干粉吸入组合物的制作方法

专利名称：干粉吸入组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及干粉药用组合物及其在通过吸入治疗呼吸性疾病中的用途。本发明也涉及包含它们的干粉吸入器。更具体地讲，本发明涉及一种具有改进的稳定性且包含支气管扩张药以及甾体抗炎药的干粉药用组合物。
干粉吸入器(DPI)是将药物活性剂给予呼吸道的熟知装置。因此，当用于在疾病(例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、鼻炎等)治疗中活性剂的给药时，它们特别适合。由于药物直接作用于靶器官，因此需用很少量的活性组分，从而使任何可能的副作用降到最低。
用作DPI中的可吸入药物的干粉组合物一般包含与过量的一种或多种药学上可接受的赋形剂(通常称为载体)充分混匀的药物活性剂。这些赋形剂不仅用于稀释以每个剂量给药的活性剂的量，而且也用于形成可接受的粉末混合物产品，并帮助药物气溶胶化。如此高比例的赋形剂将基本上决定粉末制剂的性质，特别是制备性质。
欧洲专利EP 0416951B1(Glaxo Group Limited)描述了与甾体抗炎药丙酸氟替卡松组合的支气管扩张药沙美特罗或其药学上可接受的盐在治疗呼吸性疾病如哮喘中的用途。文中描述了几种包含这些活性剂的干粉组合物。
一个与这类干粉药用组合物使用相关的问题是由于水分进入使得它们的稳定性较差。例如，一旦这些组合物在高温高湿的条件下暴露时间过长，在微细颗粒剂量(FPD)，亦即有可能进入肺下部气道中的剂量中，经常观察到显著变质。
专利申请WO 00/28979(SkyePharm)描述了一种克服了上述问题的方法。该申请要求极端(温度和湿度)条件下提高了储藏稳定性的干粉制剂的权利，所述干粉制剂包含药物活性剂、不可吸入粒度的吸入载体和硬脂酸镁。
现在，我们发现了新的干粉药用组合物，所述组合物包含欧洲专利EP 0416951B1描述的治疗活性分子与某些糖衍生物的组合。意想不到的是，这些组合物表现出改进的稳定性，特别是消除或减少了所述组合物储藏中引起的对微细颗粒剂量的有害影响。
因此，首先本发明提供一种用于吸入治疗的干粉药用组合物，所述组合物包含沙美特罗或其药学上可接受的盐、丙酸氟替卡松、赋形剂和颗粒状衍生化糖。
所述衍生化糖可为无定形物或颗粒状结晶。优选所述衍生化糖是结晶形式。
可以理解，本发明的干粉药用组合物不仅包括那些以单独颗粒加入的组分，而且包括那些包括超过1种组分的骨架颗粒。例如，可使用包括一种或两种活性剂和一种衍生化糖的骨架颗粒，或者使用赋形剂和一种衍生化糖的骨架颗粒。通过本领域技术人员熟悉的共沉淀等固体分散技术和颗粒包衣方法，可制备这些骨架颗粒。所述组分适合以单独颗粒加入。
本文所用的术语“衍生化糖”用于描述一类分子，其中所述糖基的至少一个羟基被疏水部分通过酯键或醚键取代。全部异构体(两种纯的异构体及其混合物)都落入本术语定义的范围。也可以使用化学性质不同的衍生化糖的混合物。
所述糖的羟基可适合被包括至多20个碳原子、更一般至多6个碳原子的直链或支链烃链取代。通过单糖(例如甘露糖醇、果糖和葡萄糖)或二糖(例如麦芽糖、海藻糖、纤维素二糖、乳糖和蔗糖)的衍生化可生成衍生化糖。衍生化糖可在市场上买到，也可以根据对本领域技术人员来说是显而易见的方法容易的制备。
衍生化糖的非限制性实例包括纤维素二糖八醋酸酯、蔗糖八醋酸酯、乳糖八醋酸酯、葡萄糖五醋酸酯、甘露糖醇六醋酸酯和海藻糖八醋酸酯。更合适的实例包括专利申请WO 99/33853(Quadrant Holdings)具体公开的那些实例，特别是海藻糖二异丁酸六醋酸酯。一种特别优选的衍生化糖是纤维素二糖八醋酸酯，最优选α-D纤维素二糖八醋酸酯。
