用于治疗皮肤病的组合物和方法

专利名称：用于治疗皮肤病的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及皮肤病预防和/或治疗的领域，尤其是在预防和/或治疗皮肤病中有用的益生细菌及含有它的组合物。
背景技术：
诸如皮炎之类的皮肤病是以红斑和疼痛或瘙痒为特征的皮肤发炎的状况。皮炎是一组异质的皮肤病，且有各种各样的皮肤损伤产生，其中每一种对于具体的变应原、疾病或感染来说都有可能是独一无二的。在许多情况下食物或环境因素可能是触发器，但有许多皮肤病的起因或最初的触发因素还是未知的，或者其可能由例如变应原或抗原引起但即使在阻止或中断与变应原或抗原接触后仍会持续存在。皮炎可以是慢性的或急性的，而且治疗常常是针对病因(如已知的话)或针对症状所特异的。
起因未知的皮肤病的一个例子是红斑痤疮。该病可以定义为皮肤炎症，表现为有面部潮红和/或泛红的病史，主要伴随临床症状是脸部的红斑、浮肿、毛细血管扩张、丘疹、脓疱和疙瘩。红斑痤疮目前还未能治愈，但一般对此病的医学治疗包括口服诸如四环素之类的抗生素(1)和用诸如0.75％和1.0％的甲硝基羟乙唑凝胶等进行局部治疗(2，3)。这两种治疗都已被证实可以使中度至重度的红斑痤疮减轻。其它可选择的治疗方法包括异维生素A酸(accutane)，它是一种合成的口服retinoid，已显示出可以对不应答红斑痤疮普通治疗方式的病人产生效果(4，5)。
涉及特征相似的损伤的其它皮肤病症可能实际上具有不同的起因，因此需要不同的常规治疗方法。不管皮炎的起因是什么，对于患者来说都是非常不适的，且治疗通常是侵入性的并可能伴随着明显的副作用。
另一难以治疗并具有多种起因的皮肤病例子是接触性皮炎，它可以由敏感患者的皮肤与外界刺激物/作用物接触而引发。例如，家畜常常感染一种类型或另一种类型的皮炎。在狗身上最常见的是跳蚤诱发的皮炎，如果不迅速治疗，它会发展成为更严重的皮肤感染。狗的超敏反应，尤其是对跳蚤叮咬的超敏反应是造成动物需到社区兽医诊所诊治的主要原因。常规上用包括杀虫剂在内的抗跳蚤产品以及局部皮质类固醇治疗这些动物。不幸的是这些可选的治疗方法都不太理想，因为跳蚤对杀虫剂会产生抗性，而延长施用皮质类固醇则带来常患库欣病(Cushing’s disease)的风险。一种类似的人类皮肤病病可以由屋尘螨引起，是由于皮肤与能引发不利反应的物质或作用物接触产生的皮肤病。
明显地，需要有另外可选择的治疗方案来治疗可能具有未知原因的皮肤病、尤其是难治的或目前治疗方法对其来说具有明显局限性的皮肤病，或由外部接触能引起不利皮肤反应的抗原、变应原或作用物而造成的皮肤病。
因此需要改进对诸如上述的皮肤病的治疗方法，不管是预防性的还是治疗性的。
本发明的一个目的就是克服或改进现有技术中的至少一个缺陷，或提供有用的备选方案。
发明简述现已出乎意料地发现某些益生细菌在以足够量施用于人或动物时，不但具有下调炎症和/或变态反应的全身和外周标记的能力，还能治疗迄今为止仍难以治疗或需用副作用显著和功效不稳定的疗法进行治疗的皮肤病。此外，本发明的益生菌组合物对于治疗由于皮肤接触能引起超敏反应或其它不利反应的物质或作用物而产生的皮肤病也是有效的。
本发明的一个方面提供了通过对所需患者施用治疗或预防有效量的益生菌来预防或治疗皮肤病的方法。
本发明的另一方面提供了通过对所需患者施用有效量的益生菌来治疗一种或多种皮肤病症状的方法。
优选的皮肤病是伴随有可见损伤的皮炎。更优选的是接触性皮炎、脂溢性皮炎、光化性皮炎、由微生物感染引起的皮炎，等等。可用本发明方法治疗的一个尤其优选的皮肤病具体实例是红斑痤疮。另一种可从本发明治疗方法中获益的皮肤病症是湿疹。在除人之外的哺乳动物中，例如狗之类的宠物中，可用本发明方法和组合物进行治疗的优选皮肤病症是跳蚤引起的皮炎。然而，对于人体上出现的类似病症，例如屋尘螨引起的皮炎或接触性皮炎也可用本发明的方法和组合物进行治疗。
