专利名称：包括给予A1腺苷激动剂以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷的治疗心律失常的方法
技术领域：
本发明涉及一种以将不希望的副作用减至最低程度的方式治疗心律失常和心力衰竭的方法，包括给予低剂量的腺苷A1受体激动剂连同低剂量的β受体阻滞剂、或钙通道阻滞剂、或强心苷。
背景技术：
心律失常是发生在心房或心室的异常心律。发生在心房的心律失常称作心房心律失常，并且这些病症包括心房纤颤、心房扑动、以及阵发性房性心动过速(PSVT)。发生在心室的心律失常，称作室性心律失常，是一组具有不同病因学的病症，包括特发性室性心动过速、心室纤维性颤动、以及尖端扭转(TdP)。心律失常可包括偶然的、无症状临床发现到威胁生命的异常，并且占人类死亡原因的显著百分数。因此，希望开发减轻心律失常效应的方法。
目前可获得各种抗心律失常药物治疗，并且进行下列分类。I类抗心律失常药，包括钠通道阻滞剂；II类抗心律失常药，包括β受体阻滞剂；III类抗心律失常药，包括延长动作电位的药物(通常通过阻断钾通道)；以及IV类抗心律失常药，包括钙通道阻滞剂。强心苷，例如洋地黄，也用作治疗心律失常的药物，但它们具有作用的延迟开始(大约30分钟)并且在给药后≥3至4小时没有观察到它们的峰值效应。另外，洋地黄在接近治疗剂量是有毒的，其限制了该化合物的应用。
事实上所有上述类型具有显著的限制。例如，β受体阻滞剂如普萘洛尔和艾司洛尔，以及钙通道阻滞剂如维拉帕米、苄普地尔、以及地尔硫，可引起低血压，潜在地具有负性肌力效应，以及也可以促使新的心律失常，包括TdP。
腺苷，其广泛发现于自然界，是另一种具有抗心律失常活性的化合物，其是借助于在一定剂量水平可以放慢在房室结中传导的能力。腺苷的抗心律失常效应只是由于其与腺苷A1受体亚型的相互作用。然而，虽然腺苷可非常有效地改善心律失常，但它也同时结合于其它腺苷受体亚型(A2A、A2B、和A3)，其导致不希望的副作用，如血管舒张、心率的变化、肥大细胞降解等等。腺苷还具有较短的半衰期(约10秒)，使其不能有效地治疗需要延长作用的疾病。
作为腺苷A1受体的选择性激动剂的化合物是已知的。例如，一种新类型的结合于腺苷A1受体并用于治疗心律失常的激动剂披露于美国专利第5,789,416号以及美国专利申请第10/194,335号，其披露的内容结合于此作为参考。这些化合物对于腺苷A1受体亚型具有高度特异性，但与所有治疗化合物一样，可能潜在地引起副作用。
抗心律失常药在产生所希望的抗心律失常效应所需要的剂量和产生有害效应的剂量之间一般存在很窄的范围。因而希望发现一种治疗心律失常的方法，其在低剂量(或最小剂量)活性剂的情况下是有效的，从而减少有害效应的可能。我们已发现，低剂量的腺苷A1受体激动剂、优选部分激动剂、以及更优选选择性腺苷A1受体激动剂，可以与低剂量的β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷一起使用，以提供对心律失常的治疗有效从而将β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、强心苷、以及A1腺苷受体激动剂的副作用降至最低限度，当单独地使用时其可以潜在地发生。还观察到，在低剂量，这些药剂的结合以协同方式起作用，从而更进一步降低副作用的可能性。还观察到，A1腺苷受体拮抗剂和β受体阻滞剂的结合可用于治疗心力衰竭，包括缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心力衰竭综合征、高血压等等。
相应地，提供了新颖和有效的治疗心律失常的方法，其重建窦性心律而没有放慢窦性心率并且事实上没有不希望的副作用，如平均动脉压、血压的变化、增加的心率、TdP、或其它有害效应。
发明内容
本发明的一个目的是提供治疗哺乳动物心律失常的有效方法同时将不希望的副作用减至最低限度。相应地，在第一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物心律失常的方法，包括给予对其需要的哺乳动物治疗有效最小剂量的A1腺苷受体激动剂连同治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷。
在一个具体实施例中，可用于本发明的A1腺苷受体激动剂是化学式I的化合物 化学式I
其中R1是可选取代的杂环基，优选单环。有效剂量优选在0.0001-0.05mg/kg的范围内，更优选为0.0005-0.02mg/kg。
在一个优选具体实施例中，R1是3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、4-吡喃基、或4-噻喃基。最优选的化学式I的化合物是6-(3-(R)-N-氨基四氢呋喃基)嘌呤核苷(在下文称作CVT-510)。
在另一个具体实施例中，可用于本发明的A1腺苷受体激动剂是化学式II的化合物 化学式II其中R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；R2是氢、卤基、三氟甲基、可选取代的酰基、或氰基；R3是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基，R4和R5独立地是氢或可选取代的酰基；以及
X和Y独立地是共价键或可选取代的亚烷基。
有效剂量较好在0.1-200mg/kg的范围内，更好为0.5-50mg/kg。
最优选的化学式II的化合物是一种化合物，其中R1是2-羟基环戊基，X和Y是共价健，R2、R3、及R4是氢，而R5是2-氟苯基，最优选的化合物是2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]草脲胺-3，4-二醇，在下文称作CVT-3619。
优选的β受体阻滞剂包括阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、及普萘洛尔。更优选的是艾司洛尔。有效剂量较好在0.01至100mg/kg的范围内，更好在0.1至10mg/kg的范围内。
优选的钙通道阻滞剂包括氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、及维拉帕米。有效剂量较好在0.01至50mg/kg的范围内，更好在0.1至10mg/kg的范围内。
优选的强心苷包括地高辛和洋地黄毒苷。
本发明的一个优选具体实施例是治疗哺乳动物心律失常的方法，包括给予对其需要的哺乳动物治疗有效最小剂量的CVT-510连同治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂，较好为艾司洛尔、阿替洛尔、索他洛尔、或普萘洛尔，更好为艾司洛尔。
本发明的另一个优选具体实施例是治疗哺乳动物心律失常的方法，包括给予对其需要的哺乳动物治疗有效最小剂量的CVT-3619，以及治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂，较好为艾司洛尔、阿替洛尔、索他洛尔、或普萘洛尔，更好为艾司洛尔。
本发明的另一个优选具体实施例是治疗哺乳动物心律失常的方法，包括给予对其需要的哺乳动物治疗有效最小剂量的CVT-510、或治疗有效最小剂量的CVT-3619，连同治疗有效最小剂量的钙通道阻滞剂，优选维拉帕米。
本发明的第三个优选具体实施例是治疗哺乳动物心律失常的方法，包括给予对其需要的哺乳动物治疗有效最小剂量的CVT-510、或治疗有效最小剂量的CVT-3619，连同治疗有效最小剂量的强心苷，优选地高辛。
在另一个方面，本发明涉及可用于治疗哺乳动物心律失常的药物组合物，包括治疗有效最小剂量的A1腺苷受体激动剂和治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂、以及至少一种药用赋形剂。
本发明的一个优选具体实施例是治疗哺乳动物心律失常的药物组合物，包括给予对其需要的哺乳动物的治疗有效最小剂量的化学式I的化合物、优选CVT-510，以及治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂、较好为艾司洛尔、阿替洛尔、索他洛尔、或普萘洛尔、更好为艾司洛尔。化学式I剂量较好在0.0001-0.05mg/kg的范围内、更好为0.0005-0.02mg/kg，而β受体阻滞剂剂量在0.01至100mg/kg的范围内、优选在0.1至10mg/kg的范围内。
