净重。30分钟后，回收的净重为理论NVS的145％。然后将功率降至10％，同时保持5分钟的暴露时间间隔。在累积50分钟后，回收的固体净重为理论NVS的106％。所得膜是透明、柔性的。平均重量为21mg。
实施例14藻酸钠膜(MW)PP/COC/PP制备总NVS浓度为5.3％的藻酸钠水溶液，其中NVS的组成是80％藻酸钠和20％赤藓醇。使用PAM作为脱模剂。铸造溶液的总重量是323mg，将其均分在样本BP条带的3个凹孔中。初始微波室功率设定为50％，暴露时间间隔是5分钟。刚2分钟后，回收的固体为理论的106％，但是膜由于快速和过量热积聚而变形。下一试验将功率降至10％，但是保持5分钟的暴露时间间隔。将铸造溶液的总重量增加至479mg。25分钟后，回收的固体净重为理论NVS的312％，这表明干燥速度比较慢。因此，将功率设定提高到20％。在20％功率3分钟后，回收的固体重量降至理论NVS的117％。所得膜是透明的，并且易于脱模。膜片的平均重量为10mg。
以下2个实施例描述了依据本发明制备的剂型，其中存在活性药物。一个实施例使用高活性剂量(mg级)，另一个实施例使用非常低的活性剂量(μg级)。
实施例15咖啡因膜(IR)PP/COC/PP制备含有8.0％出芽短梗霉聚糖、2.0％赤藓醇和2.0％咖啡因的铸造水溶液。所用铸造溶液的总重量为1.2395g，将其均分在样本BP条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥90分钟后，回收的固体是理论NVS的109％。所得膜是白色不透明的。该膜片能够完整地从铸造凹孔中脱模，但是建议使用脱模剂。回收的膜片具有非常好的柔性。每个膜片平均重45mg，并且含有8.3mg咖啡因。
实施例16东莨菪碱膜(IR)PP/COC/PP制备含有4.0％CMC和1.0％赤藓醇的铸造溶液。将10.0mg等份试样的盐酸东莨菪碱溶解在50g铸造溶液中，这样盐酸东莨菪碱在该铸造溶液中的浓度为200μg/g。将1.2543g含有药物的铸造溶液均分在样本BP条带的3个凹孔中。采用PAM作为脱模剂。在IR烘道中干燥45分钟后，回收的重量为理论NVS的105％。所得膜易于从铸造凹孔中脱模，并且是透明、柔性的。每个膜片平均重22mg，并且含有8.4μg盐酸东莨菪碱。
在下一组实施例中，使用PETG膜基质EASTAR来代替在前面实施例中使用的PP/COC/PP膜Topas。
实施例17出芽短梗霉聚糖膜(IR)PETG制备含有8.0％出芽短梗霉聚糖和2.0％赤藓醇的铸造水溶液。将0.6754g等份试样的该溶液均分到样本PETG BP条带的3个凹孔中。使用PAM作为脱模剂。在IR烘道中干燥40分钟后，回收的重量为理论NVS的103％。所得膜易于从铸造凹孔中脱模，并且是透明、柔性的。在凭视觉观察时，没有证据表明在压泡包装基质上发生毁坏或变形。
实施例18CMC膜(IR)PETG制备含有4.0％CMC和1.0％赤藓醇的铸造水溶液。在该实施例中使用在实施例17中采用的同一BP样本铸造条带。将0.7613g等份试样的该溶液均分到样本BP条带的3个凹孔中。除了从前一实施例带下来的脱模剂以外，不使用另外的脱模剂。在IR烘道中干燥30分钟后，回收的重量为理论NVS的107％。所得膜易于从铸造凹孔中脱模，并且是透明、柔性的。即使经过2个干燥循环后，也没有证据表明在压泡包装基质上发生毁坏或变形。