优选的能用本发明组合物和方法治疗的皮炎症状选自瘙痒、疼痛和红斑。
优选的益生菌是乳酸细菌，更优选的是发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)或嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)。最优选的发酵乳杆菌菌株是VRI-002菌株(获自新南威尔士州大学，微生物保藏中心，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚；2002年12月12日也保藏于澳大利亚政府分析实验室，AGAL，PO Box 385，Pymble NSW2073，澳大利亚，保藏号为NM02/32959)。
本发明另一方面提供通过将有效量的益生菌施用于所需患者，使变态反应和/或炎症的一种或多种免疫标记的水平在具有升高水平的所述标记的皮炎患者中降低的方法。
优选的免疫标记选自变态反应或Th1和Th2细胞反应所特征性的免疫球蛋白和/或细胞因子。例如，合适的标记可选自IgE、IL-4、IL-10、IL-12、干扰素γ，等等。
优选地，益生菌是组合物，诸如食物制品、食品增补剂或药物制剂(如药片、胶囊、粉末、液体制剂等)的一部分。益生菌或含所说益生菌的组合物可通过任何已知方式施用，但优选口服的方式施用。益生菌或含所说益生菌的组合物也可方便地局部施用，或者施用于粘膜表面，或直接施用于患病的皮肤区域。
还优选的是在皮炎或其它皮肤病发作时或其后不久施用益生菌或含所说益生菌的组合物。不过，正如实施例中所证实的，已建立的皮肤损伤和疾病也可以用本发明方法进行有效的治疗。
益生菌或含所说益生菌的组合物可以与治疗皮炎时通常使用的一种或多种药物活性剂联合施用。益生菌或含所说益生菌的组合物可以与其它治疗方法同时施用(共施用)或者以任何次序依次施用。
优选的被治疗患者是那些高风险暴露于变应原和/或抗原或可引起皮炎的其它作用物的患者，或者具有发生皮炎的家族史或遗传素因的个体。当然，已呈现明显皮炎病征或患晚期皮炎的患者也可有利地利用本发明的方法进行治疗。
术语“患者”和“个体”可交换使用，在本发明的上下文中其范围包括能患上或已患上任何起因的皮炎的任何哺乳动物。当然，本发明治疗法的优选施用对象是人、驯养的宠物和农畜。
优选施用于人患者的益生细菌量是至少1010个细菌。更优选的施用量是约1010-约1012个细菌。此给药量可以是每天以单一剂量施用，或可以分为两个或更多个剂量在一天内以不同的时间间隔施用。此治疗法可以短期施用，如几天至几周，或可以长期施用，如数月或数年。也可以以终生保养的方式施用。还可考虑间歇给药疗法，这可能涉及以低于每天施用的频率施用，例如每周施用一次、两次或三次，或类似给药方案。
所需的剂量将随着皮炎的严重程度、疾病的起因、患者的年龄和其它标准临床参数而变化，其中所述参数可以由本领域熟练技术人员通过常规手段容易地确定。
优选每天施用益生菌或含所说益生菌的组合物。当然，也可每天施用几次，或偶尔施用(例如每两天或三天施用一次)，这取决于皮炎治疗的进展、其起因和严重程度。这些参数也是本领域熟练的技术人员所易于确定的。
本发明再一方面提供了将益生菌用于制备治疗皮炎或其它皮肤病的药物的用途。
本发明的另一方面提供了含治疗和/或预防有效量的益生菌以及药用可接受载体、辅药、溶剂或赋形剂的皮肤病学组合物。