本发明的另一个优选具体实施例是治疗哺乳动物心律失常的药物组合物，包括给予对其需要的哺乳动物的治疗有效最小剂量的化学式II的化合物、优选CVT-3619，以及治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂、较好为艾司洛尔、阿替洛尔、索他洛尔、或普萘洛尔、更好为艾司洛尔。剂量较好在0.1至200mg/kg的范围内、更好为0.5至25mg/kg，而β受体阻滞剂剂量在0.01至100mg/kg的范围内、优选在0.1至10mg/kg的范围内。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物心力衰竭的方法，包括给予对其需要的哺乳动物治疗有效最小剂量的A1腺苷受体激动剂连同治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂。
图1比较单独CVT-3619和CVT-3619连同普萘洛尔对心率的影响。
图2比较单独CVT-3619和CVT-3619连同普萘洛尔对心率的影响。
图3比较20μg/kg的CVT-510、10mg/kg的艾司洛尔、以及20μg/kKg的CVT-510和10mg/kg的艾司洛尔的结合对心率的影响。
图4比较20μg/kg的CVT-510、3mg/kg的艾司洛尔、以及20μg/kg的CVT-510和3mg/kg的艾司洛尔的结合对心率的影响。
图5比较10μg/kg、20μg/kg以及30μg/kg剂量的CVT-510、1mk/kg和3mg/kg的艾司洛尔、以及20μg/kg的CVT-510和1及3mg/kg的艾司洛尔的结合对心动过缓持续时间的影响。
图6比较单独CVT-510以及CVT-510和美托洛尔结合的血浆水平。
图7在不存在和存在CVT-510的情况下美托洛尔的剂量反应曲线。
图8该图表示示于图7的数据。
图9 CVT-510(0.5μg/kg)和美托洛尔(0.1mg/kg)，其作为静脉灌注剂(iv bolus)给予，对PR间隔(PR interval)的影响。
图10 CVT-510(0.5μg/kg)和艾司洛尔对PR间隔的影响。
具体实施例方式
缩写词BPM次/分HR心率SH对组氨酸(His)的刺激(通过AV结传导电流的时间长度)PSVT阵发性房性心动过速定义和一般参数如在本说明书中所使用的，下述单词和词组通常具有以下所规定的含义，除非它们在其中使用的上下文表示其它含义。
术语“烷基”指具有1-20个碳原子的单价基支链或无支链的饱和烃链。该术语可以用诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等基团来举例说明。
术语“取代的烷基”指1)如上述定义的烷基，其具有1-5个取代基，优选具有1至3个取代基，选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被1、2、或3个取代基进一步所取代，其选自烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2；或2)如上述定义的烷基，插入1-5个原子，其独立地是选自氧、硫、以及NRa-，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基。所有取代基可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2；或3)如上述所定义的烷基基团，它含有1至5个如上述所定义的取代基并且还插入如上述所定义的1-5个原子或基团。
术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的支链或无支链的饱和烃链的单价基。该术语可以由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团来举例说明。
术语“取代的低级烷基”指如上述所定义的低级烷基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，正如对取代的烷基所定义，或者指如以上所定义的低基烷基，其如对取代的烷基所定义的插入如上所定义的1至5个原子，或者指如以上所定义的低基烷基，具有如上定义的1至5个取代基又插入如上所定义的1至5个原子。
术语“亚烷基”指指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1至20个碳原子，优选具有1-10个碳原子，更优选1至6个碳原子。该术语可以由诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团来举例说明。
术语“低级亚烷基”指支链或无支链的饱和烃链的双基，优选具有1至6个碳原子。
术语“低级亚烷基”指支链或无支链的饱和烃链双基，优选具有1至6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”指(1)如上述所定义的亚烷基，具有1至5个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，否则所有取代基可选地被进一步取代，其选自烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2；或(2)如上所定义的亚烷基，其被1-5个原子隔开(插入1-5个原子)，其独立地选自氧、硫、以及NRa-，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环链烯基、芳基、杂芳基、以及杂环基，或选自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺酰基；或(3)如上所定义的亚烷基，其具有如上述所定义的1至5个取代基，并且被如上述所定义的的1-20个原子隔开。取代的亚烷基的实例有氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羰基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及其类似物。
术语“芳烷基”指共价连接于亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基在本文进行定义。“可选取代的芳烷基”指共价连接于可选取代的亚烷基的可选取代的芳基。这类芳烷基通过诸如苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等基团举例说明。
术语“烷氧基”指基团R-O-，其中R为可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R为基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基而Z为可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环链烯基，其中烷基、链烯基、环烷基、以及环链烷基如在本文中所定义。优选的烷氧基是可选取代的烷基-O-以及包括，作为实例的如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基及其类似物。
术语“烷硫基”指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义。
术语“链烯基”指支链的或无支链的不饱和烃基的单价基，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，最优选2至6个碳原子并且具有1-6个，优选1个，双键(乙烯基)。优选的链烯基包括亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亚丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异亚丙基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯及其类似物。在链烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。
术语“低级链烯基”指如上所定义的链烯基，具有2至6个碳原子。
