专利名称：作为肾素酶活性抑制剂的酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新化合物或其药学上可接受的盐 其中Y代表基团-C(＝X)或SO2；并且(i)R1和R2一起形成单键或亚甲基；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氢；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氢；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH；或者其中Y代表基团-C(＝X)；和(iv)R1和R2一起形成基团-CO-O-；且X代表O。
本发明还涉及式(I)化合物或含有式(I)化合物的药物组合物的用途和生产方法。
具有盐形成基团的化合物的盐特别是酸加成盐、与碱形成的盐，或者当其中存在数个盐形成基团时，也可以是混合盐或者内盐。
盐特别是指那些式(I)化合物的药学上可接受的或无毒的盐。
式(I)化合物可以以盐的形式、尤其是以药学上可接受的盐的形式存在。在每种情况下，酸加成盐可以与碱性氨基基团形成。合适的酸为例如强无机酸，如无机酸，例如卤化氢，例如氢氯酸，或者强有机羧酸，例如乙酸或三氟乙酸，或者有机磺酸，例如甲磺酸或对-甲苯磺酸。从更广义上说，本发明还涉及不适于治疗目的但是可用于例如分离或纯化游离的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的盐。但是，只有那些药学上可接受的并且无毒的盐才被药用，并且优选这些盐。
除非特别说明，本申请上下文中使用的一般术语具有下面的意义。
C1-C7-烷基为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或相应的戊基、己基或庚基。优选C1-C4烷基，特别是甲基和乙基。
被氨基取代的C1-C7-烷基代表尤其是氨基-C1-C4-烷基，特别是氨基甲基、1-或2-氨基乙基，或者2-氨基-3-甲基-丙基。
被羧基取代的C1-C7-烷基尤其代表羧基-C1-C4-烷基，特别是3-羧基-丙基。
被氨基和羧基取代的C1-C7-烷基尤其代表被氨基和羧基取代的C1-C4-烷基，特别是3-氨基-3-羧基-丙基(包括外消旋形式以及其(S)-和(R)-对映体)。
羟基-C1-C7-烷基-氨基尤其代表羟基-C1-C4-烷基-氨基，特别是2-羟基-乙基氨基。
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基尤其代表C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氨基，特别是2-甲氧基-乙基氨基-甲基。
芳基(未被取代的或者被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代)尤其代表苯基或萘基，如2-或3-萘基，或者联苯基，如2-、3-或4-联苯基。芳基优选苯基。被取代的芳基优选被单、双或三取代的芳基。优选的被取代的芳基为被硝基单取代的苯基(如4-硝基-苯基)或者被C1-C7-烷氧基和羧基二取代的苯基(如3-乙氧基-4-羧基-苯基)。
卤素尤其代表原子序数高达并包括35的卤素，即氟、氯或溴，广义地还包括碘。优选氟或氯。
未被取代或者被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基尤其代表未被取代或被选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C4-烷氧基。优选的被取代的烷基为，例如，乙氧基-甲基、2-乙氧基-乙基、羟基甲基、2-羟基-乙基、氯甲基、2-氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、硝基甲基或氰基甲基。
本发明的化合物具有酶抑制性质。具体地讲，它们抑制天然酶肾素的作用。肾素从肾进入血液，在血液中肾素裂解血管紧张素原，从而释放十肽的血管紧张素I，该肽进一步在肺、肾和其他器官中被裂解形成八肽的血管紧张素II。该八肽直接通过动脉血管收缩或者间接通过从肾上腺释放钠离子保持激素醛固酮使血压升高，同时伴随着胞外液体体积增加。该增加可归因于血管紧张素II的作用。而肾素的酶活性抑制剂可使血管紧张素I的形成减少。由此，产生较少量的血管紧张素II。此种使活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。
肾素抑制剂的作用通过体外试验用实验方法阐明，血管紧张素I形成的减少可在各种系统(人血浆、纯化的人肾素以及合成的或天然的肾素底物)中限定。特别是使用了下面的体外试验方法将来自肾脏的人肾素提取物(0.5mGU[milli-Glodblatt单位]/ml)在37℃、pH 7.2下在含有23μg/ml的合成肾素底物——十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH的1摩尔2-N-(三-羟基甲基)-氨基-乙磺酸缓冲液中孵育1小时。通过放射免疫测定法测定形成的血管紧张素I的量。将各种浓度的根据本发明的抑制剂加入到孵育混合物中。IC50被定义为血管紧张素I的形成减少50％的特定抑制剂的浓度。在体外系统中，本发明的化合物在最小浓度为约10-6到约10-100mol/l下显示出抑制活性。
