专利名称：阿朴吗啡和其类似物的糖苷和原酸酯糖苷衍生物及其用途的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及阿朴吗啡和其类似物的糖苷和原酸酯糖苷及它们的治疗用途。
相关技术Bancroft，J.，editor，The Pharmacology of Sexual Function andSexual Dysfunction，Excerpta Media，Amsterdam(1995)中的Segraves，R.T.，“Dopamine agonists and their effect on the human penile erectileresponse，即225-229”，公开了包括阿朴吗啡在内的多巴胺激动剂可以诱导男性勃起反应。
美国专利5,744,476公开了多巴胺D1激动剂用于治疗老年痴呆和与诸如帕金森病和阿尔茨海默病等神经变性疾病相关的痴呆的用途。
美国专利5,756,483公开了用于鼻内给药阿朴吗啡的药物组合物，阿朴吗啡是一种可用于治疗并发运动波动障碍的帕金森病的非常强效多巴胺激动剂。根据‘483专利，该组合物含有环糊精(cyclodextran)和/或其它糖类和/或糖醇，显示了高的阿朴吗啡生物利用度和稳定性。
美国专利5,770,606、5,985,889、6,121,276、6,200,983和6,306,437公开了基本上不产生令人不快的副作用的阿朴吗啡舌下给药以改善精神性阳痿或勃起功能障碍。这些副作用包括恶心、高血压、面部潮红和发汗。这些专利也教导阿朴吗啡具有很低的口服生物利用度。也公开了口服阿朴吗啡和止吐剂以显著减少恶心。
美国专利5,888,534公开了通过舌下或颊给药控制释放阿朴吗啡用于治疗精神性阳痿和帕金森病。
美国专利5,939,094公开了用于治疗帕金森病的阿朴吗啡透皮给药剂型。
美国专利5,994,363公开了通过剂量逐步升高的适应法，治疗帕金森病和精神性勃起功能障碍和改善阿朴吗啡不利作用例如恶心、呕吐、呵欠和心血管影响。
美国专利5,945,117公开了通过舌下给药阿朴吗啡剂型来治疗女性性功能障碍，且基本不产生令人不快的副作用。阿朴吗啡给药增加了神经刺激的阴蒂海绵窦内血流量和阴道壁血流量以增强女性阴蒂勃起和阴道充血。阿朴吗啡血浆浓度优选维持不高于约5.5纳克/毫升。
美国专利6,001,845公开了一种治疗性功能障碍的方法，该方法包括给药治疗有效量的酚妥拉明或其盐、溶剂化物、水合物或晶体多晶形和阿朴吗啡或其盐、溶剂化物或水合物的组合。这两种药物可以基本同时在单独剂型中给药或在单一单位剂型中联合给药。也可参考美国专利6,011,043。
美国专利6,087,362公开了一种通过口服阿朴吗啡和西地那非来治疗人类患者性功能障碍的方法。根据’362专利，联合用药优化了各个药物的效能且降低了与各个药物相关的令人不快的副作用。这些药物可以在性活动前在联合剂型中同时给药或在单独剂型中依次给药。也根据’362专利，止吐药例如抗多巴胺能药(例如诸如metaclopramide、曲美苄胺、苯喹酰胺的苯甲酰胺类)、吩噻嗪类(例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、匹哌马嗪、thienylperazine、盐酸奥昔喷地、丙嗪、三氟丙嗪、丙酰异丙嗪、乙酰丙嗪、乙酰非那嗪、丁酰拉嗪、卡奋乃静(carpherazine)、氟非那嗪、羟哌氯丙嗪、乙酰哌非纳嗪、三氟比拉嗪、美索达嗪、peperacetazine、甲硫达嗪、pepotiazine、pepotiazine palmitate、氯丙硫蒽、多虑平、洛沙平、三氟丙嗪、甲吡咯嗪、异丁嗪和甲氧异丁嗪)、血清素(5-羟色胺或5-HT)拮抗剂(例如多潘立酮和odansetron)、组胺拮抗剂(例如布克力嗪盐酸盐、盐酸赛克力嗪和乘晕宁)、副交感神经抑制剂(例如东莨菪碱)、其它止吐药(例如甲磺哌丙嗪、曲美苄胺、苯并奎胺盐酸盐和地芬尼多盐酸盐)、和哌嗪类(例如氯苯甲嗪和氯环力嗪)可以同时给药。
美国专利6,136,818公开了给药酚妥拉明和阿朴吗啡的组合用于治疗人类性功能和性功能障碍。