术语“取代的链烯基”指如上所定义的链烯基，具有1至5个取代基，而优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羰基、羰基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2术语“炔基”指不饱和烃的单价基，较好具有2至20个碳原子，更好具有2至10个碳原子，最好具有2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选1至6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-C≡CCH3)及其类似物。在炔基连接于氮的情况下，三键不能在氮的α位。
术语“取代的炔基”指如上所定义的炔基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“氨羧基”指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团一起形成杂环基团(如，吗啉代)。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“酰氨基”指基团-NRC(O)R，其中每个R独立是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“酰氧基”指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、和-O(O)C-杂环基。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“芳基”指6至20个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(如，苯基)或多环(如，联苯基)、或多个稠合(稠)环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基和萘基及其类似物。
除非对于芳基的取代基在定义中另有限定，这类芳基可选地用1-5个取代基、优选1-3个取代基取代，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羧基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“芳氧基”指基团芳基-O-，其中芳基如上所定义，并包括同样如上所定义的可选取代的芳基。术语“芳硫基”指基团R-S-，其中R如针对芳基所定义。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R为独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，苄氧羰基)、芳基、杂芳基、和杂环基组成的组，前提是两个R基团不同时为氢，或基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基，而Z为链烯基、环烯基、或炔基。所有取代基可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“羧基烷基”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如上所定义，且可选地进一步由下述基团取代，即烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“环烷基”指3至20个碳原子的环状烃烷基，具有单环或稠环。这类环烷基包括，作为实例的，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及其类似物，或稠环结构如金刚烷基、以及双环[2.2.1]庚烷、或芳基稠合于其上的环烷基，例如1，2-二氢化茚及类似物。
术语“取代的环烷基”指环烷基，其具有1至5个取代基、优选1至3个取代基，其选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羧基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“卤素”或“卤”指氟基、溴基、氯基、和碘基。
术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R为氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、和可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”指芳基(即，不饱和的)，在至少一个环内包括1至15个碳原子和1至4个杂原子，这些杂原子选自氧、氮、和硫。
除非对于杂芳基取代基的定义另有限定，这类杂芳基基团可以被1至5个取代基可选地取代，优选1至3个取代基，取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基，芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羧基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。这类杂芳基可具有一个单环(如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。含氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、以及其它含有杂芳基的N-烷氧基-氮的化合物。
术语“杂芳氧基”指基团杂芳基-O。
术语“杂环基”指单价饱和或部分不饱和基团，具有单环或多个稠环，在环内具有1至40个碳原子和1至10个杂原子，优选1至4个杂原子，这些杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧。
除非针对杂环取代基的定义另有限制，这类杂环基可选地用1至5个、优选1至3个取代基取代，其选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。所有取代基都可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。杂环基团可具有一个单环或多个稠环。优选的杂环包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基及其类似物。
术语“硫羟基(巯基thiol)”指基团-SH。
术语“取代的烷基硫基”指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳基硫羟基”指基团-S-杂芳基，其中，杂芳基如上所定义，包括同样如上所定义的可选取代的杂芳基。
术语“亚砜”指基团-S(O)R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”指基团-S(O)R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语“砜”指基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”指基团-S(O)2R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语“酮基”指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”指基团-C(S)-。术语“羧基”指基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及不发生的例子。
术语“化学式I的化合物”及“化学式II的化合物”指包含本发明披露的化合物、和该类化合物的药用盐、药用酯、及药物前体。
术语“治疗有效量”指活性组分(A1激动剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、强心苷)的量，当给予需要这类治疗的哺乳动物时，其足以达到治疗目的，如下面所定义。治疗有效量会随受治疗者和要治疗的疾病状态、受治疗者的体重和年龄、疾病状态的严重程度、给药方式等等不同而不同，其对开处方医师而言，很容易加以确定。
术语“治疗有效最小剂量”或“低剂量”的A1腺苷受体激动剂指A1腺苷受体激动剂的剂量水平，其一般被认为低于如上述所定义的治疗有效量，但当连同“治疗有效最小剂量”或“低剂量”的β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷给予时足以提供治疗有效。例如，治疗有效最小剂量的CVT-3619是通常认为不能治疗有效心律失常的剂量，但现在发现，当连同治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂给予时可治疗有效心律失常，这是因为在结合A1激动剂和β受体阻滞剂后可获得协同效应。治疗有效最小剂量将随受治疗者和要治疗的疾病状态、受治疗者的体重和年龄、疾病状态的严重程度、给药方式等等不同而不同，其对开处方医师而言，很容易加以确定。
