Pde5抑制剂与ace抑制剂的药物组合的制作方法

专利名称：Pde5抑制剂与ace抑制剂的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及a)环鸟苷一磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂和b)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的组合用于治疗心血管和代谢疾病，特别是高血压的用途。
血压(BP)是由许多血液动力学参数以单独或结合的形式限定的。收缩压(SBP)是在心脏收缩时获得的最高动脉压。舒张压是在心脏舒张时获得的最低动脉压。SBP和DBP之间的差值被定义为脉压(PP)。
高血压或BP升高被定义为至少140mmHg的SBP和/或至少90mmHg的DBP。利用此定义，发达国家高血压的普遍性为约20％的成年人群，60岁或更高年龄的人群增长至约60-70％，虽然在非临床环境中测量时，这些高血压患者中的大部分都具有正常的BP。这些年龄较大的高血压人群的大约60％具有单纯性收缩期高血压(ISH)，即，他们具有升高的SBP和正常的DBP。高血压与中风、心肌梗塞、心房纤维性颤动、心力衰竭、外周血管疾病和肾损害的危险增加有关(Fagard，RH；Am.J.Geriatric Cardiology 11(1)，23-28，2002；Brown，MJ和Haycock，S；Drugs 59(Suppl 2)，1-12，2000)。
高血压的病理生理学是持续争论的主题。虽然通常认为高血压是心脏输出量与外周血管阻力之间不平衡的结果，且绝大多数高血压患者都具有异常的心脏输出量和增加的外周阻力，但仍然不确定哪一个参数首先改变(Beevers，G等人；BMJ 322，912-916，2001)。
尽管在各种药理学范畴中已经使用了大量药物，包括利尿剂、α-肾上腺素能拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、钙通道阻断剂、血管紧张肽转化酶抑制剂和血管紧张肽受体拮抗剂，但仍然不能满足有效治疗高血压的需要。
阻断肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统的血管收缩作用的ACE抑制剂被建议作为高血压的一线疗法。它们是有效的，而且通常被认为可被很好地耐受。最普遍的副作用，在10-20％的患者中报道，是咳嗽。其它较少报道的副作用包括皮疹、血管性水肿、高血钾和功能性肾衰竭。
5型磷酸二酯酶是环鸟苷一磷酸-特异性磷酸二酯酶。PDE5的抑制剂可降低cGMP的水解速率，从而加强一氧化氮的作用。人们已经发现它们可用于治疗男性勃起机能障碍。
按照第一方面，本发明提供包含a)PDE5抑制剂和b)ACE抑制剂的组合在制备用于治疗疾病，特别是心血管和代谢疾病，更具体而言是高血压的药物中的用途。
此处所用术语“治疗”和“治疗”包括缓和性、治愈性和预防性治疗。术语“高血压”包括特征在于血压超常的所有疾病，如原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、单纯性收缩期高血压、与糖尿病有关的高血压、与动脉粥样硬化有关的高血压以及肾血管高血压，并进一步扩展至血压升高为已知危险因素的情况。因此，术语“高血压的治疗”包括由高血压引起的并发症，和其它相关的合并疾病，包括充血性心力衰竭、绞痛、中风和肾功能受损，包括肾衰竭的治疗或预防。代谢疾病包括，特别是代谢综合症(也被称作综合症X)，糖尿病和葡萄糖耐量异常，包括其并发症，如糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病。
在下文中，PDE5抑制剂与ACE抑制剂的组合，包括特异性PDE5抑制剂与特异性ACE抑制剂的组合，将被称作本发明的组合。
本发明的组合较之分开使用治疗高血压的PDE5抑制剂或ACE抑制剂具有更有效、更有力、较少毒性的优点，或具有其它更可取的性质。
在下文中，术语“PDE5抑制剂”是指用于本发明中的PDE5抑制剂，包括PDE5抑制剂的所有药学上可接受的盐、溶剂化物及多晶型物。同样，术语“ACE抑制剂”是指用于本发明中的ACE抑制剂，包括ACE抑制剂的所有药学上可接受的盐、溶剂化物及多晶型物。
PDE5抑制剂和ACE抑制剂的适合性可很容易地通过使用文献方法评估它们的效能和选择性，然后根据标准药物操作评估它们的毒性、药动学(吸收、代谢、分布和消除)等来测定。适宜的化合物是有效且选择性的那些，它们在治疗剂量时没有明显的毒性作用，且优选在口服给药后是生物可利用的。
功效可被定义为IC50值，即抑制50％酶活性所需的化合物浓度。PDE5抑制剂的IC50值可使用下述PDE5测定法来测定。优选，PDE5抑制剂对PDE5酶具有小于100nM，更优选小于50nM的IC50。
选择性比可很容易地由本领域技术人员通过所涉及特定酶的相应IC50值的比来测定。PDE3和PDE4酶的IC50值可使用确定的文献方法学测定，见Ballard SA等人；Journal of Urology 159，2164-2171，1998。
