专利名称：治疗中枢神经系统障碍的药物组合物和方法
技术领域：
本发明涉及治疗中枢神经系统(CNS)障碍的药物组合物。
2相关技术背景CNS障碍属神经性障碍类。CNS障碍可能由药物诱导；可能来自遗传倾向性、感染或外伤；或者可能是未知病因学。CNS障碍包括神经精神病学障碍、神经性疾病、和精神病，并且包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍，有几种CNS障碍，它们的临床表现归因于CNS功能不良，即由不当的神经递质释放量、不当的神经递质受体性能、和/或神经递质和神经递质受体之间不当的相互作用引起的。几种CNS障碍可能归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺能缺乏和/或血清素能缺乏。比较常见的CNS障碍包括早老性痴呆(早期的阿尔茨海默病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型的痴呆)、与帕金森病有关的运动障碍，其包括帕金森病、下肢不宁综合症(RLS)、卢伊体病(LBD)、核上性麻痹(SNP)、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病如偏头痛和丛集性头痛、癫痫和图雷特综合症。
GABA类似物在本领域是已知的，包括公开在如美国专利4,024,175、4,087,544和5,563,175中的那些，所有这些专利的内容都被引入本文以供参考。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药在本领域是众所周知的，包括如右美沙芬、右啡烷、美金刚、金刚烷胺(amantidine)、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐。已知NMDA受体拮抗药可抑制对成瘾性药物如麻醉性镇痛药(如吗啡、可待因等)耐受性和/或依赖性的发展，如美国专利5,321,012和5,556,838所述，或者NMDA受体拮抗药可用于治疗慢性疼痛，如美国专利5,502,058所述，所有这些专利的内容都被引入本文以供参考。
人们还知道，非毒性NMDA受体拮抗药如右美沙芬可提高一些药物，尤其是类阿片镇痛药的效果。分别参见美国专利5,502,058和5,840,731，这些专利被引入本文以供参考。有时，非毒性NMDA受体拮抗药与局部麻醉药一起服用。参见美国专利5,352,683，该专利被引入本文以供参考。
本发明的一个目的是提供治疗CNS障碍的组合物和方法，其中通过非毒性NMDA受体拮抗药增强GABA类似物治疗CNS障碍的活性。
本发明的另一个目的是提供治疗CNS障碍的单个单位剂型，它含有GABA类似物、至少一种非毒性NMDA受体拮抗药和任选的一种或多种其它的药理学上活性的物质，例如有效治疗CNS障碍的另一种药物。
发明概述为了满足本发明上面以及其它目的，本发明提供了一种治疗CNS障碍的方法，该方法包括给需要治疗CNS障碍的哺乳动物服用药物组合物，该药物组合物包括(a)至少一种GABA类似物，和(b)对于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的至少一种非毒性拮抗药或阻滞剂，组合物中(a)和(b)的混合量是治疗CNS障碍的量，组合物中(b)的量要足以增强(a)治疗CNS障碍的效果。任选地，本发明方法中使用的药物组合物可以包括第三组分(c)，它是治疗有效量的至少一种其它的治疗CNS障碍的药物或其它的药理学上活性的物质。
术语“NMDA受体拮抗药”在本发明中应当理解成与术语“对于NMDA受体的拮抗药”和“对于NMDA受体的阻滞剂”同义，并且包括后两者，并且应当理解为包括所有可阻滞NMDA受体结合部位的非毒性物质。
本发明中所用术语“非毒性”应当理解为相对的概念，意欲指被美国食品和药物管理局(FDA)批准给人服用的任何物质，或者在符合已有的管理标准和惯例时，易于被FDA批准给人服用的任何物质。本发明中还使用术语“非毒性”来区分在实施本发明时可使用的NMDA受体拮抗药与毒性实际上超过治疗作用的NMDA受体拮抗药如MK801(化合物5-甲基-10，11-二氢-SH-二苯[a，d]环庚烯-5，10-亚胺)、CPP(化合物3-[2-羧基哌嗪-4-基]丙基-1-膦酸)和PCP(化合物1-(1-苯基环己基)哌啶)。
本发明中术语“治疗CNS障碍”应当理解为，与术语“减轻CNS障碍”、“阻止CNS障碍”和“抑制CNS障碍”同义，并包括它们，这是因为本发明的CNS障碍的治疗方法用于减轻已有的CNS障碍以及阻止或抑制已经表现出这种疾病的患者的CNS障碍。
用于本发明的药物组合物和治疗CNS障碍的方法中的术语“增强”应当表示，在治疗CNS障碍的组合物中存在的非毒性NMDA受体拮抗药产生了如下作用中的一种(i)提高CNS障碍的治疗效果，以使本发明组合物所产生的CNS障碍的治疗效果要大于当单独服用其GABA类似物和非毒性NMDA受体拮抗药组分时所产生的CNS障碍治疗效果的总和，(ii)使用比单独的GABA类似物更少量的GABA类似物达到相同程度的CNS障碍的治疗效果，(iii)当与GABA类似物一起服用时产生协同效应，以在服用本发明治疗CNS障碍的组合物时达到治疗CNS障碍的效果，但是如果单独服用非毒性NMDA受体拮抗药和GABA类似物，并排除服用另一种时，则达不到这种效果；(iv)阻止或最小化GABA类似物的任何副作用。