治疗有效最小剂量的腺苷A1受体激动剂是“连同”治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂、或钙通道阻滞剂、或强心苷给予。在这种情况下，单词“连同”指这些剂量可以一起同时给予，例如在单丸剂或溶液中，或同时分开给予，或在不同时间给予。
术语“治疗”或“处理”指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括(i)预防疾病，即，使引起疾病的临床症状不显现；(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
如在本文所使用的，术语“激动剂”指化合物与受体相互作用并诱发最大效应的能力。这种效应称作内在功效。相反，“部分激动剂”与腺苷A1受体相互作用但产生的效应小于最大效应。
术语“腺苷A1受体激动剂”指结合于腺苷A1受体从而产生负变导性效应的药剂。例如，CVT-3619是部分A1腺苷受体激动剂-它对AV结传导具有速率依赖效应。它增加AV结不应性，因而在房性快速性心律失常期间降低心室率。A1激动剂还抑制从突触前神经末梢释放去甲肾上腺素，并抑制在突触后神经末梢摄取去甲肾上腺素。
术语“β受体阻滞剂”指结合于β肾上腺素能受体并抑制β肾上腺素能刺激效应的药剂。β受体阻滞剂增加AV结传导。此外，β受体阻滞剂通过阻断去甲肾上腺素对控制心率的突触后神经末梢的影响来降低心率。β受体阻滞剂还降低细胞内钙离子过载，其抑制后除极中介自发节律性。β受体阻滞剂的实例包括阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、卡维地洛、美沙洛尔、布新洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、以及普罗帕酮。
术语“钙通道阻滞剂”指阻断电位依赖性L型钙通道的药剂。它们用于治疗心脏病，包括心脏心律失常-它们对AV结传导具有速率依赖效应。钙通道阻滞剂的实例包括氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、以及维拉帕米。
术语“强心苷”指具有类固醇核环和内酯环的化合物，并且通常具有一个或多个糖残基。它们用于治疗心脏病，包括心脏心律失常-它们对AV结传导具有速率依赖效应。强心苷的实例包括地高辛和洋地黄毒苷。
术语“协同”效应指由药物的结合产生的结果，其大于由每个药物单独产生的结果。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，本发明的化合物可以形成酸式和/或碱式盐。术语“药用盐(药学上可接受的盐)”是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其它方面不理想的。药用碱加成盐可以通过无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐，包括，仅作为例子的，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、和镁盐。衍生自有机碱的盐，包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少两个取代基不同并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、芳基、杂芳基、杂环、以及类似物组成的组。还包括下述胺，即其中两个或三个取代基，与氨基氮一起，形成杂环基或杂芳基。
适合胺的特定实例包括，仅作为例子的如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三甲胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶以及类似物。
药用酸加成盐可以通过无机酸和有机酸来制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及类似物的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、以及类似物的盐。
在本文所用的“药用载体”或“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、以及类似物。这类在药物活性物质方面的介质和药剂的应用是本技术领域所熟知的。除了在任何与活性成分不相容的常规介质和药剂范围内，可以设想其在治疗组合物方面的应用。辅助活性成分也可以结合到该组合物中。
术语“化学式I的化合物”或“化学式II的化合物”指包含本发明披露的化合物、和该类化合物的药用盐、药用酯、药物前体。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并可以产生外消旋混合物或单独的对映异构体或非对映异构体。对任何给出的化学式I的化合物的立体异构体的数目依赖于存在的不对称中心的数目(当n为不对称中心的数目时，可能有2n个立体异构体)。单独的立体异构体可以通过分解在合成过程某些适当步骤中的中间体的外消旋或非外消旋的混合物，或通过传统方法的化学式I的化合物的拆分获得。除非另有限定，所有说明书中所描述的单独的立体异构体(包括单独的对映异构体或非对映异构体)以及外消旋与非外消旋的混合物均包括在本发明范围内。
“异构体”是具有相同的化学式的不同的化合物。
“立体异构体”是只有原子空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对不可重叠互为镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1的混合物是“外消旋的”混合物。术语“±”是用来标记适当的外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们不互为镜像。
绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统所定义的。当化合物是纯对映异构体时，对每个手性碳的立体化学可以用R或S来表示。被溶解的化合物的绝对构型是不知道的，该化合物被标记为(+)或(-)是依据化合物旋转钠D线在波长方向的偏振光平面的方向(右旋的或左旋的)。
药物组合物本发明的两个成分，A1腺苷受体激动剂和β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷，可以作为药物组合物给予，其含有两个成分的物理混合物，但优选地作为两个分开的药物组合物给予。这样的分开组合物优选同时给予，但也可以在不同时间给予。因此，本发明提供药物组合物，其含有作为活性组分，这些成分的一种或两种、或其药用盐或酯，以及一种或多种药用赋形剂；载体，包括惰性固态稀释剂和填充剂；稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂；渗透促进剂；增溶剂；以及佐剂。这样的组合物以制药技术领域中众所周知的方式进行制备(参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17thEd.(1985)以及“Modern Pharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.3rdED.(G.S.Banker &C.T.Rhodes，Eds.))。
给药这些成分可以通过任何具有相似效用的可接受的给药方式、以单剂量或多剂量给予，例如，正如在那些作为参考文献的专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内、和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内给药、腹膜内给药、胃肠道外给药、肌内给药、皮下给药、口服、局部给药，一般作为吸入剂，或者通过浸渍或涂布装置诸如支架(stent)，例如，或插入动脉的圆柱形聚合物给药。
