专利名称:肽脱甲酰酶抑制剂的制作方法
技术领域:
本发明涉及新的抗菌N-甲酰基-N-羟胺化合物的用途和用作肽脱甲酰酶抑制剂的含有这些化合物的药物组合物。
背景技术:
细菌引发剂甲硫氨酰基tRNA通过甲硫氨酰基tRNA转甲酰基酶(FMT)改性得到甲酰基-甲硫氨酰基tRNA。随后在新合成的多肽的N-端引入甲酰基甲硫氨酸(f-Met),多肽脱甲酰酶(PDF或Def)随后脱甲酰基化初级转化产物生成N-甲硫氨酰基多肽。大多数细胞内蛋白质通过用甲硫氨酸氨基肽酶(MAP)进一步加工生成成熟肽和循环的游离甲硫氨酸。PDF和MAP对于细菌生长都是必需的,PDF对于MPA活性是必需的,该系列反应称为甲硫氨酸循环(
图1) 图1.甲硫氨酸循环至今,已在细菌、含叶绿体植物、小鼠和人体中发现多肽脱甲酰酶同源基因。植物蛋白质是核编码的,但显示携带叶绿体定位信号。这与叶绿体RNA和蛋白质合成过程高度类似于真细菌的观察结果相一致。而在哺乳动物PDF基因同系物的蛋白质表达方面存在有限的信息(Bayer Aktiengesellschaft,Pat.WO2001/42431),至今未证明对该蛋白质的功能作用(Meinnel T.2000,Parasitology Today,16(4),165-168)。
多肽脱甲酰酶在所有真细菌中发现,为此可获得高覆盖基因序列信息。在PDF同系物中序列多样性高,在远缘相关序列间有低达20%的同一性。然而,在活性位周围的保守是非常高的,有若干完全保守的残基,包括配位活性位金属所需的一个半胱氨酸和两个组氨酸(Meinnel,T.等,1997,Journal ofMolecular Biology,267,749-761)。
由于PDF被证实对细菌体外生长是必需的,PDF被认为是有吸引力的抗细菌目标(Mazel,D.等,EMBO J.13(4),914-923,1994),不认为包括在真核细胞蛋白质合成中(Rajagopalan等,J.Am.Chem.Soc.119,12418-12419,1997),普遍保存在原核生物中(Kozak,M.Microbiol.Rev.47,1-45,1983)。因此,PDF抑制剂可有效地用作广谱抗菌剂。
发明概述本发明包括由如下式(I)表示的新的抗菌化合物和它们作为PDF抑制剂的用途。
发明详述用于本发明方法的化合物选自如下式(I)化合物 其中,R1选自C1-C9烷基、C1-2烷基Ar和Ar;R2选自氢、C1-C9烷基、C1-4烷基Ar’、NR4、NC(O)R4、C2-4烷基NR3R4、C1-3烷基C(O)NR3R4、C1-3烷基C(O)Ar’、C2-3烷基NHC(O)NR3R4、C2-3烷基NHC(O)Ar’和C1-2烷基SO2R4;R3选自C1-C9烷基、C1-2烷基Ar和Ar;R4是R3、Ar’,或R4可以与R3和与它们相连的氮原子连接在一起形成被1、2或3个取代基任选取代的杂环,所述取代基选自C1-3烷基、芳基、C1-3烷氧基(任选被1-3个F取代)、芳氧基、羧基、氧代、羟基、氨基、硝基和氰基,或其可任选稠合于苄基、杂芳基或第二个杂环;
Ar选自苯基、呋喃基和噻吩基,它们均可任选被1、2或3个选自C1-3烷基、CN、F、Cl、Br和I的取代基取代;Ar’选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基和嘧啶基,它们均可任选被1、2或3个取代基取代,所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)0-5CO2R1、C(O)N(R1)2、CN、(CH2)0-5OH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、N(R1)2和NHC(O)R1;A选自C(O)NHOH或N(CHO)OH;当Y是C(O)时,X是NH,或当Y是C(O)或CH2时,X是CH2。
用于本文的“烷基”是指由碳-碳键连接在一起的任选取代的烃基,烷基烃基可以是直链、支链或环状。
用于本文的“芳基”是指任选取代的芳基,至少一个环带有共轭π电子体系,含有至多两个共轭或稠合环系。“芳基”包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基,它们均可被任选取代。
用于本文的“杂环”是指3-7元环,含有一个或多个选自S,SO,SO2,O,或N的杂原子。该环可以是饱和的或有一个或多个不饱和度。“杂环”的实例包括,但不限于,吗啉基、哌啶基和哌嗪基。
用于本发明的优选化合物选自如下N-[(S)-1-苄基-4-戊基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-1,4-二苄基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-l-苄基-4-丁基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-2,5-二氧代-4-戊基-1-苯基咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-4-丁基-1-(3,4-二氯苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-1-联苯-4-基甲基-4-丁基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-l-苄基-4-环已基甲基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;