优选实施方案的描述本发明用于治疗许多CNS障碍，包括上面描述的那些。按照国际卫生组织对疾病的国际分类，本发明药物组合物可治疗的一些CNS障碍如下阿尔茨海默病中的痴呆F01 血管性痴呆F02 分类在其它地方的其它疾病中的痴呆F05 澹妄，不是由于酒精和其它精神药物诱导的F06 由脑损伤和功能不良以及生理疾病引起的其它心理障碍F06.0 器质性幻觉症F06.2 器质性妄想病[类似精神分裂症]F06.3 器质性心境[情感]障碍F06.4 器质性焦虑症F06.7 轻型认知障碍F07.1 脑炎后综合症F07.2 脑震荡后综合症F11 由于使用阿片样物质引起的心理障碍和行为障碍F12 由于使用大麻素引起的心理障碍和行为障碍F13 由于使用镇静药或催眠药引起的心理障碍和行为障碍F14 由于使用可卡因引起的心理障碍和行为障碍F16 由于使用致幻药引起的心理障碍和行为障碍F17 由于使用烟草引起的心理障碍和行为障碍精神分裂症躁狂发作F30.0 轻躁狂F30.1 没有精神症状的躁狂病F30.2 有精神症状的躁狂病F30.8 其它躁狂发作F30.9 躁狂发作，非特异性的F31 双相型情感障碍F31.0 双相型情感障碍，电流(current)发作性轻躁狂F31.1 双相型情感障碍，没有精神症状的电流发作性躁狂F31.2 双相型情感障碍，有精神症状的电流发作性躁狂F31.3 双相型情感障碍，电流发作性轻型或中型抑郁症F31.4 双相型情感障碍，没有精神症状的电流发作性严重抑郁症F31.5 双相型情感障碍，有精神症状的电流发作性严重抑郁症F32 抑郁发作F34 持续心境[情感]障碍F34.0 躁郁循环性精神病F34.1 抑郁症F41 其它焦虑性障碍F41.0 恐慌病[发作性阵发性焦虑症]F41.1 全身性焦虑病F41.2 混合性焦虑病和抑郁症F41.3 其它混合性焦虑病F41.8 其它特异性焦虑病F41.9 焦虑病，非特异性的F42 强迫症F43.1 创伤后应激障碍F43.2 适应性障碍F51 非器质性睡眠障碍F55 滥用非成瘾性物质F55.0 抗抑郁药
F55.2 镇痛药F61 混合性和其它的人格障碍F63 习惯性和冲动障碍神经系统疾病(G00-G99)季节性情感障碍根据本发明可治疗的其它CNS障碍包括AIDS-神经性表现获得性癫痫性失语症肌萎缩侧索硬化缺氧或低氧失用症注意缺陷/多动障碍自闭症脑损伤大脑性瘫痪舞蹈症有卢伊体的痴呆脑炎和脑膜炎脑膨出癫痫头损伤带状疱疹低氧免疫介导的脑脊髓炎库鲁病伦-加综合症脑白质营养不良卢伊体痴呆无脑回闭锁综合症洛盖赫里格病狼疮-神经性后遗症莱姆病-神经性后遗症脑膜炎运动神经元病烟雾病具有体位性低血压的多系统性萎缩发作性睡病神经纤维瘤病AIDS的神经性表现狼疮的神经性后遗症莱姆病的神经性后遗症尼曼-皮克病帕金森病皮克病脊髓灰质炎后综合症感染后脑脊髓炎进行性核上麻痹脑假瘤下肢不宁综合症希尔德病西德纳姆舞蹈症晕厥系统性红斑狼疮迟发性运动障碍震颤威尔逊病除了上述CNS障碍之外，可以通过本发明的药物组合物有效治疗的其它CNS障碍或神经性疾病包括但不限于图雷特综合症、阿斯波哥尔综合症和影响脑和/或脊髓的类似遗传疾病和传染病。
有用的GABA类似物包括如美国专利4,024,175、4,087,544和5,563,175中描述的那些。本发明中，治疗性组合物的优选实施方案使用式I的GABA类似物及其药物上可接受的盐 其中，R1是氢或低级烷基，n是4至6的整数。
式I的优选GABA类似物(其中R1是氢，n是5)是化合物1-(氨基甲基)-环己烷乙酸，一般称作加巴喷丁。式I的其它优选GABA类似物(其中环被取代，例如用烷基如甲基或乙基取代)包括化合物如(1-氨基甲基-3-甲基环己基)乙酸、1-(氨基甲基-3-甲基环戊基)乙酸和1-(氨基甲基-3，4-二甲基环戊基)乙酸。
本发明的治疗性组合物的其它优选实施方案使用了式II的GABA类似物及其药物上可接受的盐、非对映体和对映体 其中，R1是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、或具有3至6个碳原子的环烷基，R2是氢或甲基，R3是氢、甲基或羧基。
式II的优选GABA类似物是那些其中R2和R3都是氢，R1是-(CH2)0-2-iC4H9的那些化合物的(R)、(S)或(R，S)异构体形式。这类物质的优选化合物是3-氨基甲基-5-甲基-己酸，尤其是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，一般称为普加巴林，普加巴林也称作“CI-1008”和“S-(+)-3-IBG”。式II的另一种优选化合物是3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸。
从市场上或者通过有机化学领域的技术人员公知的合成方法，可容易得到包括上述那些物质的GABA类似物。
阻滞NMDA受体并且被用于提高本发明GABA类似物的CNS障碍治疗活性的非毒性物质是右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、金刚烷胺(1-氨基金刚烷胺)、美金刚(3，5-二甲基氨基金刚烷酮)、右旋美沙酮(6-二甲基氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐的右旋型)，它们的混合物和药物上可接受的盐。