一种给药方式为胃肠外给药，尤其是通过注射。本发明新型的组合物可结合于其中用于注射给药的形式，包括水或油悬浮液、或乳浊液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液，以及类似的药物载体。通常也将盐水溶液用于注射，但在本发明中是较少优选的。也可以使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇、及其类似物(以及其合适的混合物)、环糊精衍生物、和植物油。适当的流动性可以通过如下方法来保持，例如，包衣的使用，如卵磷脂，在分散的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。可通过使用各种抗菌剂和抗真菌剂来达成预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、及其类似物。
可注射的无菌溶液的制备如下把所需量的成分加入具有各种其它组分(如以上所列举)的适当溶剂中，如果需要的话，接着通过过滤灭菌。一般，分散剂的制备如下将各种经灭菌的活性成分加入无菌载体中，其包括基本的分散介质和以上所列举的所需的其它成分。在无菌粉末用于制备可注射无菌溶液的情况下，优选的制备方法是采用真空干燥和冰冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液产生活性成分粉末以及任何额外的所需成分的粉末。
口服给药是给予这些成分的另一个途径。给药可通过胶囊或肠溶衣片剂、或类似物。在制备包括至少化学式I或II的一种化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中，以致可以呈现胶囊剂、小药囊、纸、或其它包装物形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如上所述)，就活性成分而言，其起到赋形剂、载体、或介质的作用。因此，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软胶囊剂和硬胶囊剂、可注射无菌溶液、以及无菌封装的散剂。
合适赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。配方也包括润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。
通过采用本领域熟知的方法可以配制出本发明的组合物，在对患者给药后，可提供活性组分的快速、持续、或延缓释放。用于口服给药的控释给药系统包括含有聚合物涂布的贮囊或药物-聚合物基体剂型的渗透泵系统和溶解系统。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902514号、和第5,616,345号中给出。本发明使用方法的另一个配方采用透皮递药装置(“贴剂”)。这类透皮贴剂可用于提供本发明化合物在受控量下的连续或不连续注入。用于递药的透皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。例如，参见美国专利第5,023,252号、第4,992,445号、和第5,001,139号。这类贴剂构成用于连续、脉冲、或按需要给药。
这些组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，适用于人类和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位包括预定量的活性材料，其经计算以产生所需要的治疗效应，以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、和针剂)。化学式I和II的化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常给予有效药物量。然而，需要理解的是，实际给予的化学式I的化合物的量将由医生根据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物及其相对活性、每个患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度以及类似情况。
为了制备片剂这样的固体组合物，主要的活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均相混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物为均相时，它是指活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而使该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂、和胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或通过其它方式进行混合以提供剂型，其具有作用时间长，或保护免受胃的酸性条件的作用的优点。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分，后者以包封的形式裹住前者。这两种成分可用肠溶层隔开，该肠溶层用于阻止成分在胃中的崩解并使得内部成分完整无损地送入十二指肠或被延缓释放。各种材料都可用于肠溶层或包衣，这些材料包括许多高分子酸以及高分子酸与紫胶、十六烷醇、和乙酸纤维素的混合物。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括药用溶液或有机溶剂、或其混合物、以及粉末。液体或固体组合物可以包含适当的如上文所述的药用赋形剂。优选地，这些组合物可通过口服或鼻吸入途径给予，产生局部或系统的效应。存在于优选的药用溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可通过雾化装置直接吸入或者雾化装置与面罩吸入器、或间歇式正压呼吸机相连。从以适当方式递送成分的装置可给予溶液、悬浮剂、或粉末组合物，优选口服或鼻内给药。
下述实施例是用来说明本发明的优选实施例。对于本领域技术人员而言，在遵照发明者披露的有代表性技术的实施例中所披露的技术可在本发明实施中得以很好应用，因此认为其构成了实施的优选方式。然而，本领域技术人员应认识到，根据本发明披露的内容，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对所披露的特定实施例进行许多改变并获得相同或相似的技术效果。
实施例本发明的β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、以及强心苷在本技术领域是众所周知的，并且可以商业上获得。化学式I的化合物可以通过传统方法、以披露在美国专利第5,789,416号中的方式进行制备，其披露的内容结合于此作为参考。例如，优选化合物CVT-510的制备如下。
实施例1A.制备(3-(S)-氨基四氢呋喃基)嘌呤核苷步骤1.溶解3-(S)-氨基四氢呋喃在室温下搅拌3-氨基四氢呋喃氢氯化物(0.5GM，4mmol)和(S)-(+)-10-樟脑磺酰氯(1.1gm，4.4mmol)在吡啶(10ml)中的混合物4小时，然后浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯并用0.5N盐酸、接着用碳酸氢钠和盐水进行洗涤。有机层用硫酸镁进行干燥，过滤，然后在减压下从滤液除去溶剂，以提供1.17g棕色油，其在硅胶上进行层析(25％至70％乙酸乙酯/己烷)。获得的白色固体从丙酮中重复再结晶以得到3-(S)-氨基四氢呋喃的(S)-樟脑磺酸盐。
步骤2.制备3-(S)-氨基四氢呋喃氢氯化物3-(S)-氨基四氢呋喃的(S)-樟脑磺酸盐(170mg，0.56mmol)溶解于浓盐酸/醋酸(每个2mL)中，然后在室温下搅拌20小时。用二氯甲烷(10ml)洗涤反应混合物三次，然后在减压下合并的提取液浓缩至干燥，以得到75mg 3-(S)-氨基四氢呋喃，其是作为白色固体。
步骤3.制备6-(3-(S)-氨基四氢呋喃基)嘌呤核苷在甲醇(0.5ml)中将6-氯嘌呤核苷(30mg，0.10mmol)、3-(S)-氨基四氢呋喃氢氯化物(19mg，0.15mmol)、及三乙胺(45ml，0.32mmol)的混合物进行加热至80℃ 18小时。冷却该混合物，浓缩，然后用95/5(二氯甲烷/甲醇)进行层析，以得到8mg 6-(3-(S)-氨基四氢呋喃基)嘌呤核苷，其是作为白色固体。