所述衍生化糖的空气动力学粒径一般在0.1μm和50μm之间，并更特别为1-20μm。一般将用于制备本发明的组合物的衍生化糖微粉化，但也可使用本领域技术人员熟悉的控制沉淀、超临界流体方法和喷雾干燥技术。
所述衍生化糖适合以占全部组合物的0.01-50％(重量)，优选1-20％(重量)的浓度存在。
沙美特罗或其药学上可接受的盐和丙酸氟替卡松(所述“活性剂”)一般为适合吸入给药的形式。在吸入治疗领域，术语“适合吸入给药”一般指空气动力学直径介于0.1μm和10μm之间、更特别为1-5μm的治疗分子。通过微粉化科方便地制备所需粒度的吸入颗粒。制备这些颗粒的其它方法也是本领域已知的。因此，使用控制沉淀法(例如专利申请WO 00/38811和WO 01/32125(Glaxo Group Limited)描述的方法)、超临界流体方法或喷雾干燥技术，也可以制备这些颗粒。本发明对制备适合吸入给药的活性剂的方法不予限定。
根据本发明制备的组合物中活性剂的量将根据尤其是患者年龄、患者体重以及病症的严重程度而有显著变化。这些考虑为本领域技术人员所熟悉的。然而，所述活性剂将一般使用占所述组合物总重量的0.05-20％、更一般为0.1-15％的浓度。
优选沙美特罗使用其1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)的形式。
优选本发明组合物中的沙美特罗与丙酸氟替卡松的比例范围为4∶1至1∶20，更优选范围为1∶1至1∶10。
除沙美特罗或其药学上可接受的盐和丙酸氟替卡松外，本发明的组合物也可包含一种或多种其它治疗活性剂。合适的实例包括本领域称为抗胆碱能药或PDE-4抑制剂的化合物。
所述赋形剂可由任何药理学惰性材料或适合吸入的材料的组合的颗粒组成。
优选的赋形剂包括单糖，例如甘露糖醇、阿拉伯糖、木糖醇和葡萄糖及其一水合物；二糖，例如乳糖、麦芽糖和蔗糖；和多糖，例如淀粉、糊精或葡聚糖。更优选的赋形剂包含粒状结晶糖，例如葡萄糖、果糖、甘露糖醇、蔗糖和乳糖。特别优选的赋形剂为无水乳糖和乳糖一水合物。
一般而言，所述赋形剂颗粒的粒度远远大于吸入活性剂的粒度，所以不会穿入呼吸道。因此，用于可吸入组合物的赋形剂颗粒的粒度一般可大于20μm，更优选范围为20-150μm。
如果需要，所述可吸入组合物也可含有两种或更多种赋形剂的粒度范围。例如，为控制吸入药物的比例，在保持精确计量的同时，通常需要使用一种粒度小于15μm的赋形剂组分(所述细赋形剂组分)和另一种粒度大于20μm但小于150μm、优选小于80μm的赋形剂组分(所述粗赋形剂组分)。
所需粒度范围的赋形剂可在市场上买到，或通过风析法、筛析法或其他任何本领域已知的粒析法分离得到。
优选所述细赋形剂组分和粗赋形剂组分的重量比例范围为1∶99至50∶50。
细赋形剂组分和粗赋形剂组分可由化学性质相同或化学性质不同的物质组成。例如，所述赋形剂混合物可包含一种作为细赋形剂的化学物质和另一种作为粗赋形剂的物质。然而，正在讨论的细赋形剂和粗赋形剂本身可由不同物质的混合物组成。优选所述细赋形剂和粗赋形剂两者均为乳糖。
用于本发明的可吸入组合物的赋形剂原料的比例可根据每种活性剂的比例、给药用粉末吸入器等而改变。例如，该比例可占整个组合物的约75％(重量)至99.5％(重量)。
可以理解，这些可吸入组合物也可包含少量的其它添加剂，例如味道掩蔽剂或甜味剂。本发明的可吸入组合物也可包括改进稳定性的其它添加剂，例如硬脂酸镁。其中，所使用的这些添加剂一般不超过所述组合物总重量的10％(重量)。
