专利名称：氟西汀及类似物的糖醛酰胺、苷和原酸酯苷及其应用的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及氟西汀和类似物的糖醛酰胺、苷和原酸酯(orthoester)苷以及它们在治疗中的应用。
相关技术盐酸氟西汀是一种选择性五羟色胺再摄入抑制剂，作为抗抑郁药销售和用于治疗饮食疾病。还报道盐酸氟西汀用于治疗强迫症、贪食症、疼痛、强迫性人格病、创伤后应激病、高血压、动脉粥样硬化、焦虑、神经性食欲缺乏、惊慌、社会恐怖症、口吃、睡眠障碍、慢性疲劳、阿耳茨海默氏病、酒精滥用、食欲异常、体重减轻、广场恐怖症、健忘症、吸烟中断、烟碱戒断综合征、与经前期综合征有关的情绪和/或食欲异常、与经前期综合征有关的抑郁情绪和/或糖类成瘾、导致烟碱戒断复发的食欲异常或异常、昼夜节律异常、边缘型人格病、疑病症、经前期综合征(PMS)、后黄体期烦躁不安症、经前期烦躁不安症、拔毛发癖、停用抗抑郁剂后的症状、侵袭性/间歇性爆发病症、强迫性赌博、强迫性消费、强迫性性交、精神性物质滥用症、精神分裂症、射精过早或者选自以下的精神症状紧张、忧虑、愤怒、排斥敏感性，和未增加恶心的心理和生理精力缺乏。参见美国专利4,314,018、4,626,549、5,985,322和5,910,319。
Wirth，D.D.等人，J.Pharm.Sci 8731-39(1998)公开盐酸氟西汀的普通制剂包含乳糖，并且由于氟西汀和乳糖之间的Maillard反应而使其本身稳定性小于含有淀粉的制剂。N-甲酰基氟西汀确定为主要产品。
发明概述本发明涉及一种提供更好生物利用度的氟西汀治疗的前药方法。所述前药的形式为氟西汀及其类似物的苷、原酸酯苷、糖醛酰胺。氟西汀上的仲氨基可以被完全糖基化得到一种主要异构体。此外，氨基可以被糖醛酰胺化得到糖醛酰胺。在给药时，人体生物介质中的糖苷酶和酰胺酶裂解苷/原酸酯苷/糖醛酰胺，从而释放游离药物。因此，游离药物可以由脱糖基化/脱酰胺的速率决定的受控的方式得到。
氟西汀是一种作用于中枢神经系统的五羟色胺再摄入抑制剂。因此，氟西汀和类似物苷/原酸酯苷可以用于治疗抑郁、饮食疾病、强迫症、贪食症、疼痛、强迫性人格病、创伤后应激病、高血压、动脉粥样硬化、焦虑、神经性食欲缺乏、惊慌、社会恐怖症、口吃、睡眠障碍、慢性疲劳、阿耳茨海默氏病、酒精滥用、食欲异常、体重减轻、广场恐怖症、健忘症、吸烟中断、烟碱戒断综合征、与经前期综合征有关的情绪和/或食欲异常、与经前期综合征有关的抑郁的情绪和/或糖类成瘾、导致烟碱戒断复发的情绪障碍、食欲异常或异常、昼夜节律异常、边缘型人格病、疑病症、经前期综合征(PMS)、后黄体期烦躁不安症、经前期烦躁不安症、拔毛发癖、停用抗抑郁剂后的症状，侵袭性/间歇性爆发病症、强迫性赌博、强迫性消费、强迫性性交、精神性物质滥用症、精神分裂症、射精过早，或选自以下的精神症状紧张、忧虑、愤怒、排斥敏感性，和未增加恶心的心理和生理精力缺乏。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗可通过氟西汀或其类似物给药而治疗的症状的组合物，其特征在于氟西汀或其类似物是糖醛酰胺、苷或原酸酯苷形式的衍生物或者该衍生物的盐或酯。
本发明还涉及式(I)的化合物和与药学上可接受的酸形成的它的酸加成盐
其中各个R1独立地为氢或甲基；其中一个R2为甲基，而另一个R2为糖醛酰胺或苷或原酸酯苷；其中R为萘基或 其中R4和R5为卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4链烯基；和其中n和m为0、1或2。
优选一个R2为每个残基含1-20个苷单元的直链或支链苷残基，或者是式(II)的原酸酯苷部分 其中A代表呋喃糖基或吡喃糖基环；R6为氢；R7为氢或者每个残基含1-20个苷单元的直链或支链苷残基。
在一个优选的实施方案中，化合物具有式(III或IV)或它的盐
本发明还涉及一种治疗或改善任何可用盐酸氟西汀治疗的症状的方法，所述方法包知给予有需要的动物有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使糖与氟西汀或其类似物在溶剂中缩合，并分离苷。
本发明还涉及一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使受保护的糖醛酸内酯与氟西汀或其类似物在溶剂中缩合，并除去保护基。
发明详述当衍生物为苷时，优选它包含1-20个苷单元。