N-{(S)-4-丁基-1-[2-(5-氯-3-甲基-1-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基}-N-羟基甲酰胺;2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺;2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-基甲基}苯甲酸甲酯;N-[(S)-4-丁基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-1-(2-苯并呋喃-2-基-2-氧代乙基)-4-丁基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;和2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)-甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-基甲基}苯甲酸。
同样包括在本发明中的是可药用的盐和络合物,例如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、钠、钾和镁盐。本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子,可存在外消旋体和旋光体。所有这些化合物和非对映体均包括在本发明的范围内。
式(I)化合物可根据如下典型的方案制备,该方案是所采用的方法的举例,不用来限制在所附的权利要求中限定的本发明的范围。式(I)化合物可通过类似于方案1的方法制备。
方案1 噁唑烷衍生物1-方案-1可如文献[D.Seebach,J.D.Aebi,M.Gander-Coquoz和R.Naef,Helv.Chim.Acta.,70,1194(1987)]中所述由L-丝氨酸甲酯制备。1-方案-1用合适的碱,例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在活性卤化物R1X存在下在四氢呋喃/六甲基磷酰胺(10∶1)的混合溶剂中处理得到酯2-方案-1,它可在酸性条件下水解得到取代的丝氨酸3-方案-1。N-取代的乙内酰脲衍生物5-方案-1可通过用异氰酸酯R2NCO直接处理3-方案-1制备,或者用氰酸钾处理3-方案-1得到乙内酰脲4-方案-1,它随后用卤化物R2X烷基化制备。醇5-方案-1可用合适的试剂,例如Dess-Martin高碘烷氧化得到醛,它可以用O-苄基羟胺处理得到肟6-方案-1。肟6-方案-1用氧基硼氢化钠还原,随后用由甲酸和乙酐形成的混合酐处理得到甲酰胺7-方案-1。最后,通过在醇溶剂中在催化剂,例如载于活性炭上的钯存在下氢解7-方案-1得到N-甲酰基-N-羟胺8-方案-1。
用另一种方法,式(I)化合物可如方案2所示由醇5-方案-1制备。5-方案-2的Mitsunobu反应得到化合物9-方案-2。在酸性条件下除去保护基团得到羟胺衍生物10-方案-2。用甲酸和乙酐形成的混合酐处理10-方案-2得到N,O-甲酰基化的化合物11-方案-2,通过碱性水解除去O-甲酰基得到N-甲酰基-N-羟胺12-方案-2。
方案2 通过参考如下实施例可更好理解上述内容,实施例举例说明可制备本发明化合物的方法,不用来限制所附的权利要求书中限定的本发明的范围。
实施例1N-[(S)-1-苄基-4-丁基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,SB-725291的制备1a.(2R,4S)-4-丁基-2-叔-丁基-3-甲酰基噁唑烷-4-羧酸甲酯在氮气气氛下,向(2R,4S)-2-叔-丁基-3-甲酰基噁唑烷-4-羧酸甲酯(4.6g,21.4mmol)[参见D.Seebach,J.D.Aebi,M.Gander-Coquoz和R.Naef,Helv.Chim.Acta.,70,1194(1987)]在无水THF(120mL)中的溶液中加入1-碘丁烷(12.2mL,106.8mmol)和HMPA(12mL)。混合物冷却到-78℃,在15分钟内滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的溶液(1M,32mL,32mmol)。2小时后,反应混合物温热到0℃,用饱和NH4Cl水溶液(200mL)猝灭,猝灭后的反应混合物用乙醚(400mL)稀释,用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤,随后干燥(硫酸钠)和过滤。浓缩滤液,残余物经快速色谱纯化(20%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物浅棕色固体(4.0g,69%)。MS(ES)m/e 272[M+H]+。