优选的益生菌是乳杆菌，更优选的是发酵乳杆菌。甚至更优选的是发酵乳杆菌VRI-002菌株。
剂型优选片剂或胶囊，但也可以是粉剂、液体或糊剂/凝胶。
附图简述

图1.A狗和B狗应答口服发酵乳杆菌VRI-002在i)膜(panniculus)，ii)后背弓起(back arching)和iii)无意的搔抓方面的平均VAS值。(评分0-无反应，1-低反应性，2-中度反应性，3-高反应性)。
优选实施方案的描述尽管可以预期口服益生菌可能有助于以食物为载体的变态反应的治疗或GI道感染的治疗，但在考虑治疗与任何特定感染物或变应原的经口摄入无关的皮肤病症时，这样的预期则不具有现实性和适用性。本发明的方法和组合物是为了应用于治疗人和牲畜的各种形式皮肤病而开发的，所述皮肤病包括皮炎，并尤其是起源或激发因素未知的皮肤病，或者难以治疗或目前需用伴有显著副作用的疗法治疗的皮肤病。无论是用于治疗人还是家畜，基本原理是相同的，而且有利的是，无论皮肤病或皮炎的起因如何，本发明的疗法都可应用。
一般说来，包含诸如发酵乳杆菌VRI-002菌株之类益生细菌在内的制剂是口服施用的。当施用患者为人时，可以以胶囊形式每日给药两次。通常有效的日剂量在约108-1012个细菌的范围内，施用频率为每日一次或两次。如果治疗狗和猫之类的动物，可将合适剂量掺入食物和/或伴随着食物服用。
益生细菌可被配制成各种组合物以供兽医学上和制药学上使用，通常为胶囊、片剂、粉剂、糊剂等。这些制剂可通过已知方法利用药物可接受载体、赋形剂、溶剂或辅药进行配制。这些生产工艺和成份都是众所周知的，并且在标准教科书和手册中有详细的描述，例如“Remington制药科学和实践(RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy)”，1995，Mack Publishing Co.Easton，PA18042，美国，在此将其并入作为参考。
也可用通常众所周知的方法将益生细菌配制入食品或饲料中以及食品或饲料增补剂中。这样的产品最适合施用于诸如驯养的宠物或农畜之类的动物。
本发明的方法和组合物可用于(1)治疗以免疫系统的成分为基础或由其介导的皮肤病；(2)特别是治疗多种病因的皮炎；(3)治疗所有哺乳动物，包括人、驯养的宠物和农畜的皮炎，尤其是治疗通过皮肤接触所引起的皮炎(如，接触性皮炎)；(4)对哺乳动物进行预防性治疗来防止皮炎的发生或复发，尤其是对暴露于可引起皮炎的环境中的患者或那些可能易患皮炎的患者进行预防。
现参照非限性实施例对本发明进行更具体的描述。
实施例实施例1发酵乳杆菌的制备。
典型地，发酵乳杆菌(VRI-002)在工业条件下生长在以下培养基中酵母提取物(20g)、蛋白胨(0.5g)、醋酸钠(1g)、磷酸氢二钠(Na2HPO4.2H2O；0.2g)、磷酸二氢钾(0.7g)、硫酸镁(MgSO4.7H2O；0.7g)、硫酸锰(MnSO4.H2O；0.06g)、氯化钙(0.05g)、硫酸亚铁(FeSO4.7H2O；0.005g)、葡萄糖(30g)和水(加至1升)。细胞生长后，将其离心收获，并按已知的成熟方法用常规的冷冻保护剂将浆液冷冻干燥。发酵乳杆菌的制品可立即使用或保存备用。
实施例2病例研究1-治疗人患者的红斑痤疮。
用发酵乳杆菌(VRI-002菌株)治疗长期患红斑痤疮的男性患者。该患者在开始用发酵乳杆菌治疗时已接受抗生素的治疗。
该患者每天接受两次治疗，早晚各服用两粒胶囊，每粒胶囊含7×109个菌落形成单位(cfu)的发酵乳杆菌。每日总剂量是2.7×1010cfu的发酵乳杆菌。
在见医前两周，患者停止服用除了发酵乳杆菌之外的所有其它药物。见医时，在缺乏原开具用于治疗该病的抗生素的情况下，红斑痤疮已有了明显好转。停服发酵乳杆菌，病症会恢复，但定时服用发酵乳杆菌就可将其抑制住。