在上述NMDA受体拮抗药中，右美沙芬是优选的，这是由于它在作为止咳药的非处方药物疗法中广泛的应用。
对于本说明书，“延长释放”包括“控释”和“缓释”，涉及在延长的时间期限内以限定量释放药剂。
表述“剂型”理解为包括“单位剂型”。表述“单位剂型”表示物理分散单位，它含有特定量的GABA类似物和非毒性NMDA受体拮抗药以及任何其它的药理学上活性的物质或药物赋形剂，选择它们的用量，使得固定数量的单位如一个单位适合达到所需要的治疗效果。
在本发明的药物组合物中，GABA类似物和非毒性NMDA受体拮抗药的混合量必须是CNS障碍的治疗量，组合物中NMDA受体拮抗药的量要足以增强组合物中的GABA类似物组分的CNS障碍的治疗活性。药物组合物中，GABA类似物可以存在的量为，如果独自给药，应当构成CNS障碍的治疗量，或者它在组合物中的含量小于该量，前提是其中非毒性NMDA受体拮抗药的含量要足以提供有效的CNS障碍的治疗剂量。
如上所述，药物组合物中必须存在足以增强GABA类似物的CNS障碍治疗活性的非毒性NMDA受体拮抗药。本领域技术人员应当认识到，该含量与存在的GABA类似物的量和它对CNS障碍的治疗能力，非毒性NMDA受体拮抗药的性质和它提高CNS障碍治疗效果的能力，以及含有活性物质的具体剂型有关。如本领域技术人员所知，治疗医师要考虑改变本发明活性物质作用的许多因素如治疗宿主的状况和病理，这些因素包括例如患者的年龄、体重、性别、饮食和生理状况，所述生理状况包括新陈代谢状态、服药时间、服药的速度和途径，等等。利用常规剂量服药测试，本领域技术人员可以确认给定条件下的最佳剂量。
有用的静脉内组合剂型可以例如含有约5至约50mg选定的GABA类似物，有用的口服剂型可以含有约10至约800mg的GABA类似物。如果GABA类似物组分的剂量水平中有这么宽的变化，那么非毒性NMDA受体拮抗药的剂量水平同样也有这么宽的变化。对于优选的非毒性NMDA受体拮抗药，氢溴酸盐形式的右美沙芬的剂量按70kg体重计通常为约10mg至约750mg，优选约30mg至约500mg。
除了GABA类似物和至少一种非毒性NMDA受体拮抗药之外，本发明的药物组合物还可以任选地含有至少一种其它的药学上活性的物质，该活性物质被用于治疗包括上述具体CNS障碍中任一种的任何CNS障碍。这些其它药学上活性的物质和它们被说明用于治疗的具体CNS障碍的说明性而非限定性的实例是● 抗抑郁药，包括曲唑酮；三环类，包括阿米替林(ElevilTM)、地昔帕明(NorpraminTM)、多虑平(SinequanTM或AdapinTM)、丙米嗪(TofranilTM)、去甲替林(AventylTM或PamelorTM)、氯米帕明(AnafranilTM)；选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIs)，包括西酞普兰(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、氟伏沙明(LuvoxTM)、帕罗西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)、替马西泮(RestorilTM)；去甲肾上腺素血清素重摄取抑制剂(NSRIs)，包括文拉法辛(EffexorTM)、米氮平(RemeronTM)、奈法唑酮(SerzoneTM)、米那普仑和度洛西汀(Cymbalta)；丁螺环酮(BuSpar)；盐酸安非那酮(Wellbutrin)多巴胺能药，包括左旋多巴和混合了卡比多巴的左旋多巴；● 提高记忆力或稳定记忆力乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂，包括他克林和多奈哌齐；司来吉兰● 抗精神病药和/或抗精神分裂症药，包括氯丙嗪(ThorazineTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、匹莫齐特、氟奋乃静；● 抗上瘾药类阿片拮抗药多巴胺能药烟碱能药，包括烟碱和烟碱化合物● 利鲁唑● 哌甲酯(利他林)● 帕金森病药甲基多巴抗胆碱能药多巴胺能药，包括溴隐亭● 肾上腺素能激动药，包括可乐定● 抗焦虑症药，包括苯并二氮杂卓类和氯硝西泮治疗CNS障碍的这些和其它药物可以以已知和常规剂量水平包括在本发明的药物组合物中。对本领域技术人员还显而易见地是，上述许多药物因为多种应用可被分在多个类别中。因此，例如，可乐定开始用于治疗高血压，现已发现它可用于治疗鸦片脱瘾病、焦虑症和注意缺陷障碍。
根据已知的和已有的惯例，本发明的药物组合物通常可以与一种或多种药物上可接受的成分配制。因此，药物组合物可以制成液体、粉末、酏剂、可注射溶液等。用于口服的剂型可以提供成片剂或硬胶囊，其中药理学上活性的成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者提供成软明胶胶囊，其中活性成分与油脂状介质如液体石蜡或橄榄油混合。剂型包括立刻释放的制剂和提供改变释放或延长释放特性的那些，如每6小时、每8小时、每12小时、每24小时提供剂量的那些，直至高达每月提供剂量间隔的那些。