B.制备(3-(R)-氨基四氢呋喃基)嘌呤核苷(CVT-510)类似地，按照上述步骤1-3，但用(R)-(-)-10-樟脑磺酰氯代替(S)-(+)-10-樟脑磺酰氯，制得下述化合物6-(3-(R)-氨基四氢呋喃基)嘌呤核苷(CVT-510)。
类似地，可以制备化学式I的化合物的其它对映体。
化学式II的化合物可以通过传统方法、以披露在美国专利申请第10/194,335号中的方式进行制备，其披露的内容结合于此作为参考。例如，优选化合物CVT-3619的制备如下。
实施例2制备6-(6-氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇 在2-(6-氯嘌呤-9-基)-5-羟甲基四氢呋喃-3，4-二醇(化学式(1)的化合物)(4.9g，17.1mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(10.5mL，84.7mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入对甲苯磺酸(325mg，1.71mmol)。在70℃搅拌24小时后，真空浓缩反应并通过闪蒸柱层析法(70％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)对残余物进行提纯，以得到作为灰白色固体(2)的化学式(2)的化合物6-(6-氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇。(3.8g，68％)1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，3H)，1.65(s，3H)，3.8-4.0(dd，2H)，4.6(s，1H)，5.1-5.3(m，2H)，6.0(d，1H)，8.25(s，1H)，8.8(s，1H)。
实施例3制备1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-7，7-二甲基-3，6，8-三噁二环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-氟苯 在6-(6-氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(化学式(2)的化合物)(0.48g，1.47mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三苯膦(0.77g，2.94mmol)和二乙基偶氮二羧酸酯(0.47mL，2.94mmol)，然后搅拌混合物5分钟。然后加入2-氟苯硫酚(0.31mL，2.94mmol)，并在回流下搅拌混合物。回流72小时后，真空浓缩反应并通过闪蒸柱层析法(20％EtOAc/己烷)对残余物进行提纯，以得到作为纯粘性油(3)的化学式(3)的化合物1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-7，7-二甲基-3，6，8-三噁二环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-氟苯。(0.25g，约40％)1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，3.2(m，2H)，4.6(t，1H)，5.1(m，1H)，5.5(m，1H)，6.0(d，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，8.25(s，1H)，8.75(s，1H)。
实施例4制备(9-{(4S.1R，2R，5R)-4-[(2-氟苯基硫基)甲基]-7，7-二甲基-3，6，8-三噁二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊基胺在1-{[(2S，1R，4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-7，7-二甲基-3，6，8-三噁二环[3.3.0]辛-2-基]甲硫基}-2-氟苯(化学式(3)的化合物)(0.125g，2.86mmol)的乙醇(10mL)和三乙胺(1mL)溶液中加入过量的环戊基胺，然后在氮气氛下回流混合物24小时。在减压下除去溶剂，然后利用1∶1的EtOAc∶己烷、通过制备性TLC对残余物进行提纯，以得到(9-{(4S，1R，2R，5R)-4-[(2-氟苯基硫基)甲基]-7，7-二甲基-3，6，8-三噁二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊基胺，化学式(4)的化合物，作为黄色油状物(80mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，1.6-2.4(m，6H)，3.15-3.25(m，2H)，4.1(bs，1H)，4.4(t，1H)，5.1(m，1H)，5.5(m，1H)，6.0(d，1H)，6.2(bs，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)。
实施例5制备(4S，5S，3R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]草脲胺-3，4-二醇
化学式I(9-{(4S，1R，2R，5R)-4-[(2-氟苯基硫基)甲基]-7，7-二甲基-3，6，8-三噁二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊基胺，化学式(4)的化合物(50mg)，溶解于醋酸(8mL)和水(2mL)的混合物中并在90℃加热16小时。在减压下除去溶剂，然后通过制备性TLC[甲醇-二氯甲烷(1∶9)]对残余物进行提纯，以得到(4S，5S，3R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]草脲胺-3，4-二醇，化学式I的化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.4(m，6H)，3.15-3.25(m，2H)，4.1(bs，1H)，4.4-4.65(m，4H)，6.0(d，1H)，6.8(bs，1H)，7.05(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)。
实施例6对唤醒大鼠的研究方法体重300-400克的大鼠(Sprague Dawley)购自Simonsen实验室。CVT-3619溶解于DMSO并进一步在盐水中稀释。CVT-510溶解于盐水。氯胺酮购自Fort Dodge Animal Health，赛拉嗪购自Bayer，以及马来酸乙酰丙嗪购自Fermenta Animal Health公司。美托洛尔和普萘洛尔是购自SIGMA。艾司洛尔是获自本地药房。
遥测术研究为了这些研究，在实验前至少3周大鼠用无线电遥测发送器(Data Sciences)进行装备。通过腹膜注射含有氯胺酮(75mg/ml)、赛拉嗪(5mg/ml)、以及乙酰丙嗪(1mg/ml)的“混合剂”(1mg/kg)对动物进行麻醉。在诱导麻醉20-30分钟以后，进行中线剖腹术。用于记录ECG、血压以及体温的发送器是放置在腹腔，并固定于腹肌。两根心电描记器导线通过皮下-一根向着上左肩而另一根到右大腿，并用缝线固定。注满流体的传感器导管插入髂杈上面的降主动脉用于测量血压。遥测导管的端部是位于恰好肾动脉尾部的腹主动脉。在发送器和导线处于适当位置并确定适当起作用以后，缝合腹壁。在从麻醉恢复后，大鼠被单独地放置在它们的相应接受器上面的笼中。用Dataquest ART Gold系统(版本2.2；Data Sciences Intl)记录ECG、血压以及温度并测量心率。该系统包括发送器，即生物电势传感器(型号TL11M2-C50-PXT)，接受器(型号RPC-1)，固结型片(BCM 100)，个人计算机(Compaq DeskPro系列3574)以及Dataquest 4软件。心率、血压以及温度在以5分钟的间隔进行测量。每个记录持续10秒并且对在此期间内的所有心动周期进行平均。在记录基线数据至少两小时后以随机方式给予动物各种药物。
植入渗透泵对一亚组动物植入含有CVT-510的渗透泵用于联合实验。在已植入用于记录ECG(L-2)的无线电遥测发送器、以及证实发送器起作用以后7天或更长时间，每个大鼠被植入Alzet微型渗透泵。在麻醉(见上述)和无菌条件下，一个Alzet微型渗透泵被皮下(SC)植入每个大鼠的肩胛间区域。这些渗透泵装满赋形剂或CVT-510(以递送20μg/kg/小时的剂量)。