在缺乏盐的动物中，肾素抑制剂使血压降低。人肾素与其他种属的肾素不同。为了试验人肾素抑制剂，使用灵长类动物(绒猴，Callithrixjaccbus)，因为人肾素和灵长类动物肾素的酶活性区基本同源。具体而言，使用了下面的体内试验方法在清醒的、被允许自由运动并处于它们的正常笼子中的体重约350g的两种性别的正常血压的绒猴中试验受试化合物。血压和心率通过下行主动脉中的导管测量并通过放射测量方法记录。通过给予1周的低盐食物和一次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基-甲基)-氨基]-苯甲酸)(5mg/kg)刺激内源肾素的释放。注射呋塞米后16小时，使用注射导管直接将受试化合物施用于股动脉或者以悬浮液或溶液的形式，通过食道管导入胃，并且评价它们对血压和心率的影响。在所述体内试验中，本发明的化合物在约0.001到约0.3mg/kg i.v.的剂量或者约0.01到约30mg/kg p.o.的剂量时具有降血压作用。
本发明的化合物也具有调节、特别是降低眼内压的性质。
可以确定根据本发明的式(I)的药学活性成分例如，在动物，例如兔和猴中对眼内压降低的程度。此后描述两种典型的实验方法，其用于阐明本发明而决不是用于限制本发明。
可以例如如下设计“Fauve de Bourgogne”型兔的体内试验以确定局部应用组合物的眼内压降低活性。使用aplanation tonometer在实验前和以规则的时间间隔测量眼内压(IOP)。动物局部麻醉后，将适当配制的受试化合物以精确的浓度(例如按重量计0.000001-5％)局部应用于受试动物的一只眼中。用例如生理盐水处理对侧的眼。得到的测量值进行统计学评价。
可以根据例如如下所述的方法，采用Macaca Fascicularis种的猴进行体内试验，以确定局部应用的组合物对眼内压的降低活性。适当配制的试验化合物被以精确的浓度(例如，按重量计0.000001-5％)应用到每只猴的一只眼中。相应地，用例如生理盐水处理猴的另一只眼。试验前通过肌内注射例如，氯胺酮来麻醉动物。以规则的时间间隔测量眼内压(IOP)。按照《实验室操作规范》(good laboratory practice)(GLP)的规定进行试验和评价。本发明的化合物可用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、心梗后心肌病，糖尿病并发症，如肾病、血管病和神经病，冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长、醛固酮过多症、焦虑状态和认知紊乱。
下面提到的化合物组不被看作排外的，相反，而是为了例如，用更具体的定义代替一般性的定义，并且如适当，这些化合物组的部分可以互换或者与上面给出的定义交换或者省略。
优选的Y为-C(＝X)-。优选的R1为C1-C7-烷基，优选的R2为氢。同样优选的为R1和R2一起形成基团-CO-O-。优选的X为O。
本发明涉及式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐 其中(i)R1和R2一起形成单键或亚甲基；X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氢；且X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氢；且X代表NH。
本发明涉及式(I)化合物，其中Y代表SO2，R1代表C1-C7-烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氢；或者它们的药学上可接受的盐。
本发明特别分别涉及式(I)和(IA)化合物或者其药学上可接受的盐，其中Y为SO2和C(＝X)-；R1和R2一起形成单键；且X代表NH、S或特别地O。
本发明特别涉及式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成单键并且X为O。
本发明特别涉及式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1代表选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或芳基，例如未被取代的或者被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的苯基；R2为氢；且X为O。
本发明特别涉及式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1代表C1-C4-烷基；R2为氢；且X为O。
本发明特别涉及在实施例中提到的式I化合物及其盐，特别是其药学上可接受的盐。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可根据相关领域中技术人员公知的方法制备。
本发明还涉及式(I)化合物或其盐的生产方法，在式(I)中，Y代表SO2，R1代表C1-C7-烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氢，该方法包括(a)用式R1-SO2-Hal(IIb)，其中Hal为卤素、特别是氯或溴的化合物酰化下式化合物 该化合物在化学上被命名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺(通用名阿利吉仑)，具体在EP 678503 A中公开，并且(b)分离式(I)化合物或其盐。