尽管同时服用GABA类似物和非毒性NMDA受体拮抗药的单独剂型来治疗CNS障碍也在本发明的范围内，但是为了方便，这些药物优选以单个剂型或混合剂型同时服用。所有的给药方式都考虑了，例如口服、直肠、肠外、鞘内、鼻内、经皮和局部。本文所用术语“肠外的”包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内的注射或注入技术。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫等之外，本发明的化合物在治疗人类中也是有效的。
由于本发明的药物组合物含有至少两种组分，药物组合物可以提供立刻释放的GABA类似物和NMDA受体拮抗药，通过包括相同或不同的缓释载体来延长释放这两种组分，或者在一些情况下立刻释放一种组分并延长释放其它组分。类似地，当药物组合物中除了包括GABA类似物和至少一种非毒性NMDA受体拮抗药之外，还包括至少一种治疗CNS障碍的其它药物或治疗有效量的至少一种其它药理学上活性的物质时，药物组合物可以提供立刻释放的组分，通过包括在相同或不同的缓释载体中而延长释放的组分，或者立刻释放一些组分并延长释放其它组分。
根据药物配制领域的技术人员已知的剂型/制造方法，例如通过在延长释放载体中混合药物组合物，或者通过含有药物组合物的载体的控释涂层，可以实现药物组合物的缓释。
在一个实施方案中，药物组合物包括延长释放形式的GABA类似物以及能够立刻释放的未改变状态中的至少一种非毒性NMDA受体拮抗药。在另一个实施方案中，含有GABA类似物的延长释放载体与含有非毒性NMDA受体拮抗药的立刻释放载体混合。非毒性NMDA受体拮抗药也可以施用到延长释放载体的外表面，因此可用于立刻释放。或者，GABA类似物可以包含在具有涂层的常规释放载体中，所述涂层可控制药物的释放。在这种情况下，涂层可以含有非毒性NMDA受体拮抗药，它可用于立刻释放。当镇痛组合物除了包括GABA类似物和至少一种非毒性NMDA受体拮抗药之外，还包括至少一种其它的用于治疗CNS障碍的药物或治疗有效量的至少一种其它的药理学上活性的物质时，根据药理学上活性的物质和它的所需效果，其它药物可以包括在延长释放载体、立刻释放载体或这两者中。
用于控释载体的合适基材包括高级脂肪醇和丙烯酸树脂的组合。在对人或动物给药通常是口服后，由这些高级脂肪醇和丙烯酸树脂制成的基本组合物可在从5小时至长达24小时的时间内缓释治疗活性成分。
这些基本组合物能够由任何药物上可接受的高级脂肪醇制成，最优选具有10至18个碳原子的脂肪醇，尤其是硬脂醇、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、月桂醇、肉豆蔻醇和它们的混合物。
对于本发明来说，药物上可接受的任何丙烯酸类聚合物都可以使用。丙烯酸类聚合物可以是阳离子、阴离子或非离子聚合物，并且可以是丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，它们是由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯形成的。如上所述，这些聚合物可以合成为阳离子、阴离子或非离子的，然后它们赋予聚合物以pH依赖性，并因此在宽的pH范围内溶解于溶液或不溶解于溶液。
另外，包括在控释载体中的合适材料包括(a)亲水性聚合物如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白质衍生物。在这些聚合物中，优选纤维素醚，尤其是羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。镇痛组合物可包含1wt％至80wt％的至少一种亲水性或疏水性聚合物。
(b)可消化的、长链(C8-C50，尤其是C12-C40)、取代或未取代烃，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油和植物油、和蜡。优选熔点在25℃和90℃之间的烃。在这些长链烃物质中，优选脂肪醇。口服剂型可以含有高达60wt％的至少一种可消化的长链烃。
(c)聚亚烷基二醇。口服剂型可以含有高达60wt％的至少一种聚亚烷基二醇。
一种特别合适的载体包括至少一种水溶性的羟烷基纤维素、至少一种C12-C36优选C14-C22的脂肪醇和任选的至少一种聚亚烷基二醇。
至少一种羟烷基纤维素优选为羟基(C1至C6)烷基纤维素，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，尤其是羟乙基纤维素。其中，在本发明药物组合物中的至少一种羟烷基纤维素的含量将根据所需药物释放的准确速率确定的。然而，优选地，口服剂型含有1wt％至45wt％，特别是5wt％至25wt％的至少一种羟烷基纤维素。
尽管至少一种脂肪醇可以是例如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇，但是在特别优选的实施方案中，至少一种脂肪醇是鲸蜡醇或十六醇十八醇混合物。如上所述，本发明剂型中，至少一种脂肪醇的含量可以根据所需药物释放的准确速率来确定。这还取决于剂型中是否存在至少一种聚亚烷基二醇。不含有至少一种聚亚烷基二醇时，剂型优选含有20wt％至50wt％的至少一种脂肪醇。当剂型中含有至少一种聚亚烷基二醇时，那么至少一种脂肪醇和至少一种聚亚烷基二醇的总重量优选占总剂量的20wt％至50wt％。