优选，PDE5抑制剂对PDE5酶是选择性的。优选它们对PDE5的选择性较之对PDE3的选择性高100，更优选高300。更优选，PDE5具有比PDE3和PDE4高100，更优选高300的选择性。
优选，PDE5抑制剂对PDE5的IC50值小于100nM，并具有比PDE3高100倍的选择性。
口服生物可利用率是指到达体循环的口服给药的药物比例。决定药物口服生物可利用率的因素是溶解、膜渗透性和肝清除率。通常，首先在体外进行的筛选和随后的体内技术可用于测定口服生物可利用率。
溶解，即药物被胃肠道(GIT)的含水内容物溶解，可由在模拟GIT的适宜pH下进行的体外溶解度实验来预测。优选，PDE5抑制剂具有50μg/ml的最小溶解度。溶解度可通过本领域已知的标准过程来测定，如在Lipinski CA等人，Adv.Drug Deliv.Rev.23(1-3)，3-25，1997中所描述的。
膜渗透性是指化合物经由GIT细胞的流通。亲油性是预测这一点的关键性质，且是通过使用有机溶剂和缓冲液进行体外Log D7.4测量而确定的。优选，PDE5抑制剂具有-2-+4，更优选-1-+3的Log D7.4。Log D可通过本领域已知的标准过程来测定，如在Stopher，D和McClean，S；J.Pharm.Pharmacol.42(2)，144，1990中所描述的。
细胞单层测定法，如在有流出转运蛋白，如P-糖蛋白，也称作Caco2流存在的条件下，大量加入Caco2从而预测有利的膜渗透性。优选，PDE5抑制剂具有大于2×10-6cm.s-1、更优选大于5×10-6cm.s-1的Caco2流。Caco2流的值可通过本领域已知的标准过程测定，如在Artursson，P和Magnusson，C；J.Pharm.Sci，79(7)，595-600，1990中所描述的。
代谢稳定性是指吸收过程中GIT代谢化合物的能力或吸收后肝脏立即代谢化合物的能力首过效应。测定系统，如微粒体、肝细胞等可预测代谢不稳定性。优选，PDE5抑制剂在测定系统中显示代谢稳定性，其相当于小于0.5的肝浸出。测定系统和数据处理的例子在Obach，RS；Curr.Opin.Drug Disc.Devel.4(1)，36-44，2001和Shibata，Y等人；Drug Met.Disp.28(12)，1518-1523，2000中描述。
由于上述过程的相互影响，进一步支持了药物在人体中是否是口服生物可利用的可通过在动物中进行体内实验来获得。绝对生物可利用率是通过口服途径分开或混合给予化合物而在这些研究中测定的。对于绝对测定(％口服生物可利用的)而言，还可使用静脉内途径。评估动物中口服生物可利用率的例子可在Ward，KW等人；Drug Met.Disp.29(1)，82-87，2001；Berman，J等人；J.Med.Chem.40(6)，827-829，1997和Han KS和Lee，MG；Drug Met.Disp.27(2)，221-226，1999中找到。
用于本发明的PDE5抑制剂的例子是在EP-A-0463756、EP-A-0526004和公开的国际专利申请WO93/06104、WO 98/49166、WO 99/54333、WO 00/24745、WO 01/27112和WO 01/27113中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；在EP-A-0995750、EP-A-0995751和公开的国际专利申请WO 93/07149中公开的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；在公开的国际专利申请WO 01/18004、WO 02/00660和WO 02/59126中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶；在公开的国际专利申请WO 93/12095中公开的喹唑啉-4-酮；在公开的国际专利申请WO94/05661中公开的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；在EP-A-1092718和公开的国际专利申请WO 94/00453中公开的嘌呤-6-酮；在公开的国际申请WO 95/19978中公开的六氢吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；在EP-A-1092719和公开的国际申请WO 99/24433中公开的咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-酮；在公开的国际申请WO 93/07124中公开的双环化合物以及在Rotella DP等人；J.Med.Chem.43(7)，1257-1263，2000中公开的咪唑并喹唑啉酮。
公开的专利申请和杂志文章的内容，特别是权利要求中治疗活性化合物的通式以及其中举例说明的化合物全部引入此处作为参考。