采用标准方法可制备本发明的干粉药用组合物。使用任何合适的混合设备例如高剪切混合机，可将药物活性剂、赋形剂和衍生化糖充分混匀。制剂中的特殊组分可以按任何顺序进行混合。在某些情况下，发现将特殊组分预混会更好。通过测定含量均匀度监控混合过程。例如，可将混合设备停机，用取样器取出原料，然后通过高效液相色谱法(HPLC)分析均匀性。
为确定改进的与根据本发明制备的组合物有关的稳定性，可将这样形成的混合物置于加速稳定性筛(例如40℃/75％相对湿度)中，并且使用格栅撞击器(CI)或双级冲击器(Twin Stage Impinger)(TSI)，将细颗粒部分减少(即稳定性实验前后FPF数据的比较)作为分析参数测定。该方法为本领域技术人员所熟悉。
根据本发明，通过任何适合将控制量的该药用组合物给予患者的合适的吸入装置，可传递所述可吸入组合物。合适的吸入装置可依靠患者自己呼吸的雾化能量，迫出并分散干粉剂量。或者，该能量可由独立于患者吸入努力的能源(例如通过叶轮、患者/装置产生的加压气体源或物理(例如压缩气体)或化学储藏的能源)提供。合适的吸入装置也可为贮库型，即其中剂量从采用适当设计的给药装置，或者从预先计量的单元(例如泡眼、药筒或胶囊)中释放药物的吸入装置的储存容器中取出。
组合物的包装可适用于单剂量或多剂量传递。在多剂量传递的情况中，组合物可预先计量(例如美国专利第4811731号和美国专利第5035237号描述的Diskhaler)或在使用中计量(例如美国专利第4668218号描述的Turbuhaler)。一种单剂量装置的实例是Rotahaler(如美国专利第4353365号描述)。
一种特别优选的用于本发明的干粉药用组合物的吸入装置是可装有美国专利第5873360号描述的泡眼(药物)包装的Diskus吸入器(在美国专利第5590645号和5860149号中描述)。所述美国专利的内容通过引用具体组合到本文中。
因此，本发明也提供一种用于吸入装置的药物包装，所述药物包装包括由一条基片和一条盖片组成的长带，所述基片具有许多沿其长度方向按一定间隔排列的凹槽，而所述盖片在凹槽处密封但可剥离密封，以限定多个容器，每个容器中都装有本发明的可吸入组合物。
优选所述带足够柔软，可卷绕成卷。优选盖片和基片有相互不密封的引导端部分，并且所述引导端部分中至少一个被构造为连接至卷绕部件上。另外，优选基片和盖片之间的密封延伸其整个宽度。优选盖片可自基片的前端开始，沿纵向从所述基片上剥离。
作为本发明的另一个进一步的方面，我们也提供一种用于药物包装的吸入装置，所述药物包装包含本发明的可吸入组合物，所述装置包括(i)一个敞口式操作台(opening station)，所述操作台安放用于所述吸入装置的药物包装的容器；(ii)定位器，所述定位器固定已安放在所述敞口式操作台上的容器的可剥离片，以剥离所述可剥离片，从而打开这样的容器；(iii)一个出口，所述出口位于与打开容器相连的位置，通过该出口使用者可从该打开容器中吸入粉末形式的药物；和(iv)标示部件，所述标示部件用于标示并且与用于所述吸入装置的药物包装的所述容器出口相连。
作为本发明的另一方面，我们也提供一种药物包装，所述药物包装包括一个具有许多预先充填的与其成一体并以环形排列的密封容器的环形载体盘，每个容器中都装有本发明的可吸入组合物，每个容器在使用中在其每侧可被刺破，形成孔，流过所述容器的空气会夹带容器中所含的粉末。
作为本发明的一个进一步的方面，也提供一种经其可将本发明的组合物给予患者的吸入装置，所述装置包括一个外罩、一个被固定并且能够在所述外罩内移动(通过活塞)以适合安放环形载体盘药物包装的托盘、一个进气口(通过它空气可进入所述装置)和一个排气口(通过它患者可吸入并获得所述组合物)。