优选本发明的化合物具有少于10个，且更优选3个或更少的苷单元。特定的实例是在苷残基上包含1或2个苷单元的化合物，例如葡萄糖和蔗糖，其中一个单元的最优选。
苷单元意指吡喃糖基或呋喃糖基以及它们的硫酸酯、氨基糖和/或脱氧衍生物。各个单元的构型可以是D或L，虽然一般优选D。残基可以是这些单体的均聚物、无规或交替的聚合物或者嵌断共聚物。
苷单元具有游离羟基，或者羟基可以例如用R4-C＝O)-酰化，其中R4为氢，C1-6烷基、C6-10取代或未取代基的芳基或C7-16芳烷基。优选，酰基可以是乙酰基或丙酰基。其它优选的R4基团为苯基、硝基苯基、卤代苯基、低级烷基取代的苯、低级烷氧基取代的苯基等或者苄基、低级烷氧基取代的苄基等。
吡喃糖或呋喃糖环或其氨基衍生物可以完全或部分地被酰基化或者完全脱酰化。完全或部分酰基化苷用作合成脱酰基化物质的确定的中间产物。有用的保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、烟酰基、苄基、甲基和苯基。
可能的吡喃糖基结构是葡萄糖、甘露糖、半乳糖、古洛糖、阿洛糖、阿卓糖、伊杜糖或塔罗糖。呋喃糖基结构优选衍生自果糖、核糖、阿拉伯糖或木糖的。优选的二苷为蔗糖、纤维二糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、龙胆二糖和蜜二糖。三苷优选为棉子糖或龙胆三糖。
如果存在连接的苷单元，即存在二或多苷残基，则各苷环可以通过1-1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6键，最优选1-2、1-4和1-6键连接。各苷环之间的键可以是α或β。
糖醛酰胺包括葡糖醛酰胺和半乳糖醛酰胺。
在式(I)中，当R为萘基时，它可以是α-萘基或β-萘基。R4和R5在为卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4链烯基时，其例如代表以下的原子或基团氟、氯、溴、碘、甲基，乙基、异丙基，正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙基、甲基丙烯基、巴豆基等。因此R可以代表邻、间和对三氟甲基苯基，邻、间和对氯苯基，邻、间和对溴苯基，邻、间和对氟苯基，邻、间和对甲苯基，包括所有位置异构体的二甲苯基，邻、间和对茴香基，邻、间和对烯丙基苯基，邻、间和对甲基烯丙基苯基，邻、间和对苯乙醚基(乙氧苯基)，2，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，2-甲氧基-4-氯苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-乙基-4-溴苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，2，4，5-三氯苯基等。
特别优选的化合物包括苷，例如以下任一化合物的葡糖苷和葡糖苷酸(glucuromide)及其药学上可接受的盐N-甲基3-(4′-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺，
3-(对异丙氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙基胺，3-(对叔丁基苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基-3-(2′-氯-对甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙基胺，N-甲基-3-(间茴香氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，N-甲基3-(对甲苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙基胺，3-(邻乙基苯氧基)-3-苯基丙基胺，N-甲基3-(2′-氯-4′-异丙基苯氧基)-3-苯基-2甲基丙基胺，N-甲基3-(2′-烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基丙基胺N-甲基3-(邻异丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙基胺，N-甲基3-(邻溴苯氧基)-3-苯基-丙基胺，N-甲基3-(对碘苯氧基)-3-苯基-丙基胺，N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙基胺本发明的化合物的盐包括任何药学上可接受的盐，包括与例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苹果酸、碳酸等形成的酸加成盐。