实施例3病例研究2-治疗狗身上跳蚤诱发的皮炎。
此研究的目的是确定口服以VRI-002命名的特定发酵乳杆菌益生菌菌株是否能减轻由于皮肤与能引起或已知会引起皮肤不利反应的作用物发生外部接触而诱发的皮肤病，如接触性皮炎等的临床病征和症状。用于此目的的模型是狗身上由跳蚤诱发的皮炎。
选用生活于同一家庭的两条家养狗(一条为Neopolitan Mastif，另一条为Boxer-cross，平均重量为20-56kg)进行研究。在实验开始时两条狗均呈现出皮炎的许多临床病征，尤其是严重的瘙痒症，即抓痕、咬伤、尾根部的脱毛(只有一条狗有此症状)。两条狗都被喂以相同的食物且一起生活在同一条件下。用20mL注射器给狗饲喂10mL含发酵乳杆菌的UHT脱脂奶(按实施例1所述制备发酵乳杆菌)，每天与晚餐一起施用，剂量5×109cfu(一次性给药)，用药14天。在治疗前和停止治疗后3天收集10mL血液以备IgE和细胞因子测定。
每晚餐后立即由合格的执业兽医进行临床检查。所检测的瘙痒症状参数是膜应答、背弓起和不知觉的举起后腿和试图抓搔毛发。进行经验性的直观模似评分(Visual analogue scale，VAS)，根据反应的严重程度将狗的反应分为0-3级；0相当于无反应，直至3指示高反应性。
免疫学分析用购买到的ELISA狗变态反应测试试剂盒(Greer实验室，美国)检测血清中的跳蚤抗原特异性IgE抗体以及许多其它抗原(见表1)的抗体。
用RT-PCR进行外周血单个核细胞中IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γmRNA基因表达的半定量测定，此技术是众所周知且已有文献记载的技术(Chamizo C等，2001；83191-202)。在治疗前后取穿刺活检组织(2mm厚的皮肤切片)进行组织学评价和细胞因子分析。按常规众所周知的程序用苏木精和伊红(H&E)对组织切片进行染色以检测损伤处是否存在炎性细胞。用RT-PCR测定细胞因子表达水平。
图1阐明了在研究的14天两条狗在所有瘙痒临床症状方面的个体临床反应。正如在研究开始时可观察到的，两条狗都呈现瘙痒症的明显病征，对于所有测量的症状，两条狗的VAS值都为3。在第4至第8天之间每条狗都开始显示出各种临床症状的好转，到14天时两条狗都不再呈现所说的临床病征。
变应原反应性IgE测试用ELISA针对包括跳蚤在内的一系列普通变应原测试血清样品中的IgE抗体。如下表1中所显示的，在整个表中，与基线水平相比，在用发酵乳杆菌治疗后，两条狗的IgE变应原反应性全部都有显著的下降。尤其是，治疗后抗跳蚤抗原的IgE抗体减少，这与被跳蚤感染的狗的常见临床症状减轻是相关的。不受理论的限制，这可能说明与皮肤超敏反应相关的Th2 T细胞应答的下调。
表1抗常见变应原的IgE抗体


从此研究的结果中可见通过在狗饲料中喂食发酵乳杆菌对于治疗这种形式的皮炎是有效的，尤其是对解决瘙痒症的临床症状是有效的。
实施例4病例研究3-痤疮的治疗。
分别治疗两个生活于同一家庭、患痤疮的十几岁(13岁)同卵双生的男性双胞胎。对双胞胎A每日例行施用含发酵乳杆菌VRI 002的胶囊两粒(1010cfu/粒胶囊)，而双胞胎B未被施用发酵乳杆菌。两人饮食相同并具有相似的日常生活。在研究期间(4个月)，注意到与双胞胎B相比，双胞胎A在前额和鼻子上有明显较少的痤疮。由于痤疮范围和严重程度的差异，中断了研究并对双胞胎B也施用了发酵乳杆菌胶囊。
实施例5湿疹的治疗。