作为本发明的另一方面，我们也提供一种药物包装，所述药物包装包括一粒装有本发明的可吸入组合物的可被刺破的胶囊。
作为本发明的一个进一步的方面，也提供一种经其可将本发明的组合物给予患者的吸入装置，所述装置包括一个前端有喷嘴而后端敞开的主体、一个装在主体外面并可相对它转动的套筒、一个固定可被刺破的胶囊且穿过套筒内壁一直延伸到主体的定位器、多个当套筒转动时用于刺破所述胶囊的致孔针和一个确保所述可吸入组合物而不是已致孔胶囊通过喷嘴的防护器。
作为本发明的一个进一步的方面，也提供一种经其可将本发明的可吸入组合物给予患者的吸入装置，所述装置包括一个喷嘴、一根连接至所述喷嘴为吸入的空气提供通路的空气导管、一个包括用于可吸入组合物的储存室的给药单元(也可包括一个剂量指示部件)和一个将所述制剂从储存室分配到空气导管的可转移部件、一个相对于储存室移动所述单元的机动单元和任选提供加速气流的偏转装置。
本发明的一个进一步的方面或另一方面，也提供一种治疗或预防呼吸性疾病的方法，所述方法包括将本发明的干粉药用组合物给予有需要的患者。
根据本发明的另一方面，提供本发明的干粉药用组合物在制备用于治疗呼吸性疾病的药物中的用途。
合适的呼吸性疾病实例包括但不限于哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿和鼻炎。
优选呼吸性疾病为哮喘。
除非另有说明，本文所用的术语“用于吸入治疗的干粉药用组合物”和“可吸入组合物”按同义语对待。
本发明说明书所引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)通过引用结合到本文中，其程度如同每个出版物具体而单独指明通过引用全部结合到本文中一样。
除非上下文另有要求，本发明说明书和所附权利要求书中的词“包含”将被理解为暗示包括指定的整体、步骤或整体组合，但不排除其他任何整体、步骤或整体组合。
现在，将详细说明本发明，以下非限制性实施例仅作为参考。
实施例1包含衍生化糖以及昔萘酸沙美特罗(Salmeterol Xinafoate)和丙酸氟替卡松的组合(50μg∶50μg)的干粉组合物在进气压为3.5bar和研磨压力为2.0bar的氮气下，将所有衍生化糖(Aldrich，Dorset，UK)微粉化(GEM-T，Glen Creston)。
通过以下方法制备列于下表的混合物A-E。使用500μm孔径的筛将这些混合物使用的所有原料过筛，以除去大决的原料。
将乳糖和活性剂在2.5L QMM(高剪切)转鼓中混合约10分钟，制备混合物A(对照)，(任一活性原料的混合均匀度小于4％RSD(10份样品，每份约25mg))。
对于混合物B-E，将大约一半衍生化糖与活性剂预混，另一半与乳糖预混，两者均在高剪切混合机中混合。然后合并这两份预混物并在QMM混合机中继续混合约10分钟。结果发现，这两种活性原料的混合均匀度数据范围为1-3％RSD。
*激光衍射使用Malvern Mastersizer，样品分散在卵磷脂/异辛烷中(细原料＝＜15μm原料)**激光衍射使用Sympatec，在1bar压力下加入Vibri样品采用WO 00/71419(Glaxo Group Limited)概述的充填方法，将如此形成的混合物加入到泡眼包装(美国专利第5873360号描述的型号)中。每粒泡眼装有约12mg的混合物。
通过在每粒泡眼上刺痕，仔细确定该泡眼包装的密封完整性。然后将该泡眼包装装入Diskus装置中。