1b.(S)-5-丁基-5-羟基甲基-咪唑烷-2,4-二酮将实施例1a化合物(4.0g,14.7mmol)在40mL浓含水盐酸/二噁烷(1∶1)中的溶液回流加热2小时。在冷却到室温后,真空浓缩反应混合物,重新溶解在水(15mL)中,向该溶液中加入氢氧化钾(1g,17.8mmol)和氰酸钾(2.39g,29.4mmol),混合物加热到115℃1小时。反应物冷却到室温,缓慢地用浓HCl水溶液(5mL)处理,回流2小时。真空除去溶剂,得到的固体用CH2Cl2/H2O(2∶1)(3×20mL)萃取,浓缩合并的有机层得到白色固体(4.8g),用Gilson自动HPLC纯化得到标题化合物白色固体(0.85g,31%)。MS(ES)m/e 187[M+H]+。
1c.(S)-3-苄基-5-丁基-5-羟基甲基-咪唑烷-2,4-二酮向实施例1b的化合物(0.13g,0.70mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.1g,0.74mmol)和苄基溴(0.087mL,0.74mmol),反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤出固体,有机溶液用Gilson自动HPLC纯化得到标题化合物白色固体(0.14g,73%)。MS(ES)m/e 277[M+H]+。
1d.(S)-1-苄基-4-丁基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-醛O-苄基-肟向搅拌的实施例1c化合物(0.14g,0.51mmol)在10mL乙腈/二氯甲烷(1∶1)中的溶液中在0℃下加入Dess-Martin高碘烷(0.32g,0.77mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时,随后温热到室温。在室温搅拌过夜后,真空除去有机溶剂。白色固体溶解在吡啶(10mL)中,用O-苄基羟胺盐酸盐(0.123g,0.77mmol)处理。在室温下1小时后,反应混合物浓缩至干。残余物溶解在二氯甲烷(25mL)中,用饱和NaHCO3水溶液(20mL),水(20mL)洗涤,干燥(硫酸钠)和浓缩。固体用Gilson自动HPLC纯化得到标题化合物褐色固体(0.09g,47%)。MS(ES)m/e 380[M+H]+。
1e.N-[(S)-1-苄基-4-丁基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基-甲基]-N-苄氧基甲酰胺在搅拌下,将氰基硼氢化钠(45mg,0.72mmol)缓慢加入实施例1d化合物(0.09g,0.24mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中。在室温搅拌2小时后,反应混合物真空浓缩。残余物溶解在饱和NaHCO3水溶液(15mL)中,用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥,过滤和浓缩得到粗(S)-3-苄基-5-(苄氧基氨基-甲基)-5-丁基-咪唑烷-2,4-二酮,MS(ES)m/e 382[M+H]+。
上述粗中间体溶解在二氯甲烷(5mL)中,向溶液中加入三乙胺(0.035mL),随后加入新制备的混合酐(通过在50℃下加热0.019mL甲酸和0.045mL乙酐混合物1小时,冷却到室温制备)。反应混合物在室温下搅拌1小时,随后浓缩至干。残余物用Gilson自动HPLC纯化得到标题化合物白色固体(0.06g,62%)。MS(ES)m/e410[M+H]+。
lf.N-[(S)-1-苄基-4-丁基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基]-N羟基甲酰胺将实施例1e化合物(0.06g,0.15mmol)溶解在甲醇(5mL)中,在气球氢气压力下在钯/活性炭(0.02g)存在下搅拌4小时。过滤反应混合物并浓缩,残余物用Gilson自动HPLC纯化得到标题化合物白色固体(0.04g,84%)。MS(ES)m/e 320[M+H]+。
以类似的方法进行,但用合适的中间体取代上述物质,制备如下化合物N-[(S)-1-苄基-4-环已基甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,MS(ES)m/e 360[M+H]+。
2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺,MS(ES)m/e 431[M+H]+。
2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基}苯甲酸甲酯,MS(ES)m/e 378[M+H]+。