在本发明优选的剂型中，例如至少一种羟烷基纤维素或丙烯酸树脂与至少一种脂肪醇/聚亚烷基二醇的比例，在很大程度上决定了药物从剂型中释放的速率。至少一种羟烷基纤维素与至少一种脂肪醇/聚亚烷基二醇的比例优选为1∶2至1∶4，特别优选1∶3至1∶4。
至少一种聚亚烷基二醇可以是例如聚丙二醇或聚乙二醇，优选聚乙二醇。至少一种聚亚烷基二醇的数均分子量优选为1000至15000，更优选1500至12000。
另一种合适的控释载体包括烷基纤维素(尤其是乙基纤维素)、C12至C36脂肪醇和任选的聚亚烷基二醇。
除了上述组分之外，控释载体还可以含有适当量的其它物质，如医药领域中常规的稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、香料和助流剂。
作为控释载体的另一种方式，药物组合物可以包括在具有涂层的常规释放载体中，所述涂层控制组合物的释放。在本发明这一方面特别优选的实施方案中，本发明的剂型包括含有药物组合物的涂膜球形体和非水溶性的球形试剂。术语球形体在药物领域是已知的，表示直径为0.5mm至2.5mm，特别是0.5mm至2.0mm的球形颗粒。
球形试剂可以是任何药物上可接受的物质，它与活性成分一起可以制成球状，形成球形体。优选微晶纤维素。根据本发明的优选方面，涂膜球形体含有70wt％至99wt％，特别是80wt％至95wt％之间的球形试剂，特别是微晶纤维素。
除了活性成分和球形试剂之外，球形体还可以含有粘合剂。合适的粘合剂如低粘度、水溶性聚合物对于药物领域的熟练技术人员来说是公知的。然而，优选水溶性羟基低级烷基纤维素如羟丙基纤维素。另外(或者)，球形体可以含有水不溶性聚合物，特别是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物、或乙基纤维素。
球形体优选地用一种物质涂膜，所述物质可以以控制速度在水介质中释放药物组合物。选择膜涂层，以使它与其它组分一起达到理想的体外释放速率，优选地在1小时后释放约12.5wt％至约42.5wt％。
膜涂层通常包括水不溶性物质如(a)蜡，或者蜡本身或者蜡与脂肪醇的混合物；(b)虫胶或玉米醇溶蛋白；(c)水不溶性纤维素，尤其是乙基纤维素；(d)聚甲基丙烯酸酯。
优选地，膜涂层包括水不溶性物质和水溶性物质的混合物。除了其它因素之外，水不溶性物质与水溶性物质的比例是根据所需的释放速率和选定物质的溶解特性确定的。
水溶性物质可以是例如聚乙烯基吡咯烷酮，或者更优选水溶性纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素。
用于膜涂层的水不溶性和水溶性物质的合适组合包括虫胶和聚乙烯基吡咯烷酮，或者更优选乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。非毒性NMDA受体拮抗药可以涂覆在膜涂层的外表面，或者包括在内部，来提供非毒性NMDA受体拮抗药的立刻释放，同时提供从球形体内延长释放GABA类似物。
在另一个实施方案中，为了得到足以长时间提供CNS障碍治疗效果的缓释药物组合物，可以用足量的疏水性物质涂覆包括药物组合物的底物，以得到重量增量约2％至约30％，尽管除了其它事情之外，根据特殊的药物组合物的物理性能和所需的释放速率，外涂层可能更多。在这种情况下，GABA类似物可以包含在底物中，而非毒性NMDA受体拮抗药可以涂覆在疏水性涂层的外表面或包括在疏水性涂层中，提供非毒性NMDA受体拮抗药的立刻释放，同时提供延长释放的GABA。
用于疏水性物质的溶剂可以是任何药物上可接受的溶剂，包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和它们的混合物。然而，优选的是，涂层基于疏水性物质的水分散体而形成。
在本发明某些优选的实施方案中，包括缓释涂层的疏水性聚合物是药物上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在其它优选的实施方案中，可以用于涂覆本发明底物的疏水性聚合物是疏水性纤维素材料如乙基纤维素。本领域技术人员将知道，包括其它烷基纤维素聚合物的其它纤维素聚合物可以代替包括在本发明疏水性聚合物涂层中的部分或全部乙基纤维素。
在本发明实施方案中，其中涂层包括疏水性聚合物的水分散体，疏水性聚合物的水分散体中包括有效量的增塑剂，这些增塑剂将进一步提高膜的物理性能。例如，因为乙基纤维素具有较高的玻璃化转变温度，并且在常规涂层条件下不能形成柔性膜，所以在乙基纤维素用作涂层材料之前对其增塑是必要的。通常，涂层溶液中包括的增塑剂的量基于成膜剂的浓度，例如最通常地为成膜剂重量的约1％至约50％。然而，增塑剂的浓度仅仅在用具体的涂层溶液和涂覆方法认真地进行实验之后才能恰当地确定。
用于乙基纤维素的合适增塑剂的实例包括水不溶性增塑剂如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精，尽管可以使用其它水不溶性增塑剂(例如丙烯酸酯化的单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是特别优选的。