本发明化合物的酯包括苷、原酸酯苷和糖醛酰胺上的任何游离羟基的酯。这些酯包括基团R4-(C＝O)-，其中R4如以上定义。
上述氟西汀的水溶性苷衍生物及其类似物可以根据美国专利4,410,515公开的一般方法得到，本文全部引用该文献的内容作为参考。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使糖与氟西汀或其类似物在溶剂如二甲基甲酰胺或低级醇如甲醇和乙醇中缩合，并分离苷。
本发明还涉及一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使受保护的糖醛酸内酯与氟西汀或其类似物在溶剂中缩合，并除去保护基。糖醛酰胺可以通过用例如羟基保护的活性酯形式的糖醛酸如可商购得到的1-萘基β-D-葡萄糖醛酸或萘酚-AS-BI-β-D-葡萄糖醛酸或者其它端基异构的受保护的葡萄糖醛酸将氟西汀氨基酰基化来制备。端基异构保护的糖醛酸之间的酰胺键可以通过与DMT-MM(4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物)、EDC或羰基二咪唑反应获得。裂解更不稳定的端基异构保护剂得到糖醛酰胺。参见方案1。在分子的端基异构位置的各种保护基可以如现有技术已知的那样使用。
方案1
可以用本发明的化合物治疗的疾病和症病的代表性实例如以上列出，它包括但不限于抑郁、饮食异常、强迫症、贪食症，疼痛，强迫性人格病，创伤后应激病，高血压，动脉粥样硬化，焦虑，神经性食欲缺乏，惊慌，社会恐怖症，口吃，睡眠障碍，慢性疲劳，阿耳茨海默氏病、酒精滥用，食欲异常，体重减轻，广场恐怖症，健忘症，吸烟中断，烟碱戒断综合征，与经前期综合征有关的情绪和/或食欲异常、与经前期综合征有关的抑郁的情绪和/或糖类成瘾、导致烟碱戒断复发的情绪异常，食欲异常或异常、昼夜节律异常、边缘型人格病、疑病症、经前期综合征(PMS)、后黄体期烦躁不安症、经前期烦躁不安症、拔毛发癖、停用抗抑郁剂后的症状、侵袭性/间歇性爆发病症、强迫性赌博、强迫性消费、强迫性性交、精神性物质滥用症、精神分裂症、射精过早、或选自以下的精神症状紧张、忧虑、愤怒、排斥敏感性和未增加恶心的心理和生理精力缺乏。
本发明特别优选的给药途径是口服，例如作为酏剂、片剂和胶囊，如以下例举。
更一般地，本发明的化合物可以在任何适宜的药学上可接受的载体中口服给药，因为氟西汀及其类似物-苷/原酸酯苷/糖醛酰胺在口服时具有生物活性。
本发明的化合物还可以在任何适宜的药用载体中进行肠胃外、肌内、透皮、鼻内、颊或吸入给药。它们可以任何治疗或改善本文所述的症状和疾病的方法给药。
给药剂量取决于受者的年龄、健康和体重、同时治疗的种类、治疗频率和期望的效果性质(如果有的话)。系统日剂量的实例为大约0.1mg至大约500mg。通常大约1.0mg至100mg每日的苷/原酸酯苷/糖醛酰胺，每日一次或多次剂量，有效地获得期望的结果。本领域技术人员可以仅用常规实验方法确定活性化合物的最佳剂量和浓度。
化合物的使用剂型例如为用于口服的片剂和胶囊。这些剂型可以包含已知的药学上可接受的载体和稀释剂。在一个优选的实施方案中，剂型包含环葡聚糖和/或其它糖类和/或糖醇。化合物还可以在无菌液体例如用于肠胃外使用的溶液或悬浮液中配制。脂类载体可以用于肠胃外给药。化合物还可以通过局部贴片、软膏、凝胶或其它透皮应用进行给药。在这些组合物中，活性成分的存在量通常至少占组合物总重的0.001wt％，并不大于50wt％。优选惰性药学上可接受的载体，例如95％乙醇、植物油、丙二醇、盐水缓冲液、芝麻油等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，Gennaro等人(eds.)，1990例举了制备药物组合物的方法。
化合物还可以用于快速溶解剂型，如美国专利6,316,027所公开的，包含本发明的化合物、水、凝胶和其它成分。