实施例19出芽短梗霉聚糖膜(MW)PETG制备含有8.0％出芽短梗霉聚糖和2.0％赤藓醇的铸造水溶液。将0.7603g等份试样的该铸造溶液均分到样本BP条带的3个凹孔中。使用新的PETG样本条带，使用PAM作为脱模剂。对于CEM微波干燥器，所选的功率水平为最大功率的25％(热循环调节)。在每一连续5分钟的干燥间隔后，称重压泡包装，追踪集中至理论NVS重量的干燥，并且如果有证据表明膜或BP基质变形，则调节功率水平。两个5分钟干燥循环和58％重量损失后，凭视觉观察BP样本条带，结果表明在两个凹孔的中央，BP基质上有轻微变形。将MW功率降至最大值的10％，继续进行3次5分钟循环，同时每次测定BP样本条带和内容物。在该辐射功率水平上没有发生进一步变形，对于试验的其余部分，采用该辐射暴露水平。从试验开始计起，在总微波暴露75分钟时停止干燥。回收重量为理论NVS的115％。该膜是透明、柔性的，并且易于从铸造凹孔中脱模。
使用新的PETG BP样本条带，在上述最佳的10％功率水平进行第二次试验。每个周期间隔是15分钟，追踪重量以集中至理论NVS，并且测定BP装配的膜或基质变形。将0.7592g等份试样的上述铸造溶液均分在新的样本BP条带的3个凹孔中。使用PAM作为脱模剂。75分钟后，回收的固体是理论NVS的111％。该膜是透明的，易于从铸造凹孔中脱模，通过视觉检查，在膜或BP基质上没有发现任何变形。
实施例20CMC(MW)PETG制备含有4.0％CMC和1.0％赤藓醇的铸造水溶液。将1.1842g等份试样均分在样本BP条带的3个铸造凹孔中。使用15分钟的称重间隔，采用的初始功率水平是10％。15分钟(第一个循环)后，在这3个凹孔当中的2个凹孔中接近中心处观察到了轻微变形。将功率降至5％，对干燥试验的其余部分，保持15分钟的间隔。在膜或BP支持基质上没有观察到进一步变形。105分钟的总微波暴露后，回收的固体是理论NVS的115％。所得膜是透明、柔性的，并且除了在第一个循环中发生了轻微热变形的最初两个孔的中心小区域以外，没有发生变形。
以下3个实施例使用延展性铝膜基质来代替在前面的实施例中使用的热成型塑料膜基质。
实施例21出芽短梗霉聚糖(IR)铝BP制备包含8.0％出芽短梗霉聚糖和2.0％赤藓醇的铸造水溶液。将0.4986g等份试样均分在样本铝BP条带的3个铸造凹孔中。在IR烘道中干燥53分钟后，回收的重量是理论NVS的113％。所得膜是透明、柔性的，并且易于从压泡包装的铸造腔中脱模。
铝是良好的导热体，并且构成了图2所示试验BP条带的质量和表面积的主要部分。因为能够通过让热从凹孔内容物中损失以进入相邻的压泡包装基质并最终到达烘道内的增压空气来人工降低干燥速度，所以不用增压空气流来进行第二个试验。将0.5199g等份试样的上述铸造水溶液均分到样本BP条带的三个铸造孔中。将IR烘道上的增压气体关闭。25分钟后，回收的固体是理论NVS的110％，这表明干燥速度受到进入烘道的增压空气部件中的热量损失的显著影响。在实践中，热损失可通过以下手段减轻加热增压空气部件，以及适当地设计烘道构造以增大相对于在其上面的体积置换比例的暴露的表面积。回收的膜表现出与其中在IR烘道中采用增压空气置换的前一试验的膜相同的性质。
实施例22CMC(IR)铝BP
制备包含4.0％CMC和1.0％ET的铸造水溶液。将0.5216g等份试样均分在样本BP条带的3个铸造凹孔中。采用标准IR烘道条件，包括在样本压泡包装条带上的增压空气。在IR烘道中干燥30分钟后，回收的固体是理论NVS的107％。回收的膜是透明、柔性的，并且易于从铸造凹孔中脱模。
实施例23出芽短梗霉聚糖(MW)铝BP制备包含8.0％出芽短梗霉聚糖和2.0％ET的铸造水溶液。将0.7611g等份试样均分在样本BP条带的3个铸造凹孔中。MW功率是CEM额定输出功率的100％，随着试验的进行，初始称重间隔从10分钟变为15分钟。相对于上述热成型BP基质载体，采用高辐射暴露水平，这是因为铝BP基质的不透明、反射性质。将BP基质放在微波室的中央，这样就将入射辐射暴露仅限制在从上面区域发射的部分上。在实践中，接受压泡包装膜网的微波室在几何学上设计为这样的形式，使得能够减少下面和侧面入射辐射微波能量偏移，并由此改善向目标表面区域的入射递送。50分钟后，回收的固体是理论MVS的114％。回收的膜是透明、柔性的，并且易于从铸造凹孔中脱模。