美国专利6,266,560公开了通过给阴茎施以电脉冲且基本上同时施用作用于血管的或促成雄性性状的组合物到阴茎上以增强勃起功能的方法。作用于血管的化合物的实例包括阿朴吗啡。
美国专利6,291,471公开了一种通过口服有效量的阿朴吗啡或其盐治疗血管发生起源的男性器质性勃起功能障碍的方法。
美国专利6,316,027公开了含有如阿朴吗啡的多巴胺激动剂、水、明胶和其它成分的用于治疗帕金森病的速溶剂型。
发明概述本发明涉及提供较好生物利用度、较轻呕吐反应且允许口服的阿朴吗啡治疗的前药途径。该前药以阿朴吗啡和其类似物的糖苷和原酸酯糖苷的形式存在。阿朴吗啡的儿茶酚部分可以完全糖基化得到一个主要的异构体。给药时，人体生物介质中的糖苷酶裂解糖苷/原酸酯糖苷，释放出游离药物。因此，游离药物以由去糖基化速度所决定的控制方式生物利用。
阿朴吗啡是一种作用于中枢神经系统的多巴胺受体激动剂。一旦吸收并转运至大脑，阿朴吗啡就开始了引起男性生殖器官血流量增加并勃起的链反应。因此，阿朴吗啡及其糖苷/原酸酯糖苷衍生物可以用于治疗性功能障碍、帕金森病和其它可用阿朴吗啡治疗的病症。
一方面，本发明提供了用于治疗可通过给药阿朴吗啡或其类似物治疗的病症的组合物，其特征在于，阿朴吗啡或其类似物是糖苷或原酸酯糖苷形式的衍生物、所述衍生物的衍生物、盐或酯。
本发明也涉及通式(I)的化合物Apo-(OR1)n(I)或其盐或酯；其中Apo是阿朴吗啡残基或其类似物，n是1或2，R1是具有1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷部分，或R1是通式(II)的原酸酯糖苷部分 其中A表示呋喃葡萄糖基或吡喃葡萄糖基环；R2是氢或烷基；R3是氢或具有1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷部分；或当n是2时，两个R1基团形成具有通式(III)的缩酮或缩醛 其中X是直链或支链亚烷基；R4和R5独立地为氢或烷基；且R6是具有1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷部分或上述定义的原酸酯糖苷。
在一个优选的实施方案中，化合物具有一个(IV)、(V)或(VI)或(VII)的通式
或其盐或酯，其中R1如上述定义。
本发明也涉及用于治疗或改善老年痴呆以及与神经变性疾病相关的痴呆，例如阿尔茨海默病和其它涉及记忆丧失和/或痴呆(包括AIDS痴呆)的病症；注意力和集中障碍(例如注意涣散障碍)；例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征和迟发性运动障碍的锥体束外运动功能障碍；例如抑郁、恐慌、焦虑和精神病的情感和情绪障碍，治疗或改善勃起功能障碍或女性性功能障碍的方法，包括给需要此的动物施用有效量的具有通式(I)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐或酯。
本发明也涉及制备通式(I)、(IV)、(V)和(VI)化合物的方法，该方法包括将保护的α-溴代糖苷或原酸酯糖苷与阿朴吗啡或其类似物在碱存在下反应，裂解掉保护基团。所需化合物可以在保护基团除去之前或之后从产物混合物中分离出来。
在另一个实施方案中，阿朴吗啡或其类似物可以用糖基化供体1-三氯乙酰氨基-2，3，4，6-四-O-酰基-吡喃葡萄糖苷在非质子溶剂中于惰性气氛下糖基化。加入路易斯酸例如醚合三氟化硼，搅拌反应并分离产物。裂解掉酰基保护基团得到阿朴吗啡糖苷。
在另一个实施方案中，阿朴吗啡儿茶酚部分用具有通式(VIII)的醛或酮缩酮化。
其中X，R4和R5都如上述定义，R6上的羟基是被保护的。除去保护基团得到通式I的化合物。