用于透皮、鼻内或吸入给药的局部制剂可以根据本技术中已知的方法制备。为作局部给药，可以将化合物以任何常规的药剂型应用。例如，化合物可以作为乳膏、洗液、气雾剂、软膏、散剂、滴剂或透皮贴的部分应用。例如软膏和乳膏可以与水性或油性基质一起并加入适宜的增稠和/或胶凝剂来制备。这些基质可以包括水和/或油，例如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl)、聚乙二醇、羊毛脂、氢化羊毛脂、蜂蜡等。
洗液可以用水性或油性基质配制，并一般还包括一种或多种稳定剂、增稠剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、香料等。
散剂可以包含任何适宜的散剂基质，包括滑石、乳糖、淀粉等。滴剂可以包含与一种或多种分散剂、助悬剂、稳定剂等一起的水性或非水基质。
组合物还可以包含一种或多种防腐剂，包括抑菌剂，包括羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苄烷氯化铵等。
局部用组合物包含大约0.0001wt％至5wt％，优选0.001-0.5wt％，更优选0.01-0.25wt％的活性化合物。
本发明的化合物是基本上纯的。术语“基本上纯的”包括通过化学合成制成的化合物和/或基本上不含在自然状态下与化合物并存的化学物质，这通过薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC)证明。例如，这种“基本上纯的”化合物不包括可以在包含盐酸氟西汀和乳糖的剂型中存在的乳糖基氟西汀。
可以根据本发明治疗的动物包括所有能受益于本发明的动物。这些动物包括人，虽然本发明不意受限于此。
现在已一般性地描述本发明，参照以下实施例将理解本发明，这些实施例在本文中仅为例示的目的提供，而不意在限制，除非特别指出。
实施例1(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}-丙基胺根据以下方案2所述的方法合成N-(α′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)。
(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀)购自Sigma，为盐酸盐。
将(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺盐酸盐(盐酸氟西汀；100mg)悬浮在去离子水(5mL)中，并冷却至4℃。加入氢氧化钠溶液(1mg/ml；10ml)，并将溶液于4℃下搅拌30分钟。将混合物加热至室温，并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。用水(5ml)将有机层洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发二氯甲烷以定量方式得到油。不经任何进一步纯化使用此油。
实施例2N-(a′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的合成将氟西汀或(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(90mg来自上述)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并加入α-D-葡萄糖(60mg)。在氩气氛下搅拌混合物，并在37℃下振荡大约5小时，在此期间大部分葡萄糖溶解得到澄清的溶液。将溶液冷却至室温并离心除去任何过量的葡萄糖。并将溶剂冻干以定量方式得到一种粘糊(148mg)。产物表征为a′和β′-端基异构形式的氟西汀-N-葡糖苷。
在CD3OD中的N-(α′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的质子NMR谱δ6.8-7.4(多重峰，芳基-H，9H)；5.5(宽单峰，O-CH-苄基，1H)；5.1(单峰，端基异构-α-H，45％比率)；4.4(d，7.8Hz，端基异构-β-H，55％比率)；2.6-3.8(多重峰，糖-H和N-CH2，8H)；2.3(二个接近重叠的单峰，N-CH3，3H)和1.9-2.2(二个宽多重峰，脂肪族-H，2H)。
作为Na+加合物的混合物的质谱表现出与结构一致的分子量494.3amu。
实施例3N-(a′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的合成。