用于本发明的PDE5抑制剂的其它例子包括4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)-哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧代(dioxol)-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，一钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋士西林；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-羧酸盐；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-羧酸盐；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5-(5-吗啉代乙酰基-2-正-丙氧基苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧代(dioxol)-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一钠盐；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Welcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(KyowaHakko；见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045& 38-9456(Bayer)和Sch-51866。
用于本发明的优选PDE5抑制剂包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也称作1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(见EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正-丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 98/49166)；
3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称作3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称作1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(见WO01/27113，实施例8)；5-[2-异-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO01/27113，实施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27113，实施例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil，IC-351)，即，公开的国际申请WO 95/19978的实施例78和95的化合物，以及实施例1、3、7和8的化合物；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)，也称作1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即公开的国际申请WO99/24433的实施例20、19、337和336的化合物；[7-(3-氯-4-甲氧基苯甲基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(见WO 02/59126，实施例1)；4-(4-氯苯甲基)氨基-6，7，8-三甲氧基喹唑啉(公开的国际申请WO 93/07124(EISAI)的实施例11)；和7，8-二氢-8-氧代-6-[2-丙氧基苯基]-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉和1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8-二氢-8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]甲酰胺(来源于Rotella DP等人，J.Med.Chem.43(7)，1257-1263，2000的化合物3和14)。
用于本发明的更优选的PDE5抑制剂选自下列及其药学上可接受的盐5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil，IC-351)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