在40℃/75％相对湿度条件下，将装有混合物A-E的Diskus装置放置72小时，进行加速稳定性试验。采用英国药典详述的方法(方法A)，但用玻璃狭道(throat)代替USP狭道，并用橡胶垫圈密封至1级喷管，进行双级冲击器分析(一式三份)(60L/min)。将14粒泡眼的内容物倒入双级冲击器装置中，储藏前和储藏后测试该装置。所获得的结果列入下表中。
这些数据如

图1和图2所示。
图1表示衍生化糖对昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松的50μg/50μg混合物的丙酸氟替卡松组分的双级冲击雾化性能的影响(+/-标准偏差)。
图2表示衍生化糖对昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松的50μg/50μg混合物的昔萘酸沙美特罗组分的双级冲击雾化性能的影响(+/-标准偏差)。
实施例1的数据表明，包含昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松为活性剂并还加入衍生化糖(特别是纤维素二糖八醋酸酯)的干粉药用组合物，可显著降低随后暴露在高温高湿环境的细颗粒部分变质。因此可以相信，当这些组合物加入到干粉吸入器产品中时，将表现出显著改进的稳定性，因此使存放期延长。
权利要求
1.一种用于吸入治疗的干粉药用组合物，所述组合物包含沙美特罗或其药学上可接受的盐和丙酸氟替卡松、赋形剂以及颗粒状衍生化糖。
2.权利要求1的干粉药用组合物，其中所述沙美特罗使用其1-羟基-2-萘甲酸盐即昔萘酸盐的形式。
3.权利要求1或2的干粉药用组合物，其中所述衍生化糖是其中糖基的至少一个羟基被疏水部分通过酯键或醚键取代的单糖或二糖。
4.权利要求1-3中任一项的干粉药用组合物，其中所述衍生化糖是选自以下的糖果糖、葡萄糖、甘露糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、海藻糖、纤维素二糖、乳糖和蔗糖，其中所述糖的至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代。
5.权利要求1-4中任一项的干粉药用组合物，其中所述衍生化糖选自纤维素二糖八醋酸酯、蔗糖八醋酸酯、葡萄糖五醋酸酯、甘露糖醇六醋酸酯和海藻糖八醋酸酯。
6.权利要求1的干粉药用组合物，其中所述衍生化糖是α-D纤维素二糖八醋酸酯。
7.权利要求1-5中任一项的干粉药用组合物，其中所述衍生化糖占总组合物的浓度小于10％。
8.权利要求1-7中任一项的干粉药用组合物，其中所述衍生化糖的空气动力学粒径范围为1-20μm。
9.权利要求1-8中任一项的干粉药用组合物，其中所述赋形剂的一种组分即细赋形剂组分的粒度小于15μm，并且所述赋形剂的另一种组分即粗赋形剂组分的粒度大于20μm但小于150μm。
10.权利要求9的干粉药用组合物，其中所述细赋形剂组分和粗赋形剂组分均为乳糖。
11.权利要求1-10中任一项的干粉药用组合物，所述组合物用于治疗中。
12.一种治疗或预防呼吸性疾病的方法，所述方法包括将权利要求1-10中任一项的干粉药用组合物给予有需要的患者。
13.权利要求1-10中任一项的干粉药用组合物在制备用于治疗呼吸性疾病的药物中的用途。
14.一种吸入装置，所述装置中包括权利要求1-10中任一项的干粉药用组合物。
15.权利要求14的吸入装置，其中所述干粉药用组合物从预先计量的单位药物包装中释放。
16.一种用于吸入装置的药物包装，所述药物包装包括由一条基片和一条盖片组成的长带，所述基片具有许多沿其长度方向按一定间隔排列的凹槽，而所述盖片在凹槽处密封但可剥离密封，以限定多个容器，每个容器中都装有权利要求1-10中任一项的可吸入组合物。