对于本发明的丙烯酸聚合物来说，合适的增塑剂的实例包括柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯NF XVI、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、和可能包括的1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯和三醋精，尽管可以使用其它水不溶性增塑剂(例如丙烯酸酯化的单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是特别优选的。
用治疗活性剂即药物组合物涂覆的缓释球形体或珠粒是这样制备的，例如将药物组合物溶解在水中，然后用沃斯特插入物将溶液喷在底物上。任选地，为了辅助药物组合物粘结到底物上，和/或使溶液染色等，在涂覆珠粒之前还加入辅助成分。例如，将包括羟丙基甲基纤维素的产品加入到溶液中，并且在将其涂覆到珠粒上之前混合该溶液(例如约1小时)，所述产品包括或不包括着色剂。然后用隔离剂任选地为所得被涂覆底物(该实施例中为珠粒)涂上保护层，使药物组合物与疏水性缓释涂层分开。合适的隔离剂的实例是包括羟丙基甲基纤维素的一种试剂。然而，可以使用本领域已知的任何成膜剂。优选的是，隔离剂不影响最终产物的溶解速率。
利用本领域已知的任何合适的喷涂设备，可以通过喷涂将疏水性聚合物的增塑水分散体涂在包括药物组合物的底物上。在优选的方法中，利用沃斯特流化床体系，其中置于下面的空气喷嘴使芯材流化，在丙烯酸聚合物涂层喷涂到该芯材上时进行干燥。考虑到药物组合物的物理性能、混入增塑剂的方式等，当所述涂层的底物暴露于水溶液如胃流体时，优选地喷涂足量的疏水性聚合物的水分散体，以得到按预定速度缓释的所述药物组合物。在用疏水性聚合物涂层后，任选地对珠粒进一步涂上成膜剂的保护涂层。如果要为了明显降低珠粒的聚集，就提供该保护涂层。
下面，为了使药物组合物达到稳定的释放速度，要固化涂覆的珠粒。
本发明剂型的缓释分布型可以通过下述方法改变，例如改变疏水性涂层的厚度，改变所用的具体疏水性材料，或者改变例如不同丙烯酸树脂漆的相对用量；改变加入增塑剂的方式(例如，当缓释涂层来自于疏水性聚合物的水分散体时)，改变相对于疏水性聚合物的增塑剂用量，将辅助成分或赋形剂包括在内，改变制造方法等。如上所述，非毒性NMDA受体拮抗药可以涂覆在含有GABA类似物的载体的任何涂层外表面上，或者包括在其内，来提供NMDA受体拮抗药的立刻释放，同时提供延长释放的GABA类似物。
除了成膜剂、增塑剂和溶剂体系(即水)之外，本发明的涂层溶液还可以含有着色剂，以提供漂亮的外观和产品的区别特征。可替换地，着色剂可以加入到药物组合物的溶液中，或者还可以加入到疏水性聚合物的水分散体中。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物在水悬浮液中。水悬浮液可以包括药物可接受的赋形剂如悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶、和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂如天然存在的磷脂等，如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩聚产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯-氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与部分酯的缩聚产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，其中所述部分酯来自于脂肪酸与己糖醇，或环氧乙烷与部分酯的缩聚产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，其中所述部分酯来自于脂肪酸与己糖醇酐。水悬浮体还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种增香剂和一种或多种甜味剂如蔗糖、糖精、或环己烷氨基磺酸钠或环己烷氨基磺酸钙。
本发明的药物组合物可以配制成固体、液体、粉末、酏剂、可注射溶液等。当配制用于口服时，本发明药物的组合形式可以是片剂、液体、药片、锭剂、速溶片剂、水性或油性悬浮液、包括可分散粉末、颗粒、载体球形体或被涂覆的惰性珠粒的多粒子剂型、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂、微粒(例如微胶囊、微球和类似物)、口含片剂等。可以对药物制剂进行灭菌处理，并且如果需要，可以与助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、增香剂和/或芳香物和类似物。当需要时，它们还可以与其它活性试剂如其它镇痛剂混合。对于口服来说，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂、胶囊、囊片和软胶囊。对于想用于口服的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备。当制成片剂时，药片可以是未经涂覆的，或者为了漂亮的外观而通过已知技术进行涂覆，或者更进一步地为了缓释活性成分。用于口服的剂型可以是硬胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合在一起。