病例研究4患者两岁半的女孩●患湿疹已6个月●肘和膝关节发炎，臀部发炎，并且易哭●已接受了2年的4个疗程抗生素治疗●没有定期的排便(每3天)●饮食非常高的小麦(食用面糊、面包)、奶制品(每天两瓶牛奶)、西红柿开始口服发酵乳杆菌VRI-002，剂量为早晚各半粒胶囊。在治疗的第一周母亲注意到其病情有所改善。两周后跟踪调查●膝和肘关节处的湿疹几乎完全消失●臀部不再有湿疹●湿疹第一次出现在上胸椎处●处理继续服用发酵乳杆菌3个月病例研究543岁的男性湿疹患者，左手手掌皮肤上有发炎斑。约13年前被诊断为湿疹。用皮质类固醇膏等治疗几年。
用发酵乳杆菌VRI 002进行治疗，始于每天2粒胶囊(1010cfu/粒胶囊)，持续3个月。未施用其它疗法。服用发酵乳杆菌1周后皮肤损伤几乎完全消去。在指甲和GI道也报道了良好的效果。
病例研究6患湿疹的18个月大的孩子(女性)，症状为在右膝后面有直径约3cm的皮肤红肿区域。出生后不久就出现此损伤，并引起明显的刺激和诱发抓搔。目前的治疗法包括施用皮质类固醇膏。
停止施用皮质类固醇膏而开始施用发酵乳杆菌VRI 002，每天服用一粒胶囊(1010cfu/粒胶囊)。未施用其它的治疗法。用发酵乳杆菌治疗一周后损伤完全消去。未观察到发酵乳杆菌疗法的副作用。
病例研究7患者自约9岁开始患湿疹的成年女性。随着年岁的增长病情缓慢加重。患者还患有疑似的肠易激及念珠菌感染。她已尝试用多种药膏治疗其湿疹。最初使用一周类固醇膏，然后发展到施用强类固醇膏Advantan软膏。患者每月施用3-5小管药膏。当湿疹实在糟糕时，患者服用类固醇片并尝试抗细菌药膏，但这只使情况变得更坏。皮肤科医生尝试对其施用紫外光疗法。起初有一些疗效但从未消除湿疹且此疗法增加了疥疮。患者有时施用抗组胺剂(每次用2-3种不同的类型)。约一个月后，抗组胺剂需循环成每次一种时，它们变得无效。一度皮肤病医生诊断其为感染性湿疹并建议病人入院治疗。他们试图使用免疫抑制剂，但被患者拒绝。没有实施其它的辅助和治疗。
患者开始施用发酵乳杆菌疗法，每天早晚各6粒胶囊(2×109-10×109cfu发酵乳杆菌/粒胶囊)。
治疗约一周后湿疹的严重程度有了显著的改善。尽管治疗未连续，但在治疗后的第一个月里湿疹几乎完全消除。起始治疗后3个月，患者不再需要进一步的发酵乳杆菌治疗。
尽管已参照具体实施例对本发明进行了描述，但本领域的熟练技术人员将理解本发明可以以许多其它形式来具体实行。
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权利要求
1.通过对所需患者施用治疗或预防有效量的益生菌来预防或治疗皮肤病的方法。
2.通过对所需患者施用有效量的益生菌来治疗皮肤病的一种或多种症状的方法。
3.按权利要求1或2的方法，其中的皮肤病是伴随有可见损伤的皮炎。
4.按权利要求1或2的方法，其中的皮肤病选自接触性皮炎、光化性皮炎、由微生物感染引起的皮炎、湿疹和红斑痤疮。
5.按权利要求1或2的方法，其中被治疗的患者是家养的宠物。
6.按权利要求5的方法，其中的皮肤病是跳蚤诱发的皮炎。
7.按权利要求2至6中任一项的方法，其中待治疗的症状选自瘙痒、疼痛和红斑。
8.按权利要求1至7中任一项的方法，其中的益生菌是乳酸细菌。
9.按权利要求8的方法，其中的细菌是发酵乳杆菌。
10.通过对患者施用有效量的益生菌来降低皮炎患者中变态反应和/或炎症的一种或多种免疫标记的水平的方法，其中所说的患者具有上升水平的所说标记。
11.按权利要求10的方法，其中的免疫标记选自变态反应或Th1和Th2 T细胞反应所特征性的免疫球蛋白和/或细胞因子。
12.按权利要求11的方法，其中的标记选自IgE、IL-4、IL-10、IL-12和γ干扰素。