“阿朴吗啡类似物”意指通式IX或X的多巴胺受体激动剂 其中R7是氢、烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、芳基取代的烷基、酰基取代的烷基、酰基或芳基；R8和R9分别独自选自氢、羟基、烷基、巯基、卤素、-O-烷基和-O-酰基，条件是R8和R9中至少有一个是羟基；且通式IX和X的每个次甲基和亚甲基质子都任选地被卤素、硝基、-NH2、仲氨基、叔氨基、季氨基、-S-烷基、-S-酰基、巯基、羟基、烷基、-O-烷基、-O-酰基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、芳基取代的烷基和酰基取代的烷基所取代。而且，阿朴吗啡类似物包括公开于美国专利4,120,964；4,353,912；4,543,256和6,313,134中的化合物，此处引入以供参考。典型的阿朴吗啡类似物包括(R)-N-正丙基降阿朴吗啡、(R)-N-甲基-10-羟基六氢阿朴啡、(R)-11-羟基-10-甲基朴啡和(R)-11-羟基-N-正丙基降阿朴啡。
发明详述当衍生物是糖苷时，其优选含有1-20个糖苷单位。
本发明的化合物优选具有少于10个，更优选地，3个或者更少糖苷单位。具体的实例是在其糖苷部分包含1或2个糖苷单位的那些，例如葡萄糖和蔗糖，具有1个糖苷单位是最优选的。
糖苷单位是指吡喃葡糖基或呋喃葡萄糖基，和它们的硫酸盐、氨基糖和/或脱氧衍生物。每一单位的构型可以是D或L，尽管通常优选D型。这些部分可是这些单体的均聚物、无规的或交替的聚合物或嵌段共聚物。
糖苷单位具有游离的羟基，或者这些羟基可被酰化，例如被R4-(C＝O)-基团酰化，其中R4是氢、C1-6烷基、C6-10取代或未取代的芳基或C7-16芳烷基。优选地，酰基是乙酰基或丙酰基。其它优选的R4基团是苯基、硝基苯基、卤代苯基、低级烷基取代的苯基、低级烷氧基取代的苯基等或苄基、低级烷氧基取代的苄基等。
吡喃葡糖或呋喃葡萄糖环或其氨基衍生物可以完全或部分酰化或完全脱酰化。完全或部分酰化的糖苷是合成脱酰物质的有用的中间体。有用的保护基团包括，但不限于乙酰基、苯甲酰基、烟酰基、苄基、甲基和苯基。
可能的吡喃葡糖基结构是葡萄糖、甘露糖、半乳糖、古洛糖、阿洛糖、阿卓糖、艾杜糖或塔罗糖。呋喃糖基结构中，优选的糖基衍生自果糖、核糖、阿拉伯糖或木糖。优选的二糖苷是蔗糖、纤维二糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、龙胆二糖和蜜二糖。三糖苷中，优选可以是棉子糖或龙胆三糖。
优选的氨基糖衍生物是N-乙酰基-D-半乳糖胺、N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-甘露糖胺、N-乙酰基神经氨酸、D-葡糖胺、D-来苏糖胺、D-半乳糖胺、软骨素等。除此之外，由于亚单位独立具有有利地治疗骨病的性质，也可以使用活性单位例如硫酸软骨素和D-葡糖胺硫酸盐。
当有连接的糖苷单位时，即当存在二糖苷或多糖苷部分时，各个糖苷环可以通过1-1，1-2，1-3，1-4，1-5或1-6键，最优选1-2，1-4和1-6键键合。各个糖苷环间的键可以是α或β型。
烷基可以是直链、支链或环状，可以是C1-10烷基，包括辛基、壬基、癸基、二乙基己基，且更优选C1-6，例如甲基、乙基、丙基、丁基、甲基丙基、正丁基、戊基、二甲丙基、己基、二甲丁基或乙基丁基。优选的烷基包含1或2个碳原子。尤其优选甲基和乙基，尤其是乙基。
直链和支链亚烷基包括任选被一个或更多烷基取代的C1-6亚烷基。
具有6到14个碳原子的芳基一般具有一个单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基是苯基和萘基，优选苯基。
尤其优选的阿朴吗啡衍生物包括但不限于那些具有通式(IV)-(VII)的化合物，其中R1是葡萄糖基部分。
可用于实施本发明的化合物包括至少一个糖苷和原酸酯糖苷部分连接到阿朴吗啡或其类似物10-和或11-羟基上。
前述阿朴吗啡和其类似物的水溶性糖苷衍生物可以根据公开于美国专利4,410,515中的一般方法制得，所有内容在此全部引用以供参考。
本发明化合物的盐包括任何药学上可接受的盐，包括与例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苹果酸、碳酸等形成的酸加成盐。
本发明化合物的酯包括阿朴吗啡和其类似物上任何游离羟基的酯。这些酯包含R4-(C＝O)-基团，其中R4如上述定义。