特别优选的PDE5抑制剂是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)(也称作1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪)及其药学上可接受的盐。西地那非柠檬酸盐是优选的盐。
用于本发明的ACE抑制剂的例子包括直接作用的ACE抑制剂及其前体药物，包括阿拉普利、alindapril、莫维普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪哒普利、吲哚纳普利、里苯泽普利、赖诺普利、莫西普利、莫替普利、喷托普利、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、伦递普利、螺拉普利、替莫普利、替普罗肽、群多普利和佐诺普利。此外，ACE抑制剂可以是“双重ACE/NEP抑制剂”，即，同时抑制ACE和中性内肽酶(NEP)的化合物，如，例如，omapatrilat、fasidotril、mixanpril、sampatrilat、BMS-189921、MDL-100240和Z13752A。
用于治疗高血压的PDE5抑制剂与ACE抑制剂的优选组合是西地那非和喹那普利盐酸盐；西地那非和贝那普利盐酸盐；西地那非和卡托普利；西地那非和依那普利马来酸盐；西地那非和福辛普利；西地那非和赖诺普利；西地那非和莫西普利；西地那非和雷米普利；西地那非和群多普利；tadalafil和喹那普利盐酸盐；tadalafil和贝那普利盐酸盐；tadalafil和卡托普利；tadalafil和依那普利马来酸盐；tadalafil和福辛普利；tadalafil和赖诺普利；tadalafil和莫西普利；
tadalafil和雷米普利；tadalafil和群多普利；vardenafil和喹那普利盐酸盐；vardenafil和贝那普利盐酸盐；vardenafil和卡托普利；vardenafil和依那普利马来酸盐；vardenafil和福辛普利；vardenafil和赖诺普利；vardenafil和莫西普利；vardenafil和雷米普利；和vardenafil和群多普利。
本发明的药物组合用于包括心血管和代谢疾病在内的疾病的治疗，而且它们还可用于其它疾病，如血栓形成的治疗，并用于进行经皮透腔管状血管成形术后患者(“PTCA-后患者”)的处理。
优选，所要治疗的心血管疾病是高血压、充血性心力衰竭、绞痛、中风或肾衰竭。更优选所述心血管疾病是原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、单纯性收缩期高血压、与糖尿病有关的高血压、与动脉粥样硬化有关的高血压以及肾血管高血压、充血性心力衰竭、绞痛、中风或肾衰竭。在特别优选的实施方案中，所要治疗的疾病是原发性高血压。在另一特别优选的实施方案中，所要治疗的疾病是肺动脉高血压。在另一特别优选的实施方案中，所要治疗的疾病是继发性高血压。在另一特别优选的实施方案中，所要治疗的疾病是单纯性收缩期高血压。在另一特别优选的实施方案中，所要治疗的疾病是与糖尿病有关的高血压。在另一特别优选的实施方案中，所要治疗的疾病是与动脉粥样硬化有关的高血压。在另一特别优选的实施方案中，所要治疗的疾病是肾血管高血压。
优选，所要治疗的代谢疾病是葡萄糖耐量异常或糖尿病，包括其并发症，如糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病。更优选，所述代谢疾病是葡萄糖耐量异常，1-型糖尿病，非-胰岛素依赖性2型糖尿病或胰岛素依赖性2型糖尿病。
本发明的组合可单独给药，但通常是与根据目标给药途径和标准药物操作选择的适宜药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药。
例如，本发明的组合可以片剂、胶囊剂、多-微粒、凝胶、薄膜、小卵、酏剂、溶液或混悬液的形式口服、口腔或舌下给药，其可包含调味或着色剂，用于即时-、延迟-、改变-、持续-、脉动-或控制-释放应用。本发明的组合还可以快速-分散或快速-溶解的给药形式或以高能分散的形式或以包衣颗粒的形式给药。根据需要，适宜的制剂可以是包衣或未包衣的形式。
这种固体药物组合物，例如，片剂，可包含赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、崩解剂如乙醇酸钠淀粉、croscarmellose钠和特定的络合硅酸盐，以及制粒粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，还可包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯和滑石粉。下列制剂实施例仅仅是举例说明，而不是对本发明范围的限制。活性成分是指本发明的组合。
制剂1片剂是使用下列成分制备的将活性成分(50mg)与纤维素(微晶)、二氧化硅、硬脂酸(冒烟的)混合，并将混合物压制成片剂。
制剂2静脉内制剂可通过将活性成分(100mg)与等渗生理盐水(1000ml)组合制备。
片剂是通过标准方法制造的，例如，直接压片或湿法或干法制粒。片剂的核心可用适宜的涂料包裹。