13.按权利要求1至12中任一项的方法，其中的益生菌以食物或饲料制品形式施用或以食物或饲料增补剂形式施用。
14.按权利要求1至12中任一项的方法，其中的益生菌以药物组合物形式施用。
15.按权利要求1至14中任一项的方法，其中的益生菌是以口服形式施用的。
16.按权利要求1至15中任一项的方法，还包括施用一种或多种用于治疗皮肤病或皮炎的药物活性剂。
17.按权利要求16的方法，其中的益生菌或含该益生菌的组合物与一种或多种药物活性剂同时施用或依次施用。
18.按权利要求8至17中任一项的方法，其中施用于人患者的益生细菌的量是约1010个细菌。
19.按权利要求8至17中任一项的方法，其中施用于人患者的益生细菌的量为约1010-约1012个细菌。
20.按权利要求8至19中任一项的方法，其中的益生细菌或含所说益生细菌的组合物每天施用。
21.皮肤病学组合物，其包含治疗和/或预防有效量的益生菌，任选地以及药物可接受载体、辅药、溶剂或赋形剂。
22.按权利要求21的皮肤病学组合物，其中的益生菌是发酵乳杆菌益生细菌。
23.通过对所需患者施用治疗或预防有效量的发酵乳杆菌来预防或治疗皮肤病的方法。
24.通过对所需患者施用有效量的发酵乳杆菌来治疗一种或多种皮炎症状的方法。
25.按权利要求23或24的方法，其中的皮肤病是伴随有可见损伤的皮炎。
26.按权利要求23或24的方法，其中的皮肤病选自接触性皮炎、光化性皮炎、由微生物感染引起的皮炎、湿疹和红斑痤疮。
27.按权利要求23或24的方法，其中的待治疗患者是家养的宠物。
28.按权利要求27的方法，其中的皮肤病是跳蚤诱发的皮炎。
29.按权利要求24至28中任一项的方法，其中待治疗的症状选自瘙痒、疼痛和红斑。
30.通过对患者施用有效量的发酵乳杆菌来降低皮炎患者中变态反应和/或炎症的一种或多种免疫标记的水平的方法，其中所说的患者具有上升水平的所说标记。
31.按权利要求30的方法，其中的免疫标记选自变态反应或Th1和Th2 T细胞反应所特征性的免疫球蛋白和/或细胞因子。
32.按权利要求30的方法，其中的标记选自IgE、IL-4、IL-10、IL-12和γ干扰素。
33.按权利要求23至32中任一项的方法，其中的发酵乳杆菌以食物制品形式施用或以食物增补剂形式施用。
34.按权利要求23至32中任一项的方法，其中的发酵乳杆菌作为药物组合物施用。
35.按权利要求23至34中任一项的方法，其中的发酵乳杆菌是以口服形式施用的。
36.按权利要求23至35中任一项的方法，还包括施用一种或多种用于治疗皮肤病或皮炎的药物活性剂。
37.按权利要求36的方法，其中的发酵乳杆菌或含该发酵乳杆菌的组合物与一种或多种药物活性剂同时施用或依次施用。
38.按权利要求23至37中任一项的方法，其中施用于人患者的发酵乳杆菌的量是约1010个细菌。
39.按权利要求23至37中任一项的方法，其中施用于人患者的发酵乳杆菌的量为约1010-约1012个细菌。
40.按权利要求23至39中任一项的方法，其中的发酵乳杆菌或含所说发酵乳杆菌的组合物每天施用。
41.皮肤病学组合物，其包含治疗和/或预防有效量的发酵乳杆菌，任选地以及药物可接受载体、辅药、溶剂或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及通过施用治疗或预防有效量的益生菌来预防或治疗皮肤病的方法和组合物。本发明还涉及皮肤病症状的治疗。
文档编号A61P31/04GK1642563SQ03806002
公开日2005年7月20日 申请日期2003年2月17日 优先权日2002年2月15日
发明者P·L·康韦, P·A·科利尔 申请人:德玛夫里有限公司