下面一组实施例使用含有成膜基质的微乳液和胶束液。关于这两类分散相液体一般可参见包封或包囊技术领域。通常在溶液中散射光的微乳液一般在1微米以下，但是可具有几微米群体。胶束基本上是纳米范围的不连续分子群体，并且在溶液中通常非常小以致于它们不散射光。
实施例24微乳液膜(IR)PP/COC/PP制备含有棕榈酸维生素A和维生素D3的均匀中间相溶液，当与水介质混和时，该中间相溶液自动形成乳液。该溶液含有4.75％棕榈酸维生素A(1.7百万IU/g(BASF Corp.，Parsippany，NJ))、0.05％维生素D3晶体(40百万IU/g(Duphar Ltd.，Copenhagen，Denmark))和26.55％聚山梨醇酯80(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)，其余为水。该溶液具有80,000IU/g维生素A和20,000IU/g维生素D3，总NVS含量为31.4％。将2.5g等份试样的上述溶液掺入到47.5g 10.0％出芽短梗霉聚糖溶液中，用手控旋转固定匀化器以10,000rpm(Omni International，Gainesville，VA)进行匀化。所得浅乳白色溶液含有4,000IU/g维生素A和1,000IU/g维生素D，并且NVS含量为11.1％。通过光学显微镜进行检查，结果表明没有大量胶态脂质材料，分辨率为0.5微米。将0.7569g等份试样的上述铸造溶液均分在试验压泡条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥40分钟后，回收的重量为理论NVS的109％。所得膜轻微变形，这意味着干燥不均匀，有轻微浑浊，但主要是透明、柔性的，并且易于从铸造凹孔中脱模。在表面上没有脂质积聚或汇聚，这表明乳液包囊在膜内。每个膜片分别平均含有1,000IU维生素A和250IU维生素D，二者分别为美国食品和药品监督管理局推荐日摄取量(RDI)的20％和60％。
实施例25胶束膜(IR)PP/COC/PP在320°F通过将β-胡萝卜素晶体(Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)溶解在PEG-40氢化蓖麻油(BASF Corp.，Mount Olive，NJ)与中链甘油三酯(NEOBEE 1053，Stepan Co.，Maywood，NJ)的50/50混合物内以形成共晶熔化物来制备含有β-胡萝卜素中间相溶液的5.0％胶束(维生素A的高度不溶的亲脂性饮食来源)。将共晶熔化物通过立即加到等重量的水中来淬灭。在稀释到水介质内时，表现出浆状稠度的所得深红色溶液发生自动胶束形成。通过将1.0g 5.0％β-胡萝卜素中间相混合物加到99.0g 10.0％出芽短梗霉聚糖溶液中来制备出芽短梗霉聚糖铸造溶液。理论NVS是10.0％。将0.7514g等份试样的铸造溶液均分到试验压泡条带的3个凹孔中。在IR烘道中干燥47分钟后，回收的固体是理论NVS的104％。所得橙色膜是透明、柔性的，并且易于从铸造凹孔中脱模。每个膜平均含有125μgβ-胡萝卜素或200IU维生素A。将三个中的一个膜悬浮在20ml水中，在涡旋下迅速溶解，形成透明的黄色溶液。
虽然上文中已经描述和具体举例说明了一些本发明实施方案，但是通过前面的公开内容，各种其它实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明不限于所描述的具体实施方案，但是能够在不背离权利要求书中提出的范围和实质的情况下作显著改变和改动。
权利要求