17.权利要求16的药物包装，其中所述带足够柔软，可卷绕成卷。
18.权利要求16的药物包装，其中所述盖片和基片具有相互不密封的引导端部分。
19.权利要求18的药物包装，其中所述引导端部分中至少一个被构造为连接至卷绕部件上。
20.权利要求16的药物包装，其中所述基片和盖片之间的密封延伸至其整个宽度。
21.权利要求16的药物包装，其中所述盖片可自所述基片的前端开始，沿纵向从所述基片上剥离。
22.一种用于包含权利要求1-10中任一项的可吸入组合物的权利要求16-21中任一项的药物包装的吸入装置，所述装置包括(i)一个敞口式操作台，所述操作台安放用于所述吸入装置的药物包装的容器；(ii)定位器，所述定位器固定已安放在所述敞口式操作台上的容器的可剥离片，以剥离所述可剥离片，从而打开这样的容器；(iii一个出口，所述出口位于与打开容器相连的位置，通过该出口使用者可从该打开容器中吸入粉末形式的药物；和(iv)标示部件，所述标示部件用于标示并且与用于所述吸入装置的药物包装的所述容器出口相连。
23.一种药物包装，所述药物包装包括一个具有许多预先充填的与其成一体并以环形排列的密封容器的环形载体盘，每个容器中都装有权利要求1-10中任一项的可吸入组合物，每个容器在使用中在其每侧可被刺破，形成孔，流过所述容器的空气会夹带容器中所含的粉末。
24.一种吸入装置，通过所述吸入装置可将权利要求1-10中任一项的可吸入组合物给予患者，所述吸入装置包括一个外罩、一个托盘、一个进气口和一个排气口，其中所述托盘被固定并且能够在所述外罩内移动如通过活塞移动，以适合安放权利要求23的环形载体盘药物包装；通过所述进气口空气可进入所述装置；通过所述排气口患者可吸入并获得所述组合物。
25.一种药物包装，所述药物包装包括一粒装有权利要求1-10中任一项的可吸入组合物的可被刺破的胶囊。
26.一种吸入装置，通过所述吸入装置可将权利要求1-10中任一项的可吸入组合物给予患者，所述装置包括一个前端有喷嘴而后端敞开的主体、一个装在主体外面并可相对它转动的套筒、一个固定权利要求25的可被刺破的胶囊且穿过套筒内壁一直延伸到主体的定位器、多个当套筒转动时用于刺破所述胶囊的致孔针和一个确保所述组合物而不是已致孔胶囊通过喷嘴的防护器。
27.一种吸入装置，通过所述吸入装置可将权利要求1-10中任一项的可吸入组合物给予患者，所述装置包括一个喷嘴、一根连接至所述喷嘴为吸入的空气提供通路的空气导管、一个包括用于所述组合物的储存室的给药单元(也可包括一个剂量指示部件)和一个将所述组合物从储存室分配到空气导管的可转移部件、一个相对于储存室移动所述单元的机动单元和任选提供加速气流的偏转装置。
28.颗粒状衍生化糖在包含沙美特罗或其药学上可接受的盐和丙酸氟替卡松的干粉药用组合物中的用途，所述颗粒状衍生化糖用于改进稳定性性能。
29.颗粒状衍生化糖在包含沙美特罗或其药学上可接受的盐和丙酸氟替卡松的干粉药用组合物中的用途，所述颗粒状衍生化糖用于消除或减少所述组合物储藏中所引起的对微细颗粒剂量的有害作用。
30.权利要求28或29的用途，其中所述颗粒状衍生化糖是纤维素二糖八醋酸酯。
全文摘要
具有改进的稳定性且包含支气管扩张药以及甾体抗炎药的干粉药用组合物、包含它们的干粉吸入器及其在通过吸入治疗呼吸性疾病中的用途。
文档编号A61P11/04GK1658837SQ03813460
公开日2005年8月24日 申请日期2003年4月10日 优先权日2002年4月13日
发明者T·C·罗彻, P·A·布伊萨拉 申请人:葛兰素集团有限公司