外科插入用于测定血浆浓度的导管颈动脉被插入导管以获得连续的血样，用于分析CVT-510血浆浓度。通过腹膜注射含有氯胺酮(75mg/ml)、赛拉嗪(5mg/ml)、以及乙酰丙嗪(1mg/ml)的“混合剂”(1mg/kg)对动物进行麻醉。在诱导麻醉20-30分钟以后，在颈区进行中线切开以暴露颈外动脉。在颈的背侧切面(在此处其被表面化)上皮下袋中利用钝器解剖法为导管制成隧道。颈动脉被插入24-测规(gauge)的导管，用于采集血液，从而测定CVT-510的血浆水平。在外部，导管被系在颈背并且一根缝合线绕在结周围，留下约2英寸长的两端部，用于从皮肤下收回。结节的导管缩回在皮肤下以防止被大鼠拉出。然后用盐水清洗切口，用伤口小夹闭合，然后I.V.给予抗生素(0.4ml庆大霉素的40mg/ml溶液)。在进行实验前允许动物恢复至少48小时。在实验的当天，注射栓被连接于19-规格IV装置，注满0.1％肝素化盐水，并且将针头插入导管。在CVT-510注射前1小时动物被给予盐水或美托洛尔注射。在预定时点从颈动脉的供血管(line)抽取约400μl血液并灌注400ul盐水以代替血量。分离血浆并保存在-80℃供分析CVT-510水平。
测定CVT-510的血浆浓度CVT-510血浆水平的分析如下。简而言之，50μL的血浆样品用400μL含有内标物的乙腈∶甲醇(90∶10)进行沉淀。蒸发滤液至干燥并重新形成在100μL 90∶10的水∶甲醇中。在蛋白质沉淀滤液中CVT-510的浓度是通过LC-MS-MS利用Waters Alliance 2690 HPLC系统(Millford，MA)进行分析，其中Waters Alliance 2690 HPLC系统连接于Waters/Micromass Quattro Ultima三层四极质谱仪(Millford，MA)。校准曲线是通过画出被分析物与内标物的峰面积比对浓度的曲线而制成，其中在所有实例中使用加权(1/X)线性回归模型。
数据分析通过测定曲线下面积(AUC)对由每个处理所引起的心率放慢进行了量化，其中利用梯形方法进行计算。用于分析的数据是曲线下/上面积，其是利用自基线数据(未处理的动物)的变化进行计算。对数据就由每个处理所引起的心动过缓的大小(量值)以及持续时间进行了分析。利用单向方差分析(ANOVA)、接着利用用于多重比较的塔基试验比较了每个单药治疗的各种剂量的AUC值。对于所有比较显著水平设定在p＜0.05。
从上述研究获得的结果以图形形式示出，具体如下。
图1显示在装备有遥测无线电发送器的唤醒大鼠中、以存在和不存在普萘洛尔的情况下，CVT-3619(部分A1受体激动剂)对心率的影响。剂量为(0.5mg/kg，ip)的CVT-3619单独地对心率具有最小影响。然而，当在有β受体阻滞剂(普萘洛尔，10mg/kg，ip)的情况下给予时，与单独CVT-3619比较，心率有显著降低且低于基线。普萘洛尔是在CVT-3619注射前10分钟给予。
图2显示自遥测唤醒大鼠获得的数据汇总。数据量化为曲线下面积(AUC)并表示为2小时内心搏总数的减少，其是由单独CVT-3619(ip给予)在两个不同剂量下和在存在普萘洛尔(10mg/kg，在CVT-3619之前10分钟ip给予)的情况下所引起。CVT-3619和普萘洛尔的结合导致对心率的协同效应，因为在结合的情况下观察到的效应远大于每个药剂效应的计算总和。
图3显示单独CVT-510和艾司洛尔以及一起作为混合物经过ip注射给予装备有遥测无线电发送器的唤醒大鼠的效应。20μg/kg剂量的CVT-510短暂地将心率降低低于基线水平，而艾司洛尔(10mg/kgip)仅稍许减少心率的增加(其是由处理动物所引起)。当两种药剂结合给予时，对心率的影响要大得多。该结合不仅显著增加反应的大小而且显著增加心动过缓的持续时间。
图4显示单独CVT-510的效应以及当与β受体阻滞剂美托洛尔结合时的效应，其是通过观察在装备有遥测无线电发送器的唤醒大鼠中对心率的影响。CVT-510(20μg/kg，ip)以剂量依赖方式放慢心率。在有美托洛尔(3mg/kg，ip)的情况下，心率有更大的降低。
图5通过观察心率恢复到预处理的90％的时间分析了由CVT-510引起的心动过缓的持续时间。除心动过缓的大小增加以外，与由单独CVT-510所引起的相比，CVT-510和美托洛尔的结合导致心动过缓持续时间的显著增加。
图6在不存在和存在美托洛尔的情况下、在分开的一组动物中测定了CVT-510的血浆水平(图6)。研究发现，在两组中CVT-510的血浆水平是类似的，即使由CVT-510引起的心率放慢在有美托洛尔的情况下更大，这表明在有美托洛尔的情况下CVT-510的代谢没有变化。
图7为了进一步研究CVT-510和β受体阻滞剂的相互作用机制，进行了另外一系列的实验，其中CVT-510的剂量保持恒定而美托洛尔的剂量则不同。首先获得了单独美托洛尔(0.1-10mg/kg，ip)的全(最大)剂量反应曲线(图7，符号■)。在研究的第二阶段，动物被皮下植入含有CVT-510的渗透泵。CVT-510以20μg/kg/小时的速率进行递送，其产生7.5±1ng/ml的血浆浓度。在这些动物中重复美托洛尔剂量反应曲线。在存在CVT-510的情况下，美托洛尔剂量反应曲线被移到左下方(图7，符号●)。
图8此图表示示于图7的数据。通过对每个处理测定曲线下面积(AUC)60分钟对由CVT-510和美托洛尔引起的心率放慢进行了量化。研究发现，CVT-510和美托洛尔对心率的结合效应是协同的。
图9-10对经麻醉豚鼠的研究。
体重400-450克的雄性豚鼠是获自Simonsen实验室并安放在研究所实验室动物装置上。在麻醉室用异氟烷对动物进行麻醉。在确定(通过足趾夹紧)动物被适当麻醉以后，用气管内导管对动物进行插管法治疗并利用麻醉工作台、用异氟烷和氧气混合物进行通气。利用无菌设备和无菌技术，暴露右颈动脉并插入导管以记录血压(BP)。经过右颈静脉引入四极电极导管并放置在右心房和心室，用于心房和心室起搏。以恒定速率(330-360bpm)起搏心脏以消除动物之间心率改变的影响。另一个导管被插入左颈静脉并放置在右心房用于给予药物和盐水。皮下针被用作标准心电描记器导线以记录心电图(ECG)。在完成外科手术和装备仪器后，在开始实验程序前允许20分钟的平衡期。利用Power Lab数据采集系统记录数据。
图9CVT-510(0.5μg/kg)和美托洛尔(0.1mg/kg)，其是作为静脉灌注剂给予，说明在经麻醉的豚鼠中每个增加PR间隔5msec。当两种药剂结合给予时，PR间隔的增加高达15msec。这是协同效应，因为观察到的效应大于每个药剂效应的代数和。
图10当CVT-510在有另一个β受体阻滞剂艾司洛尔的情况下给予时获得类似结果。以三个不同的输注速率给予艾司洛尔。CVT-510是在开始输注艾司洛尔以后15分钟给予。CVT-510对PR间隔的影响随艾司洛尔剂量的增加而增加。影响的持续时间以剂量依赖方式被显著延长。
因而，已经证明，β受体阻滞剂和A1激动剂的结合对大鼠的心率和豚鼠的PR间隔产生协同效应。该结合效应是取决于每个药剂的剂量。也就是说，通过保持一种药剂不变同时变化另一种可获得类似反应。已尝试了各种给药途径以及不同组合。例如，一种药物在给予第一种药物后10分钟、以及给予第一种药物后1小时给予。这些药物已作为混合物给予，或同时分别给予。反应在大小方面不同，但总的效应相同。还证明，在使用完全A1腺苷受体激动剂和部分A1腺苷受体激动剂时该结合均有效。
研究表明，该结合在两个不同模型中是有效的。
1)在唤醒大鼠中心率的测量，其不是A1激动剂的靶(目标)，但用作A1激动剂效应的替代物。本模型的优点在于可以模拟在许多心律失常的形式中见到的高度交感紧张。
2)在经麻醉的豚鼠中AV结传导方法可用于测量PR间隔，其是A1激动剂的靶。然而，在本模型中由于麻醉交感紧张被减弱。
权利要求