N-[(S)-4-丁基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,MS(ES)m/e 343[M+H]+。
2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基}苯甲酸,MS(ES)m/e 364[M+H]+。
实施例2N-[(S)-2,5-二氧代-4-戊基-1-苯基-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,SB-728794的制备2a.(S)-5-戊基-5-羟基甲基-3-苯基-咪唑烷-2,4-二酮按照实施例1a的方法,只是用戊基碘代替碘丁烷,随后按照实施例1b的方法,用苯基异氰酸酯代替氰酸钾,制备标题化合物白色固体(75%)。MS(ES)m/e 277[M+H]+。
2b.N-[(S)-2,5-二氧代-4-戊基-1-苯基-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺根据实施例1d-f的方法,只是用实施例2a的化合物代替实施例1c化合物,制备标题化合物白色固体。MS(ES)m/e 320[M+H]+。
以类似的方法进行,但用合适的中间体取代上述物质,制备如下化合物N-[(S)-1-苄基-4-戊基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,MS(ES)m/e 334[M+H]+。
N-[(S)-1,4-二苄基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,MS(ES)m/e354[M+H]+。
实施例3N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,SB-736063的制备3a.(S)-5-丁基-5-羟基甲基-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-咪唑烷-2,4-二酮根据实施例1c的方法,只是用2-溴-1-苯基乙酮替代苄基溴,制备标题化合物白色固体(93%)。MS(ES)m/e305[M+H]+。
3b.N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-咪唑烷-4-基甲基]-N-(叔丁氧基羧基羰基氧基)氨基甲酸叔丁基酯在氮气气氛下,在0℃将实施例3a化合物(0.15g,0.49mmol)和N-(叔丁氧基羧基羰基氧基)氨基甲酸叔丁基酯(0.18g,0.74mmol)溶解在THF(3mL)中。在氮气气氛下,在0℃向该溶液中加入三丁基膦(0.19mL,0.74mmol)和偶氮二甲酸二叔丁基酯(0.176g,0.74mmol)在THF(2mL)中的预混合溶液。反应混合物保持在0℃1小时,温热至室温,搅拌过夜。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭,用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤和浓缩。残余物用Gilson自动HPLC纯化得到标题化合物白色固体(0.11g,42%)。MS(ES)m/e 520[M+H]+。
3c.N-[(S)-4-丁基-2,5--二氧代-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺将实施例3b化合物(0.11g,0.21mmol)溶解在15%TFA/1,2-二氯乙烷(5mL)中,在室温下搅拌1小时后,反应混合物被真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中,用三乙胺(0.3mL)处理,随后用新制备的混合酐(0.031mL甲酸和0.069mL乙酐,50℃,1小时)处理。在室温下搅拌1小时后,有机溶剂被真空除去,加入甲醇(10mL),随后在剧烈搅拌下加入饱和Na2CO3水溶液(3mL)。3小时后,反应混合物浓缩至干,固体用30%甲醇/二氯甲烷(3×5mL)萃取。过滤合并的萃取物,浓缩,得到的残余物用Gilson自动HPLC纯化得到标题化合物白色固体(0.03g,41%)。MS(ES)m/e348[M+H]+。
以类似的方法进行,但用合适的中间体取代上述物质,制备如下化合物N-[(S)-4-丁基-1-(3,4-二氯苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,MS(ES)m/e 388[M+H]+。
N-[(S)-1-联苯基-4-基甲基-4-丁基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,MS(ES)m/e 396[M+H]+。
N-{(S)-4-丁基-1-[2-(5-氯-3-甲基-1-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基}-N-羟基甲酰胺,MS(ES)m/e452[M+H]+。