本发明尤其涉及通式(I)化合物的合成。在一个实施方案中，阿朴吗啡和其类似物可以用糖基化供体1-三氯乙酰氨基-2，3，4，6-四-O-酰基-吡喃葡糖苷在非质子溶剂中于惰性气氛下糖基化。这些酰基的实例包括如上述定义的R4-(C＝O)-。尤其优选的酰基是乙酰基。非质子溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿等。室温下搅拌反应，加入例如醚合三氟化硼的路易斯酸，搅拌反应并分离产物，可以使用例如硅胶柱色谱的任何常规方法完成分离。裂解掉酰基保护基团得到了阿朴吗啡糖苷。如果保护基团是C2-6烷酰基，可以使用包括在醇中用碱金属的醇盐处理(例如，甲醇中的甲醇钠)或在醇中用碱性树脂处理(例如甲醇中的DOWEX 110-OH)在内的任何已知的方法将其除去。对于三烷基甲硅烷基和芳基二烷基甲硅烷基保护基团来说，可以在氟化物(例如氟化四丁铵)存在下将它们除去。对苄基来说，它们可以通过氢化除去。
在另一个实施方案中，将被保护的α-溴代糖苷或原酸酯糖苷与阿朴吗啡或其类似物在碱存在的条件下反应，裂解掉保护基团。所需化合物可以在保护基团除去之后前或之后从产物混合物中分离出来。
可用于在阿朴吗啡或其类似物和溴代糖苷和原酸酯糖苷间形成所需键的碱的实例包括碳酸镉、碳酸银、硅酸银、碳酸钡、碳酸镧或草酸镧和碳酸铀或草酸铀。在有些情况下，糖苷或原酸酯糖苷掺入了保护基团。保护基团的实例包括C2-6烷酰基(例如，过乙酸酯)和三烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷)。反应在非质子溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、二甲苯、氯苯、二氯苯等中进行。
反应温度为约80到120℃。优选地，反应温度为约110℃。
反应可能持续约18小时，优选地，约4小时或直到TLC显示反应已经完成。
如此形成的阿朴吗啡或其类似物的糖苷或原酸酯糖苷然后在硅胶柱上分离和可以纯化。之后可以除去保护基团，并且可分离和纯化糖苷/原酸酯糖苷。
可用本发明化合物治疗的疾病和病症的典型实例正如上文所列，包括但不限于勃起功能障碍、女性性功能障碍、老年痴呆以及与神经变性疾病有关的痴呆例如阿尔茨海默病和其它涉及记忆丧失和/或痴呆(包括AIDS痴呆)的病症；注意力和集中障碍(例如注意力涣散障碍)；例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征和迟发性运动障碍的锥体束外运动功能障碍；例如抑郁、恐慌、焦虑和精神病的情感和情绪障碍。
良性前列腺增生(BPH)与勃起功能障碍(ED)相关。阿朴吗啡已知可以用于治疗具有良性前列腺增生的勃起功能障碍患者。因此，本发明的化合物对于与良性前列腺增生(BPH)相关的勃起功能障碍(ED)的治疗和改善是有用的。
冠状动脉疾病(CAD)也与勃起功能障碍有关。因此，本发明的化合物也对与冠状动脉疾病(CAD)相关的勃起功能障碍(ED)的治疗和改善有用。
本发明化合物尤其优选的给药途径是口服、例如酏剂、片剂和胶囊，见下述例证。
更通常，由于阿朴吗啡和阿朴吗啡类似物糖苷/原酸酯糖苷衍生物对于口服给药是生物有效的，因此，本发明的化合物可以在任何适合于口服给药的药学上可接受载体中给药。本发明的化合物也可以在任何适合于胃肠外、肌内、经皮、鼻内、颊或吸入给药的药物载体中给药。它们能以任何可治疗或改善下列病症的方式给药勃起功能障碍、女性性功能障碍、老年痴呆以及与神经变性疾病有关的疾呆例如阿尔茨海默病和其它涉及记忆丧失和/或痴呆(包括AIDS痴呆)的病症；注意力和集中障碍(例如注意力涣散障碍)；例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征和迟发性运动障碍的锥体束外运动功能障碍；例如、恐慌、焦虑和精神病的情感和情绪障碍、与BPH有关的ED和与CAD有关的ED。
本发明的化合物也可以如美国专利5,994,363所描述的剂量逐步升高的适应方法给药以改善阿朴吗啡任何的不良作用。
本发明的化合物也可以通过如美国专利6,266,560所述给阴茎施加电脉冲且基本上同时应用本发明的组合物到阴茎上，以此诱发勃起来给药。