1.制备口服给药固体形式的至少一种全身活性的药物活性剂的单位剂型的方法，所述方法包括a.提供具有至少一个凹陷的薄片材料；b.提供包含所述至少一种药物活性剂、可药用非挥发性材料和挥发性载体介质的可流动组合物；c.将所述组合物装填到所述至少一个凹陷中；和d.给所述装填的组合物施加能有效地将所述载体介质挥发的辐射能，由此产生包含所述非挥发性材料和所述至少一种药物活性剂的所述固体单位剂型。
2.权利要求1的方法，其中所述非挥发性材料包含成膜物质。
3.权利要求1的方法，其中步骤b、c和d分别重复至少一次以提供多层固体单位剂型。
4.权利要求3的方法，其中在至少一次步骤b的重复中，使用与在前面进行步骤b的过程中使用的药物活性剂不同的药物活性剂。
5.权利要求3的方法，其中在至少一次步骤b的重复中，使用与在前面进行步骤b的过程中使用的非挥发性材料不同的非挥发性材料。
6.权利要求1的方法，其中所述方法还包括以下步骤(e)将覆盖片附着在所述薄片材料上，以把在所述凹陷内的所述固体单位剂型密封。
7.权利要求6的方法，其中所述覆盖片是可撕裂的。
8.权利要求6的方法，其中所述覆盖片是可剥落的。
9.权利要求1的方法，其中在步骤d中采用的辐射能是波长为1.0毫米至1.0米(分别是3×1011赫兹和3×108赫兹)的微波能量。
10.权利要求1的方法，其中在步骤d中采用的辐射能是波长为740纳米至1.0毫米的(分别是4×1014赫兹至3×1011赫兹)的红外能量。
11.权利要求1的方法，其中在步骤d中采用的辐射能是微波能量与红外能量的组合。
12.权利要求11的方法，其中所述微波能量与红外能量的组合是同时施加的。
13.权利要求11的方法，其中所述微波能量与红外能量的组合是顺序施加的。
14.权利要求1的方法，其中所述至少一个凹陷具有与所述单位剂型的外部形状一致的内部形状。
15.权利要求14的方法，其中所述凹陷的内部形状具有封闭的曲线、多边形或其一部分的形状的纵向横截面。
16.权利要求14的方法，其中所述凹陷的内部形状具有使得所述单位剂型与口腔中的预定表面相一致的纵向横截面形状。
17.权利要求16的方法，其中所述表面是前面舌下平台。
18.权利要求16的方法，其中所述表面是通过舌底部形成的前面舌下表面。
19.权利要求1的方法，其中所述薄片材料是热成型塑料。
20.权利要求1的方法，其中所述薄片材料是延展性金属。
21.权利要求20的方法，其中所述延展性金属是铝或铝合金。
22.权利要求1的方法，其中所述薄片材料是延展性金属与热成型塑料的复合材料。
23.依据权利要求1制备的单位剂型，其中所述单位剂型包含药物有效量的至少一种镇痛剂、抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、杀肿瘤剂或抗癌剂、蛋白、激素、神经递质、糖蛋白、免疫球蛋白、免疫调节剂、多糖和局麻剂作为药物活性剂。
24.包装的依据权利要求6的方法制备的至少一种药物活性剂的单位剂型。
25.权利要求24的包装的单位剂型，其中包含药物有效量的至少一种镇痛剂、抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、杀肿瘤剂或抗癌剂、蛋白、激素、神经递质、糖蛋白、免疫球蛋白、免疫调节剂、多糖和局麻剂。
全文摘要
本发明公开了包含至少一种药物活性剂的优选膜或薄锭剂形式的新型固体单位剂型，及其制备方法，所述方法包括将包含至少一种非挥发性材料(例如聚合性成膜物质)、挥发性载体和至少一种药物活性剂的流体引入到构成最终单位剂型的包装膜主要部件的凹陷或腔中，通过暴露于辐射能来将挥发性载体从腔中除去，这样剩余的非挥发性残留物构成所需的单位剂型。之后可通过常规密封方法将包装膜覆盖，制得适于舌下和其它口腔应用的包装的单位剂型。
文档编号A61K9/00GK1633379SQ03803877
公开日2005年6月29日 申请日期2003年2月13日 优先权日2002年2月13日
发明者迈克尔K·伟伯尔 申请人:迈克尔K·韦伯尔