下面的实施例说明了根据本发明用于治疗CNS障碍的药物组合物
应当理解的是，可以对本发明所公开的实施方案进行多种改变。因此，上面的描述不应当理解为限制性的，而仅仅理解为优选实施方案的举例说明。例如，在本发明所述的治疗CNS障碍的药物组合物中，可以使用除右美沙芬之外的NMDA受体拮抗药。在本文后附的权利要求的范围和精神内，本领域技术人员将想象出其它变化形式。
权利要求
1.一种治疗CNS障碍的方法，该方法包括给需要治疗CNS障碍的哺乳动物服用CNS治疗量的药物组合物，所述药物组合物包括(a)至少一种GABA类似物，和(b)对于NMDA受体的至少一种非毒性拮抗药，组合物中(a)和(b)的混合量为CNS障碍的治疗量，组合物中(b)的含量要足以增强(a)治疗CNS障碍的效果。
2.如权利要求1所述的方法，其中GABA类似物及其药物上可接受的盐具有下式结构 其中，R1是氢或低级烷基，n是4至6的整数。
3.如权利要求1所述的方法，其中GABA类似物是加巴喷丁。
4.如权利要求1所述的方法，其中GABA类似物及其药物上可接受的盐、非对映异构体和对映异构体具有下式结构 其中，R1是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或具有3至6个碳原子的环烷基，R2是氢或甲基，R3是氢、甲基、或羧基。
5.如权利要求1所述的方法，其中GABA类似物是普加巴林。
6.如权利要求1所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
7.如权利要求2所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
8.如权利要求3所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
9.如权利要求4所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
10.如权利要求5所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
11.如权利要求1所述的方法，其中药物组合物中的(a)和(b)存在于混合的缓释载体中。
12.如权利要求1所述的方法，其中药物组合物中的(a)和(b)存在于单独的缓释载体中。
13.如权利要求1所述的方法，其中药物组合物含有治疗有效量的至少一种其它的药理学上活性的物质(c)。
14.如权利要求1所述的方法，其中药物组合物含有治疗有效量的至少一种其它的药理学上活性的物质(c)，该活性物质(c)是用于治疗CNS障碍的药物。
15.如权利要求1所述的方法，其中药物组合物含有治疗有效量的至少一种其它的药学上活性的物质(c)，该活性物质(c)是治疗CNS障碍的药物或药物组合，它选自烟碱、烟碱化合物、他克林、多奈哌齐、与左旋多巴混合的卡比多巴、司来吉兰、溴隐亭、氟胍啶醇、可乐定、匹莫齐特、氟奋乃静、苯并二氮杂卓类、氯硝西泮、氯丙嗪、氟西汀、氯米帕明、阿米替林、去甲替林、丙米嗪、丁螺环酮、盐酸安非他酮、文拉法辛、米那普仑、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、帕罗西汀、舍曲林、利鲁唑、曲唑酮、多虑平和哌甲酯。
16.如权利要求1所述的方法，其中CNS障碍在国际卫生组织的疾病的国际分类中进行了分类。
17.如权利要求1所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
18.如权利要求2所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
19.如权利要求3所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
20.如权利要求4所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
21.如权利要求5所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
22.如权利要求6所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
23.如权利要求7所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
24.如权利要求8所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
25.如权利要求9所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
26.如权利要求10所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
27.如权利要求11所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