相似类型的固体组合物还可被用作明胶或HPMC胶囊中的填充物。在这点上，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量的聚乙二醇。对于含水的混悬液和/或酏剂而言，可将PDE5和ACE抑制剂与各种甜味剂或调味剂，着色物质或染料，乳化和/或混悬剂、以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油，及其组合混合。
改变释放和脉动释放的给药形式可包含赋形剂，如相对于即时释放的给药形式所描述的那些，以及作为释放速率改变剂起作用的其它赋形剂，这些被包裹在装置体上和/或包含在其中。释放速率改变剂包括，但不仅仅限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚二氧化乙烯、黄原胶、Carbomer、铵-异丁烯酸盐共聚物、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸共聚物及其混合物。改变释放和脉动释放的给药形式可包含改变释放速率的赋形剂的其中一种或其组合。改变释放速率的赋形剂可同时存在于给药形式内，即存在于基质内，和/或存在于给药形式上，即存在于表面或包衣上。
快速分散或溶解的给药制剂(FDDF)可包含下列成分阿司帕坦、乙酰舒泛钾、柠檬酸、croscarmellose钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、二抗坏血酸、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、异丁烯酸甲酯、薄荷调味剂、聚乙二醇、冒烟的二氧化硅、二氧化硅、乙醇酸钠淀粉、延胡索酸硬脂酰钠、山梨糖醇、木糖醇。此处所用的术语分散或溶解描述了FDDF取决于所用药物的溶解度，即如果药物是不溶的，则可制备快速分散给药形式，如果药物是可溶的，则可制备快速溶解给药形式。
本发明的组合还可非肠道，例如海绵体内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药，或它们可通过输注或无针(needleless)注射技术给药。对于这种非肠道给药而言，它们最好以无菌含水溶液的形式使用，其中可包含其它物质，例如，足量的盐或葡萄糖，从而使溶液与血液等渗。如果需要，应将含水溶液适当缓冲(优选，至3-9的pH)。适宜的非肠道制剂在无菌条件下的制备可通过本领域那些技术人员熟知的标准制药技术很容易地完成。
下列给药水平和此处的其它给药水平是相对于具有约65-70kg体重的一般人类患者而言的。技术人员可很容易确定体重落在此范围以外的患者，如儿童和老年人所需的给药水平。
本发明组合以这种制剂形式的给药取决于其功效，但可预期为1-500mg PDE5抑制剂和1-100mg ACE抑制剂，一天给药三次。优选剂量是10-100mg(例如，10、25、50和100mg)PDE5抑制剂和5-50mg(例如，5、10、25和50mg)ACE抑制剂，它们可一天给药一次、两次或三次(优选一次)。然而，精确的剂量可由处方医师确定，并取决于患者的年龄和体重以及症状的严重程度。
口服和非肠道给予人类患者时，本发明组合的每日给药水平通常为5-500mg/kg(单一或分开的剂量)。
因此，片剂或胶囊剂可包含5mg-250mg(例如，10-100mg)本发明的组合，适当地，单独给药或每次给予两种或更多。无论如何，医师都可确定对任一个体患者最适宜的准确剂量，且它可随着特定患者的年龄、体重和反应而改变。上述剂量是一般病例的举例。当然，还存在着应当接受更高或更低剂量范围的个例，这些也落在本发明的范围之内。本领域的技术人员应认识到，本发明的组合可根据需要或期望以单一剂量的形式摄取(即，prn)。还应认识到此处所有参考文献涉及的治疗包括急性治疗(根据需要进行)和慢性治疗(更长期的持续治疗)。
本发明的组合还可鼻内或通过吸入给药，并以干燥粉末吸入器或气溶胶喷雾呈递的形式很方便地从加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器送递，其中可使用或不使用适宜的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷，如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气溶胶的情况中，剂量单位可通过提供一个阀门从而送递计量用量而确定。加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器可包含活性化合物的溶液或混悬液，例如，使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其还可包含润滑剂，例如，脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如，用明胶制造)可被配制成包含本发明的组合与适宜的粉末基质，如乳糖或淀粉的粉末混合物。