所述反应例如在合适的碱存在下进行。适宜的碱为，例如，碱金属氢氧化物、氢化物、氨化物、烷醇化物、碳酸盐、碳酸氢盐、三苯基甲基化物、三低级烷基酰胺、氨基烷基酰胺或低级烷基甲硅烷基酰胺、萘胺、低级烷基胺、碱性杂环、氢氧化铵和碳环铵。可以提及的实例为氢氧化钠、氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钠、三苯基甲基化锂、二异丙基氨化锂、3-(氨基丙基)氨化钾、二(三甲基甲硅烷基)-氨化钾、二甲基氨基萘、二-或三乙胺、或乙基二异丙基胺、N-甲基哌啶、吡啶、氢氧化苄基三甲基铵、1，5-二氮杂双环并[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂-双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。如果使用式(IIb)的酸酐，那么优选使用碳酸氢钠作为碱。
本发明还涉及式(I)化合物或其盐的生产方法，在式I中，Y代表基团-C(＝X)；R1和R2一起形成单键或亚甲基；X代表NH、S或O，所述方法包括(a)用羰基二咪唑使下式的化合物N-酰化
并且(b)分离式(I)化合物或其盐。
反应例如在合适的碱存在下进行。适宜的碱为，例如，上面所描述的那些碱。
本发明还涉及式(I)化合物或其盐的生产方法，在式(I)中，Y代表-(C＝X)，R1代表C1-C7-烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氢；X代表NH、S或O，所述方法包括(a)在缩合剂存在下，用式(IIc)Z-C(＝X)-R1，其中Z代表卤素或式R1-C(＝X)-O-残基或羟基的反应性化合物处理式(IIa)化合物，并(b)分离所得式(I)化合物或其盐。
式(IIc)化合物中X优选为O。
反应例如在合适的碱存在下进行。适宜的碱为，例如，上面所描述的那些碱。
如果适宜，反应也可以在常用缩合剂(特别是，如果Z为羟基时)存在下进行。所述缩合剂为，例如，碳二亚胺，例如，二乙基-、二丙基、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基-丙基)-碳二亚胺或特别是二环己基-碳二亚胺，以及适宜的羰基化合物，例如，羰基-二咪唑、1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3’-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或者适宜的酰氨基化合物，例如，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢-喹啉，以及活化的磷酸衍生物，例如，二苯基磷酰基叠氮化物、二乙基磷酰基氰化物、苯基-N-苯基-氨基磷酸盐酸盐(phosphoroamidochloridate)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯或1-苯并-三唑基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐。
优选的卤素Z为氯或溴。
本发明还涉及式(I)化合物或其盐的生产方法，在式(I)中，R1代表氨基；R2代表氢；X代表NH，该方法包括(a)将式(IIa)化合物或其盐与H2N-CN反应；(b)分离式(I)化合物或其盐。
该反应在极性溶剂，例如，水或烷醇(如C1-C4-烷醇)或其混合物中进行。优选地，pH被调节到1到10。
本发明还涉及式(I)化合物或其盐的生产方法，在式(I)中，Y为-C(＝X)-；R1和R2一起形成基团-CO-O-；X代表O，所述方法包括(a)将式(IIa)化合物或其盐与草酸酯或酸酐或者特别是草酰卤、特别是下式的草酰氯反应 并且(b)分离式(I)化合物或其盐。
反应例如在合适的碱存在下进行。适宜的碱为，例如，上面所描述的那些碱。
本申请上下文中所描述的反应以本身已知的方式进行，例如，在没有或者，通常，在存在适宜的溶剂或稀释剂或其混合物下进行，如需要，反应在冷却、室温或者加热(例如，在约-80℃到反应介质的沸腾温度，特别是约-10℃到约+200℃)下进行，并且，如果需要，该反应可以在密闭容器中、压力下、在惰性气体环境和/或无水条件下进行。
生产式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法可以，例如，通过下面的反应流程阐明 Im2CO为羰基二咪唑。
式(I)或(IA)化合物的分离步骤分别根据常规分离方法进行，如通过从反应混合物中分别结晶所得式(I)或(IA)化合物或者进行反应混合物的层析进行。
通过工作实施例对本发明进行具体的阐明，本发明还涉及工作实施例中提到的新化合物以及它们的用途和它们的制备方法。
式(IIa)、(IIb)和(IIc)的原料化合物或者是公知的或者可通过下面公知的方法得到。例如，可以按照如EP 678503中描述的方法制备式(IIa)化合物，。
式(I)或(IA)的化合物的盐分别可以以公知的方法制备。例如，式(I)或(IA)的化合物的酸加成盐分别通过用酸或适宜的离子交换剂处理得到。酸加成盐可以以常规方式(例如通过用适宜的碱性试剂处理)转化成游离化合物。
所得酸加成盐可以以已知的方式，例如，在适宜的溶剂中通过用适宜的不同的酸的金属盐(如钠盐、钡盐或银盐)处理转变成其他盐，在该适宜的溶剂中形成的无机盐是不溶的，因此可被从反应混合物中分离。
式(I)或(IA)化合物分别(包括其盐)也可以以水合物形式得到并且可包含用于结晶的溶剂(溶剂化物)。
由于游离形式的新化合物和它们的盐之间密切关系，因此，在上下文中，可能的话，当涉及游离化合物和它们的盐时均应该被理解为也包括相应的盐和游离化合物。