将氟西汀(90mg)溶于甲醇(5ml)并加入α-D-葡萄糖(60mg)。将混合物在45℃和氩气氛下振荡12小时，且在此期间所有的葡萄糖溶解。将混合物冷却至室温，滤出。减压蒸发溶剂得到N-葡糖苷(132mg)，为α和β端基异构形式的混合物。
在CD3OD中的N-(α′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的质子NMR谱δ6.8-7.4(多重峰，芳基-H，9H)；5.5(宽单峰，O-CH-苄基，1H)；5.1(单峰，端基异构-α-H，55％比率)；4.4(d，7.8Hz，端基异构-β-H，45％比率)；2.6-3.8(多重峰，糖-H&N-CH2，8H)；2.3(二个接近重叠的单峰，N-CH3，3H)和1.9-2.2(二个宽的多重峰，脂肪族-H，2H)。
作为Na+加合物的混合物的质谱表现出与结构一致的分子量494.3amu。
根据前述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离本发明的实质和范围的情况下可以在不进行不适当的实验的情况下对本发明进行一些改变和修改以使其适于不同的应用和条件。本文引用的所有的专利、专利申请和出版物全部引入作为参考。
权利要求
1.一种氟西汀或其类似物的糖醛酰胺、苷或原酸酯苷的化合物或者它的盐。
2.权利要求1的化合物及其与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，其中糖醛酰胺或苷或原酸酯苷具有式(I) 其中各个R1独立地为氢或甲基；其中一个R2为甲基，而另一个R2为糖醛酰胺或苷或原酸酯苷；其中R为萘基或 其中R4和R5为卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4链烯基；和其中n和m为0、1或2。
3.权利要求2的化合物，其中R2为具有1-20个苷单元的支链或直链糖醛酸残基，或者一个R2为每个残基含有1-20个苷单元的直链或支链苷残基，或者是式(II)的原酸酯苷部分 其中A代表呋喃糖基或吡喃糖基环；R6为氢；R7为氢或者每个残基包含1-20个苷单元的直链或支链苷残基。
4.权利要求1的化合物或它的盐，具有式(III)或(IV)
5.权利要求1的化合物，所述化合物是具有1-20个苷单元的苷。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物为一苷。
7.权利要求6的化合物，其中所述苷单元是葡糖苷。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是葡糖苷酸。
9.一种包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
10.一种治疗或改善抑郁的方法，所述方法包括给有需要的动物施用有效量的权利要求1的化合物。
11.一种治疗或改善强迫症、贪食症、疼痛、强迫性人格病、创伤后应激病、高血压、动脉粥样硬化、焦虑、神经性食欲缺乏、惊慌、社会恐怖症、口吃、睡眠障碍、慢性疲劳、阿耳茨海默氏病、酒精滥用、食欲异常、体重减轻、广场恐怖症、健忘症、吸烟中断、烟碱戒断综合征、与经前期综合征有关的情绪和/或食欲障碍、与经前期综合征有关的抑郁的情绪和/或糖类成瘾、导致烟碱戒断复发的情绪异常、食欲异常或异常、昼夜节律异常、边缘型人格病、疑病症、经前期综合征(PMS)、后黄体期烦躁不安症、经前期烦躁不安症、拔毛发癖、停用抗抑郁剂后的症状、侵袭性/间歇性爆发病症、强迫性赌博、强迫性消费、强迫性性交、精神性物质滥用症、精神分裂症、射精过早或选自以下的精神症状紧张、忧虑、愤怒、排斥敏感性和未增加恶心的心理和生理精力缺乏的方法，所述方法包括给有需要的动物施用有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求10-11之任一项的方法，其中该化合物作为包含药学上可接受的载体的药物组合物的部分给药。
13.权利要求10-11之任一项的方法，其中该动物为人。
14.权利要求10-11之任一项的方法，其中该化合物为氟西汀-N-葡糖苷。
全文摘要
本发明公开了用于治疗如抑郁等症状和疾病氟西汀及其类似物的苷、原酸酯苷和糖醛酰胺。
文档编号A61K31/70GK1649600SQ03809496
公开日2005年8月3日 申请日期2003年2月27日 优先权日2002年2月28日
发明者M·F·霍利克, H·拉马纳坦 申请人:A&D生物科学公司