N-[(S)-1-(2-苯并呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-4-丁基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺,MS(ES)m/e388[M+H]+。
通过任何化学官能团的合适处理和保护,式(I)其余化合物的合成通过类似于上述的方法进行。
本发明的化合物用于治疗细菌感染。为使用式(I)化合物或其可药用的盐,它根据标准制药实践配制成药物组合物。
式(I)化合物和其可药用的盐可以用于抗生素的标准方法给药,例如口服,肠胃外,舌下,皮肤,皮下,直肠,经吸入或经颊给药。
在口服给药时,式(I)化合物和其活性的可药用的盐可配制成糖浆,片剂,胶囊,乳液和糖锭。糖浆制剂通过由化合物或其盐在液体载体,例如乙醇,花生油,橄榄油,甘油或水中的悬浮液或溶液和香料或着色剂组成。当组合物是片剂形式时,可使用通常用于制备固体制剂的任何药物载体。该载体的实例包括硬脂酸镁、石膏粉,滑石,明胶,阿拉伯树胶,硬脂酸,淀粉,乳糖和蔗糖。当组合物是胶囊形式时,任何常用包胶囊方法是合适的,例如在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。当组合物是软明胶壳胶囊形式时,通常用于制备分散液和悬浮液的任何药物载体均可考虑,例如含水树脂,纤维素,硅酸盐或油,加入软明胶胶囊壳。
典型的肠胃外组合物由化合物或其盐在无菌含水或不含水载体中的溶液或悬浮液组成,并选择性地含有肠胃外可接受的油,例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
用于吸入的典型组合物是溶液、悬浮液或乳液形式,它们可以干粉给药或是使用常规推进剂,例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气溶胶形式给药。
典型栓剂配方含有它在以该方式给药时是活性的式(I)化合物或其可药用的盐,和粘合剂和/或润滑剂,例如聚合乙二醇、明胶、可可脂或其它低熔点植物蜡或脂肪或其合成类似物。
典型皮肤和经皮配方含有常规含水或非水载体,例如乳液、软膏、洗液或浆状物,或以加药的膏药、片或膜形式。
组合物优选是单位剂量形式,例如片剂、胶囊或计量气溶胶剂量,从而患者可以给药单位剂量。
用于口服给药的每个剂量单位合适地含有0.1mg-500mg/Kg,优选1mg-100mg/Kg,用于肠胃外给药的每个剂量单位合适地含有0.1mg-100mg/Kg式(I)化合物或其以游离酸计算的可药用的盐。用于鼻内给药的每个剂量单位合适地含有每人1-400mg,优选10-200mg。局部配方合适地含有0.01-5.0%的式(I)化合物。
用于口服给药的日给药方案合适地为约0.01mg/Kg-40mg/Kg式(I)化合物或以其游离酸计算的可药用的盐。用于肠胃外给药的日给药方案合适地为约0.001mg/Kg-40mg/Kg式(I)化合物或以其游离酸计算的可药用的盐。
用于鼻内给药或口腔吸入的日给药方案合适地是约10-约500mg/人。活性组成可一天给药1-6次,足以显示所需活性。
在本发明的化合物根据本发明给药时未预期不可接受的毒性效果。
式(I)化合物的生物学活性通过如下试验说明生物学试验A金黄色葡萄球菌或大肠杆菌PDF活性在25℃下测定,使用由Lazennec &Meinnel开发的有较小改进的连接酶连接试验[(1997)“Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase”Anal.Biochem.244,第180-182页]。反应混合物50μL,含有50mM磷酸钾缓冲液(pH7.6),15mMNAD,0.25U甲酸盐脱氢酶。底物肽f-Met-Ala-Ser浓度KM。反应通过加入10nM Defl酶触发,吸光率在340nm监测20分钟。
抗菌活性试验全细胞抗菌活性通过肉汤微量稀释法使用National Committee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS)推荐的方法(Document M7-A4,“Methods forDilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”(列为本文参考文献))测定。化合物在0.06-64mcg/ml的系列双倍稀释范围内试验,在试验中评价有12种菌株的试验组,试验组由如下实验菌株组成金黄色葡萄球菌Oxford,金黄色葡萄球菌WCUH29,粪肠球菌I,粪肠球菌7,流感嗜血杆菌Q1,流感嗜血杆菌NEMC1,粘膜炎莫拉氏菌1502,肺炎链球菌1629,肺炎链球力N1387,肺炎链球菌N1387,大肠杆菌7623(AcrABEFD+)和大肠杆菌120(AcrAB-)。最小抑制浓缩(MIC)以抑制可见生长的化合物最低浓度测定。使用镜子阅读器以有助于测定MIC端点。