本发明特别涉及组合，如组合制剂或药物组合物，其分别包括式(I)或(IA)化合物，或者其药学上可接受的盐以及至少一种选自下列的治疗物质(i)AT1-受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，(ii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和其药学上可接受的盐，(iii) β阻滞剂或其药学上可接受的盐，(iv) 钙通道阻滞剂或其药学上可接受的盐，(v)醛固酮合成酶抑制剂或其药学上可接受的盐，(vi) 醛固酮受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，(vii) 双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐，(viii) 内皮素受体抑制剂或其药学上可接受的盐，(ix) 利尿剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明的组合同样还可含有至少一种药学上可接受的载体。
术语“至少一种治疗剂”指除了式(I)化合物外，组合中还可以包括根据本发明指定的一种或多种，例如，两种或三种活性成分。
AT1-受体拮抗剂(也称作血管紧张素II受体拮抗剂)被理解为那些可以与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但是不使该受体活化的活性成分。由于它们能够抑制AT1受体，所以这些拮抗剂可以，例如，被用作抗高血压药物或者用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂包括具有不同结构特征的化合物，特别优选的为非肽类化合物。例如，可提及的化合物包括缬沙坦(参见EP 443983)、氯沙坦(参见EP253310)、坎地沙坦(参见459136)、依普罗沙坦(参见EP 403159)、厄贝沙坦(参见EP454511)、奥美沙坦(参见EP 503785)、他索沙坦(参见EP539086)、替米沙坦(参见EP 522314)、具有下式并被命名为E-1477的化合物 具有下式并被命名为SC-52458的化合物 和具有下式并被命名为ZD-8731的化合物 或者，对于每种情况，其药学上可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂为上市的拮抗剂，最优选为缬沙坦或其药学上可接受的盐。
用所谓的ACE-抑制剂(所谓的血管紧张素转化酶抑制剂)中断血管紧张素I向血管紧张素II的酶促降解是调节血压的成功的变通方法并且也是治疗充血性心力衰竭的治疗方法。
ACE抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合物包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利，或者在每种情况中，其药学上可接受的盐。
优选的ACE抑制剂为上市的抑制剂，最优选为贝那普利、依那普利、赖诺普利和特别是雷米普利。
所述组合中β阻滞剂优选代表性地选自选择性β1阻滞剂，如阿替洛尔、比索洛尔(特别是其富马酸盐)、美托洛尔(特别是其半-(R，R)富马酸盐或富马酸盐)，以及acetutolol(特别是其盐酸盐)、艾司洛尔(特别是其盐酸盐)、塞利洛尔(celiproplol)(特别是其盐酸盐)、他林洛尔(taliprolol)或acebutolol(特别是其盐酸盐)，非选择性阻滞剂，如氧烯洛尔(特别是其盐酸盐)、吲哚洛尔，以及普萘洛尔(特别是其盐酸盐)、布拉洛尔(特别是其盐酸盐)、喷布洛尔(特别是其硫酸盐)、甲吲洛尔(特别是其硫酸盐)、卡替洛尔(特别是其盐酸盐)或纳多洛尔，或具有α阻滞活性的β阻滞剂，如卡维地洛；或者在每种情况中，其药学上可接受的盐。
钙通道阻滞剂(CCBs)类主要包括二氢吡啶(DHPs)和非DHPs，如地尔硫_型和维拉帕米型CCBs。用于所述组合中的CCB优选为代表性选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的DHP，优选代表性选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫_、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米的非DHP，和在每种情况中，其药学上可接受的盐。所有这些CCBs都用于治疗，例如作为抗高血压、抗心绞痛或抗心律不齐的药物。
优选的CCBs包括氨氯地平、地尔硫_、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，例如依赖于特定CCB，其药学上可接受的盐。特别优选的的DHP为氨氯地平或其药学上可接受的盐，特别是其苯磺酸盐以及其富马酸盐。非DHP的特别优选的代表为维拉帕米或其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐。
醛固酮合成酶为通过羟基化皮质酮形成18-OH-皮质酮以及18-OH-皮质酮形成醛固酮从而将皮质酮转化为醛固酮的一种酶。醛固酮合成酶抑制剂家族已知被用于治疗高血压，治疗原发性醛固酮增多症包括甾族和非甾族醛固酮合成酶抑制剂，最优选非甾族醛固酮合成酶抑制剂。
优选可通过商业途径得到的醛固酮合成酶抑制剂或以及被健康管理局批准的那些醛固酮合成酶抑制剂。
醛固酮合成酶抑制剂家族包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合物选自nastrozole、法倔唑(包括其(+)-对映异构体)以及依西美坦，或者，在每种可应用的情况中，其药学上可接受的盐。