28.如权利要求12所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
29.如权利要求13所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
30.如权利要求14所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
31.如权利要求15所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
32.一种治疗CNS障碍的方法，该方法包括给需要治疗CNS障碍的哺乳动物服用CNS治疗量的药物组合物，所述药物组合物包括(a)至少一种延长释放形式的GABA类似物和(b)至少一种立刻释放形式的对于NMDA受体的非毒性拮抗药，组合物中(a)和(b)的混合量为CNS障碍的治疗量，组合物中(b)的含量要足以增强(a)治疗CNS障碍的效果。
33.如权利要求32所述的方法，其中GABA类似物及其药物上可接受的盐具有下式结构 其中，R1是氢或低级烷基，n是4至6的整数。
34.如权利要求32所述的方法，其中GABA类似物是加巴喷丁。
35.如权利要求32所述的方法，其中GABA类似物及其药物上可接受的盐、非对映异构体和对映异构体具有下式结构 其中，R1是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、或具有3至6个碳原子的环烷基，R2是氢或甲基，R3是氢、甲基、或羧基。
36.如权利要求32所述的方法，其中GABA类似物是普加巴林。
37.如权利要求32所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
38.如权利要求33所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
39.如权利要求34所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
40.如权利要求35所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
41.如权利要求36所述的方法，其中非毒性NMDA受体拮抗药是选自右美沙芬、右啡烷、金刚烷胺、美金刚、右旋美沙酮和它们在药物上可接受的盐中的至少一种物质。
42.如权利要求32所述的方法，其中至少一种非毒性NMDA受体拮抗药存在于立刻释放载体中。
43.如权利要求32所述的方法，其中延长释放形式是包括基材的延长释放载体，所述基材选自亲水性聚合物、疏水性聚合物、长链烃、聚亚烷基二醇、高级脂肪醇、丙烯酸树脂和它们的混合物。
44.如权利要求43所述的方法，其中至少一种非毒性NMDA受体拮抗药被涂覆到延长释放载体的外表面上。
45.如权利要求32所述的方法，其中延长释放形式包括具有涂层的基材，所述涂层控制GABA类似物的释放。
46.如权利要求45所述的方法，其中涂层包括至少一种非毒性NMDA受体拮抗药。
47.如权利要求32所述的方法，其中药物组合物含有治疗有效量的(c)至少一种其它的药理学上活性的物质。
48.如权利要求47所述的方法，其中药理学上活性的物质(c)包括在延长释放形式中。
49.如权利要求47所述的方法，其中药理学上活性的物质(c)包括在立刻释放形式中。
50.如权利要求47的方法，其中药理学上活性的物质(c)既包括在延长释放形式中也包括在立刻释放形式中。
51.如权利要求32所述的方法，其中药物组合物含有治疗有效量的至少一种其它的药理学上活性的物质(c)，所述活性物质(c)是治疗CNS障碍的药物。
52.如权利要求32所述的方法，其中药物组合物含有治疗有效量的至少一种其它的药理学上活性的物质(c)，所述活性物质(c)是治疗CNS障碍的药物或药物组合，它选自烟碱、烟碱化合物、他克林、多奈哌齐、与左旋多巴混合的卡比多巴、司来吉兰、溴隐亭、氟胍啶醇、可乐定、匹莫齐特、氟奋乃静、苯并二氮杂卓类、氯硝西泮、氯丙嗪、氟西汀、氯米帕明、阿米替林、去甲替林、丙米嗪、丁螺环酮、盐酸安非他酮、文拉法辛、米那普仑、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、帕罗西汀、舍曲林、利鲁唑、曲唑酮、多虑平和哌甲酯。
53.如权利要求32所述的方法，其中CNS障碍在国际卫生组织的疾病的国际分类中进行了分类。
54.如权利要求32所述的方法，其中CNS障碍是早老性痴呆、老年性痴呆、运动障碍、运动过度、躁狂症、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、诵读困难、精神分裂症、头痛病、癫痫、图雷特综合症或阿斯波哥尔综合症。
全文摘要
通过服用GABA类似物如加巴喷丁或普加巴林、NMDA受体拮抗药如右美沙芬或右旋美沙酮、以及任选的另一种药理学上活性的物质例如有效治疗中枢神经系统(CNS)障碍的物质，从而治疗CNS障碍。
文档编号A61K31/485GK1642547SQ03806180
公开日2005年7月20日 申请日期2003年1月10日 优先权日2002年1月16日
发明者布雷德利·S·加莱尔, 托马斯·G·施拉格黑克 申请人:恩多制药公司