正如每个单独的出版物完全公开的具体地和个别地说明被引入作为参考文献那样,在说明书中引用的所有出版物,包括,但不限于专利和专利申请均作为参考文献列入本文。
如上说明完全公开了本发明,包括其优选实施方案。本文具体公开的实施方案的修正和改进在所附的权利要求的范围内。无需进一步说明,可以认为本领域技术人员,使用前面的描述,能够利用本发明至最完全的程度。因此本文的实施例仅被认为举例说明,不是以任何方式限制本发明的范围。其中要求保护专有权或特权的本发明的实施方案限定如下。
权利要求
1.式(I)化合物 其中,R1选自C1-C9烷基、C1-2烷基Ar和Ar;R2选自氢、C1-C9烷基、C1-4烷基Ar’、NR4、NC(O)R4、C2-4烷基NR3R4、C1-3烷基C(O)NR3R4、C1-3烷基C(O)Ar’、C2-3烷基NHC(O)NR3R4、C2-3烷基NHC(O)Ar’和C1-2烷基SO2R4;R3选自C1-C9烷基、C1-2烷基Ar和Ar;R4是R3、Ar’,或R4可以与R3和与它们相连的氮原子连接在一起形成被1、2或3个取代基任选取代的杂环,所述取代基选自C1-3烷基、芳基、C1-3烷氧基(任选被1-3个F取代)、芳氧基、羧基、氧代、羟基、氨基、硝基和氰基,或其可任选稠合于苄基、杂芳基或第二个杂环;Ar选自苯基、呋喃基和噻吩基,它们均可任选被1、2或3个选自C1-3烷基、CN、F、Cl、Br和I的取代基取代;Ar’选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基和嘧啶基,它们均可任选被1、2或3个取代基取代,所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)0-5CO2R1、C(O)N(R1)2、CN、(CH2)0-5OH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、N(R1)2和NHC(O)R1;A选自C(O)NHOH或N(CHO)OH;当Y是C(O)时,X是NH,或当Y是C(O)或CH2时,X是CH2。
2.权利要求1的化合物,其选自N-[(S)-1-苄基-4-戊基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-1,4-二苄基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-1-苄基-4-丁基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-2,5-二氧代-4-戊基-1-苯基咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-4-丁基-1-(3,4-二氯苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-4-丁基-2,5-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-1-联苯-4-基甲基-4-丁基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-1-苄基-4-环己基甲基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-{(S)-4-丁基-1-[2-(5-氯-3-甲基-1-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基}-N-羟基甲酰胺;2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺;2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-基甲基}苯甲酸甲酯;N-[(S)-4-丁基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;N-[(S)-1-(2-苯并呋喃-2-基-2-氧代乙基)-4-丁基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基甲基]-N-羟基甲酰胺;和2-{(S)-4-丁基-4-[(甲酰基羟基氨基)-甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-基甲基}苯甲酸,或其可药用的盐。
3.通过向需要治疗的患者给药权利要求1的化合物治疗细菌感染的方法。
全文摘要
本发明提供了新的PDF抑制剂和它们的新使用方法。
文档编号A61P31/04GK1652775SQ03810650
公开日2005年8月10日 申请日期2003年3月13日 优先权日2002年3月13日
发明者凯利·M·奥巴特, 阿吉塔·贝特, 西格弗里德·B·克里斯坦森第四, 杰克·D·莱伯, 廖湘民 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司