给药的剂量依赖于接受者的年龄、健康程度和体重、同时治疗的类型、如果有的话治疗的频率和所期望达到效果的本质。一个示例性全身日剂量是约0.1mg到约500mg。通常，每天一次或多次给药，约1.0mg到约100mg的糖苷/原酸酯糖苷对于获得期望的结果有效。本领域普通技术人员仅通过常规试验就可以确定活性化合物的最佳剂量和浓度。
这些化合物可以应用于例如口服片剂和胶囊的剂型中。这些剂型可以包含公知的药学上可接受的载体和赋形剂。在一优选的实施方案中，该剂型包含环糊精和/或其它糖类和/或糖醇。化合物也可以配制成无菌液体制剂，例如胃肠外使用的溶液或悬浮液。胃肠外给药可以使用液体载体。化合物也可以通过局部贴剂、软膏、凝胶或其它经皮应用给药。在这些组合物中，活性成分通常以至少占组合物总重的至少0.001％重量，且不超过50％重量的量存在。液药学可接受载体例如95％乙醇、植物油、丙二醇、盐水缓冲液、芝麻油等是优选的。本领域公知的制备制剂的方法公开于，例如，“RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy”(20thed.，ed.A.R.Gennaro ar.，2000，Lippincottwiams & wilkins)。
本发明化合物也可以应用于速溶剂型，如美国专利6,316,027所述，此处引入以作参考，所述速溶剂型包含本发明的化合物、水、明胶和其它成分。
用于经皮吸收、鼻内或吸入给药的局部给药制剂可以根据本领域公知的技术制备。对于局部给药，化合物可以应用于任何常规的药物形式。例如，化合物可以作为乳膏、洗剂、气雾剂、软膏、粉剂、滴剂或透皮贴剂的一部分给药。例如，软膏和乳膏可以由水或油性基质加入合适的增稠和/或胶凝剂制得。这些基质可以包括水和/或例如液体石蜡的油或例如花生油或蓖麻油的植物油。使用的增稠剂可以包括软石蜡、硬脂酸铝、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、氢化羊毛脂、蜂蜡等。
洗剂可以用水或油性基质配制且通常也包含一种或多种稳定剂、增稠剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、芳香剂等。
粉剂可以包含任何适合的粉末基质包括滑石粉、乳糖、淀粉等。滴剂可以包含水性或非水性基质和一种或多种分散剂、悬浮剂、增溶剂等。
组合物还可以包含一种或多种防腐剂，包括抑菌剂包括羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯铵等。
局部用组合物包含约0.0001％到5％重量，优选0.001％到0.5％重量，更优选0.01％到0.25％重量的活性化合物。
本发明化合物可以与治疗有效量的其它化合物例如育亨宾、止吐剂例如抗多巴胺剂(例如例如metaclopramide、曲美苄胺、苯喹酰胺的苯甲酰胺类)、吩噻嗪类(例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、匹哌马嗪、thienylperazine、盐酸奥昔喷地、丙嗪、三氟丙嗪、丙酰异丙嗪、乙酰丙嗪、乙酰非那嗪、丁酰拉嗪、卡奋乃静(carpherazine)、氟非那嗪、羟哌氯丙嗪、乙酰哌非纳嗪、三氟比拉嗪、美索达嗪、peperacetazine、甲硫达嗪、pepotiazine、pepotiazine palmitate、氯丙硫蒽、多虑平、洛沙平、三氟丙嗪、甲吡咯嗪、异丁嗪和甲氧异丁嗪)、血清素(5-羟色胺或5-HT)拮抗剂(例如多潘立酮和odansetron)、组胺拮抗剂(例如布克力嗪盐酸盐、盐酸赛克力嗪和乘晕宁)、副交感神经抑制剂(例如东莨菪碱)、其它止吐药(例如甲磺哌丙嗪、曲美苄胺、苯并奎胺盐酸盐和地芬尼多盐酸盐)、和哌嗪类(例如氯苯甲嗪和氯环力嗪)同时给药。这些组合优化了各个药物的效能且使得与各个药物相关的令人不快的副作用最小化。这些药物可以以联合剂型的形式给药或者以单独剂型依次给药，例如，性活动前给药。