优选将气溶胶或干燥粉末制剂进行处理，使得每一计量剂量或“一股气”包含1μg-50mg本发明的组合，用于送递给患者。使用气溶胶的总的每日剂量是1μg-50mg，其可以单一剂量的形式给药，或更通常，在一天之内以分开的剂量形式给药。
可选择性地，本发明的组合可以栓剂或阴道栓的形式给药，或以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或粉扑的形式局部涂抹。本发明的组合还可皮肤或透皮给药，例如，通过使用皮肤贴片、库或皮下注射。它们还可通过肺或直肠途径给药。
局部涂抹于皮肤时，本发明的组合可被配制成适宜的软膏剂，其中包含混悬或溶解于，例如，具有下列一种或多种的混合物中的活性化合物矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。可选择性地，它们可被配制成适宜的洗剂或霜剂，混悬或溶解于下列一种或多种的混合物中矿物油、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的组合还可与环糊精结合使用。已知环糊精可形成含药物分子的包合络合物及非包合络合物。药物-环糊精络合物的形成可改变药物分子的溶解度、溶解速率、生物可利用率和/或稳定性。药物-环糊精络合物通常可用于绝大多数给药形式和给药途径。作为与药物直接络合的一种选择，环糊精可被用作辅助添加剂，例如，作为载体、稀释剂或加溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常使用的，适宜的例子在公开的国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中描述。
本发明组合的口服给药是优选的途径，最方便。在受体患有吞咽疾病或患有口服给药后药物吸收减少的情况下，药物可非肠道、舌下或口腔给药。
本发明的组合可被用作三联疗法，即，用三种药剂治疗患者的治疗方案的一部分。三联疗法中的第三种药剂可以是第二种PDE5或ACE抑制剂，或它可以选自第三药物组。例如，它可以是中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗、钙通道阻断剂，如阿洛地平，他汀如托伐他汀，β阻断剂(即，β-肾上腺素能受体拮抗剂)或利尿剂。
应当认识到，本发明覆盖了下列其它方面，且以上相对于第一方面详细说明的实施方案扩展至这些方面i)一种用于治疗高血压的本发明的药物组合(用于同时、分开或顺序给药)；ii)一种用于治疗高血压的试剂盒，该试剂盒包含a)含PDE5抑制剂的第一药物组合物；b)含ACE抑制剂的第二药物组合物；和c)所述组合物的容器；iii)一种治疗患者中高血压的方法，包括用有效量的本发明组合治疗所述患者。
测定法适合用于本发明的优选化合物是有效且选择性的PDE5抑制剂。对3′，5′-环鸟苷一磷酸(cGMP)和环腺苷酸(cAMP)磷酸二酯酶的体外PDE抑制活性可通过测量它们的IC50值测定(酶活性50％抑制所需的化合物浓度)。
所需的PDE酶可从多种来源分离，包括人海绵体、人和兔的血小板、人心室、人骨骼肌和牛视网膜，主要通过Thompson，WJ等人；Biochemistry 18(23)，5228-5237，1979，如Ballard SA等人；J.Urology 159(6)，2164-2171，1998所述方法的改进进行。特别是，cGMP-特异性PDE5和cGMP-抑制的cAMP PDE3可从人海绵体组织、人血小板或兔血小板获得；cGMP-刺激的PDE2是从人海绵体获得的；钙/钙调蛋白(Ca/CAM)-依赖性PDE1来源于人心室；cAMP-特异性PDE4来源于人骨骼肌；光感受器PDE6来源于牛视网膜。磷酸二酯酶7-11可从转染到SF9细胞中的全长人重组克隆产生。
测定法可使用Thompson WJ和Appleman MM；Biochemistry 10(2)，311-316，1971，主要由Ballard SA等人；J.Urology 159(6)，2164-2171，1998的“成批”方法的改进或使用产品代码TRKQ7090/7100下、由Amersham plc所描述方案的改进，利用直接检测[3H]-标记的AMP/GMP的闪烁近程测定法进行。总之，对于闪烁近程测定法而言，PDE抑制剂的作用是通过在有各种抑制剂浓度和少量底物存在的条件下，测定酶的确定量而研究的(cGMP或cAMP，3∶1的比例，未标记的与[3H]-标记，-1/3Km或更小的浓度)，这样IC50＝Ki。用测定缓冲液[20mMTris-HCl pH7.4，5mM MgCl2，1mg/ml牛血清白蛋白]补充最终的测定体积至100μl。使用酶开始反应，30℃下培养30-60min，产生＜30％的底物周转，并用50μl钇硅酸盐SPA珠(含有3mM PDE 9-11的各未标记的环核苷酸)终止。再次密封平板，并振摇20min，之后，使珠子在黑暗中沉降30分钟，然后在TopCount平板阅读器上(Packard，Meriden，CT)计数。将放射性单位转化成未标记对照(100％)的活性％，相对于抑制剂浓度和使用‘Fit曲线’Microsoft Excel扩展获得的IC50值绘图。