最优选的非甾族醛固酮合成酶抑制剂为下式的法倔唑(美国专利4617307和4889861)盐酸盐的(+)-对映异构体或其药学上可接受的盐 优选的甾族醛固酮受体拮抗剂为下式的依普利酮(参见EP 122232 A)或螺内酯甾酮
对血管紧张素转化酶和中性内肽酶都具有抑制作用的化合物，即所谓的双重ACE/NEP抑制剂，可用于治疗心血管病理。
优选的双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂为，例如，奥马曲拉(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉(fasidotrilat)(参见EP 419327)，或Z 13752A(参见WO 97/24342)或者，如果适宜，其药学上可接受的盐。
优选的内皮素拮抗剂为，例如，波生坦(参见EP 526708 A)、恩拉生坦(参见WO 94/25013)、阿曲生坦(参见WO 96/06095)，特别是阿曲生坦盐酸盐，达卢生坦(参见EP 785926 A)、BMS 193884(参见EP 702012 A)、西他生坦(参见US 5594021)，特别是西他生坦钠，YM 598(参见EP882719 A)、S 0139(参见WO 97/27314)、J 104132(参见EP 714897 A或WO 97/37665)，以及替唑生坦(参见WO 96/19459)，或者在每种情况中，其药学上可接受的盐。
利尿剂为例如，选自阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪和氯噻酮的噻嗪衍生物。最优选的为氢氯噻嗪。
通过通用名或商品名鉴定的活性剂的结果可从“The Merck Index”的标准目录的现行版本或者从数据库，例如LifeCycle Patents International(例如IMS World Publications)得到。其相应的内容在此处被引入作为参考。本领域中技术人员完全能够鉴定活性剂，并且，基于这些参考文献，同样能够生产并能够在体外和体内标准试验模型中试验这些药物的适应症和性质。
式(I)或(IA)的新化合物分别例如可以药物制剂的形式存在，该药物制剂含有治疗有效量的活性物质，如果需要，还可以含有无机或有机的固体或液体的药学上可接受的载体，并且可适于经肠内，例如，经口或者肠胃外施用，特别用于防止和治疗本文所描述的症状或疾病。如果需要，所述药物制剂还可含有其他药用活性物质，并且以本身已知的方法，例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备，并且含有约0.1％到100％、特别是约1％到约50％的活性物质。
本发明同样还分别涉及式(I)或(IA)化合物，它们用于治疗人或动物。
本发明还分别涉及式(I)或式(IA)化合物的用途，优选用于制备药物组合物，特别是防治和治疗如此前和此后描述的状况或疾病的药物组合物。
本发明还涉及本文中所述的症状或疾病的预防或治疗方法，该方法包括对需要治疗的患者(包括人)施用有效量的式(I)或(IA)化合物或者其药学上可接受的盐。
剂量可取决于各种因素，如施用途径、种属、个体的年龄和/或状况。对于经口施用而言，所要施用的日剂量为约0.25到约10mg/kg，对于体重约70kg的温血动物，优选为约20mg到约500mg。
下面的实施例用于阐明本发明；温度以摄氏度给出。
实施例12(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-乙酰氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺将1.35g 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺溶于6g乙醇中。加入溶于4ml水中的0.32g碳酸钠。加入0.25g乙酸酐(acetanhydrid)并搅拌混合物1小时。用甲苯和乙酸乙酯萃取反应混合物并将合并的萃取物蒸发至干。得到为无定形粉末的产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，根据上式编号)7.45(m，2H，N-14-H和N-26-H)；7.15和6.73(2s，1H每个，C-17-NH2)；6.82(d，8Hz，1H，C-4-H)；6.77(s，br，1H，C-1-H)；6.63(d，8Hz，1H，C-3-H)；4.57(d，1H，OH)；3.99(t，6Hz，2H，C-a-H)；3.88(br.t，C-9_H)；3.72(s，3H，C-f-H)；3.49(t，6Hz，2H，C-c-H)；3.25(s，3H，C-e-H)；3.23(ABX，2H，C-15-H)；2.60(dd，1H)；2.23(br.t，2H)；1.97(五重峰，2H，C-b-H)；1.88(s，3H，C-27-H＝Me-CO-N)；1.1-1.75(若干m，6H)；1.07(s，6H；C-18，19-H)；0.88(3H)，0.86(3H)，0.76(6H)(双重峰，12H，C-20，22，23，25-H)。