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物与西地那非或其药学上可接受的盐或糖醛酸苷(glycoronide)(例如葡糖苷酸(glucoronidea)和半乳糖醛酸酐(galactoronide))一起给药。这些糖醛酸苷可以如美国专利5,977,326和4,774,230所述用例如羟基保护的活性酯形式的糖醛酸苷或用保护的糖醛酸内酯(例如保护的葡糖醛酸内酯)将西地那非酰化制得，各自在此引入以作参考。保护基团的除去得到了西地那非糖醛酸苷。神经细胞内的葡萄糖转运蛋白可以在西地那非被代谢为无活性物质前促进糖醛酸苷缀合物的摄取。该糖醛酸苷缀合物通过酰胺酶或糖苷酶的作用以控制方式释放西地那非，并且还通过增加其半衰期来增强西地那非的生物稳定性。
本发明的化合物也可以与氯苯他明及其盐(例如甲磺酸酚妥拉明)共同给药，也可以和酚妥拉明糖苷和原酸酯糖苷共同给药。这些糖苷和原酸酯糖苷可如本文所述用糖苷或原酸酯糖苷衍生化酯糖苷衍生制得来制得。在另一个实施方案中，葡萄糖醛酯，例如酚妥拉明葡糖醛酸酯可以被制得和给药。
本发明的化合物也可以与前列地尔，和其糖苷、原酸酯糖苷、糖醛酸苷和氨基糖缀合物一起给药。前列地尔具有如下结构 糖苷和原酸酯糖苷可以通过用前列地尔的低级烷基酯缀合被保护的α-溴代糖苷和原酸酯糖苷制得。可选择地，前列地尔可以与1-三氯乙酰氨基-2，3，4，6-四-O-酰基-吡喃葡糖苷缀合。将酯基皂化并除去糖残基上的保护基团得到前列地尔的糖苷和原酸酯糖苷。氨基糖缀合物可以通过将前列地尔的羧基与被保护的氨基糖例如葡糖胺过乙酸盐缀合制得。除此之外，可如本文所述用糖苷和原酸酯糖苷将一个或两个游离羟基衍生化。糖醛酸苷可以通过缩合前列地尔的烷基酯和被保护的糖醛酸内酯制得。参看美国专利5,977,326和4,908927或根据美国专利5,621,087的酸催化下与葡糖醛酸酯的缀合反应，此处引入以作参考。
前列地尔可以应用于局部，且在女性中可以通过尿道给药。这些前列地尔的糖苷、原酸酯糖苷和氨基糖缀合物与前列地尔相比提供了对皮肤更好的渗透和更好的药物动力学参数。
本发明的化合物基本上是纯的。术语“基本上纯的”包括通过化学合成制得的化合物和/或基本上不含可以以自然状态伴随化合物的化学物质的化合物，如通过薄层色谱(TLC)或高效液相色谱(HPLC)所证实。
可根据本发明方法治疗的动物包括所有可以受益于此的动物。尽管本发明不打算如此限定，但是包含于此动物的是人类。
现在已经对本发明作了简要的描述，参考下述实施例也可得到相同理解，除非另有说明，此处提供的实例仅用于说明而不对本发明限制。
实施例1R(-)10-β-D-吡喃葡萄糖基-，11-羟基阿朴啡的合成(阿朴吗啡糖苷)阿朴吗啡的制备此处所用的阿朴吗啡盐酸盐购自Sigma/Aldrich，1-三氯乙酰氨基葡萄糖四乙酸酯由葡萄糖五乙酸酯制得。葡萄糖五乙酸酯和醚合三氟化硼购自Aldrich。
将10，11-二羟基阿朴啡盐酸盐转变为10，11-二羟基阿朴啡(游离碱)作为游离碱的阿朴吗啡易于迅速氧化且对光敏感。按照下述方法，获得阿朴吗啡纯白色固体。
5克阿朴吗啡盐酸盐混悬于超声处理氩净化的水(500mL)中，在氩气氛下一次加入碳酸氢钠饱和溶液(100mL)。碳酸氢钠溶液为新配制，过滤且氩净化以防治产品脱色，搅拌中和溶液30分钟后乙醚萃取(3×100mL)。用水(100mL)洗涤合并的乙醚层一次后以硫酸镁干燥，减压蒸发乙醚，以定量产率得到无色晶形阿朴吗啡游离碱。
阿朴吗啡游离碱在CDCl3中的质子NMR色谱δ8.2-7(多重峰；Ar-H；5H)、δ3.2-2.4(多重峰，7-脂族-H)和δ2.5(单峰，N-CH3；3-H)质子。
1-羟基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷的制备葡萄糖五乙酸酯(78g，0.2mol)溶于四氢呋喃(250ml，HPLC级)并以氩净化，室温下加入苄胺(25.7g，0.22mol)。室温下搅拌混合物12小时，低于40℃下以旋转蒸发仪除去四氢呋喃。二氯甲烷(500mL)和冰冷的稀盐酸(1％水溶液，500mL)加入上述混合物后用二氯甲烷(100mL)洗涤水层一次。合并有机萃取物以水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次(各100mL)，干燥并蒸发有机层。连接上泵以除去二氯甲烷残余物。该浆液直接用于下一步骤。薄层色谱检查显示五乙酸酯被水解为极性异头羟基(使用40％乙酸乙酯和己烷混合物；以10％硫酸染色)。