动物研究本发明组合的功效已经在人高血压的动物模型中加以证实，其中使用依那普利作为代表性的ACE抑制剂，并使用5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(公开的国际专利申请WO 99/54333的实施例4的化合物)作为代表性的PDE5抑制剂。
动物自发性高血压大鼠(SHR)被广泛用作人高血压的模型。按照公开的方法，用Doppler流式探针测量雄性SHR(20-22周大)的肠系膜、后腿和肾血流，主动脉血压和心率(Gardiner，SM等人；Br.J.Pharmacol.132 (8)，1625-1629，2001)。
药物依那普利(7.5μg/mL)、PDE5抑制剂(200μg/mL)和依那普利与PDE5抑制剂组合(7.5μg/mL+200μg/mL)的溶液是以0.4mL/h的速率在实验周期内输注的。对照组动物接受化合物赋形剂；用盐酸调节至pH4的等渗生理盐水。
方案记录基线血液动力学参数。然后通过用药物溶液连续输注4天而随机治疗动物(n＝7或8只/组)。每天在7h的研究周期内监测血液动力学参数的改变。以和赋形剂反应的差值表示的概括性结果在下表中给出。
结果，特别是对于肾传导而言，证实了两种药剂的组合可产生较之它们各自作用的总和更大的作用。
权利要求
1.环鸟苷一磷酸特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂与血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的组合在制备用于包括原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、单纯性收缩期高血压、与糖尿病有关的高血压、与动脉粥样硬化有关的高血压和肾血管高血压的高血压、充血性心力衰竭、绞痛、中风、糖尿病以及葡萄糖耐量异常的缓解、治愈性或预防性治疗的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述PDE5抑制剂具有小于100nM的IC50值。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述PDE5抑制剂具有小于50nM的IC50值。
4.根据任何一项前述权利要求所述的用途，其中所述PDE5抑制剂选自5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述PDE5抑制剂是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐。
7.根据任何一项前述权利要求所述的用途，其中所述ACE抑制剂选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的用途，其中PDE 5抑制剂与ACE抑制剂的组合选自西地那非柠檬酸盐和喹那普利盐酸盐；西地那非柠檬酸盐和贝那普利盐酸盐；西地那非柠檬酸盐和卡托普利；西地那非柠檬酸盐和依那普利马来酸盐；西地那非柠檬酸盐和福辛普利；西地那非柠檬酸盐和赖诺普利；西地那非柠檬酸盐和莫西普利；西地那非柠檬酸盐和雷米普利；和西地那非柠檬酸盐和群多普利。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于治疗高血压。
10.一种包含环鸟苷一磷酸特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂和血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的药物组合物。
11.一种同时、分开或顺序给药用于治疗高血压的药物组合物，包含cGMP特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂和血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。
12.一种用于治疗高血压的试剂盒，该试剂盒包含a)含PDE5抑制剂的第一药物组合物；b)含ACE抑制剂的第二药物组合物；和c)所述组合物的容器。
13.一种治疗患者中高血压的方法，包括用有效量的PDE5抑制剂和ACE抑制剂同时、分开或顺序治疗所述患者。
全文摘要
包含a)环鸟苷－磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂和b)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的组合用于治疗高血压。
文档编号A61K31/535GK1655820SQ03811826
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月9日 优先权日2002年5月23日
发明者D·N·A·福克斯, B·休吉斯 申请人:辉瑞大药厂