实施例2α(S)，4(S)，5(S)，2‘(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧-4-{[2‘-(1-甲基乙基)-3-(4-甲氧基-3-甲氧基-丙氧基)苯基]-丙基}-5-噁唑烷-丙酰胺将0.57g 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺加入10ml二氯甲烷中。在0℃下加入0.16g羰基二咪唑和0.012g N，N-二甲基氨基吡啶并在0-20℃下搅拌2天。混合物用二氯甲烷稀释并用0.5N HCl洗涤3次，用碳酸氢钠水溶液洗涤1次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。得到为无色粉末的下式的化合物 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，根据上式编号)7.88(s，br，1H，N-16-H)；7.75(t，br.，1H，N-16-H)；7.13和6.84(2s，br，1H每个，C-20-NH2)；6.83(d，8Hz，1H，C-4-H)；6.82(d，1.5Hz，1H，C-1-H)；6.72(dd，8Hz，1.5Hz，1H，C-3-H)；4.02(t，6Hz，2H，C-28-H)；3.7-3.75(br，1H，C-12-H)；3.73(s，3H，C-27-H)；3.50(t，6Hz，2H，C-30-H)；3.27(s，3H，C-31-H)；3.25(ABX，2H，C-17-H)；2.45(ABX，2H，C-6-H)；1.95(五重峰，2H，C-29-H)；1.1-1.8(若干m，6H，C-8-H，C-13-H，C-22-H，C-23-H)；1.05和1.07(2s，3H每个，C-18，19-H)；0.88(d，6H)和0.80(t，6H)C-21，23，24，26-H。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中Y代表基团-C(＝X)或SO2；并且(i)R1和R2一起形成单键或亚甲基；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氢；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氢；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH；或者其中Y代表基团-C(＝X)；和(iv)R1和R2一起形成基团-CO-O-；且X代表O。
2.式(IA)的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中(i)R1和R2一起形成单键或亚甲基；X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氢；且X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氢；且X代表NH。
3.式(IA)的根据权利要求2的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成单键并且X为O。
4.式(IA)的根据权利要求2的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或芳基，例如未被取代的或者被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的苯基；R2为氢；且X为O；或者其中R1代表C1-C4-烷基；R2为氢；且X为O。
5.根据权利要求2的化合物，所述化合物选自2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-乙酰氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺或α(S)，4(S)，5(S)，2‘(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-4-{[2‘-(1-甲基乙基)-3-(4-甲氧基-3-甲氧基-丙氧基)苯基]-丙基}-5-噁唑烷-丙酰胺，或者，在每种情况下，其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，该组合物含有根据权利要求1到5任一项的式(I)或(IA)化合物或者其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6的组合物，该组合物含有根据权利要求1到6任一项的式(I)或(IA)化合物或者其药学上可接受的盐和至少一种选自下列的治疗物质(i)AT1-受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，(ii)血管紧张素转变酶(ACE)抑制剂和其药学上可接受的盐，(iii)β阻滞剂或其药学上可接受的盐，(iv)钙通道阻滞剂或其药学上可接受的盐，(v)醛固酮合成酶抑制剂或其药学上可接受的盐，(vi)醛固酮受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，(vii)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐，(viii)内皮素受体抑制剂或其药学上可接受的盐，(ix)利尿剂或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及式(I)化合物和含有式(I)化合物的药物组合物的用途和生产方法。
文档编号A61K31/165GK1656058SQ03811974
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月28日 优先权日2002年5月29日
发明者T·阿尔门丁格尔, P·菲尔特 申请人:诺瓦提斯公司