1.一种治疗哺乳动物心律失常的方法，包括将治疗有效最小剂量的A1腺苷受体激动剂和治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷一起给予对其需要的哺乳动物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述A1腺苷受体激动剂是化学式I的化合物 化学式I其中R1是可选取代的杂环基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化学式I的化合物是和治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂一起给予。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在化学式I中R1是3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、4-吡喃基、或4-噻喃基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述β受体阻滞剂是阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、或普萘洛尔。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述化学式I的化合物R1是6-(3-(R)-N-氨基四氢呋喃基)嘌呤核苷，即CVT-510。
7.根据权利要求6所述的方法，其中CVT-510的量为约0.0001-0.05mg/kg。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述β受体阻滞剂的量为约0.01至200mg/kg。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述β受体阻滞剂是艾司洛尔。
10.根据权利要求9所述的方法，其中CVT-510的量为约0.0005-0.020mg/kg并且艾司洛尔的量为约0.1至10mg/kg。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述A1腺苷受体激动剂是化学式II的化合物 化学式II其中R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；R2是氢、卤基、三氟甲基、可选取代的酰基、或氰基；R3是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基，R4和R5独立地是氢或可选取代的酰基；以及X和Y独立地是共价键或可选取代的亚烷基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化学式II的化合物是和治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂一起给予。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述β受体阻滞剂是阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、或普萘洛尔。
14.根据权利要求13所述的方法，其中R1是(R)-2-羟基环戊基，X和Y是共价键，R2、R3、以及R4是氢，以及R5是2-氟苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]草脲胺-3，4-二醇(CVT-3619)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中CVT-3619的量为约0.1至200mg/kg。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述β受体阻滞剂的量为约0.01至100mg/kg。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述β受体阻滞剂是艾司洛尔。
18.根据权利要求17所述的方法，其中CVT-3619的量为约0.5至50mg/kg并且艾司洛尔的量为约0.1至10mg/kg。
19.一种药物组合物，包括治疗有效最小剂量的A1腺苷受体激动剂和治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂、以及至少一种药用赋形剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述A1腺苷受体激动剂是化学式I的化合物 化学式I其中R1是可选取代的杂环基。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述化学式I的化合物是和治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂一起给予。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中在化学式I中R1是3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、4-吡喃基、或4-噻喃基。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、或普萘洛尔。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述化学式I的化合物R1是6-(3-(R)-N-氨基四氢呋喃基)嘌呤核苷，即CVT-510。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中CVT-510的量为约0.0001-0.05mg/kg。
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂的量为约0.01至100mg/kg。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是艾司洛尔。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中CVT-510的量为约0.0005-0.02mg/kg并且艾司洛尔的量为约0.1至10mg/kg。
29.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述A1腺苷受体激动剂是化学式II的化合物 化学式II其中R1是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；R2是氢、卤基、三氟甲基、可选取代的酰基、或氰基；R3是可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基，R4和R5独立地是氢或可选取代的酰基；以及X和Y独立地是共价键或可选取代的亚烷基。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述化学式II的化合物是和治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂一起给予。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、或普萘洛尔。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中R1是(R)-2-羟基环戊基，X和Y是共价键，R2、R3、以及R4是氢，以及R5是2-氟苯基，即2-{6-[((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]草脲胺-3，4-二醇(CVT-3619)。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中CVT-3619的量为约0.1至200mg/kg。
34.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂的量为约0.01至100mg/kg。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是艾司洛尔。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中CVT-3619的量为约0.5至25mg/kg并且艾司洛尔的量为约0.1至10mg/kg。
全文摘要
本发明提供以将不希望的副作用减至最低程度的方式治疗心律失常的方法，包括给予治疗有效最小剂量的A1腺苷受体激动剂以及治疗有效最小剂量的β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷。
文档编号A61K31/704GK1646142SQ03808699
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月18日 优先权日2002年4月18日
发明者路易斯·贝拉尔迪内利, 阿尔温德·达尔拉 申请人:Cv医药有限公司