1-三氯乙酰氨基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-吡喃葡萄糖苷的制备上述所得浆液溶解于二氯甲烷(350mL)后加入碳酸钾(20g，粉末)。磁力搅拌混合物并加入分子筛(50g)。搅拌混合物10分钟后加入三氯乙腈(50g)。室温下搅拌混合物14小时，过滤该混合物。蒸发溶剂和过量三氯乙腈，加入乙醚(150mL)结晶出所需氯亚胺酸酯。得到47g无色白粉末。
在CDCl3中的质子NMR色谱显示δ8.7(单峰，NH，1-H)；δ5.95(单峰，异头β-H；1-H)；δ5.3-3.9(多重峰，其余6-H葡糖基-H)2.1-2.0(重叠的单峰，4×3-乙酸酯-H)R(-)-10-{β-D-2’，3’，4’，6’-四-O-乙酰基吡喃葡萄糖基-}，11-羟基阿朴啡(阿朴吗啡糖苷四乙酸酯)的合成 反应1如上述反应1中所示，将阿朴吗啡(1.069g；4mMol)在无水二氯甲烷(50mL)中于氩气氛下搅拌，加入葡萄糖基化供体1-三氯乙酰氨基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-吡喃葡萄糖苷(2.45g；5mMol)后加入分子筛(15g)。混合物在20到25℃于氩气氛下搅拌20分钟，加入醚合三氟化硼(0.560mL；4.1mMol)。反应进程由使用乙酸乙酯-己烷混合物的薄层色谱监测。反应在45分钟内基本完成。如下所述对反应进行后处理滤出分子筛；将有机部分加入到冷却的饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中并使用二氯甲烷(100mL)萃取一次水层。合并的有机部分用硫酸镁干燥并蒸发。产物重2.8g。
检测葡糖基化产物显示其基本上为单一产物，该产物具有4个分别在δ8.2，7.1，6.8和6.7集中的二重峰(由于邻位偶合)和在δ7.2的一个多重峰，这是由于5个不等价的芳烃质子的双重邻位偶合。存在伴峰，这些对应于少于10％的主要异构体。上述NMR图象与阿朴吗啡原料端吻合。大部分10-O-糖基化-阿朴啡产物由二氧化硅柱纯化以获得真实本标题产物。快速二氧化硅柱用乙醚、氯仿和甲醇的混合物洗脱。先洗脱下来四-O-乙酰基吡喃葡萄糖基化阿朴吗啡。产物作为一种能溶于大部分有机溶剂的白色粉末被分离出来。
在CDCl3中记录质子NMR色谱，δ7.9(双峰，Ar-H ，1-H)；δ7.3-6.7(多重峰，Ar-H，4-H)；δ5-3.6(多重峰，葡糖基-H，7-H)；δ2.2-1.9(重叠的单峰，乙酰基-H和脂族1-H，13H)，δ3.3-2.5(多重峰，脂族-H和N-CH3单峰，9-H)。
R(-)-10-{β-D-吡喃葡萄糖基}，11-羟基阿朴啡(阿朴吗啡糖苷)的合成阿朴吗啡(1.069g，4mMol)和三氯乙酰亚氨基2，3，4，6-四-O-乙酰基吡喃葡萄糖苷(2.452g，5mMol)在无水二氯甲烷(50mL)中于氩气氛下和20℃下搅拌，用10分钟以少量多次的方式将醚合三氟化硼(0.56mL)加入，混合物搅拌45分钟。产物混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)后用2×100mL的二氯甲烷萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤后蒸发。粗制残余物溶于甲醇(75mL)后加入Dowex-550-OH树脂(10g，未预处理)，回流混合物2小时，滤出树脂用甲醇(20mL)洗涤一次后蒸发。粗制树脂从乙酸乙酯/甲醇混合物中结晶，为浅粉红-白色晶体(1.3g)。
在CD3OD中记录质子NMR色谱，δ8.45(双峰，1-H，Ar-H)；δ7.25-7(多重峰，Ar-H，4-H)；δ5.3(双峰，7.2Hz异头偶合，β糖苷键，1-H)；δ3.9到3.0(复杂峰，脂族-H和糖-H，11H)；δ2.75(双峰，苄-H，1H)；δ2.6(单峰，N-CH3，3-H)和δ2.4(三重峰，苄-H，1-H)。
质谱对应于指定的结构，在430.1amu(理论值为429.46amu)获得了分子离子。
为了让阿朴吗啡单糖基化在阿朴吗啡母核10位或11位上发生，阿朴可待因(apocodeine)购自Sigma且已糖基化。阿朴可待因具有10位甲基且在上述条件下糖基化使得只有原料表现出11位对于糖基化来说是更阻碍的。因此指定的阿朴吗啡糖苷(也就是10位糖基化)的结构是符合要求的。
上述反应得到一个主要产物和两个次要产物。反应产物的结构如下所示 主要次要 次要其它实施方案在详细说明中所有提及的所有出版物、专利申请和专利在此引用以作参考。
尽管结合具体实施方案对发明进行了描述，很显然它仍可以进行进一步改变。因此，本申请的意图是涵盖任何遵循本发明的原理，包括偏离本发明公开而包含于本领域已知或常规实践中的，对本发明的变动、应用或修改。
其它实施方案包含于权利要求内。
权利要求
1.阿朴吗啡或其类似物的糖苷或原酸酯糖苷衍生物或其盐或酯。
2.根据权利要求1的衍生物，所述衍生物具有通式(I)Apo-(OR1)n(I)或其盐或酯其中Apo是阿朴吗啡残基或其类似物，n是1或2，且每一R1独立地为具有1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷部分，或R1是通式(II)的原酸酯糖苷部分 其中A表示呋喃葡萄糖基或吡喃葡萄糖基环；R2是氢或烷基；R3是氢或具有1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷部分；或当n是2时，两个R1基团形成具有通式(III)的缩酮或缩醛 其中X是直链或支链亚烷基；R4和R5独立地为氢或烷基；且R6是具有1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷部分或上述定义的原酸酯糖苷。
3.根据权利要求1的衍生物，所述衍生物具有任何一个通式(IV)、(V)、(VI)或(VII) 或其盐或酯，其中R1如上定义。
4.根据权利要求1的衍生物，其中所述的糖苷是具有1-20个糖苷单位的部分。
5.根据权利要求1的衍生物，其中所述的糖苷是具有通式(II)的原酸酯糖苷 其中A表示呋喃葡萄糖基或吡喃葡萄糖基环；R2是氢或烷基；R3是氢或具有1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷部分。
6.根据权利要求1的衍生物，其中所述的糖苷是单糖苷。
7.根据权利要求6的衍生物，其中所述的单糖苷是葡萄糖苷。
8.根据权利要求1的衍生物，其中所述的阿朴吗啡糖苷衍生物是(-)-10-{β-D-吡喃葡萄糖基-}，11-羟基阿朴啡。
9.含有权利要求1的衍生物和药学上可接受载体的药物组合物。
10.治疗或改善人性功能障碍的方法，包括给所述人施用有效量的权利要求1的衍生物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的功能障碍是勃起功能障碍。
12.根据权利要求10的方法，其中所述的功能障碍是女性性功能障碍。
13.治疗或改善阿尔茨海默病和其它涉及记忆丧失和/或痴呆的病症；注意力和集中障碍；锥体束外运动功能障碍；情感和情绪障碍的方法；包括给需要此的动物施用有效量的权利要求1的化合物。
14.根据权利要求10-13任一项的方法，其中所述的衍生物作为药物组合物的一部分给药，该药物组合物包含药学上可接受的载体。
15.根据权利要求10-13任一项的方法，其中所述的衍生物是R(-)-10-{β-D-吡喃葡萄糖基-}，11-羟基阿朴啡。
全文摘要
本发明公开的是阿朴吗啡和其类似物的糖苷和原酸酯糖苷衍生物用于治疗如勃起功能障碍的病症和疾病。
文档编号A61K31/485GK1720054SQ03811487
公开日2006年1月11日 申请日期2003年3月19日 优先权日2002年3月19日
发明者迈克尔·霍利克, H·拉马纳坦 申请人:布雷恩及比扬德生物科技公司